Ім'я файлу: Хімічна-модифікація.docx
Розширення: docx
Розмір: 110кб.
Дата: 26.06.2020

Хімічна модифікація

Під терміном проста хімічна модифікація лікарських засобів розуміють, коли одна і таж речовина може бути використана як лікарський засіб у різних хімічних сполуках (сіль, основа, кислота, ефір, комплексне сполука й ін.), у яких цілком зберігається відповідальна за фармакологічний ефект частина молекули речовини.

Наприклад: новокаїн - основа і сіль новокаїну гідрохлорид; кодеїн - основа і кодеїну фосфат - сіль; кофеїн - основа і кофеїн-бензоат натрію - сіль.

Проста хімічна модифікація (заміна препарату у виді солі з одним катіоном, аналогічним у хімічному відношенні препаратом у виді солі з іншим катіоном або препаратом у виді кислоти, ефіру і т.д.) частіше мають місце в заводському виробництві.

Біофармація приділяє вивченню фактора простої хімічної модифікації сама серйозна увагатому що облік його впливу на фармакокінетику лікарських речовин дозволяє значно підвищити ефективність лікарського втручання, зменшити витрату лікарських препаратів, різко підвищити стабільність багатьох лікарських речовин і їхніх препаратів.

На підставі біофармацевтичних дослідів доведена - довільна заміна якого-небудь іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто технологічних або економічних розумінь, неприпустима.

Проста хімічна модифікація.

Під терміном проста хімічна модифікація лікарських засобів розуміють такий фактор, коли одна і та ж речовина може використовуватися в якості лікарського засобу в різних хімічних сполуках (сіль, основа, кислота, ефір, комплексне сполука та інші), в яких повністю зберігається відповідальна за фармакологічний ефект частина молекули речовини. Наприклад: новокаїн – основа і новокаїну гідрохлорид – сіль; кодеїн – основа і кодеїну фосфат – сіль; кофеїн – основа і кофеїн-бензоат натрію – сіль; кислота альгінова і натрієва або кальцієва солі альгінової кислоти. З точки зору офіційних стандартів заміна одних речовин іншими можлива і не повинна викликати заперечення і впливати на терапевтичну ефективність, тому що речовини мають аналогічну фармакологічну дію. Однак при клінічному застосуванні простих модификацій лікарської речовини отримують різні результати, обумовлені їх фармакокінетикою. Так, алкалоїд хінін – основа може бути використаний в медичній практиці у вигляді різних солей: хініну сульфату (розчинність 1:800), хініну хлориду (розчинність 1:34), хініну броміду (розчинність 1:16). Ці речовини мають різну фармакокінетику, зберігаючи основну дію. При заміні іона гідрогену в кислоті аскорбіновій на іон натрію остання набуває здатність змінювати більшою мірою електролітний баланс організму і проявляти нехарактерні для неї властивості пригнічувати функцію інсулярного апарату у хворих цукровим діабетом. Розчини етмозину, амфотерицину Б і партусистену не можна готувати на ізотонічному розчині, тому що відбувається явище висолювання. Застосовувати як розчинник розчин глюкози не рекомендується при приготуванні розчинів речовин лужного характеру. Вона зменшує активність еуфілліну, гексаметилентетраміна, кофеїн-бензоата натрію та інших лікарських препаратів внаслідок зміни рН середовища. Серцеві глікозиди не слід також розбавляти розчином цукру, тому що вони легко гідролізуються. З розчином глюкози і натрію хлориду не можна поєднувати есенціале для ін’єкцій (спостерігається опалесценція розчину). Проста хімічна модифікація (заміна препарату у вигляді солі з одним катіоном аналогічним в хімічному відношенні препарату у вигляді солі з іншим катіоном або препаратом у вигляді кислоти, ефіра і так далі) частіше має місце в заводському виробництві. Біофармація приділяє серйозну увагу вивченню фактора простої хімічної модифікації, бо врахування його впливу на фармакокінетику лікарських речовин дає можливість значно підвищити ефективність лікарського втручання, зменшити витрату лікарських препаратів, різко підвищити стабільність багатьох лікарських речовин та їх препаратів. На підставі біофармацевтичних досліджень доведено: довільна заміна будь-якого іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто технологичних або економічних міркувань, неприпустима.

ВПЛИВ ВІКУ І СТАТІ ЛЮДИНИ

Вік людини також впливає на біодоступність ліків. Для молодих хворих характерні більш високі показники всмоктування, виведення, найменший час досягнення максимальної концентрації ліків; для старих – більш високе значення періодів напіввиведення ліків. При призначенні ліків дітям необхідно пам'ятати, що у дітей до півтора років біодоступність ліків, прийнятих всередину, не сильно відрізняється від дорослих. Однак їх всмоктування (і активне, і пасивне) відбувається дуже повільно. В результаті у плазмі крові створюються невеликі концентрації, часто недостатні для досягнення терапевтичного ефекту. У дітей ніжна, чутлива слизова прямої кишки, рефлекси що утворюються ведуть до швидкого випорожнення кишечника і зменшення біодоступності препаратів що вводяться ректально. При інгаляційному шляху введення слизова дихальних шляхів також легко піддається подразненню і реагує на препарат рясним виділення секрету, що суттєво ускладнює всмоктування ліків. У той же час при нанесенні ліків на шкіру дітей слід мати на увазі, що через неї значно легше, ніж у дорослих, відбувається всмоктування будь-яких речовин. З давніх часів помічені відмінності в дії ліків, обумовлені статтю. Час перебування ліків в opганізмі жінок значно більше, ніж у чоловіків, відповідно і рівень концентрації лікарських речовину крові жінок вище. Вважається, що це пов'язано з відносно великим вмістом “інертної’’ жирової тканини у жінок, яка відіграє роль депо.

ВПЛИВ БІОРИТМІВ

Одним з найпотужніших факторів, що впливають на людину та ефективність лікарської терапії є дія біоритмів. Кожна клітина нашого організму відчуває час чергування дня і ночі. Для людини є характерним підвищення в денні години і зниження в нічний період фізіологічних функцій (частоти серцевих скорочень, хвилинного об'єму крові, артеріального тиску, температури тіла, споживання кисню, вмісту цукрув крові, фізичної та розумової працездатності). Біологічні ритми охоплюють широкий діапазон періодів: вікові, річні, сезонні, місячні, тижневі, добові. Всі вони суворо координовані. Циркадний, або добовий, ритм у людини проявляється перш за все в зміні періодів сну і безсоння. Існує і біологічний ритм організму з набагато меншою частотою, ніж добова, яка відображається на реактивності організму і впливає на дію ліків. Такий, наприклад, гормональний ритм (жіночий менструальний цикл). Встановлено добові ритми ферментних систем печінки, що беруть участь у метаболізмі багатьох лікарських речовин, які в свою чергу пов'язані з зовнішніми peryляторами ритмів. В основі біологічного ритма організму лежить ритм обміну речовин. У людини обмінні (переважно катаболічні) процеси, що забезпечують біохімічну основу активності, вночі досягають мінімуму, тоді як біохімічні процеси, що забезпечують накопичення субстратних і енергетичних ресурсів, досягають максимума. Головним фактором, що визначає біологічний ритм, є умови існування організму. Ceзонні і особливо добові ритми виступають як би ролі диригентів всіх коливальних процесів організма. Облік фізіологічних ритмів є обов’язковою умовою для узагальнення нормального часу прийому ліків. Досвід фармакотерапії зумовив необхідність вживання лікарських речовин в певний період доби, місяця, сезону і так далі, наприклад, прийом снодійних або седативних речовин у вечірні або нічні години, тонізуючих і збуджуючих засобів у ранкові або денні години, протиалергічних препаратів для профілактики сезонних (весняних чи літніх) алергічних захворювань. Бурхливий розвиток медицини і біології в другій половині ХХ століття дозволив встановити, пояснити і передчасно виявити вплив факторів часу або, вірніше, тієї фази біоритму організму, під час якої використовувалися ліки, на їх ефективність, вираженість побічних дійі, виявлення механізму цього впливу. Питання дії лікарських речовин на організм в залежності від часу доби, сезонів року вивчає хронофармакологія, яка встановлює принципи і правила раціонального прийому ліків, займається пошуком схем їх застосування для лікування десинхронозів. Хронофармакологія щільно пов'язана з хронотерапією і хронобіологією. Завдання хронотерапії в загальному вигляді можна сформулювати як організацію лікувального процесу, який оснований на обліку індивідуального біоритмічного статусу і його корекції за допомогою всіх методів, що існують в сучасній медицині. При різноплановості біоритмів організму з приладами часу розвивається десинхроноз, який є ознакою фізіологічного дискомфорту. Він завжди виникає при переміщеннях з заходу на схід чи зі сходу на захід,в умовах життя при незвичайних режимах праці і відпочинку (змінна робота), виключення геофізичних і соціальних приладів часу (полярні день і ніч, космічні перельоти, глибоководні занурення), дії стресорних факторів (холод, тепло, іонізуючі випромінювання, біологічно активні речовини, психічна і м'язова робота, віруси, бактерії, склад їжі). Тому ритми здорової і хворої людини значно відрізняються. Протягом доби спостерігається неоднакова чутливість організму до оптимальних і токсичних доз ліків. В експерименті встановлена 10-кратна різниця летальності щурів від еленіума та інших препаратів цієї групи в 3 год ночі порівняно з 8 год ранку. Транквілізатори проявляють максимальну токсичність в активну фазу доби, збігається з високою руховою активністю. Їх найменша токсичність визначена під час нормальногo сну. Гостра токсичність адреналіну гідрохлориду, ефедріну гідрохлориду, мезатону та інших адреноміметиків збільшується вдень і значно зменшується вночі. А гостра токсичність атропіну сульфату, платифіліну гідротартрата, метацину та інших холінолітиків набагато вище вночі, не в активну фазу доби. Велика чутливість до снодійних і наркологічних засобів спостерігається у вечірні години, а до анестетиків в стоматології - в 14-15 год дня (в цей час і рекомендується видаляти зуби). Значних коливань протягом доби зазнає інтенсивність всмоктування, транспорту і розпаду різних лікарських речовин. Наприклад, час напіврозпаду преднізолону при введенні його хворим у ранкові години приблизно в 3 рази більше, ніж при введенні у другій половині дня. Зміна активності і токсичності препарату може бути пов'язана з періодичністю ферментних систем печінки та ниркової функції. Істотну роль у добових змінах фармакокинетики грають інтенсивність обмінних реакцій і складні взаємодії залоз внутрішньої секреції. Важливим чинником є сприйнятливість біосистем до взаємодії. У зв'язку з періодичністю всмоктування, перетворення, виведення ліків і чутливості актуальне питання синхронності часу найбільшої активності препарату і максимальної чутливості до нього. У разі співпадіння цих максимумів ефективність препарату буде значно збільшуватися. Оскільки в період акрофази (час максимуму функції) добового, сезонного або інших ритмів встановлена підвищена працездатність або активність систем, а також найбільша чутливість клітин і тканин до речовин, введення лікарських препаратів перед початком або на початку акрофази дає можливість досягти терапевтичного ефекту меншими дозами і знизити їх негативну побічну дію.

Комбіновані лікарські препарати та принципи їх застосування. Явище взаємодії лікарських речовин на практиці використовується при призначенні комбінованих препаратів. Комбіновані препарати – це лікарські форми, що містять дві і більше активні фармакологічні речовини. Близьке поняття комбінована терапія передбачає одночасне застосування двохі більше монокомпонентних препаратів. Частка комбінованих препаратів в асортименті аптек становить близько 20 % найменувань. Для них xapaктерні як переваги, так і недоліки. До «обєктивних» переваг відносяться:

  • зручність застосування для пацієнта (позбавляє пам'ять і увагу від необхідності складати складні комбінації з різних таблеток, ковтати їх «жменями» і т. д.);

  • психологічний і соціальний комфорт (суттєво але простіше проковтнути одну таблетку, ніж кілька, підчас роботи в громадському місці та ін);

  • економічний фактор – більшості випадків ціна комбінованих препаратів нижче сумарної ціни монопрепаратів.

потенціювання дії:

  • за рахунок однонаправленого ефекту інгредієнтів,

  • зменшення інактивації лікарської речовинив організмі (придушення біотрансформації),

  • створення одним інгредієнтом умов для прояву ефекту іншого (комбінації антибіотиківта інгібіторів лактамаз);

  • зниження ризику побічних ефектів;

  • моделювання природних процесів в організмі (Двофазні естроrен-гестагенні контрацептиви).

Недоліки комбінованих препаратів є «зворотньою стороною» їх переваг і обумовлені «нероздільністю» інrредієнтів. Це в першу чергу:

  • фіксоване співвідношення активних фармакологічних речовин (не дозволяє в разі потреби змінити дозу одного інrредієнта);

  • несинхронність максимуму настання ефекту, його тривалості;

  • неможливість різнонаправленого поєднання з їжею (до, після або під час їжі).

Принципи раціональної комбінованої терапії.

1. Призначати тільки ті ліки, для яких у паціента є чіткі свідчення.

2. Комбіновані препарати призначати тільки у випадку чітких показань до комбінованої терапії.

3. Застосовувати комбіновані препарати тільки у випадку «типічноrо» перебігу захворювання.

4. Застосовувати комбіновані препарати тільки на етапі підтримуючої терапії (не в гострий період захворювання на етапі підбору адекватних доз).

5. Давати пацієнтові чіткі вказівки про можливі взаємодії препаратів, що приймаються всередину, з їжею і іншими лікарськими препаратами.

6. Віддавати перевагу комбінованим препаратам при необхідності довготривалого (пожитєвого) лікування «недисциплінованих» пацієнтів.

Вплив допоміжних речовин на біодоступність

Вплив на ефективність та біодоступність ліків виявляють також допоміжні речовини. Допоміжні речовини – це велика умовна група компонентів, що входять до складу фармацевтичних препаратів (за винятком активної речовини), які, у свою чергу, визначаються метою їх використання у виробництві ліків: створення певної фармацевтичної форми чи терапевтичної системи, надання їм певних властивостей (терміну придатності, дії, консистенції тощо) або з метою оптимізації технологічних процесів (створення оболонки, покриття та ін.). Наукове обґрунтування раціонального використання допоміжних речовин має значення під час розроблення складу будь-яких ліків, наприклад, з метою їх виробництва, пролонгування дії, стабільності тощо. Як своєрідний компонент ліків вони постійно контактують з активними речовинами і, залежно від певних умов, можуть нерідко зумовлювати причину терапевтичної нееквівалентності, фармакокінетику та інші властивості (технологічні, споживчі, економічні) характеристики фармацевтичних препаратів.

Стабілізація лікарських препаратів (ін'єкційних розчинів) за рахунок зміни рН середовища - не єдиний спосіб захисту діючих речовин від гідролізу. На кінетику хімічних реакцій можуть стабілізуюче впливати неіоногенні й аніонактивні ПАР, які зменшують швидкість реакції шляхом утворення міцеласоціатів. Міцели ПАР мають порожнечі, у які під впливом сил міжмолекулярного притягання можуть прони­кати відносно невеликі молекули лікарської речовини. Утворені комплексні сполуки стійкіші, ніж лікарські речовини. У зв'язку з цим ПАР використовують для зменшен­ня гідролізу анестетиків, антибіотиків та інших речовин. У кожному конкретному випадку використання стабілізатора вимагає його ретельного вивчення при введенні до складу лікарського препарату.

Всебічні біофармацевтичні дослідження, проведені в другій половині ХХ ст., вперше переконливо засвідчили значний вплив допоміжних речовин на ефективність ліків унаслідок їх взаємодії з АФІ. На жаль, на цю проблему протягом тривалого часу не звертали уваги, хоча факт складних взаємодій між активними речовинами (синергізм, антагонізм та ін.) при їх спільному використанні був відомий уже на початку століття. Як стверджує Л. Затурецький (1970), «…лише експериментальні дані, чіткі факти й біофармацевтичний аналіз змусили прибічників товаро­знавчої фармації минулого визнати певні фармацевтичні функції допоміжних речовин та погодитися з необхідністю суворого індивідуального добору їх для окремих груп активних субстанцій».

Ураховуючи практичну неможливість введення в організм чистих активних речовин з лікувальною метою, сучасна наукова фармація вважає за необхідне вивчення фармакологічної дії АФІ тільки за наявності допоміжних речовин, здатних оптимізувати їх ефективність.

Застосування високочутливих методів аналізу (газорідинна й тонкошарова хроматографія, диференційний термічний аналіз, різні види спектрометрії тощо), ретельних біофармацевтичних досліджень на всіх етапах виготовлення й зберігання ліків дозволило встановити взаємозв’язки в системі «активна речовина — допоміжна речовина», довести обов’язкову необхідність ураховувати не тільки технологічні властивості допоміжних речовин, але й характер та якість кінцевих продуктів, що утворюються в процесі виготовлення, тобто їх вплив на терапевтичну ефективність ліків як цілісної фармацевтичної системи в певній лікарській формі.

Характер взаємодії між допоміжними й активними речовинами може бути різним, у більшості випадків він залежить від наявності активних груп, розміру, форми їх розгалуження, просторових властивостей та здатності до міжмолекулярної асоціації, ступеня сольватації, значення гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) та інших характеристик молекул, наявних у системі, що й обумовлює їх реакційну здатність. У цьому разі не розглядається хімічна несумісність інгредієнтів, що є окремим питанням для розгляду, а йдеться про фізичну та фізико-хімічну взаємодію речовин, наявних у фармацевтичній системі.

Найпростішими сполуками, які утворюються внаслідок взаємодії допоміжних та активних речовин, вважають сполуки-вкраплення. Вони утворюються шляхом проникнення молекули одного виду в порожнину або кристалічну решітку іншої молекули. Це відбувається через те, що деякі кристалічні структури мають досить великі порожнини і можуть вмістити невеликі молекули іншого компонента. Без будь-якого «втручання хімічних сил» можуть утворюватися сполуки молекулярного приєднання або клатрати. Стійкість таких сполук значною мірою залежить від просторового розміщення й від того, наскільки конфігурація молекули «гостя» відповідає конфігурації молекули «господаря».

З макромолекул допоміжних і активних речовин можуть утворюватися міцели або асоціати міцел. Відомо, що значна кількість високомолекулярних сполук (ВМС) утворює справжні розчини лише за умови дуже низьких концентрацій (10–15–10–3 моль/л), а більш концентровані розчини набувають властивостей колоїдної структури внаслідок утворення колоїдних агрегатів-міцел. Здатність до структуроутворення залежить від концентрації ВМС і температури розчину. Полімери, молекули яких мають гідрофільну й гідрофобну частини, виявляють підвищену тенденцію до міцелоутворення, що найбільш чітко виражено в амфофільних молекулах. Наприклад, утворення міцел неіонних поверхнево-активних речовин (ПАР) у водних розчинах визначається в основному силами когезії вуглеводневих ланцюгів молекул і спорідненістю гідрофільних груп до молекул води; у разі іонних ПАР — когезією гідрофобних груп і балансом електричних сил іонізованих груп молекули. Тобто їх молекули перебувають у суворо орієнтованому стані по відношенню до полярного розчинника. У цьому разі виникає можливість створення асоційованих сполук. Зазвичай міцели ПАР та інших допоміжних речовин мають великі колоїдні розміри (40–500 Å), складаються зі значної кількості молекул (до 200) і мають велику об’ємну ємність завдяки порожнинам. У ці порожнини міцел або проміжки між згустками макромолекул під впливом міжмолекулярних сил можуть проникати невеликі молекули активних речовин. Утворені сполуки дуже часто стабілізуються додатковими побічними валентними силами.

На рисунку продемонстровано взаємодії активних речовин з міцелою, обумовлені головним чином розміром і властивостями їх молекул. Якщо молекула активної речовини має виражені гідрофобні властивості, вона найбільш вірогідно здатна проникати всередину міцели (а). Якщо молекула речовини має гідрофобну і гідрофільну групи, то найбільш вірогідно, що вона посяде місце посередині між окремими молекулами міцели (б). Гідрофільна молекула активної речовини буде приєднуватися до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини міцели (в). Таке розташування активної речовини обумовлено дією полярного дисперсійного середовища системи.

Рисунок



Взаємодія речовин різної величини та полярності з міцелою ПАР: а — з гідрофобними властивостями; б — з амфільними властивостями; в — з гідрофільними властивостями

При взаємодії між молекулами допоміжних і активних речовин можуть утворюватися сполуки вищого порядку — комплексні сполуки, які характеризуються значно більшою стійкістю. Особливо легко вступають у реакцію комплексоутворення органічні речовини, що мають молекули складної комформації, якими і є більшість сучасних активних і допоміжних речовин. Тенденція до комплексоутворення речовин різна і залежить, перш за все, від заряду і властивостей різних груп молекул, здатних утворювати водневі зв’язки. Водневий зв’язок розглядається як найбільш важливий серед сил, здатних визначати порядок розташування молекул у міцелі. Така взаємодія з утворенням асоціатів здатна змінювати властивості (в’язкість, розчинність, леткість тощо) багатьох систем.

Не зупиняючись на характері реакції комплексоутворення та видах комплексів, необхідно підкреслити виняткову розповсюдженість цього типу взаємодії не тільки між активними і допоміжними речовинами у фармацевтичній системі, але й між компонентами фармацевтичної системи і складовими харчових продуктів, біологічними секретами, елементами біологічних рідин, особливо їх білковими фракціями, та ін. Зрозуміло, що важко передбачити всі можливі взаємодії компонентів активних речовин та їх метаболітів з компонентами макроорганізму — це питання окремого розділу фармації, але передбачити можливі наслідки взаємного впливу активних і допоміжних речовин в одній фармацевтичній системі на терапевтичну ефективність, особливо на етапі розроблення та виробництва ліків, можна й, більше того, необхідно.

Слід також наголосити на суттєвому впливі на реакції комплексоутворення (прискорення чи спрямування у певному напрямку) інтенсивності технологічних процесів виробництва ліків. Особливо відповідальними в цьому сенсі є стадії розчинення й фільтрації, перекристалізації й плавлення, грануляції й сушіння, змішування, пресування та ін., реалізація яких супроводжується зміною агрегатного стану, інтенсифіка­цією і збільшенням числа контактів компонентів системи, зміною в напрямку значного підвищення температури, вологості тощо, тобто трансформацією поверхневих властивостей активних і допоміжних речовин. У таких умовах можливі своєрідні перетворення інгредієнтів системи, що активують різні взаємодії як активних, так і допоміжних речовин. Подіб­ний вплив чинять і адсорбційні взаємозв’язки, які можуть мати позитивний чи негативний характер по відношенню до швидкості й повноти всмоктування в організмі вивільненого із системи активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), тобто щодо кінцевого фармакотерапевтичного ефекту ліків.

Такі поширені допоміжні речовини, як крохмаль, желатин, поліетиленгліколі, похідні целюлози, неіонні ПАР, здатні утворювати комплекси з активними речовинами різної природи, утворювати сполуки, що відрізняються за своїми характеристиками від вихідних активних речовин (розчинністю, стійкістю, абсорбційною здатністю тощо). Прикладом може бути поєднання амфетаміну і карбоксиметилцелюлози в таблетках, драже, гранулах, суспензіях, сиропах та інших лікарських формах, з яких активна речовина практично не всмоктується і відповідний фармакотерапевтичний ефект не забезпечується. Аналогічне явище відмічають при використанні ПЕГ 4000 з фенобарбіталом. Одержаний комплекс майже не розчиняється та не всмоктується.

Унаслідок взаємодії між неіоногенними ПАР і активними речовинами утворюються сполуки різної стійкості, які по-різному впливають на фізико-хімічні властивості активних субстанцій — змінюється їх розчинність, оскільки міцелярне накопичення ПАР має властивості підвищувати розчинність речовин (олеофільні вітаміни, гормони та їх замінники, етерні олії та ін.). Також унаслідок такої взаємодії знижується швидкість гідролізу, оскільки додані до міцел активні речовини краще захищені. Солюбілізована активна речовина може міститися глибоко всередині гідрофобного центру міцели, і гідроксильні чи водневі іони при цьому не можуть контактувати із солюбілізованою речовиною, внаслідок чого не відбувається гідролітичного розщеплення. Доведено, що аніонні та катіонні ПАР уповільнюють гідроліз етерів, оскільки гідрофобні етери розташовуються в центрі міцели й оточуються вуглеводними ланцюгами ПАР.

Експериментально підтверджено, що антибіо­тики (хлорамфенікол, синтоміцин, хлортетрациклін і частково стрептоміцин) значно активніші щодо деяких мікроорганізмів за наявності ПЕГ у системі, що й виявляється в таких комбінованих препаратах, як Левосин, Левомеколь та ін. Наприклад, ефективність хлорамфеніколу може підвищуватися майже в 9 разів за наявності ПЕГ, тоді як активність бензилпеніциліну не підвищується, а в деяких випадках (по відношенню до дизентерійних бактерій та кишкової палички) навіть знижується. Сульфаніламіди можуть створювати комплекс з макромолекулою полівінілпіролідону. Ефективність комплексу «хлорамфенікол — полівінілпіролідон» залежить від концентрації полімеру, активної речовини і температури. Взаємодія лабільного вітаміну А з циклодекстрином сприяє отриманню більш стабільної сполуки.

При віскозометричному вивченні гідрогелів метилцелюлози з концентрацією 1–5% і неоміцину сульфату встановлено, що помітно змінюється структура гелю, значно підвищується стійкість системи, відмічено пролонгування бактерицидної дії антибіотика, але разом з цим може погіршитися технологічність системи. Взаємодія тетрацикліну гідрохлориду з неіоногенними ПАР сприяє утворенню сполук, які надають антибіотику тривалої стійкості.

Стрептоміцину сульфат взаємодіє з натрію карбоксиметилцелюлозою, натрію альгінатом, при цьому його активність помітно знижується. Сила взаємодії залежить від рН середовища, наявності електролітів у системі та концентрації антибіотика.

Тестостерону пропіонат впливає на міцелярну структуру ПАР (підвищується показник заломлення розчину), що пояснюється створенням міцелярних комплексів «активна речовина — ПАР» унаслідок внутрішньої молекулярної взаємодії між сполуками.

Ефективність йоду у водних розчинах високополімерів не тільки зберігається, а й у деяких випадках значно підвищується, тоді як токсичність різко знижується. Це явище відкриває широку можливість створення фармацевтичних препаратів з йодом для ентерального й парентерального застосування.

Виявлено підвищення в’язкості розчинів метилцелюлози при взаємодії з багатьма консервантами (бензалконію хлорид, фенілмеркурію борат та ін.). Взаємодія метилцелюлози з піридинію хлоридом пояснюється зміною конфігурації полімерного ланцюга при адсорбції на ньому четвертинної амонієвої сполуки. З естерами кислоти п-оксибензойної утворюються розчинні та нерозчинні комплекси. В утворенні осадів метилцелюлози з п-оксибензойною та п-амінобензойною кислотами беруть участь гідроксильні та карбоксильні групи цих кислот і гідрофільні групи метилцелюлози. Переважним типом зв’язку між метилцелюлозою і деякими похідними фенотіазину є взаємодія гідрофобних частин цих молекул.

Натрію карбоксиметилцелюлоза як колоїдний електроліт виявляє здатність до іонних реакцій. Більшість катіонних речовин, що належать до солей, здатні до взаємодії з натрію карбоксиметилцелюлозою з утворенням іонного зв’язку. Якщо такі низькомолекулярні катіонні речовини, як ефедрину гідрохлорид і новокаїну гідрохлорид, не взаємодіють з натрію карбоксиметилцелюлозою, то сполуки з великою молекулярною масою (антигістамінні речовини, нео­міцину сульфат, хініну гідрохлорид та ін.) виявляють здатність до комплексоутворення. Крім утворення осадів, взаємодія натрію карбоксиметилцелюлози й активних речовин може супроводжуватися зміною в’язкості розчинів полімеру, підвищенням розчинності речовини тощо.

Полівінілпіролідон сумісний з такими речовинами, як поліспирти, складні естери, аміди, ланолін, олія рицинова, силікони, похідні целюлози та ін.; виявляє високу здатність до комплексоутворення, зв’язує активні речовини, а також токсини; має велику абсорбційну здатність, унаслідок чого в деяких випадках знижується токсичність антибіотиків при їх іммобілізації на полівінілпіролідоні. Полімер широко використовується для створення твердих дисперсних систем.

Поліетиленгліколь, метилцелюлоза, полівініловий спирт, полівінілпіролідон сумісні з гіалуронідазою, що підвищує здатність до більш швидкого вивільнення та всмоктування антибіо­тиків, сульфаніламідів, місцевоанестезувальних та інших речовин.

Цинку танат виражено пролонгує дію вітаміну В12 унаслідок утворення повільно дифундуючого комплексу в місці ін’єкції. Подібний ефект виявлено й при використанні олійної суспензії вітаміну В12, де як стабілізатор і загусник використовують гель алюмінію моностеарат.

Прикладом реакції комплексоутворення активної й допоміжної речовин, що змінює фармакокінетику фармацевтичного препарату, є розчин протамін-цинк-інсуліну. Дію інсуліну можна помітно подовжити, використовуючи полівінілпіролідон як пролонгатор, а дію гепарину — додаванням карбоксиметилцелюлози. Магнію стеарат і кислота стеаринова уповільнюють швидкість розчинення кислоти саліцилової в таблетках, тоді як натрію лаурилсульфат прискорює розчинення. Кальцію дифосфат уповільнює всмоктування тетрацикліну внаслідок утворення важкорозчинного комплексу, який майже не всмоктується в кишечнику.

Прикладами, коли в системі «активна речовина — допоміжна речовина» утворюються комплексні сполуки з високим ступенем розчинності та біологічної доступності, є такі, як «полісорбат — кислота саліцилова», «кислота дезоксихолієва — резерпін», «полівінілпіролідон — кислота саліцилова», «полівінілпіролідон — преднізолон», «b-циклодекстрин — різні антигістамінні речовини» та багато інших. Такі допоміжні речовини, як лактоза, магнію карбонат, взаємодіють з фенілбутазоном, кислота стеаринова — з натрію диклоксациліном. В основі такої взаємодії лежить явище фізичної адсорбції.

У сучасній літературі є багато інших відомостей про вплив допоміжних речовин на стабільність АФІ та їх фармакотерапевтичну ефективність. Так, лактоза, що широко використовується як наповнювач і вважається найбільш індиферентною сполукою у фармакологічному й хімічному відношенні при виготовленні таблеток, драже тощо, здатна по-різному впливати на швидкість і повноту всмоктування активних речовин та їх стабільність. Зокрема, лактоза прискорює всмоктування тестостерону, але уповільнює абсорбцію пентобарбіталу, чинить негативний вплив на стабільність багатьох активних речовин. Калію хлорид як допоміжна речовина прискорює всмоктування глюкози, а кальцію хлорид — уповільнює. У деяких випадках додавання навіть малої кількості барвників до таблеток з рибофлавіном з похідними метилцелюлози спричиняє помітне уповільнення швидкості вивільнення активної речовини з фармацевтичної системи. Коригенти також помітно впливають на швидкість усмоктування різних груп активних речовин. Таким чином, усі випадки використання допоміжних речовин при виробництві ліків вимагають ретельного вивчення можливості підсилення чи послаблення їх терапевтичної ефективності.

Є цікаві відомості й про те, що синтетичні та деякі природні макромолекули в дуже малій кількості у комбінації з речовинами білкової природи в 100–1000 разів підсилюють імунну реакцію організму (порівняно з реакцією на ті самі білки без додавання полімеру). Це явище дозволило використовувати процес взаємодії допоміжних і активних речовин для отримання вакцин як фармацевтичних систем нового покоління. Наприклад, створення макромолекулярного тромболітичного препарату Стрептодеказа (поєднання ферменту стрептокінази з водорозчинними похідними природного полімеру декстрину) та препарату Ценовокаїн (поєднання водорозчинних похідних целюлози з новокаїном). Доведено також, що при переході від звичайної низькомолекулярної активної речовини до її макромолекулярної похідної помітно змінюється характер фармакологічної активності. Так, при поєднанні ферменту з полімерним носієм транспортна функція в організмі немов передається макромолекулярній речовині, а терапевтична — активній субстанції. Унаслідок зазначеної модифікації змінюється характер їх взаємодії з рецепторами організму.

Все це підтверджує можливість реального управління властивостями і структурою фармацевтичного препарату в широкому діапазоні, що й використовується при отриманні фармацевтичних систем з контрольованим вивільненням і цілеспрямованою доставкою активних речовин, які отримали назву «терапевтичні системи». До складу таких систем входить полімерна матриця, на якій закріплюється (механічно або хімічно) активна субстанція. Системи регулюють швидкість надходження АФІ в організм у міру розсмоктування матриці-носія. При розробці таких терапевтичних систем головним є створення відповідної полімерної матриці (з певним терміном розсмоктування) та її введення в організм (прикріплюється до слизової оболонки, до шкіри, вшивається під шкіру, уводиться в порожнини тіла тощо).

На сьогодні суттєве значення надається й цілеспрямованій доставці активних речовин до органа-мішені. Найбільш простими та ефективними терапевтичними системами доставки протипухлинних речовин є трансдермальні системи, у тому числі пластирі, дія яких ґрунтується на всмоктуванні активних речовин крізь шкіру. Незважаючи на різні форми, усі вони призначені для виконання однієї функції — пролонгованої дії АФІ за рахунок оптимального їх сполучення з носієм.

Таким чином, короткий огляд проблем, пов’язаних з вибором і використанням допоміжних речовин при виробництві ліків, дозволяє зробити висновок про велику значущість цього питання, що вимагає обов’язкових всебічних і копітких біофармацевтичних досліджень.

Тільки в поєднанні активних і допоміжних речовин з урахуванням типу лікарської форми і технології виробництва ефективність ліків як фармацевтичних систем може бути правильно й об’єктивно охарактеризована.
скачати

© Усі права захищені
написати до нас