Геморагічні діатези - це група захворювань, загальною рисою яких є підвищена схильність до кровоточивості. Механізм гемостазу багатокомпонентний і включає: реакцію кровоносних судин, участь тромбоцитарних факторів та каскад взаємодії циркулюючих специфічних факторів згортання крові (судинна, тромбоцитарна та коагуляційна ланки). Відповідно до можливого враження однієї з вказаних ланок гемостазу умовно виділяють такі прояви ГД: вазопатії, тромбоцитопенії (-патії) та коагулопатії.
Якщо порушується цілісність дрібних судин у процесі гемостазу беруть участь їх ендотелій, самі судинні механізми та тромбоцити. Якщо враєжаються великі кровоносні судини, то до процесів гемостазу залучаються усі ланки, у тому числі й фактори згортання крові, це супроводжується значно вираженішою крововтратою.
При порушенні судинного та тромбоцитарного гемостазу у клінічній картині хвороби відмічають синдром пурпури - невеликі крововиливи у поверхневі ділянки шкіри, з слизових у різні органи та тканини. Найчастіше причиною пурпури, пов'язаної з недостатністю тромбоцитарної ланки гемостазу, є зниження кількості тромбоцитів - група так званих тромбоцитопенічних пурпур, коли число тромбоцитів не перевищує 40 Г
л, інша група - нетромбоцитопенічні пурпури, що розвиваються внаслідок порушення гемостазу за рахунок порушення кровоспинних механізмів дрібних судин (вазопатій), а також у результаті якісної неповноцінності тромбоцитів
(тромбоцитопатій).
ПУРПУРА ВНАСЛІДОК УРАЖЕННЯ СУДИН (ВАЗОПАТІЙ) може бути зумовлена як окремою нозологічною формою, так і бути геморагічним синдромом основного захворювання. Може бути зумовлена: травмою; ліками (йод, миш'як) та токсинами; імунними механізмами -
імунокомплексна геморагічна вазопатія (Henoch-Schoenlein пурпура); дефіцитом вітаміну С, Р; ретікулогістіоцитозом Х (с-м Letterer-Siwe); дефектом колагенової тканини - диспластичні геморагічні вазопатії (с-м Елерса-Данлоса, Рандю-Ослера, Луї-Бар, Гіппеля-Ліндау, Казабаха-
Мерритта тощо), інфекційні геморагічні вазопатії (менінгококова інфекція, кір, краснуха, грип, рикетсіози та ін.), метапластичні геморагічні вазопатії (при пухлинному враженні), невропатичні геморагічні вазопатії (криваві сльози у релігійних фанатиків) та іншими причинами (ревматизм, колагенози, септичний ендокардит та ін.). Клінічно характерні петехіальні та екхімозні крововиливи з позитивними пробами на резистентність судин. Лікування залежить від причинного фактору та виду вазопатії.
Система гемостазу:
ЕНДОТЕЛІЙ СУДИН
ТРОМБОЦИТИ
ФАКТОРИ ЗСІДАННЯ КРОВІ
Тромбоз проти рідкого стану крові
Первинний гемостаз (первинний сірий тромбоцитарний тромб)
Тромбоцити + vW-фактор + глікопротеїн Ib комплекс ендотелію
Реакція зміни форми
Адгезія та агрегація (глікопротеїнів IIb/IIIa комплекс) тромбоцитів
Вивільнення реакція
Гранули альфа: фібриноген, vWф, фактор росту
Щільні гранули: А5ДФ, кальцій, серотонін
Агрегація, ущільнення тромбу: ТХA
2.
АДФ
Вторинний гемостаз (формування кінцевого остаточного фібринового тромбу):
Негативний заряд фосфоліпідів мембран ендотеліоцитів: місце звязування кофакторів системи зсідання
Порушення первинного гемостазу
(тромбоцитопенії, патії, вазопатії)
Коагулопатії (порушення вторинного гемостазу)
Типи кровоточивості
Ангіоматозний
Васкулітно-пурпурний
Петехіально-плямистий
Гематомний
Змішаний
Розлади вторинного гемостазу
Тромбоутворення
Кровоточивість а/дисфібриногенемія а/дисфібриногенемія
Дефіцит білку С, S, антитромбіну ІІІ, V Leiden
Дефіцит факторів V, VII, X, XI,
XII, XIII
Резистентність до активованого білку С
Гемофілія А, B
ДВЗ
Гіпопротромбінемії
НЕТРОМБОЦИТАРНІ судинні і несудинні геморагічні розлади
Кріоглобулінемії Множинна мієлома Макроглобулінемія Вальденстрема Пурпура Шенлейн
Геноха Гіперглобулінемічна пурпура Кавернозна гемангіома Вроджена геморагічна телеангіектазія Pseudoxanthoma elasticum Ehlers-Danlos синдром Цинга Синдром Кушинга
Феномен Шварцмана ДВЗ Дефіцит віт К Геморагічна хвороба новонароджених Хвороба von
Willebrand Синдром Waterhouse-Friderichsen Синдром Wiskott-Aldrich
Клінічні форми розладів гемостазу
Первинного гемостазу (судини, тромбоцити)
• Судини (вазопатії):
-Вроджені, спадкові (кавернозна гемангіома, спадкова геморагічна телеангіектазія)
-Вторинні, набуті (пурпура Шенляйн-Геноха, менінгококова інфекція)
• Тромбоцити:
-
Кількісні розлади (тромбоцитопенії):
-- вроджені: синдром Wiskott-Aldrich, Bernard-Soulier синдром, TAR
-- вторинні: імунна (ідіопатична) тромбоцитопенічна пурпура, гепарин-індукована, TTП, ГУС, ДВЗ
-
Якісні розлади (тромбоцитопатії):
-- вроджені: Glanzmann тромбастенія
-- вторинні: індуковані НПЗП
Вторинного гемостазу (коагулопатії)
• Коагулопатії
-Вроджені, спадкові (гемофілії A, B, гіпоптротромбінемія, денфіцит факторів V, VII, X, XI, XII, XIII deficiency, a/дисфібриногенемія)
-Вторинні (ДВЗ, Waterhouse-Friderichsen синдром)
Змішані розлади: хвороба вон Вілебрандта, ДВЗ синдром
АУТОІМУННІ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ
Імунна тромбоцитопенічна пурпура
Найпоширеніше аутоімунне захворювання.
Перебігає за двома клінічними типами: гострий варіант з одужанням (лише у дітей: 5/100 000) хронічний перебіг (переважно у дорослих: 3-5/100 000)
Утворення аутоантитіл до тромбоцитів: глікопротеїн IIb/IIIa комплекс. Тромбоцити з антитілами на поверхні руйнуються макрофагами селезінки. Походження аутоантитіл невідоме, можливо це противірусні антитіла що перехресно реагують з антигенами тромбоцитів. Циркуляція аутоантитіл повязана з недосттаністю імунних механізмів по їх знешкодженню. Ці антитіла можуть діяти і на мегакаріоцити, пригнічуючи тромбоцитопоез.
Зазвичай ІТП – хвороба здорових осіб, рідко вона може бути маніфестацією СЧВ, ВІЛ-інфекції.
Гостра ІТП
Лише у дітей, однаково часто х і д, з піком захворюваності 3-5 років. У більшості дітей в анамнезі
– перенесена вірусна інфекція.
Початок гострий, раптовий.
Геморагічний синдром залежить від рівня тромбоцитів:
Петехії і екхімози після травми – тромбоцити 20,000-50,000/мкл.
Помірний геморагічний синдром – тромбоцити 20,000/мкл.
Генералізовані петехії, екхімози, кровотечі зі слизових – тромбоцити менше 10,000/мкл
Поширені екхімози, геморагічні були, крововиливи в сітківку – менше 2000/мкл.
Немає лімфоаденопатії, спленомегалії.
Лабораторні показники: зниження кількості тромбоцитів, гігантські тромбоцити (відображення тромбопоетин-стимульованої індукції к/м), іноді в ЗАК лімфоцитоз і еозинофілія (гіперчутливість до вірусних антигенів) Кількість лейкоцитів, еритроцитів в нормі.
К/м: збільшена кількість мегакаріоцитів, стимуляція утвоерння тромбоцитів: гіперплоїдність, зменшена кількість цитоплазми з великою кількістю відшнурованих тромбоцитів довкола
Хронічна ІТП
Характерно для дорослих 20-40 років. Початок підступний, анамнез вірусної інфекції не обовязковий. Частіше у жінок.
АЛЛОІМУННІ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ
Посттрансфузійна пурпура
Тромбоцитарний глікопротеїн IIb/IIIa – головний поліморфний антиген тромбоцитів. У більшості людей лейцин знаходиться у 33 позиції (ФЛ A
1
/ФЛ A
1
або людський тромбоцитарний алоантиген
[HPA]–1a). У 1-3% людей пролін у позиції 33. гомозиготи такі є ФЛ-негативні, (або HPA-1b, ФЛ
A
2
/ФЛ A
2
), і коли їм переливають продукти крові від HPA-1a–позитивний осіб, вони виробляють антитіладо HPA-1a. Ці аллоантитіла руйнують донорські та власні тромбоцити, призводячи до тяжкої тромбоцитопенії, що триває тижні, іноді – місяці.
Типово хвороба починається через 10 днів після трансфузії. Досттаньо невеликої кількості донорських тромбоцитів у еритромасі чи СЗП. Зворотня реакція відбувається у відповідь на введення ВВІГ.
Неонатальна аллоімунна тромбоцитопенія
Поширеність 1 на 200, 1500 доношених вагітностей. Найпоширеніша причина тяжкої неонатальної тромбоцитопенії. Материнські антитіла проти фетальних плодових тромбоцитарних антигенів, унаслідуваних від батька та відсутніх у матері, через плаценту потрапляють до плоду та викликають тяжку тромбоцитопенію (антигени у плоду HPA-1a, HPA-5b), у половині випадків тромбоцитопенія трапля.ться вже при першій вагітності.
Іноді може спостерігатись в/ш кроковилив, з достатньо високим рівнем смертності. Кількість тромбоцитів необхідно визначати негайно після пологів та кожні 14 год.
Тромбоцитопенія, індукована ліками.
Імунологічні механізми: солі золота, інтерферон
Цитотоксична дія та пригнічення тромбоцитопоезу у к/м: цитотоксичні ліки, тіазидні
діуретики, інтерферон, алькоголь
Хінідини, золото, каптопріл, сульфоніламіди, глібенкламід, карбамазепін, ібупрофен, циметидин, тамоксіфен, ранітидин, фенітоїн, ванкоміцин, піперацилін, гепарин
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура
Пентада (рідко зустрічається): тромбоцитопенія з пурпурою, фрагментація еритроцитів, ниркова недостатність, неврологічні розлади, лихоманка. Хвороба повязана з анормальною присутністю незвичайно великих мультимерів білка von Willebrand. Білок плазми ADAMTS13 - синтезована в печінці металопротеїназа змінює до нормальних розмірів мультимери, синтезовані ендотелієм.
Спорадичні форми хвороби повязані з антитілами чи токсинами, що пригнічують активність
ADAMTS13. Хронічна рецидивна форма повязана з вродженою недостатністю ензиму. Величезні мультимери призводять до агрегації тромбоцитів. Тромбоцитарні тромби порушують кровопостачання мозку, нирок, інших органів з міріадою симптоматики. Асоціює з СЧВ, вагітністю, ВІЛ, ліками (хініни, тіклопідін, циклоспорин, цитостатики).
За 2-3 тижні до появи – грипоподібна симптоматика. Найчастіше – петехії та неврологічна симптоматика (головний біль, судоми, кома) Лихоманка притаманна трохи більше ніж половині хворих.
Гемолітико-уремічний синдром.
Схожа до ТТП, однак уражаються переважно капіляри клубочків нирок. Катастрофічна хвороба, діти 4-12 міс, після ГРЗ вдш. Шигелоподібні токсини (секретуються Escherichia coli серотип
0157:H7 або Shigella dysenteriae серотип I). Діарея, кишкові кольки.
Тромбоцитопатії
Зустрічаються відносно рідко, перебігають у більшості випадків у легкій формі і в ранньому дитинстві часто не виявляються.
Хвороба von Willebrand
Найпоширеніший спадковий геморагічний діатез. Аутосомно-домінантно, 1/1000.
Патогенез: дефектна адгезія тромбоцитів до субендотеліальних компонентів, спричинена відсутністю плазменного білка von Willebrand. Цей фатор – мультимерний білок, що синтезується, продукується і зберігається в ендотеліальних клітинах, секреція якого зростає при стимуляції. vWf відіграє важливу роль у первинному гемостазі як медіатор початку взаємодії тромбоцитів з субендотелієм через glycoprotein Ib комплекс. Крім того, ф von Willebrand діє як носій та стабілізатор коагуляційного VIII фактора, формуючи циркулюючий комплекс. За відсутності vWф, рівень VIII ф є низьким. При класичній гемофілії А, ф VIII рівень низький через дефіцит самого VIII ф, а при хворобі von Willebrand рівень VIII фактора низький через дефіцит його носія.
Клініка
Геморагічний синдром при цьому захворюванні відносно легко перебігає, крім рідких випадків гомозиготності (схоже не гемофілію). Шкірні та слизові геморагічні прояви: легко виникають синяки, носові кровотечі, шкт кровотечі. Більшість випадків - після травми чи операції. У жінок – менорагії, спричинені прийомом інгібіторів ЦОГ. У вагітних немає проблем.
Час кровотечі подовжений, однак оскільки синтез ф von Willebrand посилюється при запаленні,
інфекції, ураженні тканин, вагітності, то незначно подовжений час кровотечі може бути нормалізованим за цих умов.
Порушений тест агрегації тромбоцитів – з усіма агоністами в нормі, крім ристоцетину. Антибіотик рістоцетин індукує звязування фактора із тромбоцитами. Рівень VIII ф теж низький.
Варіанти
Найчастіший тип І кількісний дефіцит vWф.
Частий тип IIA функціональний дефект vWф з нездатністю утворювати мультимери.
При типі IIB von Willebrand білок має підвищену взаємодію тромбоцитами навіть за відсутності стимуляції. Звязування з тромбоцитами призводить до зниження рівню в плазмі. Описаний розлад тромбоцитарного глікопротеїну Ib. При цьому підвищена афінність ф von Willebrand у спокійному стані призведе до зниження рівню в плазмі (псевдохвороба von Willebrand disease або тромбоцитарний тип хвороби von Willebrand).
Тип III von Willebrand хвороби – тяжкий варіант з дуже низьким рівнем білку і клінічними проявами подібними гемофілії А але з АР успадкуванням.
Bernard-Soulier синдром
Дефіцит тромбоцитарного глікопротеїну білку Ib, що ініціює початкову взаємодію тромбоцитів з субендотеліальним компонентом через білок von Willebrand. Рідко зустрічається, виражений геморагічний синдром. Тромбоцити не агрегують після додачі рістоцетину. Великі за розмірами тромбоцити, кількість їх знижена.
Тромбастенія Glanzmann
Дефіцит комплексу глікопротеїну IIb/IIIa. Тромбоцити не агрегують ні на які стимулятори, окрім рістоцетину. Тяжкий тип – повна відсутність, легкий – залишкова наявність комплексу.
Розлади секреції та синтезу тромбоксану
Дефіцит ТХА2 та АДФ призводять до легкого геморагічного синдрому. Спричиняють аспірин та
НПЗП. Порушується агрегація тц. Вроджена мутація Тха2 синтетази, відсутність або дефектність рецептора до ТХА2, порушене накопичення та відсутність щільних гранул з АДФ.
Клінічні прояви помірні, добре лікуються введенням десмопресину (DDAVP). У тяжких випадках вводять тромбомасу, кріопреципітат.
Розлади тромбоцитів при уремії.
ШКТ кровотечі найчастіші.
Час кровотечі подовжений. Білки – тромбоцит-інгібуючі фактори, простагландини, менше синтезується ТХА2. Надлишковий синтез NO.
ДИФДІАГНОЗ ГЕМОРАГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Анамнез:
Анамнез та фізикальне обстеження дають можливість диференціювати первинні та вторинні розлади гемостазу, успадковані та набуті.
Носова кровотеча є частим проявом хвороби і норми: аналіз частоти, тривалості, необхідних заходів для зупинки кровотечі.
Кровотечі з ясен – частий прояв ГД, спонтанні або спричинені травмою.
Кровотеча після видалення зуба. Якщо не було кровотечі після видалення молярів – рідко можна мати тяжкий ГД.
Блювота кровю, носові кровотечі, гематурія, кровотечі з ясен, бронхіальні, мелена – рідко перші прояви ГД.
Менструальний анамнез важливий. Метроменорагії. Особливо часті при хворобі vW після вживання НСПЗП. Кровотеча після народження дитини може бути першою ознакою легкого ГД.
Крововилив у суглоб – кардинальна ознака гемофілії або інших вторинних порушень гемостазу – коагулопатій.
Анамнез операцій та необхідних трансфузій під час них.
У хлопчиків – кровотеча після обрізання.
Тривала кровотеча з пупкового залишка – нестача ф XIII.
Погане заживлення ран – при аномальних фібриногенах та дефіцитні ф XIII
Анамнез вживаних ліків. Прийом аспірину загострює проблему.
Фізикальне обстеження:
Синці – петехії, екхімози – розлади при порушеннях тромбоцитів.
Петехії – крововиливи до 2 мм, пурпура – до 1 см, екхімози – більше 1 см. Пурпура не пальпується як при васкулітах. Спочатку висип зявляється у місцях підвищеного венозного тиску – на кінцівках. Позитивні проби щипка, джгута.
Спленомегалії при ІТПП немає.
Гемартроз і гематоми нетипові для порушень первинного гемостазу.
Причини
Тромбоцитопенія (хибна – формування агрегатів, розведення), тромбоцитопатія.
Тромбоцитопенія: підвищеної деструкції (імунні механізми (ауто, алло, ліки), споживання:
ТТП, ДВЗ, мікроангіопатія), зниженої продукції (апластична анемія, лейкоз, онкопатологія, фіброзні/грануломатозні розлади, туберкульоз).
Функціональні розлади тромбоцитів спадкові (рідко), набуті (часто)
Causes of thrombocytopenia related to increased destruction include (1) immune thrombocytopenias (eg, autoimmune, alloimmune, drug-induced) and (2) increased consumption
(eg, DIC, TTP).
Тромбоцитопатії (порушення адгезії тромбоцитів (von Willebrand хвороба, Bernard-Soulier синдром), агрегації(Glanzmann тромбастенія), секреції, синтезу ТХА2, набуті розлади: ліки, аспірин, НПЗП, уремія, параптротеїни, продукти деградації фібрину, мієлодисплазія чи мієлопроліферативний синдром.
Лабораторні дослідження
Мазок периферичної крові o
Хибна тромбоцитопенія – сателіти нейтрофілів o
Гігантські тромбоцити – при ІТП o
При ТТП – фрагментовані еритроцити o
Тромбоцит асоційований Іg G
Час кровотечі o
Подовжується при порушеннях первинного гемостазу
o
Визначається виміроюванням часу тривалості зупинки кровотечі з свіжої проколу 1 мм х 1 мм на передній поверхні передпіччя за стандартних умов. o
Подовження тривалості кровотечі при нормальній кількості тромбоцитів може вказувати на їх якісні дефекти. o
При порушеннях вторинного гемостазу час кровотечі в нормі. o
Подовжується коли тромбоцитів менше 75,000/мкл. o
При тромбоцитопенії цей тест не проводять. o
Як рутинний тест не виконувати – залежить від оператора.
Агрегація тромбоцитів залежить від (1) vWф звязування на мембрані, (2) адгезії тромбоцитів до vWф через глікопротеїн Ib активований (3) взаємодії глікопротеїну IIb/IIIa з vWф та фібриногеном.
Агрегація тромбоцитів – визначається турбідіметрично (плазма стає прозорішою). o
АДФ o
Рістоцетин – посилює von Willebrand протеїну звязуванн з тромбоцитарним глікопротеїном Ib комплексом.
Інші тести
Дослідження к/м: атипові прояви, спленомегалія, спленектомія необхідна.
ІТП – багато мегакаріоцитів (більше 2-3 у полі зору ), незрілі.
Дифдіагноз із іншими порушеннями з боку тромбоцитів:
• КІЛЬКІСНІ ПОРУШЕННЯ (тромбоцитопенії)
– Патологія розподілу
– Ефект розведення (тромбоцитопенія (хибна – формування агрегатів, розведення),
– Знижена продукція (лейкоз, апластичні стани, радіація, ліки, онкопатологія, фіброзні/грануломатозні розлади, туберкульоз));
– Підвищена руйнація (ДВЗ, гемангіоматоз, хвороби накопичення, гіперспленізм),
імунні механізми (ауто, алло, ліки, гостра алергічна реакція, ізоімунізація у новонароджених),
– Споживання (ТТП, ДВЗ, мікроангіопатія)
Може бути пов'язана з інфекцією та постінфекційними станами (сепсис, цитомегалія, краснуха,
ВІЛ-інфекція, гепатити тощо); може бути ідіопатичною або залежати від різних чинників
(пухлини, хвороба Гоше тощо).
• ЯКІСНІ ПОРУШЕННЯ (ТРОМБОЦИТОПАТІЇ)
• ВРОДЖЕНІ (рідко)
• порушення адгезії тромбоцитів (von Willebrand хвороба, Bernard-Soulier синдром),
• агрегації (Glanzmann тромбастенія),
• секреції, синтезу ТХА2,
• НАБУТІ (часто)
• набуті розлади: ліки, аспірин, НПЗП, уремія, парапротеїни, продукти деградації фібрину, мієлодисплазія чи мієлопроліферативний синдром, серцево-легеневі шунти
Визначається виміроюванням часу тривалості зупинки кровотечі з свіжої проколу 1 мм х 1 мм на передній поверхні передпіччя за стандартних умов. o
Подовження тривалості кровотечі при нормальній кількості тромбоцитів може вказувати на їх якісні дефекти. o
При порушеннях вторинного гемостазу час кровотечі в нормі. o
Подовжується коли тромбоцитів менше 75,000/мкл. o
При тромбоцитопенії цей тест не проводять. o
Як рутинний тест не виконувати – залежить від оператора.
Агрегація тромбоцитів залежить від (1) vWф звязування на мембрані, (2) адгезії тромбоцитів до vWф через глікопротеїн Ib активований (3) взаємодії глікопротеїну IIb/IIIa з vWф та фібриногеном.
Агрегація тромбоцитів – визначається турбідіметрично (плазма стає прозорішою). o
АДФ o
Рістоцетин – посилює von Willebrand протеїну звязуванн з тромбоцитарним глікопротеїном Ib комплексом.
Інші тести
Дослідження к/м: атипові прояви, спленомегалія, спленектомія необхідна.
ІТП – багато мегакаріоцитів (більше 2-3 у полі зору ), незрілі.
Дифдіагноз із іншими порушеннями з боку тромбоцитів:
• КІЛЬКІСНІ ПОРУШЕННЯ (тромбоцитопенії)
– Патологія розподілу
– Ефект розведення (тромбоцитопенія (хибна – формування агрегатів, розведення),
– Знижена продукція (лейкоз, апластичні стани, радіація, ліки, онкопатологія, фіброзні/грануломатозні розлади, туберкульоз));
– Підвищена руйнація (ДВЗ, гемангіоматоз, хвороби накопичення, гіперспленізм),
імунні механізми (ауто, алло, ліки, гостра алергічна реакція, ізоімунізація у новонароджених),
– Споживання (ТТП, ДВЗ, мікроангіопатія)
Може бути пов'язана з інфекцією та постінфекційними станами (сепсис, цитомегалія, краснуха,
ВІЛ-інфекція, гепатити тощо); може бути ідіопатичною або залежати від різних чинників
(пухлини, хвороба Гоше тощо).
• ЯКІСНІ ПОРУШЕННЯ (ТРОМБОЦИТОПАТІЇ)
• ВРОДЖЕНІ (рідко)
• порушення адгезії тромбоцитів (von Willebrand хвороба, Bernard-Soulier синдром),
• агрегації (Glanzmann тромбастенія),
• секреції, синтезу ТХА2,
• НАБУТІ (часто)
• набуті розлади: ліки, аспірин, НПЗП, уремія, парапротеїни, продукти деградації фібрину, мієлодисплазія чи мієлопроліферативний синдром, серцево-легеневі шунти
1 2 3