Соколов 6мк
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
Фенилкетонурия (ФКУ) — одно из самых известных заболеваний, связанных с нарушением аминокислотного обмена. Выделено в самостоятельную нозологическую форму А. Фелингом (1934). Частота в европейских популяциях 1:10 000–1:17 000, в Украине составляет в среднем 1:6000 живорожденных. Соотношение полов М1:Ж1. Частота гетерозигот в европейских популяциях 1:50–1:100.
Классическая форма заболевания (фенилкетонурия I — 261600) связана с дефицитом фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, превращающего фенилаланин (ФА) в тирозин. Ген ФКУ (фенила-ланин-4-гидроксилазы) находится в длинном плече 12-й хромосомы (12q22-24). Ген секвенирован, в большинстве семей возможна молекулярно-генетическая пренатальная диагностика (ДНК-диагностика). В гене описано более 250 мутаций, которые обусловливают развитие заболевания. Самая частая мутация — R408W (замена аргинина на триптофан в 408-м кодоне). Частота этой мутации в Украине составляет 61– 66 %.
Патогенез фенилкетонурии — классический пример нарушения метаболизма при ферментопатиях. Активность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы у больных может составлять 1 % от нормы, что приводит к нарушению превращения фенилаланина в тирозин. В патогенезе фенилкетонурии можно выделить четыре патогенетических звена.
1. Поскольку больные не способны превращать фенилаланин в тирозин, то он накапливается в крови и экскретируется с мочой. В норме концентрация фенилаланина в крови составляет 1–2 мг/дл. У больных уровень ФА достигает 15 мг/дл и выше. Наблюдается увеличение содержания фенилаланина и в спинномозговой жидкости.
2. Образуются другие метаболиты фенилаланина (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты), токсичные для ЦНС. Большая часть фенилуксусной кислоты соединяется в печени с глутамином и экскретируется с мочой в форме фенилацетилглутамина. Метаболиты фенилаланина выделяются с мочой, потом. Наличие в моче фенилпировиноградной кетокислоты дало название болезни — фенилкетонурия. Выделение аномального метаболита — фенилуксусной кислоты — вызывает специфический «мы-шиный» запах мочи, тела и особенно головы ребенка.
3. Уменьшение содержания тирозина приводит к нарушению синтеза меланина (слабая пигментация глаз, волос, депигментация структур нервной системы, содержащих в норме меланин), адреналина, тироксина.
4. Высокие концентрации фенилаланина угнетают метаболизм других соединений:
— нарушается превращение триптофана в серотонин, что способствует нарастанию умственной отсталости;
— угнетается превращение глутатионовой кислоты в (гамма)-аминомасляную (ГАМК); последняя является нейромедиатором и антиконвульсантом; нарушение синтеза ГАМК приводит к судорогам;
— нарушается синтез никотиновой кислоты, что приводит к дерматитам и стойким опрелостям.
Клиника. Новорожденные дети с ФКУ внешне не отличаются от здоровых, так как обменные процессы в период беременности компенсируются за счет организма матери. С 6–7 сут содержа-ние ФА в крови у больных превышает нормальный уровень 1–2 мг/дл.
Первые признаки болезни обнаруживаются на втором месяце жизни. К ранним клиническим симптомам относят стойкие опрелости, специфический «мышиный» запах мочи и тела. Ребенок вздрагивает во сне, часто срыгивает. В большинстве случаев четкие симптомы заболевания наблюдаются на 4–6-м месяцах жизни. Характерны потеря ранее приобретенных навыков, в дальнейшем — прогрессирующая задержка психомоторного развития. Ребенок не реагирует на окружающих, не фиксирует взгляд на ярких игрушках, не сидит, не переворачивается на живот. Фенилкетонурия проявляется повышенной возбудимостью, гиперактивностью, нарушением мышечного тонуса, тремором, судорожными эпи-лептиформными реакциями (часто «кивательные» судороги, «задумчивость», психомоторные и глотательные пароксизмы и др.), иногда генерализованными судорогами, дерматитами. Наблюдается «выцветание» — волосы и глаза светлеют (светлые волосы, голубой и серый цвет глаз), кожа слабопигментированная.
Течение болезни прогредиентное. При отсутствии лечения ребенок продолжает отставать в психомоторном и речевом развитии. В дальнейшем наблюдается вторичная метаболическая микроцефалия, умственная отсталость от дебильности до тяжелых форм идиотии (старое название за-болевания — фенилпировиноградная идиотия).
В клинической картине на первый план выступают изменения нервной системы, что связано с вторичным повреждением мозга высокими концентрациями фенилаланина и его метаболитов (фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот), а также с нарушением обмена тирозина, триптофана, серотонина. Нарушаются процессы миелинизации в ЦНС, уменьшается число нейронов в коре головного мозга и наблюдаются другие гистологические изменения.
Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение предупреждают развитие клинической картины болезни.
Диагностика основана на специфической клинической картине и результатах биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) и крови (гиперфенилаланинемия).
Ранняя диагностика и профилактическое лечение с первого месяца жизни позволяют предупредить развитие клинических признаков болезни, поэтому в настоящее время проводится мас-совый скрининг новорожденных на фенилкетонурию. Повышенное содержание ФА может не наблюдаться до 3–4-го дня жизни, пока не произойдет поступления белков с пищей. Для скрининга у всех новорожденных на 4–5-й день жизни пе-ред выпиской из роддома проводят забор крови на специальные бланки хроматографической бумаги. Пятна крови высушиваются и затем пересылаются в специальную лабораторию. Для скри-нинговых исследований могут использоваться флюорометрический метод с нингидразином, тонкослойная хроматография аминокислот, микробиологический тест Гатри. В случае получения результата анализа с уровнем фенилаланина в крови выше допустимого (2 мг/дл) необходим срочный вызов ребенка в генетическую лабораторию для повторного обследования и проведения медико-генетической консультации семьи. При уточнении диагноза фенилкетонурии назначается специфическое лечение.
Ложноположительные результаты могут наблюдаться у недоношенных новорожденных вследствие замедленного созревания ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина.
Со второго месяца становится положительной проба с треххлорным железом (реакция Фелинга): к 3 мл мочи добавляют 1 каплю 1 М раствора HCl, встряхивают и добавляют несколько капель 10%-го раствора FeCl3. Если в моче содер-жится фенилпировиноградная кислота, появляется стойкая окраска зеленого цвета. Фенил-пировиноградная кислота в моче определяется только после того, как уровень ФА в крови пре-вышает 10–15 мг/дл, поэтому тест становится информативным только со второго месяца жизни и не используется у новорожденных.
Для уточнения диагноза могут использоваться флюорометрический метод, тонкослойная хроматография аминокислот в моче и крови (ТСХ), а также количественные высокотехнологические методы — количественная жидкостная хроматография, аминокислотный аминоанализатор, мо-лекулярно-генетические методы.
Лечение ФКУ основано на низкофенилалани-новой диете. Ограничивается поступление фенилаланина и белка до минимальной возрастной потребности (фенилаланин — незаменимая аминокислота, она должна поступать с пищей в возрастных нормах). В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты (саго, приготовленные на крахмальной основе хлеб, вермишель, крупа). Высокобелковые продукты (мясо, рыба, молоко, хлеб) исключаются. Для коррекции питания и обеспечения нормального белкового обмена используются специальные белковые гидролизаты, лишенные фенилаланина, но содержа-щие все другие необходимые аминокислоты («Лофенолак», «Фенил-фри», «Тетрафен», «PKU-1», «PKU-2» и др.). Лечение проводится под контролем уровня фенилаланина.
Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, минеральных веществ, микроэлементов. В случае необходимости проводится симптоматическое лечение ноотропными средствами, антиконвульсантами, препаратами с нейромедиаторным действием и др. Необходимы курсы массажа и лечебной физкультуры.
Диета обязательна до тех пор, пока не пройдет дифференцировка нервной ткани (до окончания подросткового периода), в некоторых странах диетотерапия проводится в течение всей жизни.
Особенно важно соблюдение диеты для женщины детородного возраста. Беременность должна быть плановой, с постоянным контролем уровня фенилаланина. В противном случае гиперфенилаланинемия матери приводит к рождению детей с гипоплазией, микроцефалией, врожденными пороками сердца, умственной отсталостью (материнская фенилкетонурия). Пороки обусловлены тератогенным действием фенилала-нина и его метаболитов в крови матери.
Пренатальная диагностика инвазивная, с последующим ДНК-анализом.
Другие типы фенилкетонурии. Описаны другие варианты фенилкетонурии, при которых наблюдается не недостаточная активность фермента ФА-гидроксилазы (фенилкетонурия I типа, или классическая фенилкетонурия), а ферментов синтеза тетрагидробиоптерина — дигидробиоптеринредуктазы (злокачественная ги-перфенилаланинемия типа II и III) или дигидробиоптеринсинтетазы (типы IV и V). Дефицит тетрагидробиоптерина (кофактора фенилаланингидроксилазы) приводит не только к нарушению гидроксилирования фенилаланина в печени, но и к нарушению синтеза тирозина и триптофана, недостаточности нейротрансмиттеров (ДОФА, серотонин, норэпинефрин). Злокачественная гиперфенилаланинемия, связанная с дефицитом тетрагидробиоптерина, имеет поэтому более тяжелое течение, диетотерапия малоэффективна. Для лечения этих типов используют тетрагидробиоптерин (ВН4), L-ДОФА, 5-гидро-кситриптофан. Даже при своевременно установ-ленном диагнозе и назначении лечения сохранность интеллекта и отсутствие неврологической симптоматики достигается только у части больных.
ТЕСТИ:
У клінічно здорових батьків народилася дитина, хвора на фенілкетонурію (аутосомно-рецесивне спадкове захворюван-ня). Які генотипи батьків?
+ Aa × Aa
– aa × aa
– AA × AA
– AA × Aa
– Aa × aa
Позитивна реакція проби Феллінга, затхлий специфічний запах сечі й поту, уповільнений моторний і психічний розвиток з 3–6-місячного віку, просвітлення волосся характерні для:
+ фенілкетонурії
– синдрому Шерешевського–Тернера
– галактоземії
– фруктозурії
– синдрому Патау
У дитини 6 місяців уповільнений моторний та психічний розвиток, збліднення шкірних покривів, волосся й райдужної оболонки очей, позитивна проба з 5% розчином трихлороцто-вого заліза. Яке з указаних спадкових захворювань виявлено в дитини?
+ Фенілкетонурія
– Галактоземія
– Алкаптонурія
– Хвороба Дауна
– Альбінізм
Які методи дослідження дозволяють вчасно встановити діагноз фенілкетонурії?
+ Біохімічне дослідження крові й сечі
– Визначення тілець Барра або барабанних паличок
– Розрахунок імовірності народження хворого (за генетичними законами)
– Визначення каріотипу
– Вивчення дерматогліфіки
У хворого спостерігається порушення синтезу тирозину, адреналіну, норадреналіну, меланіну. Виражено слабоумство.
Який найбільш імовірний діагноз?
+ Фенілкетонурія
– Подагра
– Іхтіоз
– Гепатоцеребральна дистрофія (хвороба Вільсона–Коновалова)
– Сімейна амавротична ідіотія (хвороба Тея–Сакса)
Дитина, хвора на фенілкетонурію, страждає на розумову відсталість. Який механізм буде головним у розвитку пошко-дження центральної нервової системи?
+ Накопичення в крові фенілаланіну й фенілкетонів (фенілпірувату)
– Підвищення синтезу тирозину
– Зниження синтезу меланіну
– Збільшення екскреції із сечею фенілкетонових тіл
– Зниження синтезу тиреоїдних гормонів
Після народження в дитини виявлено позитивну реакцію сечі з 10% розчином хлориду заліза. Для якої спадкової пато-логії це характерно?
+ Фенілкетонурії
– Алкаптонурії
– Тирозинозу
– Цукрового діабету (спадкової форми)
– Галактоземії
Дитина 10-місячного віку, батьки якої брюнети, має світле волосся, дуже світлу шкіру й блакитні очі. Зовнішньо при на-родженні виглядала нормально, але протягом останніх трьох місяців спостерігалися порушення мозкового кровообігу, від-ставання в розумовому розвитку. Причиною такого стану є:
+ фенілкетонурія
– глікогеноз
– гістидинемія
– галактоземія
– гостра порфірія
До медико-генетичної консультації звернулася жінка на 16-му тижні вагітності. Під час складання родоводу з'ясувало-ся, що в її чоловіка від першого шлюбу є дитина, хвора на фе-нілкетонурію. Який метод дозволить визначити в плода наяв-ність фенілкетонурії?
+ Амніоцентез
– Цитогенетичний
– Генеалогічний
– Дерматогліфіки
– Близнюковий
Для низки спадкових хвороб, які вважалися невиліковни-ми, з розвитком медичної генетики встановлена можливість пригнічення їх фенотипічного прояву. У даний час це найбіль-ше стосується:
+ фенілкетонурії
– анемії
– муковісцидозу
– цистинурії
– ахондроплазії
СИТУАЦІЙНА ЗАДАЧА
Дівчинка 6 міс, госпіталізована за направленням лікаря дитячої невідкладної допомоги в екстреному порядку з діагнозом: «ГРВІ, судомний синдром». Хвора третій день: на тлі помірно виражених катаральних явищ з боку верхніх дихальних шляхів і фебрильної гарячки (максимальний підйом температури тіла - 38,3 ° С) виникли короткочасні клонічні судоми з втратою свідомості.
У відділенні стан дівчинки оцінено як середньотяжкий. Ознаки ГРВІ (ринофарингіт) ліквідовані за 4 дні перебування в стаціонарі. При дослідженні дитини педіатром і дитячим невропатологом виявлено відхилення у розвитку дівчинки.
Батьки дитини є троюрідними братом і сестрою. У матері та батька дитини темне волосся і карі очі. У дівчинки світле волосся, блакитні очі і дуже світла шкіра. Дівчинка за антропометричними показниками - мікросоматік. У 6 міс дитина не сидить, не повзає, погано перевертається, прорізування зубів не намічається. Дівчинка рідко гулит, лепетние мова відсутня, міміка бідна. Виражені прояви аллергодерматоза. Незважаючи на відсутність симптомів рахіту, дитина легко потіє. Пот має своєрідний запах. Легко виникає «мармуровість» шкіри і акроціаноз. Зі слів матері у дитини з народження відзначена схильність до закрепів.
Яка передбачувана причина затримки психомоторного розвитку дівчинки? Ваш план додаткового обстеження для уточнення діагнозу? Які лікувальні заходи та прогноз?
ВІДПОВІДЬ
Передбачувана причина затримки росту дівчинки - фенілкетонурія. Ця вроджена ензимопатія особливо характерна для дітей, народжених від родинних шлюбів. Світле волосся, блакитні очі і дуже світла шкіра у дитини, народженої від темноволосих і карооких батьків, вказують на дефіцит пігменту, один з типових симптомів фенілкетонурії. Судомний синдром, спровокований досить легким респіраторно-вірусним захворюванням, був першим маніфестацією цієї патології. Найбільш трагічним є відставання в інтелектуальному розвитку дитини, необоротне через пізньої діагностики.
Для уточнення діагнозу необхідне проведення реакції Фелінга (визначення фенілпіровіноградной кислоти в сечі) і проби Гатрі (визначення фенілаланіну в плазмі).
Лікування зводиться до призначення дієти з дуже низьким вмістом фенілаланіну. Застосовують спеціальні суміші - гідролізати білків. Тривалість такої дієти - до 5-7 років. В описаному випадку не можна сподіватися на задовільний розвиток дитини, оскільки лікування дієтою розпочато дуже пізно. Дієта повинна застосовуватися з другого тижня життя дитини