2 Гуморальні фактори імунної системи

1 2 3 4

Ім'я файлу: конспект.docx
Розширення: docx
Розмір: 54кб.
Дата: 13.12.2021
скачати
Пов'язані файли:
Гроші та їх види.docx
Ігрові ситуації як засіб математичного розвитку дошкільгика.docx
мЯЗИ.docx
Закони збереження.docx
Методична розробка корінчук (1) (1) (4).docx
Ми живем на землі.docx
Клінічний протокол травми верхніх кінцівок.pdf
eco-problem.docx
Конспект психологія.docx

2.4. Гуморальні фактори імунної системи

2.4.1. Цитокіни. Цитокіни – так звані ростові фактори, які регулюють проліферацію, диференціювання та функції клітин крові, у тому числі й клітин імунної системи.

Цитокіни – протеїни або глікопротеїди з невеликою молекулярною масою, які продукуються еукаріотичними клітинами. Секретуються, головним чином, клітинами крові та імунокомпетентних органів. Для здійснення своїх функцій цитокіни зв’язуються зі специфічними рецепторами, які існують постійно або з’являються при активації клітин на їх мембрані. Клітина-мішень, „самостійно” регулюючи експресію того чи іншого рецептора на своїй мембрані, мають здатність контролювати дію цитокінів.

Цитокіни відрізняються і чисельністю, і різноманітністю структури, і ще багатьма властивостями і від нейромедіаторів, і від гормонів внутрішньої секреції. На відміну від контактних взаємодій клітин мембранними молекулами, взаємодії за допомогою цитокінів більш динамічні й оперативні завдяки певним особливостям синтезу, секреції та рецепції цитокінів. У нормі цитокіни практично не потрапляють у системну циркуляцію і діють локально в тканинах у місці їх синтезу, що відрізняє їх від гормонів внутрішньої секреції. Особливості цитокінової регуляції:  Цитокіни як „есперанто” в міжклітинному спілкуванні. Однойменні цитокіни продукуються клітинами різної тканинної диференціації. Рецептори для однойменних цитокінів експресовані на клітинах різної тканинної диференціації. Отже, клітини різних тканин „спілкуються” одна з одною і „можуть бути почутими” одна одною. Саме за допомогою цитокінів, у першу чергу, система лімфоцитарного імунітету „зрощена” з іншими біологічними системами резистентності до інфекцій і зі всім організмом загалом.  Цитокіни в переважній більшості випадків – це близькодіючі медіатори локальних взаємодій клітин у вогнищах тих чи інших процесів у тканинах, навіть пари клітин. Залежно від відомих параметрів іррадіації ефектів цитокінів виділяють аутокринні ефекти (на саму клітину, що секретувала цитокіни) і паракринні ефекти (на клітини, розміщені поряд). Є й ендокринні ефекти, тобто дистантні, їх ще називають системними, оскільки при цьому цитокін досягає клітини-мішені, циркулюючи у крові. Але

ендокринні ефекти виявлені лише для чотирьох цитокінів (TNF, IL-1, IL-6, M-CSF) і не у здорових організмів, а при важкій системній патології типу септичного шоку.  Цитокіни не депонуються у клітинах, а синтезуються імпульсно „на запит”. Єдиний відомий виняток – депонування невеликих кількостей TNF- у гранулах тучних клітин.  Для цитокінів характерна взаємодія за типом „передай іншому”: вплив одного цитокіна на клітину викликає продукцію цією клітиною інших цитокінів. Це явище називають цитокіновим каскадом. Перш ніж описати біологічні властивості конкретних цитокінів, потрібно уточнити поняття біологічного ефекту цитокінів. Один і той же цитокін може викликати зовсім різні, аж до протилежних, ефекти в різних клітинах. У цьому випадку потрібно пам’ятати, що поняття біологічного ефекту відноситься не до цитокіна. Цитокін для клітинимішені – це лише зовнішній ліганд для її рецептора. Що відбудеться з клітиною після зв’язування цього ліганда з рецептором (а це і є біологічний ефект), залежить від внутрішньої програми диференціації клітини-мішені. Розглянемо основні функціональні групи цитокінів. За функціональним призначенням умовно виділяють чотири групи цитокінів:  Медіатори доімунного запалення. Їх продукують головним чином клітини покривних тканин, у першу чергу тканинні макрофаги у відповідь на пряме подразнення мікробними продуктами.  Регулятори активації, проліферації і диференціації лімфоцитів. Їх продукують головним чином самі лімфоцити.  Регулятори імунного запалення. Їх продукують зрілі імунні Тлімфоцити (деякі – антигенпрезентуючі клітини) і за допомогою цих цитокінів Т-лімфоцити „наймають” лейкоцити загальнозапального призначення на деструкцію розпізнаного лімфоцитами антигену.

 Фактори росту клітин – попередників гемопоезу. Їх продукують як клітини строми кісткового мозку, так і активовані лімфоцити і макрофаги. Цитокіни поділяються на декілька „родин”: інтерлейкіни, інтерферони, фактори некрозу пухлин, трансформуючі фактори росту, хемокіни, власне фактори росту та ін. Інтерлейкіни. На цьому етапі імунологічних досліджень вивчено та описано біологічні властивості 18 окремих інтерлейкінів (IL): 1) IL-1 (ендогенний піроген, лімфоцит-активуючий фактор). Форми: альфа, бета. Продукується активованими макрофагами. Створює умови для проліферації лімфоцитів та дозрівання клону специфічно активованих клітин. Разом з IL-4 посилює проліферацію Влімфоцитів і продукцію антитіл. Викликає продукцію гепатоцитами білків гострої фази. Діючи на ЦНС, сприяє розвитку сонливості, анорексії. Підвищує продукцію простагландину Е2 і фосфоліпази А2, внаслідок чого розвивається лихоманка. Посилює експресію адгезивних молекул, що призводить до підвищення адгезії лейкоцитів до епітеліальних клітин. Підвищує продукцію інших протизапальних цитокінів – γ-інтерферону, фактору некрозу пухлин (ФНП), IL-6, IL-8. Активує гранулоцити, фібробласти, остеокласти, кератиноцити, НКклітини. Індукує стан, подібний до септичного шоку, особливо сумісно з ФНП. 2) IL-2 (фактор росту Т-клітин). Продукується Т-хелперами 1 типу. Індукує проліферацію Т-клітин, дозрівання цитотоксичних Тлімфоцитів, проліферацію та дозрівання В-лімфоцитів, посилює функцію НК-клітин, моноцитів, стимулює продукцію γ-інтерферону, ФНП, IL-6, IL-8. 3) IL-3 (колонієстиму-люючий фактор, лімфопоетин). Продукується активованими Т-хелперами, тучними клітинами, епітеліоцитами тимуса. Разом із гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) посилює продукцію нейтрофілів, а з еритропоетином – еритроцитів. 4) IL-4 (В-клітинний стимулюючий фактор). Продукується активованими Т-хелперами 2 типу. Посилює проліферацію тканинних

базофілів, В-лімфоцитів. Є антагоністом γ-інтерферону, пригнічує продукцію IL-1, IL-6, IL-8, ФНП, інгібує цитотоксичну активність Тлімфоцитів, макрофагів. Відноситься до протизапальних цитокінів. 5) IL-5 (еозинофільний фактор). Продукується Т-хелперами 2 типу. Індукує диференціацію, активацію, хемотаксис еозинофілів, проліферацію, диференціацію В-лімфоцитів, підвищує продукцію IgE та IgA. Відноситься до протизапальних цитокінів. 6) IL-6. Продукується макрофагами, Т- і В-лімфоцитами. Фактор диференціювання В-лімфоцитів, необхідний для секреції антитіл. Важливий медіатор гострої фази запального процесу. 7) IL-7. Продукується стромальними клітинами кісткового мозку і тимуса. Стимулює ріст ранніх Т- і В-лімфоцитів. 8) IL-8. Продукується макрофагами. Фактор хемотаксису нейтрофілів. 9) IL-9. Продукується Т-хелперами. Фактор росту Т-лімфоцитів, впливає на хелперну субпопуляцію. 10) IL-10. Продукується Т-хелперами 2 типу. Інгібує клітинну імунну відповідь, стимулює гуморальну імунну відповідь. Відноситься до протизапальних цитокінів. 11) IL-11 (тромбоцитарний фактор). Продукується фібробластами і стромальними клітинами кісткового мозку. Стимулює тромбоцитопоез. Протизапальний цитокін. 12) IL-12. Продукується макрофагами та В-лімфоцитами. Стимулює функцію Т- та НК-клітин. Протизапальний цитокін. 13) IL-13. Продукується Т-хелперами 2 типу. Ігнібує макрофагальну відповідь, збільшує кількість В-лімфоцитів, посилює синтез IgG4 і IgE. Протизапальний цитокін. 14) IL-14. Продукується фолікулярними дендритними клітинами та Т-лімфоцитами. Підвищує проліферацію В-лімфоцитів, збільшує пул В-лімфоцитів пам’яті, пригнічує синтез імуноглобулінів. 15) IL-15. Продукується моноцитами, епітеліальними та м’язовими клітинами. Посилює проліферацію та диференціацію Т-, Влімфоцитів, НК-клітин.

16) IL-16. Продукується Т-лімфоцитами, макрофагами мозку, тимуса, селезінки, підшлункової залози. Індукує проліферацію Тклітин. 17) IL-17. Продукується Т-хелперами. Посилює секрецію IL-6, IL8, гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючого фактору епітеліальними, ендотеліальними та фібробластними клітинами. 18) IL-18. Продукується моноцитами-макрофагами. Підвищує продукцію γ-інтерферону Т-лімфоцитами. Посилює активність НКклітин. Інтерферони. Інтерферони є більш видоспецифічними, ніж інші цитокіни. Це родина глікопротеїдів, які поділяються на два типи. Перший тип поділяється на альфа- і бета-інтерферони. Другий тип інтерферонів – γ-інтерферон. Біологічна дія інтерферонів: 1) противірусна (руйнування вірусної РНК, пригнічення синтезу вірусної матричної РНК, пригнічення синтезу білків вірусної оболонки); 2) протипухлинна (активація цитотоксичних клітин, посилення експресії антигенів, асоційованих із пухлиною, модуляція продукції антитіл, інгібування дії пухлинних ростових факторів, інгібування синтезу РНК і пухлинних білків клітиною, стимуляція дозрівання пухлинних клітин, відновлення контролю за проліферацією, гальмування васкуляризації пухлини, інгібування метастазування, інгібування генів множинної резистентності до ліків); 3) імуномоделююча (посилення експресії антигенів гістосумісності класів І та ІІ, регуляція чутливості до цитокінів, активація цитотоксичних ефекторних клітин); 4) антибактеріальна (індукція активності деяких ферментів в ураженій клітині, зокрема NO-синтетази). Фактори некрозу пухлини. Розрізняють два фактори некрозу пухлини (ФНП) – альфа та бета. ФНП-α (кахексин) продукується моноцитами-макрофагами, В- та Т-лімфоцитами. Низькі концентрації ФНП-α збільшують синтез адгезивних молекул на ендотеліальних клітинах, що дає можливість

нейтрофілам прикріплюватись до стінки судин у місцях запалення; активує респіраторний вибух у нейтрофілах; активує НК-клітини, макрофаги; посилює синтез лімфокінів Т-хелперами і стимулює ріст В-клітин. ФНП-α викликає внутрісудинні тромбози в деяких пухлинах, що викликає інфаркти пухлинної тканини та некроз клітин пухлини. ФНП-β (лімфотоксин) продукується активованими Тлімфоцитами, індукує апоптоз у клітин-мішеней. Ростові фактори. Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ) продукується багатьма типами клітин, стимулює активність і проліферацію гранулоцитарномакрофагальних попередників. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) стимулює подальше дозрівання гранулоцитів. Макрофагальний колонієстимулюючий фактор (М-КСФ) стимулює дозрівання та активність моноцитів і макрофагів. Еритропоетин виконує тільки функцію регуляції еритропоезу. Трансформуючий фактор росту β викликає неадгезивий ріст фібробластів, інгібує активність деяких цитокінів: IL-2, ФНП. Хемокіни – це цитокіни спеціального призначення: вони приваблюють у вогнище запалення лімфоцитів і лейкоцитів із циркулюючої крові. Молекули хемокінів невеликі, складаються із 66– 76 амінокислотних залишків. Вони мають здатність зв’язуватися з молекулами міжклітинного матриксу, з одного боку, і зворотно зв’язувати свої молекули-ліганди на мембрані клітини-мішені – з другого. На цей час ідентифіковано не менше 40 хемокінів. Структуру та функції інших гуморальних факторів імунної системи – імуноглобулінів, розглянемо у наступному розділі.

ТЕМА 3. ІМУНОГЛОБУЛІНИ (АНТИТІЛА)

3.1. Загальна характеристика імуноглобулінів Надзвичайно важливу і фундаментальну властивість пари антиген–антитіло відкрив Ландштейнер у 30-ті роки ХХ ст. Щоправда, ні він сам і ніхто інший тривалий час не могли оцінити фундаментальність спостереження Ландштейнера, поки не досягла належного рівня розвитку молекулярна генетика імуноглобулінів. Експериментальні спостереження вченого полягали у тому, що ссавці здатні виробляти антитіла з однаковим успіхом як на природні антигени, так і на штучно синтезовані хімічні сполуки, не схожі за хімічною структурою на природні біомолекули. Прикладний висновок був зроблений негайно: у лабораторіях всього світу стали отримувати імунні сироватки проти потрібних речовин, як специфічні реагенти для визначення заданих речовин. Фундаментальність висновку полягає в тому, що діапазон антигензв’язуючих властивостей антитіл організму формується на основі деяких випадкових процесів, а не запрограмований еволюційним “знанням” (не закріплений відбором) з боку організму – що є для нього антигеном, а що ні.

3.2. Біологічні властивості та функції антитіл За рухливістю в електричному полі білки сироватки крові поділяються на альбуміни і три глобулінові фракції: -, -, і глобуліни (найменш рухливі). Антитіла – це особливі розчинні білки з певною біохімічною структурою (імуноглобуліни), які наявні у сироватці крові та інших біологічних рідинах і які організм виробляє для зв’язування різноманітних антигенів. Всі антитіла – імуноглобуліни. Не можна сказати, що всі імуноглобуліни – антитіла. Йдеться про антитіла тільки відносно антигену, тобто якщо знаємо антиген. Якщо ми не знаємо антиген, комплементарний певному імуногобуліну, то маємо лише імуноглобулін.
61

Міжнародна абревіатура імуноглобулінів – Ig. Велика буква поряд з Ig означає один із наявних у ссавців класів імуноглобулінів – M, G, A, E, D, наступна арабська цифра означає субклас. Субкласи є лише у імуноглобулінів класів G (G1, G2, G3, G4) і А (А1, А2). Класи та підкласи, разом взяті, називають ізотипами імуноглобулінів. Отже, ізотипів є 9. П’ять класів імуноглобулінів є тільки у ссавців, але у всіх видів ссавців гомологічні всі ці класи. Це свідчить про те, що п’ять класів імуноглобулінів склалися у процесі еволюції до видоутворення ссавців. Антитіла зв’язують специфічний антиген і здійснюють низку біологічних функцій: фіксують комплемент, викликають лізис клітин, здійснюють опсонізуючий вплив, вибірково проникають через фізіологічні бар’єри. Антитіла вважають білками-адаптерами до тих речовин, які не розщеплюються ферментами тканин. З’єднання антитіл із таким антигеном сприяє руйнуванню його ферментними системами даного організму і прискорює видалення чужорідної високомолекулярної речовини. Біологічна функція антитіл зумовлена їх високою специфічністю, яка проявляється у здатності реагувати більш вираженою мірою з гомологічним, ніж зі схожим у хімічному відношенні антигеном. Антитіла синтезуються винятково В-лімфоцитами. Кожен окремий В-лімфоцит синтезує єдиний варіант антитіла за ознакою структури антигензв’язуючого центру молекули. У процесі формування імунної відповіді можливе переключення синтезу ізотипу імуноглобуліну при збереженні незмінної структури антигензв’язуючого центру. Усі В-лімфоцити організму здатні синтезувати близько 1016 варіантів антитіл, випадкових за специфічністю до антигенів. Молекули імуноглобулінів однієї й тієї ж специфічності по антигену присутні в організмі у двох фізичних станах – у розчині та на мембрані клітини та у трьох формах:  розчинній формі у крові та інших біологічних рідинах (імуноглобулін, що секретується клітиною);
62

 на мембранах В-лімфоцитів у складі рецепторів Влімфоцитів для антигену – BCR (B-cell receptor) – трансмембранна форма Ig. Трансмембранні форми усіх класів Ig, включаючи IgM і IgA, мономери;  зв’язані з клітинами, але не у трансмембранному варіанті, а зв’язані Fc-рецептором клітини за Fc-кінець Ig. У вільному стані лише IgE здатні зв’язуватися рецепторами на тучних клітинах, базофілах, дендритних клітинах та деяких інших типах клітин. Для решти Ig характерна фіксація на Fc-рецепторах клітин тільки після зв’язування антитіла з антигеном, тобто фіксується не вільне антитіло, а комплекс антиген–антитіло через Fc-кінець молекули Ig (на макрофагах, нейтрофілах, еозинофілах).

3.3. Фізико-хімічні властивості антитіл До складу -глобулінів входить 18 амінокислот, серед яких найбільше глютамінової і аспарагінової кислот, треоніну, серину і валіну. Хімічний склад деяких імуноглобулінів наведено у табл. 4. З таблиці, -глобуліни кроля і людини, а також імуноглобуліни окремих класів відрізняються за вмістом амінокислот, що входять до їх складу. При лімфопроліферативних захворюваннях і багатьох хронічних інфекційних захворюваннях у сироватці крові виявляється особливий вид глобулінів – кріоглобуліни. Молекулярна маса цих антитіл знаходиться в межах 150 000–900 000. Молекули антитіл мають форму еліптичних циліндрів або циліндричних паличок довжиною до 24–25 нм і поперечним перерізом 4–5 нм. Антитіла не руйнуються при короткочасному впливу на них слабких кислот і лугів, витримують нагрівання до 600, не інактивуються трипсином протягом 7 років при температурі 37 0С. Зазвичай електричний заряд антитіл протилежний заряду гомологічного антигену.
63

Таблиця 4

Амінокислотний склад імуноглобулінів Амінокислоти Вміст амінокислот, г на 100 г білка кролячий IgG людський IgG Людський IgM Лізин Гістидін Аргінін Аспарагінова к-та Треонін Серин Глютамінова к-та Пролін Гліцин Аланін Валін Метионін Ізолейцин Лейцин Тирозин Фенілаланін Цистеїн Триптофан 5,76 1,73 4,42 8,08 10,37 8,32 11,05 6,79 3,98 3,71 8,36 1,13 3,49 6,73 6,17 4,15 2,63 2,90 7,09 2,44 4,02 7,77 7,04 9,13 11,18 6,40 3,37 3,29 7,92 0,93 2,16 7,40 5,76 4,07 2,07 2,63 4,91 1,98 4,75 6,95 6,17 6,58 9,92 4,95 2,91 3,12 5,77 1,02 2,83 6,09 4,01 3,85 2,30 2,47

3.4. Молекулярна структура антитіл Розшифрування хімічної структури детермінантних груп антигену та рецепторних груп антитіл, з’ясування фізичних факторів, які забезпечують їх комплементарність, є ключем до розуміння механізмів синтезу безмежної кількості специфічних антитіл та їх високої специфічності. Для вивчення молекулярної структури антитіл використовують методи розщеплення молекул імуноглобулінів на окремі фрагменти.
64

Під впливом протеаз антитіло розщеплюється на дві частини, причому специфічна активність характерна лише одній з утворених частин, яка є більш стійкою до впливу фізичних факторів. На основі цих спостережень було зроблено висновки, що активні групи зосереджені на одному з полюсів антитіла. Отже чином, антитіло є молекулою білка, що містить невелику активну (рецепторну) групу. Як і білковий носій детермінантної групи антигену, носій активної групи антитіла не наділений специфічністю. Під впливом деяких факторів неспецифічна частина молекули антитіла може пошкоджуватися, але непошкоджена рецепторна група – активний центр антитіла – зберігає здатність з’єднуватися зі специфічним антигеном. Реакція між антигеном та антитілами при цьому невидима через відсутність другої фази імунної реакції – аглютинації, преципітації. Згідно з номенклатурою, імуноглобуліни за їх антигенними і біологічними властивостями і структурними особливостями, як уже згадувалося, поділяються на п’ять класів: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE. Імуноглобуліни G та А поділяються на підкласи. За деякими фізикохімічними властивостями імуноглобуліни окремих класів людини схожі з відповідними класами імуноглобулінів інших видів тварин. Усі класи та підкласи імуноглобулінів різняться амінокислотною послідовністю важких ланцюгів. Синтез класу і підкласу антитіл залежить від природи антигену, шляху поступання його в організм і часу, який пройшов від початку імунізації. На основі вивчення фрагментів антитіл, які утворюються під впливом протеаз, у 1962 році Портер розробив принципову схему будови молекули гамаглобуліну. Подальші дослідження підтвердили правильність цієї схеми. Молекули імуноглобулінів усіх класів складаються з ідентичних двох важких Н-(Heavy) та ідентичних двох легких L-(Light) ланцюгів, ковалентно з’єднаних між собою дисульфідними місточками (рис. 1). Важкий ланцюг містить близько 450 амінокислотних залишків (молекулярна маса 50 000), легкий – близько 220 (молекулярна маса 25 000). У легких і важких ланцюгах розрізняють NH2- та COOH-кінцеві частини.

1 2 3 4

скачати

© Усі права захищені
написати до нас