Найбільш вивченими з іонотропного рецепторів глутамат є NMDA-рецептори. Їм відводиться особлива роль у регуляції нейрональної збудливості, синаптичної пластичності (Cotman CW еt al., 1987), а також у патогенезі епілепсії і судом (Chapman AG 1998; Bradford HF 1995; Dingledine R. et al., 1990).
NMDA-рецептори є тетрамерний комплекс, що формується комбінацією двох субодиниць: NR1 і NR2 (Laube B. et al., 1998). Кожна з субодиниць NMDA-рецептора представлена рядом ізоформ, що виникають у результаті альтеранівного сплайсингу. Різні їх комбінації формують рецептори, що розрізняються по фармакологічному профілю, чутливості до Mg2 + і властивостями каналів (Sucher NJ et al., 1996).
Іонний канал, утворений субодиницями, високо проникний для K +, Na +, Ca2 + (McBain CJ, Mayer ML, 1994) і заблокований іоном Mg2 + потенціалзалежні способом (Nowak L. et al., 1984). Деполяризація постсинаптичної мембрани (від -50 до -30 мВ), викликана активацією інших глутаматних іонотропного рецепторів, усуває «магнієвий блок» і призводить до відкриття каналу. Іонофор NMDA-рецепторів є ділянкою зв'язування так званих «канальних» блокаторів (фенциклидина, кетаміну, мемантину, МК-801) (Dingledine R. et al., 1999; McBain CJ, Mayer ML, 1994).
Застосування радіолігандного аналізу показало найбільшу щільність NMDA-рецепторів в кінцевому мозку, перш за все в гіпокампі, корі великих півкуль, мигдалині і стріатумі (Maragos WF et al., 1988; Monaghan DT, Cotman CW, 1985). Слід зазначити, що саме ці структури насамперед відповідальні за пам'ять і навчання в традиційному розумінні цих слів і асоційовані з сенсорної функцією, здійснення якої вимагає підвищеного ресурсу синаптичної пластичності (Беспалов А.Ю., Звартау Е.Е., 2000). Представляє також інтерес те, що зазначені структури мають низьким порогом епілептізаціі і високим ступенем збудливості.
В усіх прошарках гіпокампу виявлено високий рівень NMDA-рецепторів, за винятком тіл нейронів пирамидного і гранулярного шарів, а також striatum lucidum (термінальна зона моховитих волокон гіппокампу). Серед кортикальних областей асоціативні зони кори часто мають велику щільність рецепторів, ніж проекційні зони. Фронтальне, інсулярна, піріформна, перірінальная і передня поясна кора також містять більше кількість рецепторів на відміну від скроневої, потиличної, парієтальної і задньої поясний ділянок кори. Гранулярні коркові області мають виражену ламінарного розподілу NMDA-рецепторів. Так, у зовнішніх шарах I-III і шарі Vа парієтальної кори показана більша щільність рецепторів, ніж в інших коркових шарах.
NMDA-рецептори опосередковує збудливу дію глутамату, проте, воно не поширюється на всі види активації нейрона. Вони не беруть участь у виникненні швидкого і короткочасного порушення, з яким пов'язані фізіологічні реакції (наприклад, захисний рефлекс окрики та ін.) Швидкі збуджуючі постсинаптичні потенціали, характерні для подібних реакцій, формуються за участю іонотропного не-NMDA-рецепторів. Роль же NMDA-рецепторів велика в патології нейронів, їх гіперактивації і епілептізаціі, тому що забезпечують посилену і тривалу активацію нейронів. Показано, що селективний антагоніст NMDA-рецепторів - аміно-5-фосфовалеріановая кислота - попереджає і послаблює гіперактивацію нейронів і судомні реакції, але істотно не впливає на фізіологічні рухові реакції (Крижановський Г.Н., 1997).
У фізіологічних умовах NMDA-рецептори активуються міллімолярнимі концентраціями глутамату, який присутній в синаптичної щілини протягом декількох мілісекунд (Clements JD et al., 1992). При патологічної імпульсації рецептори активуються мікромолярнимі концентраціями, але протягом значно більшого часу (Globus MY et al., 1988). У результаті цього відбувається збільшення концентрації Са2 + у клітинах і накопичення іонів К + в позаклітинному просторі. "Кальцієва перевантаження" нейронів і активація Са2 +-залежних процесів (підвищення активності протеаз, кіназ, ендонуклеаз, ліпооксігеназ, фосфоліпази А2 та ін ферментів) веде до значних змін у метаболізмі і генетичному апараті клітини, неконтрольованого дії вільних радикалів і може призвести до необоротної клітинної загибелі (Choi DW, 1985). В даний час вважається, що надходження іонів Са2 + всередину клітини через канали NMDA-рецепторів є ключовою подією в реалізації токсичних ефектів глутамату (Bading H. et al., 1993). Так, встановлено, що еквівалентний підйом внутрішньоклітинної концентрації Са2 +, що надходить через потенціал-залежні кальцієві канали, призводить до менших нейрональних ушкоджень (Dubinsky JM et al. 1991). Насичення нейронів іонами кальцію служить тригером для мобілізації іонів з внутрішньоклітинного депо, що також має значення в токсичних ефектах глутамату (Frandsen A. et al., 1992; Lei SZ et al., 1992). Підвищення концентрації позаклітинного К + розглядається багатьма авторами як один з найважливіших механізмів залучення нейронів в епілептичний процес (Dichter MA et al., 1972; Hillman H., 1970). Зрошення зрізів мозку середовищем, збагаченої іонами К +, як відомо, є моделлю епілептогенеза in vitro. Так, у поле СА1 гіпокампу підвищення К + індукує спонтанні електрофізіологічні судоми з тонічної і клонической фазами, характерними для фокальній епілепсії (Traynelis SF, Dingledine R., 1988).
Додатковим результатом активації NMDA-рецепторів є внутрішньоклітинна продукція активних форм кисню, насамперед супероксид-аніону і гідроксид-радикала. При дефіциті аргініну, субстрату нітроксідсінтази, також може утворюватися супероксид-аніон. В умовах надлишкового освіти різних радикалів можлива взаємодія вторинного месенджера - оксиду азоту і супероксиду з утворенням пероксинітриту, що володіє виключно високим окислювальним потенціалом (Ha HC, Snyder SH, 2000).
Таким чином, гіперактивація NMDA-рецепторів, безсумнівно, вносить певний внесок у судомну активність і пов'язану з нею загибель нейронів, що також підтверджується великою кількістю експериментальних даних про вираженому протисудомний ефект антагоністів NMDA-рецепторів, що проявляється на різних моделях судом. Так, існують свідчення про посилення антагоністами NMDA-рецепторів лікувального ефекту бензодіазепінів і барбітуратів за даних станах (Федонюк В.П. та співавт., 2001).
Глутамат грає важливу роль в процесах диференціювання, міграції та життєздатності нейронів, в основному, через посилення вхідного струму Ca + + (Hack and Balazs 1994, Yano et al. 1998).
Блокада НМДА рецепторів в пренатальний період [дізоцілпіном (MK-801), фенциклидина, етанолом] може визивет апоптоз в уразливих нейронах (селективна вразливість, що залежить від стадії розвитку) (Ikonomidou et al. 1999).