К.м.н. І.А. Вікторова, професор Г.І. Нечаєва
Омська державна медична академія
Серед всіх спадкових захворювань сполучної тканини найбільший інтерес для терапевтів та лікарів загальної практики представляє синдром Марфана, так як тривалість життя цих хворих обмежена 30-40 роками [1] і в одного пацієнта може бути стільки проблем зі здоров'ям, скільки фахівців у поліклініці. Оскільки захворювання має свідомо серйозний прогноз для життя і працездатності пацієнтів, встановлення діагнозу накладає особливу відповідальність на лікаря при першій зустрічі з хворим.
У 1896 році французький професор-педіатр Антоніо Марфана вперше представив клінічне спостереження 5-річної дівчинки Габріель з незвичайними, безперервно прогресуючими аномаліями скелета [2]. Дівчинка померла в юному віці, ймовірно, від туберкульозу [3]. Зовнішній габітус Габрієль і подібних пацієнтів з тих пір стали іменувати синдромом Марфана. Як пізніше з'ясувалося, насправді Габріель страждала вродженою контрактурной арахнодактілія [4]. Через 20 років були описані перші фенокопии марфаноподобних синдромів, зокрема, синдрому ектопії кришталиків з аутосомно-домінантним успадкуванням [5,6], ще через 30 років - синдрому дилатації [7] і розшарування аорти [8], пролапсу мітрального клапана [9, 10], ектазії твердої мозкової оболонки [11].
Weve H. [6] вперше припустив, що причиною синдрому Марфана є дефект мезодерми, а відомий американський генетик McKusick в розкладі спадкових хвороб людини «On-Line Mendelian Inheritance In Man» (OMIM) відкрив цим синдромом нову нозологічну сторінку спадкових захворювань сполучної тканини [12]. Фенотип синдрому характеризується деякою протяжністю, починаючи від легких, «м'яких» проявів соединительнотканой дисплазії, зустрічаються також і в загальній популяції, до випадків із загрозливими життя системними розладами [13].
Основний документ, на якому базувався діагноз синдрому Марфана, був представлений в 1986 році - це так звана Berlin Nosology [14]. Серед критеріїв Берлінської нозології понад усе ставилися досягнення молекулярної генетики [15]. Однак встановлена локалізація гена синдрому Марфана в аутосоме 15q21 [16,17], що кодує білок мікрофібріллярний фібриліну-1, не є єдиною і характерною виключно для синдрому Марфана [18]. Мутація в гені спорідненого протеїну - фібриліну-2 також веде до клінічних проявів марфаноідного габітусу [14,15]. Нозологічні форми з фенотипом «Марфана», такі як контрактурной арахнодактілія і сімейний пролапс мітрального клапана - MASS-фенотип, мали мутації в тих же генах [19]. Більшість помилкових діагнозів у родичів хворих, як виявилося, пов'язані з переоцінкою значущості молекулярно-генетичних досліджень, так як у випадку їх позитивності в сімейної історії хвороби приводили до упередженості діагнозу в інших членів сім'ї [20,21]. Тільки спільні молекулярно-генетичні [22,23,24] і клінічні дослідження [25,26] мають достатні підстави для створення повноцінних діагностичних критеріїв.
Сучасні критерії діагнозу синдрому Марфана розроблені у 1996 році спільними зусиллями генетиків і клініцистів і пропонуються до широкого використання лікарями всіх спеціальностей [27].
«Великим» критерій вважається внаслідок його більшої специфічності, так як він рідко зустрічається при інших станах і в загальній популяції. У цілому діагностичне рішення має прийматися на підставі великих критеріїв хвороби. Важливо відрізняти «великий критерій», наявний у системі органів і визначає дане захворювання, від «системи органів, що причетна до процесу соединительнотканой дисплазії».
Діагностичні критерії патології скелета
Великі критерії. «Великим критерієм» патології скелета вважається наявність не менше 4 з таких ознак:
- Килевидная деформація грудної клітки чи воронкообразная деформація грудної клітини великих ступенів, що підлягає оперативному лікуванню;
- Зменшення верхнього сегмента тіла (зріст сидячи) по відношенню до нижнього або якщо розмах рук перевищує зростання на 5%;
- Позитивні тести зап'ястя і великого пальця (див. нижче);
- Сколіоз більше 20 ° або спондилолістез;
- Неможливість повного розгинання ліктьових суглобів (кут <170 °);
- Медіальне зміщення внутрішніх щиколоток в результаті поздовжнього плоскостопості;
- Протрузія кульшової западини будь-якого ступеня (при рентгенографії).
Малі критерії:
- Воронкообразная деформація грудної клітини помірного ступеня;
- Гіпермобільність суглобів;
- Висока аркообразная небо з «скупченістю» зубів;
- Аномалії черепа та обличчя (доліхоцефалом, гіпоплазія скул, ендофтальміт - глибоко посаджені очі, ретрогнатия, косо опущені складки століття).
Патологія скелета для верифікації діагнозу «синдром Марфана» повинна бути представлена двома великими критеріями (за наявності всіх ознак) або одним великим критерієм (4 ознаки) і двома малими критеріями [27].
Коментарі. Багато скелетні аномалії часто зустрічаються в популяції, проте комбінація певних вищеописаних дефектів є високоспецифічним для діагнозу. Наприклад, гіпермобільність суглобів - один з прикладів високої поширеності серед населення, тому самостійна значимість цієї ознаки дуже мала і він не включений у великі діагностичні критерії. Навпаки, така ознака, як вроджені суглобові контрактури, рідкісні в загальній популяції, але не часто зустрічаються і при синдромі Марфана (характерні контрактури ліктьових суглобів). У разі вираженої контрактури суглобів і зниження суглобової мобільності в поєднанні з іншими скелетними аномаліями необхідно диференціювати синдром Марфана з вродженою контрактурной арахнодактілія [27].
Для деформацій грудної клітини при синдромі Марфана більш характерна грудина, виступаюча вперед і зсув кпереди лівого реберно-хондрального з'єднання, що надає грудній клітці асиметричність.
Співвідношення росту і розмаху рук оцінюють з урахуванням антропометричних коефіцієнтів, отриманих Gordon С.С. з співавторами при антропометрії особового складу американської армії в 1988 році [28]. Ставлення верхній / нижній сегменти вивчено в осіб різного віку McKusick [29,30], а пізніше іншими [14,31,32].
Тест зап'ястя полягає в обхваті зап'ястя великим пальцем і мізинцем; їх термінальні фаланги при цьому накладаються один на одного [33]. Тест великого пальця полягає у фіксації його поперек долоні без додаткової допомоги: позитивним вважається, коли нігтьова фаланга великого пальця виходить за ульнарной край долоні [34].
Сколіози різних ступенів, зазвичай грудного відділу, опуклістю вправо, мають місце, принаймні, у 60% пацієнтів. Аномалії хребта в сагітальній площині, такі як випрямлення кіфозу або гиперкифоз також заслуговують на увагу. Спонділолістез зустрічається в 6% випадків [35].
Для підтвердження діагнозу синдрому Марфана необхідно виявити протрузию кульшової западини. Для цього рекомендують рентгенографію, які методи, що зменшують або виключають променеве навантаження - комп'ютерну томографію або магнітно-резонансну томографію [36].
Діагностичні критерії патології зору
Великі критерії:
- Ектопія кришталиків.
Малі критерії:
- Патологічно плоска рогівка (виявлена за допомогою кератометрії);
- Збільшена довжина очного яблука (вимірювана ультрасонографічного);
- Гіпоплазія райдужної оболонки або гіпоплазія циліарного м'яза, що ведуть до погіршення миоза і акомодації.
Для діагнозу значимо залучення окулярної системи, про що говорить наявність 1 великого чи, принаймні, 2 малих критеріїв [27].
Коментарі. Адекватна оцінка ектопії кришталиків можлива при повній дилатації зіниці і дослідженні в щілинної лампи. Дислокація буває одно-або двостороння і в будь-якому напрямку, хоча частіше знаходять усунення вгору. Ірідодонез (тріпотіння райдужної оболонки) є вторинним до ектопії кришталика, тому не може розглядатися, як відмінна ознака при синдромі Марфана [27].
Радіус кривизни рогівки повинен бути вивчений кератометріческі. Ступінь уплощения рогівки позитивно корелює з ектопією кришталиків. Мегалокорнеа зрідка виявляється при синдромі Марфана, але не може вважатися навіть малим критерієм діагностики [37,38].
Довжина осі очного яблука при синдромі Марфана зазвичай збільшена (нормальна довжина у дорослих <23,5 мм). Збільшена довжина очного яблука веде до міопії і є фактором, що відшарування сітківки (остання не вважається самостійним критерієм) [39].
Гіпоплазія циліарного м'яза виявляється тільки в поєднанні з гіпоплазією райдужної оболонки, тому наявність однієї або обох аномалій враховується, як один малий критерій діагнозу. Деякі експерти вважають розвиток ранньої катаракти та відкритокутову глаукому типовими ознаками синдрому Марфана. Однак ці ознаки потребують подальшої переоцінки для включення їх у категорію малих критеріїв [27].
Діагностичні критерії патології серцево-судинної системи
Великі критерії:
- Дилатація висхідної аорти з або без аортальної регургітації і залученням, принаймні, синусів Вальсальви;
- Розшарування висхідної аорти.
Малі критерії:
- Пролапс мітрального клапана з або без мітральної регургітації;
- Дилатація легеневого стовбура під час відсутності клапанного чи подклапанного легеневого стенозу або будь-яких інших очевидних причин у віці до 40 років;
- Кальцифікація мітрального кільця у віці до 40 років;
- Дилатація або розшарування низхідній грудної або черевної аорти у віці до 50 років.
Для оцінки поразки кардіоваскулярної системи повинен бути присутнім великий критерій або один малий критерій [27].
Коментарі. Дилатація кореня аорти діагностується, якщо максимальний розмір на рівні синусів Вальсальви при ехокардіографії перевищує нормальні значення для даного віку і площі поверхні тіла [40,41]. Розшарування аорти документується контрастної ангіографією, черезстравохідна ехокардіографія, комп'ютерною томографією (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Розміри легеневого стовбура прийнято оцінювати за номограммам для аорти при ехокардіографії, КТ або МРТ [27]. Переконливим критерієм діагностики пролапсу мітрального клапана є позднесістоліческое провисання стулки більше 2 мм в М-режимі ехокардіографії або парусящая в ліве передсердя стулка при секторальної ехокардіографії по довгій осі [42].
Діагностичні критерії ураження бронхолегеневої системи
Великі критерії відсутні.
Малі критерії:
- Спонтанний пневмоторакс [43];
- Апікальні булли, виявлені при рентгенографії.
Про залученні бронхолегеневої системи у процес судять по наявності одного з малих критеріїв.
Діагностичні критерії патології шкіри і м'яких тканин
Великі критерії відсутні.
Малі критерії:
- Атрофічні стрії (Стрий витяжки), не пов'язані зі змінами маси тіла, вагітністю або повторюваними стресами;
- Рецидивуюча або оперована грижа.
Про зацікавленість кожного і підлягають покривів судять по наявності одного з малих критеріїв.
Коментарі. Стрії при синдромі Марфана локалізовані переважно на плечах, в нижній або середній частині спини, на стегнах. Стрії також зустрічаються при MASS-фенотипі [44] і в загальній популяції в певних ситуаціях (наприклад, у жінок під час і після вагітності).
Діагностичний критерій поразки твердої мозкової оболонки
Великі критерії
- Попереково-крижовий ектазія твердої мозкової оболонки при КТ або МРТ.
Малі критерії відсутні.
Про залученні в процес твердої мозкової оболонки свідчить великий критерій.
Коментарі. Адекватна оцінка ектазії твердої мозкової оболонки здійснюється при КТ або МРТ попереково-крижового регіону (огляд L5-S1) [11]. Ектазія твердої мозкової оболонки описується, якщо:
- Мається розширення хребетного каналу разом зі спинним мозком, ближче до ніжнепояснічному або крижовому відділах;
- Витончення замикальних платівки хребців і розширення отворів нервових корінців;
- Передня мозкова грижа.
Ектазія твердої мозкової оболонки відносять до великих критеріям діагнозу, оскільки її поширення при синдромі Марфана приблизно більше 40%, а при інших хворобах сполучної тканини ця ознака практично не зустрічається [45]. Якщо з'являються серйозні зміни цереброспінальної рідини, то це може призвести до прогресування дилатації твердої мозкової оболонки і подальшого Ерозірованіе кісток хребта. Ектазія твердої мозкової оболонки у дітей зустрічається рідше [45].
Діагностичні критерії сімейного анамнезу
Великі критерії:
- Батьки, діти або сібси (брати, сестри), у яких є наведені вище діагностичні критерії;
- Наявність мутації в гені білка фібриліну-1 (визначена, як причина синдрому Марфана);
- Наявність гаплотипу, подібного дефекту фібриліну-1, успадкованого потомству і однозначно асоційованого з діагнозом синдрому Марфана в сім'ях.
Малі критерії відсутні.
Наявність одного з великих критеріїв сімейного анамнезу свідчить на користь діагнозу.
Коментарі. Коли гаплотип був описаний, він став використовуватися в діагностиці не тільки у родичів 1 ступеня споріднення, але і у родичів 2 ступеня спорідненості та більш далеких. Неможливість визначення мутації в гені фібриліну-1 або молекулярної аномалії самого фібриліну-1 не виключає у пацієнта синдром Марфана, якщо у нього є клінічні критерії.
Діагностика спорадичного випадку синдрому Марфана
Якщо сімейного анамнезу немає, то необхідно, принаймні, 2 великих критерію в різних органах і системах і залучення третьої системи.
Якщо виявлено мутація, як причина синдрому Марфана, то клінічно достатньо одного великого критерію і залучення другої системи органів.
Діагностика випадків у родичів хворих
Наявність великої критерію в сімейному анамнезі і одного великого клінічного критерію, а також залучення ще однієї системи органів.
Коментарі. Неможливо діагностувати всі нозологічні підгрупи з марфаноідним фенотипом на підставі цих досліджень. Наприклад, для виключення гомоцистинурии повинен бути проведений аналіз крові або сечі на вміст гомоцистину за відсутності лікування піридоксином [27].
Синдроми з марфаноподобним фенотипом
Синдром Марфана входить під номером 154700 в систему табуляції Маккьюсик - ОMIM [46]. Перелічені нижче стани зовні дуже нагадують синдром Марфана, але значно відрізняються за вісцеральним поразок, ускладнень і прогнозу.
1. Вроджена контрактурной арахнодактілія (ОMIM: 121050) [47],
2. Сімейна грудна аневризма аорти (ОMIM: 132900) [48,49], однак у минулому цей стан іменували Ердхеймовскій некроз середньої оболонки аорти,
3. Сімейний розшарування аорти (ОMIM: 132900) [50],
4. Сімейна ектопія кришталика (ОMIM: 129600) [51],
5. Сімейний марфаноідний габітус (можливо, ОMIM: 154705) [52].
Рекомендації за діагнозом: великий критерій поразки скелета повинен бути присутнім, принаймні, у двох родичів. Полісистемних залучення органів може не виявлятися, але не виключено. Якщо б навіть Маккьюсик [46] не диференціював сімейні випадки аневризми аорти та розшарування аорти, практика показала б, що члени сімей з розшаруванням аорти не мали навіть мінімальної дилатації висхідної аорти, що передує розшарування.
6. MASS-фенотип: міопія, пролапс мітрального клапана, помірне розширення аорти (не більше ніж 2 стандартних відхилення), патологія шкіри (стрії) і скелета («малі критерії» синдрому Марфана) [44].
Рекомендації за діагнозом: принаймні, 2 або навіть 3 системи органів можуть бути залучені в процес.
7. Сімейний синдром пролапсу мітрального клапана [42,53,54,55].
Рекомендації за діагнозом: пролапс мітрального клапана передається за аутосомно-домінантним типом; при цьому можуть відзначатися «м'які» скелетні прояви, але вони недостатні для діагностики MASS-фенотипу. McKusick [46] не диференціює ці два стани: MASS-фенотип і сімейний синдром пролапсу мітрального клапана знаходяться в одній рубриці ОMIM з індексом 109730.
8. Синдром Стіклер (спадкова артроофтальмопатія (ОMIM: 108300) [56].
Рекомендації за діагнозом: це мультисистемні захворювання з ураженням очей, краніофасціальнимі дефектами і залученням, щонайменше, ще однієї системи органів. Типовими знахідками можуть бути: висока міопія, дегенерація склоподібного тіла і сітківки, відшарування сітківки, глухота; артропатія; помірна спонділоепіфізарная дисплазія, зрідка виявляються на перших роках життя; гіпермобільність суглобів; гіпоплазія середньої частини обличчя; мікрогнатія; аркообразная небо, пролапс мітрального клапана. Включає синдром Вейссенбахера-Цвеймюллера (Weissenbacher-Zweymuller syndrome, ОMIM: 277610).
9. Синдром Шпрінтзена-Гольберга (ОМIМ: 182212) [57].
Рекомендації за діагнозом: разом зі скелетними аномаліями, що нагадують синдром Марфана, у пацієнтів відзначається краніосіностоз і затримка розумового розвитку. Може мати місце дилатація аорти.
Тактика ведення пацієнтів із синдромом Марфана
Патологія зору вимагає обстеження очей при народженні: обов'язкове біомікроскопія для визначення ектопії кришталика, по можливості, рання оптична корекція для запобігання амбліопії. Показана консультація в спеціалізованій офтальмологічній клініці з визначенням тактики ведення і можливості хірургічної корекції вивиху або підвивиху кришталика.
Більшість людей із синдромом Марфана короткозорі, близько 65% мають косоокість. Також широко поширені катаракта в середньому віці, глаукома і відшарування сітківки. Остання найчастіше зустрічається у дітей та підлітків, що займаються груповими ігровими видами спорту (баскетбол, волейбол, футбол, хокей та інші), важкою атлетикою, акробатикою, аеробікою зі стрибками. Ці різновиди фізичної культури пацієнтам із синдромом Марфана протипоказані [58,59]. Завчасно повинен бути обдуманий вибір професії. При плануванні сім'ї та можливої вагітності обов'язково зважити можливий ризик. Сімейний лікар пацієнта повинен бути координатором для досліджень у відповідних фахівців [58, 59].
Патологія серцево-судинної системи є причиною смерті у 95% пацієнтів у молодому віці (до 40 років). Особливу увагу приділяється дилатації аорти з регургітацією, яка може прогресувати роками і виявлятися вперше до 18 років. Спостереження кардіолога передбачає щорічне проведення еходопплеркардіографіі, а при розширенні більш ніж на 50% від норми - кожні півроку з обов'язковою консультацією кардіохірурга [60,61].
Аневризма аорти без лікування призводить до недостатності аортального клапана або до розшарування аорти, що супроводжується сильними болями в області грудної клітини і веде до смерті 80% нелікованих пацієнтів протягом 14 днів [60,61]. Найбільш яскравий приклад - випадок із зіркою американського волейболу, членом олімпійської збірної Flo Hyman, який помер від цього ускладнення в 1986 р. Ранньою ознакою розшарування аневризми висхідної аорти є: захриплість голосу, біль і неприємні відчуття за грудиною, кашель, задишка, дисфагія або блювота , болі в спині [60,61].
В своєчасній діагностиці ускладнень допомагає паралельне моніторування оксипроліну і глікозаміногліканів добової сечі, екскреція яких при різкому прогресуванні дилатації значно збільшується (в 1,5-2-3 рази) [62]. Цей простий і дешевий метод можна рекомендувати як скринінговий для діагностики в динаміці різних ускладнень (прогресування недостатності клапанів після інфекції і лихоманки, відшарування сітківки, загострення хронічного пієлонефриту, загострення остеоартрозу, легеневі ускладнення - спонтанний пневмоторакс, пневмонію) [63].
Дієта пацієнтів з синдромом Марфана повинна містити достатню кількість магнію, тому що дослідження, проведені на лабораторних тваринах, показали, що при штучному пошкодженні аорти балоном і в подальшому при дієті з високим вмістом магнію йде більш швидке відновлення дефекту, ніж при дієтах з нормальним і низьким вмістом магнію [64]. Крім того, доведено, що призначення препаратів магнію веде до медикаментозної корекції гиперкатехоламинемии і конституціонального магнієвого дефіциту при пролапсі мітрального клапана (ПМК) [65,66,67].
Основою медикаментозного лікування є призначення -адреноблокаторів. У разі розширеного кореня аорти, і особливо за наявності регургітації вони зменшують викид в аорту і відповідно навантаження на стінки висхідного відділу, коригують супутню гемодинамічну артеріальну гіпертензію [61]. Дозу у дітей та дорослих збільшують до тих пір, поки відношення періоду предвиброса до періоду викиду не збільшиться на 20%. Доза пропранололу може бути від 40 до 200 мг / добу. Вигідніше використовувати длітельнодействующіе -адреноблокатори, наприклад, атенолол у дозі від 25 до 150 мг / добу [60].
Регургітація при пролапсі мітрального клапана, аритмії, симптоми гиперкатехоламинемии також вимагають призначення -адреноблокаторів. Вважається, що -адреноблокатори запобігають ризику раптової смерті у даної категорії пацієнтів [42].
Проте в даний час показано, що -адреноблокатори при «чистому» ПМК призводять до погіршення гемодинаміки, що клінічно проявляється посиленням запаморочення, слабкості, зниженням працездатності, особливо у молодих осіб з гіпотонією [68, 69]. Нами запропонована методика з корекції гемодинаміки при ПМК за допомогою венотоніческого препарату діосмін [68,69].
Хірургічні методи лікування при синдромі Марфана мають свої показання для протезування: аневризматическое розширена аорта (більше 6 см) замінюється ендо-або екзопротезом.
При пролапсі мітрального клапана у разі «стабільною», навіть вираженої регургітації, протезування клапана не проводять, оскільки він має відносно сприятливий перебіг і прогноз у відсутність ускладнень. При швидкому прогресуванні регургітації до вираженої або приєднання лівошлуночкової недостатності потрібна заміна мітрального клапана.
У всіх пацієнтів з патологією аорти та мітрального клапана є ризик інфекційного ендокардиту, тому у випадку малих і великих операційних втручань проводиться первинна профілактика антибіотиками за встановленою схемою [60,61].
Активність хворих. Однозначно негативно вирішене питання про контактні, а також групових, ігрових видах спорту, ізометричних навантаженнях, роботі з вагами. Показано плавання. Позитивний вплив дозованих фізичних навантажень на стан кардіо-респіраторної системи у пацієнтів з дисплазіями сполучної тканини ще потребує обгрунтування при синдромі Марфана [63,70,71].
Скелетопатіі при синдромі Марфана зазвичай виявляються до віку 5 років і іноді прогресують з неймовірною швидкістю, хоча подовжені розміри кінцівок і пальців - доліхостеномелія і арахнодактілія помітні вже у новонародженого. Є вказівки, що в подібних випадках винен дефіцит деяких макроелементів (кальцій, магній, цинк, мідь) і білків, що беруть участь у «будівництві» сполучної тканини. Велике місце в зарубіжній літературі займають повідомлення про ефективність харчових добавок, що містять вищеперелічені макроелементи, а також гіалуронову кислоту, вікасол, холекальциферол [72].
У крові хворих нерідко відзначається підвищений рівень соматотропного гормону, у зв'язку з чим для «придушення надмірного зростання» рекомендуються високожирову енпіти у харчуванні з раннього дитинства, що зменшують секрецію соматотропного гормону [73,74].
Оперативне лікування деформацій грудної клітки і хребта є травматичною процедурою, нерідко ускладнюються плевриту, перикардитами, пневмоніями в ранньому і пізньому післяопераційних періодах [63,75]. Питання про доцільність торакопластики при деформаціях грудної клітини багато разів обговорювалося на симпозіумах, присвячених дисплазія сполучної тканини, і фахівці різних регіонів Сибіру прийняли позицію, заперечливу доцільність торакопластики при синдромі Марфана [75]. У зарубіжній літературі показанням до торокопластіке вважаються великі ступеня лійкоподібної деформації - 3 і 4 ступеня [27].
Порівняння показників гемодинаміки до і після оперативного втручання з приводу деформацій грудної клітки у осіб, прооперованих в м. Омську, показало, що очікуваного поліпшення гемодинаміки в пізньому післяопераційному періоді не отримано, незважаючи на деякі позитивні зрушення в ранньому післяопераційному періоді [63,75]. Це ще раз підтверджує думку про те, що виявляються кардіо-респіраторні порушення при дисплазіях сполучної тканини і синдромі Марфана, як приватному її прояві, більшою мірою пов'язані з власне органообразующім дефектом сполучної тканини, ніж з механічним впливом деформованої грудної клітини на внутріторакальние органи [63 ].
Орієнтовна схема метаболічної терапії (модифіковано за Кадуріна Т.І. [76]) з переважним впливом на сполучну тканину при синдромі Марфана повинна включати аскорбінову кислоту (при відсутності Оксалурия або сімейний анамнез по сечокам'яної патології) у вигляді коктейлів з молоком, йогуртом; доза - від 1,0 до 4,0 г на день залежно від віку.
Рекомендуються препарати, що містять глюкозаминсульфату; доза у віці 12 років і дорослих - по 1,5 г 1 раз на день під час їжі, запивати великою кількістю води; курс - 1,5 місяця. У наступному курсі можна використовувати препарати, що містять хондроитинсульфату. Доза: дітям у віці до 1 року - 250 мг, від 1 року до 5 років - 500 мг, від 6 до 12 років - 500-750 мг, дорослим - 1,5-2,0 г під час їжі; запивати великою кількістю води; курс - 2 місяці [76].
Як метаболіту в курс можна включити янтарну кислоту (у капсулі 100 мг); по 1-2 капсули 2 рази на день, курс - 3 тижня [76]. Широко використовуються препарати магнію.
Карнітину хлорид, 20% розчин; доза дітям у віці 1 рік - по 5-10 крапель, від 1 року до 6 років - по 15 крапель, від 6 до 12 років - по 30-40 крапель, старше 12 років - по 1 чайній ложці 3 рази на день, після їди; курс - 1 місяць [76]. У терапії активно рекомендуються вітамінно-мінеральні комплекси курс - 1 місяць; добавки, що містять L-лізин; доза - залежно від віку; кратність прийому - 2 рази на день; курс - 1 місяць; токоферол; доза у віці 12 років і дорослим від 400 до 800 МЕ на добу.; курс - 3 тижня [76].
Вагітність при синдромі Марфана
Вагітність при синдромі Марфана небезпечна, принаймні, з двох причин [77,78]. По-перше, є ризик успадкування, що становить 50% за законом Менделя. По-друге, під час третього триместру вагітності та в ранньому післяпологовому періоді різко збільшується ризик формування аневризми аорти, розриву, розшарування вже існуючої аневризми аорти та виникнення септичного ендокардиту [77,79]. Розшарування аневризми аорти під час вагітності пов'язано зі збільшенням обсягу циркулюючої крові, аорто-кавальний компресією і гормональними змінами. Ризик розвитку цього ускладнення зростає пропорційно збільшенню терміну вагітності [78].
Для діагностики аневризми аорти під час вагітності найбільш інформативно використовувати ехокардіографію (ЕхоКГ), що дозволяє визначити розміри аорти кілька разів під час вагітності, перед пологами і в післяпологовому періоді. Всім вагітним з синдромом Марфана профілактично призначають -адреноблокатори, зменшують серцевий викид і прогресування дилатації аорти з ризиком її розшарування.
Пологи природним шляхом можливі у жінок без вираженої патології серцево-судинної системи, і при діаметрі аорти, що не перевищує 4 см. Вагітність і пологи у таких жінок проходять, як правило, без серйозних ускладнень для матері та плоду [80].
Методом вибору при знеболюванні пологів у породіль з синдромом Марфана слід вважати епідуральну Анальгезію розчинами місцевих анестетиків низької концентрації з додаванням наркотичних анальгетиків. Знеболювання повинно починатися з першого періоду пологів. У зв'язку з цим пункцію епідурального простору слід виконати з самого початку пологової діяльності. У першому періоді пологів проводять епідуральну Анальгезію місцевими анестетиками (лідокаїн 0,5% або бупівакаїн 0,75%) з додаванням наркотичних анальгетиків або агоніст-антагоністів. Переважно проведення постійної епідуральної інфузійної аналгезії, яка характеризується мінімальними змінами гемодинаміки, в основному із зменшенням ударного викиду серця у зв'язку з частковим депонуванням крові в ділатірованного судинах нижніх кінцівок [81]. Якщо з якихось причин до початку потужного періоду аналгезія виявляється недостатньою, необхідно повністю виключити потуги накладенням акушерських щипців.
Коли діаметр кореня аорти перевищує 5,5 см, необхідно дострокове розродження [81], навіть за відсутності будь-яких суб'єктивних симптомів [82]. Існує думка, що в таких жінок слід було б виробляти хірургічну корекцію аневризми аорти під час вагітності навіть при відсутності будь-яких загрозливих симптомів, оскільки при ділатірованного аорті вони можуть з'явитися в будь-який момент [83].
Передопераційна підготовка перед плановою операцією кесарева розтину повинна включати призначення -адреноблокаторів і вазодилататорів. Методом вибору знеболювання при оперативному розродженні є епі-або субдуральная анестезія.
Слід пам'ятати, що ризик розшарування аневризми аорти зберігається протягом декількох тижнів після пологів, так як в ранньому післяпологовому періоді за рахунок декомпресії нижньої порожнистої вени і перерозподілу крові може різко зрости серцевий викид.
Однією з причин смерті породіль з синдромом Марфана може бути септичний ендокардит. У зв'язку з цим у післяпологовому або в післяопераційному періоді необхідна антибактеріальна терапія.
У випадку клінічної смерті породіллі на тлі неефективного закритого масажу серця не уточнюється, чи треба робити торакотомія і прямий масаж серця. Але операцію кесаревого розтину на фоні реанімаційних заходів при життєздатному плоді безумовно слід проводити [78].
У літературі зустрічаються повідомлення про проведення операції кесаревого розтину після зупинки кровообігу, коли реанімація виявилася неефективною [84]. Інтерес представляє не сам факт операції, а те, що відразу ж після вилучення плоду вдавалося відновити серцеву діяльність матері. Швидко розпочате оперативне розродження значно збільшує ймовірність успіху проведених реанімаційних заходів. Операція кесарева розтину, виконана в агональному стані або навіть після зупинки кровообігу, дозволяє в такій ситуації вважати її складовою частиною реанімаційних заходів [84,85].
Більшість дітей, виявлених під такою драматичною ситуації, виживають, якщо операція здійснена протягом 5 хв. після зупинки кровообігу [85] і навіть через 21 хвилину після зупинки кровообігу, коли реанімаційний комплекс не супроводжувався ознаками адекватного мозкового кровотоку. Вважають, що при проведенні серцево-легеневої реанімації у вагітних в пізніх термінах вагітності при синдромі Марфана операція кесаревого розтину повинна виконуватися як можна раніше і вважатися одним з компонентів комплексу реанімаційних заходів.
Таким чином, спектр патології при синдромі Марфана зачіпає багато органів і системи, тому в ідеалі лікування здійснюється групою лікарів різних спеціальностей з координацією дій лікарем загальної практики (сімейним лікарем). Синдром Марфана - нечастая патологія в популяції (1:10000), але вимагає від лікарів різних профілів конкретних знань з діагностики і профілактичним заходам, які є запорукою продовження життя пацієнтам.
Список літератури
1. Pyeritz RE, McKusick VA The Marfan syndrome: diagnosis and management. N Engl J Med 1979; 300: 772-777.
2. Marfan AB Un cas de deformation congenital des quatre membres plus prononcee aux extremities caracterisee par l'allongement des os avec un certain degre d'amincissement. Bull Mem Soc Med Hip (Paris) 1896; 13: 220-226.
3. Marfan AB La dolichostenomelie (dolichomelie, arachnodactylie). Ann Med 1938; 44: 5-29.
4. Hecht F., Beals RK «New» syndrome of congenital contractural arachnodactyly originally described by Marfan in 1896. Pediatrics 1972; 49: 574-579.
5. Burger F. Uber zwei Fulle von Arachnodaktylie. Zsсhr Kinderheilk 1914; 12: 161-184.
6. Weve H. Uber Arachnodaktylie (dystrophia mesodermalis congenital Typus Marfan). Archiv Augenheilk 1931; 104: 1-46.
7. Baer RW, Taussig HB, Oppenheimer EH Congenital aneurysmal dilatation of the aorta associated with arachnodactyly. Bull Johns Hopkins Hosp 1943; 72: 309-331.
8. Etter LE, Glover LP Arachnodactyly complicated by dislocated lens and death from rupture of dissecting aneurysm of the aorta. JAMA 1943; 123: 88-89.
9. Brown OR, DeMots H., Kloster FE, Roberts A., Menashe VD, Beals RK Aortic root dilatation and mitral valve prolapse in Marfan's syndrome: An echocardiographic study. Circulation 1975; 52: 651-657.
10. Pyeritz RE, Wappet MA Mitral valve dysfunction in the Marfan syndrome. Am J Med 1983; 74: 797-807.
11. Pyeritz RE, Fishman EK, Bernhardt BA, Siegelman SS Dural ectasia is a common feature of the Marfan syndrome. Am J Hum Genet 1988; 43: 726-732.
12. McKusick VA The cardiovascular aspects of Marfan's syndrome: A heritable disorder of connective tissue. Circulation 1955; 11: 321-341.
13. Pyeritz RE Disorders of fibrillins and microfibrilogenesis: Marfan syndrome, MASS phenotype, contratural arachnoductyly and related conditions. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE (eds). «Principles and Practice of Medical Genetics», 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, in divss 1996.
14. Beighton P., De Paepe A., Danks D., Finidori G., Gedde-Dahl T., Goodman R., Hall JG, Hollister DW, Horton W., McKusick VA, Opitz, JM, Pope FM, Pyeritz RE, Rimoin DL, Sillence D., Spranger JW, Thompson E., Tsipouras P., Viljoen D., Winship I., Young I. International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet 1988; 29: 581-594.
15. Dietz HC, Pyeritz RE Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Molec Genet 1995; 4: 1799-1809.
16. Kainulainen K., Pulkkinen L., Savolainen A., Kaitila I., Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl J Med 1990; 323: 935-939.
17. Dietz HC, Pyeritz RE, Hall BD, Cadle RG, Hamosh A., Schwartz J., Meyers DA, Francomano CA The Marfan syndrome locus: Confirmation of assignment to chromosome 15 and identification of tightly linked markers at 15ql5-q21.3. Genomics 1991; 9: 355-361.
18. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson GM, Puffenberger EG, Hamosh A. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature 1991; 352: 337-339.
19. Putnam EA, Zhang H., Ramirez F., Milewicz DM Fibrillin-2 (FBN2) mutations result in the Marfan-like disorder, congenital contractural arachnodactyly. Nature Genet 1995; 11: 456-458.
20. Pereira L., Levran 0., Ramirez F., Lynch JR, Sykes B., Pyeritz RE, Dietz HC A molecular approach to the stratification of cardiovascular risk in families with Marfan syndrome. N Engl J Med 1994; 331: 148-153.
21. Dietz H., Francke U., Furthmayr H., Francomano C., De Paepe A., Devereux R., Ramirez F., Pyeritz R. The question of heterogeneity in Marfan syndrome. Nature Genet 1995; 9: 228-231.
22. Dietz HC, McIntosh I., Sakai LY, Corson GM, Chalberg SC, Pyeritz RE, Francomano CA Four novel FBN1 mutations: significance for mutant transcript level and EGF-like domain calcium binding in the pathogenesis of Marfan syndrome. Genomics 1993; 17: 468-475.
23. Francke U., Berg MA, Tynan K., Brenn T., Liu W., Aoyama T., Gasner C., Miller DC, Furthmayr H. A Gly1127Ser mutation in an EGF-like domain of the fibrillin-1 gene is a risk factor for ascending aortic aneurysm and dissection. Am J Hum Genet 1995; 56: 1287-1296.
24. Nijbroek G., Sood S., McIntosh I., Francomano CA, Bull E., Pereira L., Ramirez F., Pyeritz RE, Dietz HC Fifteen novel FBN1 mutations causing Marfan syndrome detected by heteroduplex analysis of genomic amplicons. Am J Hum Genet 1995; 57: 8-21.
25. Shores J., Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994; 330: 1335-1341.
26. Silverman DI, Burton KJ, Gray J., Bosner MS, Kouchoukos NT, Roman MJ, Boxer M., Devereux RB, Tsipouras P. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995; 75:157-160.
27. Paepe A., Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RCM, Pyeritz RE Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genetics 1996; 62: 417-426.
28. Gordon CC, Churchill T., Clauser CE, Bradtmiller B., McConville JT, Tebbetts I., Walker RA «1988 Anthropometric survey of US army personnel: Methods and summary statistics» Massachusetts: Natick 1990, p. 268-271.
29. McKusick VA «Heritable Disorders of Connective Tissue». St. Louis: Mosby 1956, p.68-71.
30. McKusick VA «Heritable Disorders of Connective Tissue», 4th ed. St. Louis: Mosby 1972, p.72-74.
31. Hall JG, Froster-Iskenius UG, Allanson JE «Handbook of Normal Physical Measurements». Oxford: Oxford Univ Press 1989, p. 270-275.
32. Pyeritz RE The Marfan syndrome. In Royce PM, Steinmann B. (Eds): «Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic and Medical Aspects». New York: Wiley-Liss 1993, p. 437 - 468.
33. Walker BA, Murdoch JL The wrist sign: A useful physical finding in the Marfan syndrome. Arch Intern Med 1970; 71: 349.
34. Steinberg I. A simple screening test for the Marfan syndrome. Am J Roentgenol 1966; 97: 118.
35. Sponseller PD, Hobbs W., Riley LH, Pyeritz RE The thoracolumbar spine in Marfan syndrome. J Bone Joint Surg 1995; 77-A: 867-876.
36. Kuhlman JE, Scott WW, Fishman EK, Pyeritz RE, Siegleman SS Protrusio acetabuli in Marfan syndrome. Radiology 1987; 164: 415-417.
37. Mash AJ, Hegmann JP, Spivey BE Genetic analysis of indices of corneal power and corneal astigmatism in human populations with varying incidences of strabismus. Invest Ophthalmol 1975; 14: 826-832.
38. Maumenee IH The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol 1981; 79: 684-733.
39. Fledelius H. The growth of the eye. In Thijssen JM, Verbeek AM (eds): »Ultrasonography in Ophthalmology». Dordrecht: W Junk 1981, p. 211.
40. Roman MJ, Devereux RB, Kramer-Fox R., O'Ranghlin J. Two dimensional aortic root dimensions in normal children and adults. Am J Cardiol 1989; 64: 507-512.
41. Roman MJ, Rosen SS, Kramer-Fox R., Devereux RB The prognostic significance of the pattern of aortic root dilatation in the Marfan syndrome. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1470-1476.
42. Devereux RB, Kramer-Fox R., Shear MK, Kligfield P., Pini R., Savage DD Diagnosis and classification of severity of mitral valve prolapse: Methodologic, biologic and prognostic considerations. Am Heart J 1987; 113:1265-1280.
43. Hall J., Pyeritz RE, Dudgeon DL, Haller JA Pneumothorax in the Marfan syndrome: Prevalence and therapy. Ann Thorac Surg 1984; 37: 500-504.
44. Glesby MJ, Pyeritz RE Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. JAMA 1989; 262:523-528.
45. Stern WE Dural ectasia and the Marfan syndrome. J Neurosurg 1988; 69:221-227.
46. McKusick VA «On-line Mendelian inheritance in man.» Baltimore: Johns Hopkins University 1996. (Omim@gdb.org).
47. Viljoen D. Congenital contractural arachnodactyly (Beals syndrome). J Med Genet 1994; 31:640-643.
48. Savunen T. Cardiovascular abnormalities in relatives of patients operated on for annulo-aortic ectasia: A clinical and echocardiographic study on 40 families. Eur J Cardiothorac Surg 1987; 1: 3-10.
49. Emanuel R., Ng R., Marchomichelakis J., Morres EC, Jefferson KE, Mac Faryl PA, Withers R. Formes frustes of Marfan's syndrome divsenting with severe aortic regurgitation. Clinicogenetic study of 18 families. Br Heart J 1977; 39: 190-197.
50. Nicod P., Bloor C., Godfrey M., Hollister D., Pyeritz RE, Dittrieu H., Poliker R., Peterson KL Familial aortic dissecting aneurysms. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 811-819.
51. Tsipouras P., Del Mastro R., Sarfarazi M., Lee B., Vitale E., Child AH, Godfrey M., Devereux RB, Hewett D., Steinmann B., Viljoen D., Sykes BC, Kilpatrick M., Ramirez F. and the International Marfan Syndrome Collaborative Study Genetic linkage of the Marfan syndrome, ectopia lentis, and congenital contractural arachnodactyly to the fibrillin genes on chromosomes 15 and 5. N Engl J Med 1992; 326: 905-909.
52. Milewicz DM, Grossfield J., Cao SN, Kielty C., Covitz W., Jewett T. A mutation in FBN1 disrupts profibrillin processing and results in isolated skeletal features of the Marfan syndrome. J Clin Invest 1995; 95: 2373-2378.
53. Devereux RB, Brown WT, Kramer-Fox R., Sacks I. Inheritance of mitral valve prolapse: Effect of age and sex in gene exdivssion. Ann Intern Med 1982; 97: 826-832.
54. Devereux RB, Kramer-Fox R., Brown WT, Shear MK, Hartman N., Kligfield P., Lutas EM, Spitzer MC, Litwin SD Relation between clinical features of the «mitral prolapse syndrome» and echocardiographical documented mitral valve prolapse. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 763-772.
55. Roman MJ, Devereux RB, Kramer-Fox R., Spitzer MC Comparison of cardiovascular and skeletal features of primary mitral valve prolapse and Marfan syndrome. Am J Cardiol 1989; 63: 317-321.
56. Stickler GB, Belau PG, Farrel FJ, Jones JD, Pugh DG, Steinberg AG, Ward LE Hereditary progressive arthro-ophthalmopathy. Mayo Clin Proc 1965; 40: 433-455.
57. Shprintzen RJ, Goldberg RB A recurrent pattern syndrome of craniosynostosis associated with arachnodactyly and abdominal hernias. J Craniofacial Genet Devel Biol 1982; 2: 65-74.
58. Steinhilber W. Das Herz - und Gefassystem beim Marfan Syndrom. Zeitschrift fur Klinische Medizine Band 1996; 45: 2107-2113.
59. Raghunath M. Das Marfan Syndrom. Zeitschrift fur Klinische Medizine Band 2000; 67.
60. Kodolitsch YV, Raghunath M. Das Marfan-Syndrom: Diagnostik der kardiovaskularen Manifestationen Zeitschrift fur Kardiologie 1998; 87: 161-172.
61. Dieckmann C., Nienaber CA Das Marfan-Sindrom. Zeitschrift fur Kardiologie 1999; 74: 101-106.
62. Лисиченко О.В. Синдром Марфана. Новосибірськ. 1986.
63. Яковлєв В.М., Нечаєва Г.І. Кардіо-респіраторні синдроми при дисплазії сполучної тканини (патогенез, клініка, діагностика, лікування). Омськ: Изд-во ОДМА 1994. 217с.
64. Dietz HC, Hennekam RCM, Pyeritz RE The Marfan syndrome. Am J Med Genetics 1998, 215-231.
65. Lichodziejewska B., Klos J., Rezler J. et al. Symptoms of mitral valve prolapse are alleviated by correction of low serum magnesium. Placebo controlled, double - blind, crossover study. Europ Heart J 1994; 15 (Suppl.): 12 - 14.
66. Simoes - Fernandes J., Pereira T., Carvalcho J. et al. Therapeutic effect of a magnesium salf in patients suffering from mitral valvular prolapse and latent tetany. Magnesium 1995; 2: 283 - 290.
67. http://www.rql.kiev.ua/cardio_j/2002/1/bogoslav.htm (Богослав Т. В. Застосування комбінованого препарату магнію та піридоксину (магне - В6) при порушеннях ритму серця у хворих з первинним пролапсом мітрального клапана. Запорізький державний інститут удосконалення лікарів.)
68. Нечаєва Г.І., Темнікова Е.А., Вікторова І.А., Семченко В.М. Венотоніческій препарат детралекс-500 як коректор гемодинаміки при дисплазії сполучної тканини. Кардіологія 2001; 8: 61.
69. Нечаєва Г.І., Темнікова Е.А., Вікторова І.А., Стражев С.В., Семченко В.М. Застосування венотоніческого препарату Детралекс-500 в програмі реабілітації пацієнтів з дисплазією сполучної тканини. Паліативна медицина та реабілітація 2001; 1: 36-40.
70. Нечаєва Г.І., Яковлєв В.М., Конєв В.П., Дубілем Г.С., Вікторова І.А., Глотов А.В., Новак В.Г. Клініка, діагностика, прогноз і реабілітація пацієнтів з кардіогемодінаміческімі синдромами при дисплазії сполучної тканини. Міжнародний журнал імунореабілітації 1997; 4: 129.
71. Яковлєв В.М., Дубілем Г.С. Відновне лікування при дисплазії сполучної тканини. Омськ: Изд-во ОДМА 1996. 120с.
72. http://www.ctds.info (connective tissue disorder sate); http://home.mindspring.com/ ~ sandysimmons / index.html
73. Семячкіна О.М., Сельверова Н.Б., Любченко Л.М. Гормональні порушення при хворобі Марфана. У збірці: Спадкові порушення росту і розвитку у дітей. Москва 1993, с.55-63.
74. Семячкіна О.М. Диспансеризація дітей з спадковими хворобами сполучної тканини. У збірці: Лікування і диспансеризація дітей з вродженою та спадковою патологією. Москва 1988, с.23-31.
75. Нечаєва Г.І., Вікторова І.А., Бережний В.В. Клініко-функціональний стан хворих з деформаціями грудної клітки до і після торокопластікі. У збірці: Матеріали п'ятого ювілейного симпозіуму «Дисплазія сполучної тканини» Омськ: Изд-во ОДМА 1995, с.63-66.
76. Кадуріна Т.І. Спадкові коллагенопатий (клініка, діагностика, лікування та диспансеризація). СПб.: Невський Діалект 2000. 271с.
77. Pyeritz RE Maternal and fetal complications of divgnancy in the Marfan syndrome. Am J Med 1981; 71: 784-790.
78. Зільбер А.П., Шифман Є.М., Єгорова І.М., Кузьміна Л.А. Синдром Марфана і вагітність: аспекти інтенсивної терапії, анестезії та реанімації. Вісник інтенсивної терапії 1999; 2: 19-22.
79. Rossiter JP, Repke JT, Morales AJ, e.al. A prospective longitudinal evaluation of divgnancy in the Marfan syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1599-1606.
80. Lipscomb KJ, Smith JC, Clarke B., et al. Outcome of divgnancy in women with Marfan's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 201-206.
81. Hsia JA Women's health issues part I. Cardiovascular diseases in women. Medical Clinics of North America 1998; 82, № 1: 1-9.
82. Нурмухаметова Є. Синдром Марфана і вагітність. РМЗ 1998; 6:
83. Elkayam U., Ostrzega E., Shotan A., et al. Cardiovascular problems in divgnant women with the Marfan syndrome. Ann Intern Med 1995; 15: 117-122.
84. Lindsay SL, Hanson GC Cardiac arrest in near-term divgnancy. Anaesthesia 1987; 12: 1074 -1077.
85. Schwable SS Resuscitation of the divgnant women. GH Mc Morland, GF Marx (eds.) Handbook of Obstetric Anesthesia and Analgesia. WFSA 1992: 103-106.