[
Цукровий діабет Порушення обміну білків вуглеводів та ліпідів при цукровому діабеті
]!
<div style="font-size:16px;text-align:justify;"> <div style="font-size:16px;text-align:justify;"> <div> Пензенська ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ <br /> Пензенська ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ ІНСТИТУТ <br /> <a href="Курсова" title="Курсова"> Курсова</a> <a href="робота" title="робота">робота</a> з біологічної хімії на тему: <br /> <a href="Цукровий_діабет" title="Цукровий діабет">ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ</a>. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, <a href="Вуглеводі" title="Вуглеводі">ВУГЛЕВОДІВ</a> І <a href="Ліпіді" title="Ліпіді">ЛІПІДІВ</a> ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ <br /><h1></h1><h1 style=line-height:normal> <a href="Пенза" title="Пенза"> Пенза</a> 2004 </h1><h2> зміст </h2> Введення ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 3 <br /> <a href="Інсулін" title="Інсулін"> Інсулін</a> і глюкагон як регулятори депонування і мобілізації <a href="Вуглеводі" title="Вуглеводі">вуглеводів</a> і жирів ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 4 <br /> Синтез і секреція <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсуліну</a> ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 10 <br /><h3> <a href="Порушення_метаболізму_вуглеводів" title="Порушення метаболізму вуглеводів">Порушення <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболізму</a> вуглеводів</a> і <a href="Ліпіді" title="Ліпіді">ліпідів</a> при цукровому діабеті ... ... ... ... .... 17 </h3> Коматозні стани як результат порушення обміну вуглеводів і жирів при цукровому діабеті ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 19 <br /><h3> Глікозилювання білків при цукровому діабеті ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 21 </h3> <a href="Порушення_білкового_обміну" title="Порушення білкового обміну">Порушення білкового обміну</a> ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 23 <br /> Список літератури ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... .. ... ... .24 <br /><h1> ВСТУП </h1> <a href="Цукровий_діабет" title="Цукровий діабет">Цукровий діабет</a> є наслідком порушення інсулінової регуляції функцій ряду клітин організму. Пізні ускладнення діабету: мікроангіопатії (нефропатія, ретинопатія та ін) і макроангіопатії - часто призводять до ранньої інвалідизації. <a href="Цукровий_діабет" title="Цукровий діабет">Цукровий діабет</a> - поширена хвороба, займає третє місце серед причин смертності після серцево-судинних захворювань і раку. У світі близько 100 млн. людей хворі на цукровий діабет; кожні 10-15 років кількість хворих на діабет у всіх <a href="Країна" title="Країна">країнах</a> світу подвоюється. Найбільшому ризику захворіти на цукровий діабет схильні населення країн, що розвиваються і групи малозабезпечених осіб в індустріально розвинених країнах. Діабетом II типу хворіють у зрілому віці, зазвичай після 40 років. <a href="Він" title="Він"> Він</a> розвивається поступово, симптоми виражені помірно, гострі ускладнення рідкісні. Діабет I типу починається зазвичай в юнацькому віці, іноді в дитинстві, рідко у дорослих. Протікає набагато важче, ніж діабет II типу. При недостатньому лікарському контролі нерідко розвиваються гострі ускладнення. Поширеність діабету I типу майже в 10 разів менше, ніж діабету II типу. Цукровий діабет внаслідок високої поширеності, ранньої інвалідизації та зменшення тривалості <a href="Життя" title="Життя">життя</a> хворих є однією з найважливіших медико-соціальних проблем. Вивчення <a href="Механізмі" title="Механізмі">механізмів</a> інсулінової регуляції, етіології і <a href="Патогенез" title="Патогенез">патогенезу</a> цукрового діабету, пошуки нових методів лікування проводяться в світі дуже широко і інтенсивно. Останнім часом головні завдання досліджень - перехід від діагностики діабету до його прогнозу, від лікування до попередження. <br /><h1> <a href="Інсулін" title="Інсулін">ІНСУЛІН</a> І ГЛЮКАГОН ЯК РЕГУЛЯТОРИ депонування та мобілізації глікогену І ЖИРІВ </h1> <a href="Інсулін" title="Інсулін"> Інсулін</a> бере участь в регуляції таких клітинних <a href="Процес" title="Процес">процесів</a>, як <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболізм</a>, трансмембранний перенос іонів, амінокислот, глюкози, синтез і розпад білків. З впливом на ядерні <a href="Процес" title="Процес">процеси</a> - реплікацію і транскрипцію - пов'язано участь інсуліну в регуляції клітинної проліферації і диференціювання, а також трансформації клітин. У <a href="Патогенез" title="Патогенез">патогенезі</a> основних клінічних проявів цукрового діабету в найбільшій мірі проявляється порушення інсулінової регуляції обміну глюкози, жирів і амінокислот, пов'язаного з <a href="Енергетика" title="Енергетика">енергетичним</a> обміном. У результаті злагодженої <a href="Роботи" title="Роботи">роботи</a> різних органів і систем в організмі підтримується <a href="Енергетика" title="Енергетика">енергетичний</a> <a href="Гомеостаз" title="Гомеостаз">гомеостаз</a>, під яким розуміють відповідність між потребою в енергії і забезпеченістю організму <a href="Енергоносій" title="Енергоносій">енергоносіями</a>. <a href="Гомеостаз" title="Гомеостаз"> Гомеостаз</a> зберігається навіть при істотних змінах у прийомі їжі та <a href="Енергетика" title="Енергетика">енергетичних</a> витратах.<a href="Інсулін" title="Інсулін"> Інсулін</a>, а також тісно взаємодіє з ним «контрінсулярних» гормон глюкагон - головні регулятори змін метаболізму при зміні станів <a href="Травлення" title="Травлення">травлення</a> і голодування (абсорбтівное і постабсорбтівное <a href="Стану" title="Стану">стану</a>). На травлення припадає 10-15 год на добу, а витрата енергії відбувається протягом всіх 24 <a href="Год" title="Год">год </a>(з певним зниженням в години нічного сну). Тому частина <a href="Енергоносій" title="Енергоносій">енергоносіїв</a> під час травлення складується для використання в постабсорбтівном стані. Печінка, жирова тканина та м'язів - головні органи, пов'язані з цими змінами. Режим запасання включається після <a href="Прийому" title="Прийому">прийому</a> їжі і змінюється режимом мобілізації запасів після завершення травлення. Отже, у людини при звичайному триразовому харчуванні зміна режимів відбувається тричі за добу. Проте зміна режимів виражена нечітко, оскільки протягом дня проміжки між прийомами їжі невеликі (5 - 6 год) і постабсорбтівний період ледь встигає початися (якщо взагалі встигає), як настає час чергового прийому їжі. Типовим постабсорбтівним станом вважають стан вранці до сніданку, після приблизно десятигодинного нічної перерви в прийомі їжі. Ще більш наочна модель ритму <a href="Харчування" title="Харчування">харчування</a>, якої дотримувався великий німецький філософ Е. <a href="Кант" title="Кант">Кант</a>: він приймав їжу один раз на добу. За добу вичерпуються запаси глікогену в організмі, єдиним джерелом глюкози стає глюконеогенез, глюкоза використовується переважно нервовими клітинами, в той час як майже всі інші клітини отримують енергію за рахунок окислення жирних кислот, а також кетонових тіл, що утворюються в печінці з жирних кислот. <a href="Такий" title="Такий"> Такий</a> стан можна вважати як постабсорбтівное або як короткочасне голодування. Цю модель (рис.1) ми й будемо <a href="Мати" title="Мати">мати</a> на увазі, розглядаючи зміну режимів обміну енергоносіїв. <br /><o:lock v:ext=edit aspectratio=t /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1025 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805751></o:OLEObject></xml><br /> <a href="Малюнок" title="Малюнок"> Малюнок</a> 1. Зміна кількості енергоносіїв в організмі людини (у <a href="Тканини" title="Тканини">тканинах</a>, не в шлунку і кишечнику) протягом доби після одноразового прийому їжі. (1 - глікоген; 2 - <a href="Жири" title="Жири">жири</a>; 3 - <a href="Амінокислоти" title="Амінокислоти">амінокислоти</a> / <a href="Білки" title="Білки">білки</a>, 4 - зміна швидкості глюконеогенезу, г / сут.) <br /> М'язова робота під час травлення уповільнює процеси запасання, так як у м'язах безпосередньо витрачається частина надходять з кишечнику продуктів переварювання. У постабсорбтівном стані м'язова робота стимулює мобілізацію запасів, головним чином жирів. У регуляції змін, пов'язаних зі зміною спокою і м'язової роботи, важлива роль належить адреналіну. <br /> Споживання глюкози клітинами відбувається за участю спеціальних білків-переносників (їх називають також рецепторами глюкози), що утворюють гідрофільні трансмембранні канали. Існує два основних механізми переносу глюкози: активний <a href="Транспорт" title="Транспорт">транспорт</a>, що залежить від градієнта концентрацій іонів Na <sup>+,</sup> і полегшена дифузія. <a href="Відповідь" title="Відповідь"> Відповідно</a> є два основні <a href="Типи_рецепторів" title="Типи рецепторів">типи рецепторів</a> глюкози. Рецептори, залежні від концентрації іонів Na <sup>+,</sup> виявляються тільки в нирках і кишечнику, вони забезпечують реабсорбцію глюкози з ниркових канальців і всмоктування її з просвіту кишечнику проти градієнта концентрації. Рецептори полегшеної дифузії (глюкозні <a href="Транспорт" title="Транспорт">транспортери</a> - ГЛЮТ) є у всіх тканинах. <br /> У тканинах людини виявлено п'ять різних ГЛЮТ: <br /> ГЛЮТ-1 - у плаценті, мозку, нирках, товстій кишці, в Р-клітинах острівців Лангерганса і менше їх в жировій тканині і м'язах; <br /> ГЛЮТ-2 - переважно в печінці, ентероцитах, в проксимальних тубулярних клітинах нирок (всі ці клітини виділяють глюкозу в <a href="Кров" title="Кров">кров</a>); в Р-клітинах <a href="Панкреатит" title="Панкреатит">панкреатичних</a> острівців (острівців Лангерганса). Можливо, бере участь в стимуляції глюкозою секреції інсуліну; <br /> ГЛЮТ-3 у багатьох тканинах, включаючи мозок, плаценту, <a href="Нирки" title="Нирки">нирки</a>; <br /> ГЛЮТ-4 - єдиний переносник, регульований <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсуліном</a>; міститься тільки в м'язах (скелетних і серцевого) і жирової <a href="Тканини" title="Тканини">тканини</a> (інсулінзалежний тканини); <br /> Усі рецептори можуть перебувати як у плазматичної мембрани клітини, так і в мембранних везикулах в цитоплазмі. Кількість рецепторів 1, 2, 3 і 5 у плазматичної мембрани змінюється у вузьких межах і не залежить від концентрації інсуліну. Навпаки, ГЛЮТ-4 (і в набагато меншому ступені ГЛЮТ-1) у відсутність інсуліну практично повністю знаходяться в цитозольних везикулах. Стимуляція клітин інсуліном призводить до транслокації везикул до плазматичної мембрани і їх злиття, в результаті чого рецептори виявляються вбудованими в плазматичну мембрану.<a href="Як" title="Як"> Як</a> показано в експериментах з жировими і м'язовими клітинами, швидкість споживання глюкози при цьому збільшується в 30-40 разів. При зниженні концентрації інсуліну в середовищі рецептори знову повертаються в цитозоль. <br /> Основними енергоносіями є глюкоза та жирні кислоти. На рис. 2 представлені шляху перетворень глюкози і жирів, а також білків та амінокислот. <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1026 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805752></o:OLEObject></xml><br /> <i>Малюнок 2.</i> <i>Зміна метаболізму основних енергоносіїв при зміні абсорбтівного (а) і постабсорбтівного (б) станів.</i> <br /> Як видно з малюнка, при зміні режимів багато процесів змінюють напрям на протилежний. За кожною із стрілок - серія реакцій; <a href="Ферменти" title="Ферменти">ферменти</a>, що каталізують ключові реакції (лімітуючі швидкість даної <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболічної</a> ланцюга), знаходяться під <a href="Контроль" title="Контроль">контролем</a> багатьох регулюючих механізмів, які включають в якості першого (позаклітинного) вісника <a href="Сигнал" title="Сигнал">сигналу</a> головним чином <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсулін</a> і глюкагон, а також адреналін і кортизол. <br /> Первинними сигналами для зміни станів є зміна концентрації глюкози в крові і викликані цим реципрокні зміни концентрацій інсуліну і глюкагону. Регуляцію метаболізму інсуліном і глюкагоном неможливо розглядати окремо. У крові постійно присутні обидва гормону, проте змінюються їх відносні концентрації. Дія кожного з них часто спрямоване на одні й ті ж конкретні мішені. Наприклад, <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсулін</a> через шлях Ras одночасно активує глікогенсінтазу та інгібує глікогенфосфорілазу, а глюкагон через сАМР-залежні протеїнкінази одночасно інгібує глікогенсінтазу і активує глікогенфосфорілазу. Інший приклад: інсулін скорочує не базальну швидкість глюконеогенезу, а лише швидкість, стимульовану глюкагоном. На рис. 3 показані деякі інші мішені <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболічних</a> шляхів глюкози в печінці, загальні для інсуліну і глюкагону. Крім <a href="Того" title="Того">того</a>, інсулін знижує секрецію і самого глюкагону. <br /> Глюкоза проникає в гепатоцити шляхом полегшеної дифузії за участю ГЛЮТ-2, не залежного від інсуліну і має високу К <sub>м.</sub> У гепатоцитах глюкоза швидко перетворюється в глюкозо-6-фосфат глюкокіназой (гексокінази IV), яка теж має високу К <sub>м</sub> ( <st1:metricconverter ProductID="12 мМ" w:st=on> 12 мМ </st1:metricconverter> ) І не інгібується продуктом реакції (на відміну від гексокінази I, II і III). Далі глюкозо-6-фосфат може використовуватися за трьома напрямками: синтез глікогену, гліколіз, пентозофосфатний шлях. Слід зазначити, що ацетил-СоА, утворений з глюкози, використовується для синтезу жирних кислот і жирів. Всі ці шляхи стимулюються інсуліном на пре-або посттрансляційної рівні. <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1027 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805753></o:OLEObject></xml><br /> <a href="Малюнок" title="Малюнок">Малюнок</a> 3. Дія інсуліну і глюкагону на метаболізм глюкози в печінці. <br /> Регулювання на претрансляціонном рівні в свою чергу може бути двох типів: стимуляція транскрипції і підвищення стабільності мРНК. У печінці незворотні реакції гліколізу, а також синтез глікогену і синтез жирів стимулюються інсуліном і придушуються глюкагоном. Навпаки, незворотні стадії глюконеогенезу придушуються інсуліном і стимулюються глюкагоном. Подібна <a href="Ситуація" title="Ситуація">ситуація</a> має місце і в <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболізмі</a> жирів і амінокислот (білків): інсулін стимулює їх синтез, а глюкагон - мобілізацію. Тому направлення метаболічних процесів у бік запасання або мобілізації залежить не стільки від абсолютної концентрації гормону, скільки від ставлення їх концентрацій ([інсулін] / [глюкагон], інсулін / глюкагонових індекс). Для того, щоб зрозуміти механізми метаболічних порушень при інсулін-залежному діабеті, необхідно розглянути механізми синтезу та секреції інсуліну, оскільки порушення цих процесів - одна з причин розвитку захворювання. <br /> Синтезу і секреції інсуліну <br /> Молекула інсуліну побудована з двох пептидних ланцюгів: ланцюг А містить 21 <a href="Амінокислоти" title="Амінокислоти">амінокислотний</a> залишок, ланцюг Б - 30 залишків. Ланцюги з'єднані між собою двома дисульфідними містками (рис. 7.6). <a href="Інсулін" title="Інсулін"> Інсуліни</a> багатьох тварин дуже подібні за первинній структурі. З інсуліном людини найбільш подібний інсулін свині, відмінність в одній позиції: в ланцюзі Б у 30-й позиції (С-кінцевий залишок), у людини Тре, у свині - Ала. <br /> Інсулін утворюється з препроїнсулін в результаті посттрансляційної модифікації. Ген препроїнсулін в геномі людини представлений єдиною копією. В даний час інтенсивно вивчаються будова промоторної області та механізми регуляції гена інсуліну. <br /> Синтез препроїнсулін відбувається на полірібосомах, пов'язаних з ендоплазматичним ретикулумом. Препроїнсулін проникає в люмен ретикулума, де від нього відщеплюється лідируюча послідовність - N-кінцевий фрагмент, що містить 24 <a href="Амінокислоти" title="Амінокислоти">амінокислотних</a> залишку. Утворився проінсулін (86 амінокислотних залишків) переміщається потім в <a href="Апарат_Гольджі" title="Апарат Гольджі">апарат Гольджі</a>, де упаковується в секреторні гранули. В апараті Гольджі і секреторних гранулах відбувається <a href="Перетворення" title="Перетворення">перетворення</a> проінсуліну в інсулін. У цьому перетворенні беруть участь дві ендопептидаз: прогормонконвертази 2 і 3 (ПГ2 і ПГЗ; останню називають також Пг1). Ці ферменти розщеплюють зв'язку Арг32-Глу33 і Арг65-Глі66. Потім С-кінцеві залишки Apr і Ліз відщеплюються карбоксипептидази Е (КП-Е; відома також як КП-Н). Цей фермент є у багатьох інших органах, бере участь у процессингу ряду <a href="Гормоны" title="Гормоны">гормонів</a> і нейромедіаторів. <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1028 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805754></o:OLEObject></xml><br /> <i>Малюнок 4.</i> <i>Процесинг проінсуліну.</i> <br /> Таким чином, у секреторних гранулах містяться (і секретуються з них) інсулін і С-пептид в еквімолярних кількостях. Довгий час С-пептид розглядали як <a href="Фізіологія" title="Фізіологія">фізіологічно</a> неактивна речовина. Нещодавно було виявлено, що в <a href="Фізіологія" title="Фізіологія">фізіологічних</a> концентраціях він стимулює споживання глюкози клітинами м'язів здорової людини та хворих на ІЗЦД приблизно в такій же мірі, як інсулін. <br /> Глюкоза регулює експресію гена інсуліну, а також генів інших білків, що беруть участь в обміні основних енергоносіїв. Транскрипція ряду генів, пов'язаних з <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболізмом</a>, активується в підшлунковій залозі, печінці та жирових клітинах при споживанні їжі, що містить вуглеводи. <br /> Дія глюкози може бути прямим, коли сама глюкоза або її метаболіти безпосередньо взаємодіють з апаратом регуляції гена, або вторинним, обумовленими впливом глюкози на секрецію гормонів, головним чином інсуліну і глюкагону. Проте з'ясувати, що є регулятором - інсулін або глюкоза, можна тільки при використанні клітинних культур, що дозволяють строго контролювати вміст цих речовин у середовищі (див. табл.). <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1029 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805755></o:OLEObject></xml><br /> При стимуляції глюкозою інсулін швидко звільняється із секреторних гранул, а кількість інсулінової мРНК в клітині зростає в результаті активації транскрипції і стабілізації мРНК. Активація транскрипції вимагає освіти <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболітів</a> глюкози на стадіях гліколізу. Синтез і секреція інсуліну не є міцно пов'язаними процесами. Наприклад, за відсутності іонів Са <sup>2 +</sup> в середовищі глюкоза не стимулює секрецію інсуліну, у той час як синтез активується. Глюкоза стимулює синтез інсулінової мРНК при тривалій інкубації (2-72 год). При інкубації протягом 1 год скільки-небудь істотного збільшення мРНК не відбувається, в той же час включення мічених амінокислот у проінсулін зростає в 10-20 разів. <a href="Актиномікоз" title="Актиномікоз"> Актиноміцин</a> D (інгібітор транскрипції) при цьому не пригнічує синтез проінсуліну. З цього випливає, що <a href="Первісна" title="Первісна">первісна</a> стимуляція синтезу (протягом приблизно 20 хв після додавання глюкози) відбувається з використанням предсуществующей мРНК і регулюється на рівні трансляції. <br /> Секреція інсуліну і С-пептиду відбувається шляхом екзоцитозу.<a href="Інсулін" title="Інсулін"> Інсулін</a> у розчині легко утворює олігомерні агрегати, переважно димери і гексамери; іони Zn <sup>2 +</sup> сприяють <a href="Такий" title="Такий">такий</a> агрегації. У такій формі інсулін знаходиться в секреторних гранулах. Після секреції вмісту гранул в <a href="Кров" title="Кров">кров</a> олігомери розпадаються. <br /> Глюкоза, амінокислоти (особливо аргінін та лізин), кетонові тіла і жирні кислоти у фізіологічних концентраціях стимулюють секрецію інсуліну, причому стимуляція <a href="Амінокислоти" title="Амінокислоти">амінокислотами</a>, кетоновими тілами і жирними кислотами проявляється при певній (субстімулірующей) концентрації глюкози. Лактат, піруват, гліцерин такого впливу не мають. Глюкоза є головним регулятором секреції інсуліну. <br /> На рис. 5 показано зміна концентрації інсуліну в крові людини після прийому їжі. Одночасно зі стимуляцією β-клітин до секреції інсуліну відбувається інгібування секреції глюкагону з α-клітин панкреатичних острівців. <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1030 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805756></o:OLEObject></xml><br /> <i>Малюнок 5.</i> <i>Зміна концентрації в крові глюкози, інсуліну і глюкагону після прийому їжі (1 ОД інсуліну містить 0,4081 мг білка інсуліну).</i> <br /> Час напіврозпаду інсуліну в крові становить 3-10 хв, а С-пептиду - близько 30 хв. <a href="Кров" title="Кров"> Кров</a> при одноразовому проходженні через печінку втрачає до 60% інсуліну. У нирках затримується до 40% інсуліну, що міститься в протікає через нирки крові, причому в клубочках інсулін фільтрується, а потім разом з іншими білками первинної сечі (альбумін, гемоглобін та ін) реабсорбується і руйнується в клітинах проксимальних канальців нефрону. <br /> Регуляція секреції інсуліну залежить від глюкозосенсорной системи β-клітин, що забезпечує пропорційність між концентрацією глюкози в крові і секрецією інсуліну. Споживання глюкози β-клітинами відбувається за участю ГЛЮТ-1 (основний переносник глюкози в β-клітинах людини) і, можливо, ГЛЮТ-2. Цей ступінь не є лімітуючою: концентрація глюкози в клітці швидко зрівнюється з концентрацією в крові. У β-клітинах глюкоза перетворюється в глюкозо-6-фосфат глюкокіназой (гексокінази IV, як і в глюкозосінтезірующіх органах - печінці, нирках), що має високу К <sub>м</sub> для глюкози - <st1:metricconverter ProductID="12 мМ" w:st=on> 12 мМ </st1:metricconverter> (К <sub>м</sub> гексокінази I, II і III - від 0,2 до <st1:metricconverter ProductID="1,2 мМ" w:st=on> 1,2 мМ </st1:metricconverter> ). Внаслідок цього швидкість фосфорилювання глюкози практично лінійно залежить від її концентрації в крові. Крім того, глюкокіназа в Р-клітинах - лимитирующее ланка гліколізу. Тому глюкокіназа - ймовірно, основний (але не єдиний) елемент глюкозосенсорной системи β-клітин. <a href="Мутації" title="Мутації"> Мутації</a> глюкокінази призводять до розвитку однієї з форм цукрового діабету - діабету I типу у дорослих (MODY). <br /> Специфічний інгібітор глюкокінази манногептулоза пригнічує стимуляцію глюкозою синтезу і секреції інсуліну. Це вказує на те, що молекули, безпосередньо регулюють синтез і секрецію інсуліну, утворюються в результаті метаболізму глюкози. <a href="Природа" title="Природа"> Природа</a> цих молекул невідома. Згідно з наявними уявленнями, роль такої молекули може виконувати АТР (точніше, ставлення ([ATP] / [ADP]). Гіпотеза обгрунтовується тим, що секреція інсуліну стимулюється тільки метаболізуються речовинами - <a href="Джерела." title="Джерела.">джерелами</a> енергії. Наприклад, глюкоза і гліцеральдегид стимулюють секрецію пропорційно швидкості їх <a href="Метаболізм" title="Метаболізм">метаболізму </a>. Гліцерин не метаболізується в Р-клітинах (низька активність гліцеролкінази) і не стимулює секрецію інсуліну. Однак після обробки рекомбінантним аденовирусом, що містить бактеріальний ген гліцеролкінази, клітини набувають здатності <a href="Відповідь" title="Відповідь">відповідати</a> на гліцерин секрецією інсуліну в такій же мірі, як і на глюкозу. <br /> Є вказівка на участь у регуляції секреції інсуліну не тільки гліколізу, але і мітохондріальних процесів. Зокрема, істотне значення можуть мати анаплеротіческіе (заповнюють, компенсуючі) реакції: піруват <i>→</i> оксалоацетата, глутамат → α-кетоглутарат .. Ці реакції збільшують кількість компонентів цитратного циклу, а отже, і його потужність. Стимульована глюкозою секреція інсуліну посилюється деякими амінокислотами, жирними кислотами, кетоновими тілами; таким чином, в стимуляції секреції бере участь не тільки глюкоза, але всі основні енергоносії. Отже, кількість секретується інсуліну пропорційно <a href="Енергетика" title="Енергетика">енергетичної</a> цінності споживаної їжі. Окислення основних енергоносіїв в циклі лимонної кислоти, посиленому анаплеротіческімі реакціями, може швидко привести до зміни відносин ATP / ADP і NADH / NAD <sup>+</sup> в клітині. Зміна концентрації цих речовин у свою чергу призводить до появи другого вісників сигналу (можливо, іонів Са2 <sup>+,</sup> сАМР, диацилглицерол, інозитол-3-фосфату), які включають <a href="Процес" title="Процес">процес</a> екзоцитозу інсулінових гранул. <br /> <a href="Механізмі" title="Механізмі"> Механізми</a> активації екзоцитозу залишаються неясними. Ряд експериментальних даних вказує на участь Са <sup>2 +</sup> / Кальмі-дулінзавісімой протеїнкінази (СаМПК), а також поліфункціональної СаМПК II, яка знайдена в панкреатичних острівцях пацюки і активується глюкозою. <br /> Глюкокіназа - основний елемент глюкозосенсорного механізму Р-клітин; вона є також і в β-клітинах, а гліколіз прискорюється пропорційно позаклітинної концентрації глюкози і в тих, і в інших клітинах. Між тим секреція гормону (інсуліну і глюкагону <a href="Відповідь" title="Відповідь">відповідно</a>) стимулюється глюкозою в β-клітинах і пригнічується в β-клітинах. Можливо, це пов'язано з тим, що в β-клітинах на відміну від а-клітин дуже висока активність піруваткарбоксілази (анаплеротіческій фермент), порівнянна з активністю в клітинах, для яких <a href="Характер" title="Характер">характерний</a> глюконеогенез (печінка, нирки). При цьому спостерігається пропорційність між збільшенням концентрації цитрату і малату в клітинах і секрецією інсуліну. Можна думати, що якісь метаболіти цих шляхів або пов'язана з ними активація піруватмалатного човникового механізму бере участь у сполученні стимулу з секрецією інсуліну. <br /> <a href="Популяції" title="Популяції"> Популяція</a> β-клітин в панкреатичних острівцях неоднорідна. Зокрема, є клітини з різною чутливістю до глюкози. Це ще один елемент глюкозосенсорного механізму: при високій концентрації глюкози збільшується число клітин, які секретують інсулін. <br /> Порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів при цукровому діабеті <br /> При цукровому діабеті інсулін-глюкагонових індекс знижений. Це пов'язано не тільки зі зменшенням секреції інсуліну, але і зі збільшенням секреції глюкагону (інсулін інгібує секрецію глюкагону). У результаті виявляється ослабленою стимуляція процесів <a href="Складування" title="Складування">складування</a> і посиленої стимуляція мобілізації запасів, причому настільки, що печінка, м'язи, жирова тканина навіть після прийому їжі функціонують у режимі постабсорбтівного <a href="Стану" title="Стану">стану </a>(див. рис. 2). При цьому продукти перетравлення, а також їх метаболіти, замість того щоб <a href="Складування" title="Складування">складуватися</a> у формі глікогену і жирів, циркулюють в крові. Ймовірно, в якійсь мірі відбуваються і <a href="Витрати" title="Витрати">витратні</a> циклічні процеси типу одночасно протікають гліколізу та глюконеогенезу або синтезу і розпаду жирів і т.п. <br /> Для всіх форм цукрового діабету <a href="Характер" title="Характер">характерна</a> знижена <a href="Толерантність" title="Толерантність">толерантність</a> до глюкози, тобто гіперглюкоземія після прийому їжі або навіть натщесерце. <br /> Основні причини гіперглюкоземіі: <br /> - Споживання глюкози м'язами та жировою <a href="Тканини" title="Тканини">тканиною</a> обмежена, оскільки у відсутність інсуліну ГЛЮТ-4 не експонований на <a href="Поверхні" title="Поверхні">поверхні</a> міоцитів і адипоцитів. <br /> Отже, глюкоза не використовується для запасання у формі глікогену в м'язах і у формі жирів - в жировій тканині; <br /> - В печінці глюкоза не використовується для запасання у формі глікогену, оскільки при низькій концентрації інсуліну і високої глюкагону глікогенсінтаза знаходиться в фосфорильованій неактивній формі; <br /> - В печінці глюкоза не використовується і для синтезу жирів: ферменти гліколізу і піруватдегідрогеназа знаходяться в неактивній формі і, отже, загальмоване перетворення глюкози в ацетил-СоА, необхідний для синтезу жирних кислот; <br /> - Шлях глюконеогенезу при низькій концентрації інсуліну і високої глюкагону активований і можливий синтез глюкози з амінокислот і гліцерину. <br /> Іншим <a href="Характер" title="Характер">характерною</a> ознакою цукрового діабету є підвищена концентрація в крові ліпопротеїнів (головним чином ЛОНП), вільних жирних кислот і, головне, кетонових тіл. Це пов'язано з тим, що <a href="Харчові_жири" title="Харчові жири">харчові жири</a> не депонуються в жировій тканині, оскільки сАМР-залежна ліпаза адипоцитів знаходиться в фосфорильованій (активною) формі. Звідси й підвищений вміст вільних жирних кислот у крові. Жирні кислоти поглинаються печінкою, частина їх перетворюється на адипоцитах в Тріацілгліцеріни, які у складі ЛОНП секретуються в кров. Інша частина жирних кислот набирає шлях β-окислення в мітохондріях печінки, і утворений ацетил-СоА використовується для синтезу кетонових тіл. <br /> Коматозні стани (ГОСТРІ УСКЛАДНЕННЯ) ПРИ ДІАБЕТІ ЯК РЕЗУЛЬТАТ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ГЛЮКОЗИ І ЖИРІВ <br /> При цукровому діабеті можливі три основні форми коматозних станів: <a href="Кетоацідотіческая_кома" title="Кетоацідотіческая кома">кетоацідотіческая кома</a> <i> </i> з абсолютної інсулінової недостатністю; гіперосмолярна кома <i> </i> з помірною недостатністю інсуліну; лактатацідотіческая кома <i> </i> з вираженою гіпоксією, <a href="Сепсис" title="Сепсис">сепсисом</a>, серцево-судинним шоком. Крім того, при інсулінотерапії може бути <a href="Гіпоглікемія" title="Гіпоглікемія">гіпоглікемічна</a> кома, пов'язана з передозуванням інсуліну. Перші три стани можуть розвинутися не тільки при цукровому діабеті, але і при дії багатьох інших факторів (токсичних, інфекційних та ін.) <br /> Три основні форми коматозного стану практично ніколи не зустрічаються окремо. Зазвичай переважають прояви якої-небудь однієї з форм (часто гиперосмолярная), що й дає привід для виділення основних форм. <br /> Первинною причиною кетоацидозу є <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсулінова</a> недостатність: у період коми С-пептид і імунореактивного <a href="Інсулін" title="Інсулін">інсуліну </a>(ІРІ) в крові не визначаються. Гіперглікемія відзначається завжди (20-30 ммоль / л, іноді більше). Ацидоз при діабетичній комі-це наслідок накопичення органічних кислот: кетонових тіл, а також лактату і пірувату. Концентрація кетонових тіл досягає 2 ммоль / мл (в 200 разів більше норми); вона підвищується не тільки внаслідок синтезу в печінці, але й тому, що знижується екскреція кетонових тіл у зв'язку з олігурією та анурією, яка часто буває при комі. Зниження рН крові до 7 і нижче (<a href="Норма" title="Норма">норма</a> 7,4) спостерігається завжди. <br /> Розвивається дегідратація: дефіцит води може бути до 10% від загальної маси тіла. Кількість циркулюючої рідини зменшується на 25-30%, в результаті чого знижується артеріальний тиск. <br /> Кисневе і <a href="Енергетика" title="Енергетика">енергетичне</a> голодування міокарда, зменшення об'єму крові ведуть до серцево-судинної недостатності. Можливі підвищення згортання крові, <a href="Інфаркт_міокарда" title="Інфаркт міокарда">інфаркт міокарда</a>, інфаркти паренхіматозних органів, <a href="Інсульт" title="Інсульт">інсульт</a>, периферичні тромбози. <br /> Діабетична кома розвивається повільно, протягом кількох днів, іноді може виникнути за кілька годин. З'являються нудота, блювота, риси обличчя загострюються, очі западають, наростають байдужість до навколишнього, загальмованість, що переходить у глибоку кому (повністю вимкнений <a href="Свідомість" title="Свідомість">свідомість</a>, відсутність <a href="Рефлекс" title="Рефлекс">рефлексів</a>, атонія м'язів та ін.) У приміщенні, де знаходиться хворий, відчувається запах ацетону. Артеріальний тиск знижений, майже завжди спостерігається олігурія або анурія. Діабетична кома вимагає негайного проведення наступних заходів: 1) ліквідація інсулінової недостатності шляхом введення інсуліну в дозах, які забезпечують поступове зниження концентрації глюкози в крові до рівня, близького до нормального; 2) регідратація організму шляхом введення рідини; 3) відновлення нормального сольового складу та рН рідин організму шляхом введення <a href="Відповідь" title="Відповідь">відповідних</a> сольових розчинів; 4) відновлення запасів глікогену в організмі. <br /> Прояви коми звичайно ліквідуються протягом 2-3 днів при безперервно триває лікуванні, причому лікування в початкові годинник має вирішальне значення для хворого. <br /> До розвитку методів лікування діабету інсуліном хворі вмирали незабаром після початку хвороби від діабетичної коми. Однак і в даний час кома спостерігається нерідко. Зокрема, перший прояв хвороби в 15-30% випадків супроводжується кетоацидозом і комою. Смертність від діабетичної коми залишається високою - від 1 до 30%. Основною причиною смерті хворих на діабет в даний час є пізні ускладнення. <br /> Глікозилювання білків - ОДНА З ГОЛОВНИХ ПРИЧИН пізніх ускладнень цукрового діабету <br /> Пізні ускладнення цукрового діабету пов'язані насамперед з <a href="Пошкоджений" title="Пошкоджений">пошкодженням</a> кровоносних судин (діабетичні ангіопатії). Основний механізм пошкодження тканин - глікірованіе (глікозилювання) білків - не ферментативна реакція глюкози з вільними аміногрупами білкової молекули (Ліз, Арг, N-кінцева амінокислота): <br /><xml><o:OLEObject Type=Embed ProgID=PBrush ShapeID=_x0000_i1031 DrawAspect=Content ObjectID=_1336805757></o:OLEObject></xml><br /> Спочатку утворюється нестабільна альдіміновая угруповання, яка може перетворюватися на ряд інших, більш стабільних сполук («ранні продукти глікозилювання»). Зрозуміло, що <a href="Функції" title="Функції">функції</a> білка можуть бути порушені в результаті зміни заряду білкової молекули, її конформації або блокування активного центру. Глікозилювання - повільна реакція, в тканинах здорових людей виявляються лише невеликі кількості глікозильованих білків. При гіперглікемії реакція істотно прискорюється. Наприклад, у хворих на діабет в стані гіперглікемії утримання одного з глікозильованих <a href="Гемоглобин" title="Гемоглобин">гемоглобінів</a> - HbAlc - протягом 2-3 тижнів збільшується в 2-3 рази. Ступінь глікозилювання різних білків неоднакова; в основному вона залежить від швидкості оновлення даного білка. У повільно обмінюються білках накопичується більше модифікованих аміногруп. Крім того, в таких білках відбуваються подальші зміни <a href="Вуглеводі" title="Вуглеводі">вуглеводних</a> залишків: <a href="Перебудова" title="Перебудова">перебудова</a> структури, окисні перетворення, в результаті яких утворюються різноманітні «пізні продукти глікозилювання» (ППГ), часто коричневого кольору, флюоресцирующим, і деякі з них мають високу реакційної активністю і здатністю додатково пошкоджувати білки, в тому числі утворювати поперечні зшивки між молекулами білків. До повільно обменивающимся білок відносяться багато білків сполучно-тканинних утворень, міжклітинного матриксу, базальних мембран. До того ж білки цих структур безпосередньо контактують з міжклітинної рідиною, в якій концентрація глюкози така ж, як в крові (у клітинах вона зазвичай набагато нижче в результаті використання глюкози в метаболічних процесах). У цих структурах ППГ накопичуються з віком, накопичення сильно прискорюється при цукровому діабеті. <br /> ППГ-білки можуть гидролизоваться макрофагами (за участю ППГ-рецепторів) або міжклітинними протеолітичними системами з утворенням ППГ-пептидів, часто завдовжки близько 30 амінокислотних залишків. ППГ-білки, особливо утворюються в результаті їх гідролізу ППГ-пептиди, потрапляють і в кровотік. Концентрація ППГ-пептидів в крові різко підвищується при нирковій недостатності різного походження, в тому числі при діабетичній нефропатії. Це пов'язано з тим, що елімінація ППГ-пептидів відбувається за участю нирок: ППГ-пептиди фільтруються в клубочках, реабсорбуються клітинами проксимальних канальців і катаболізі-ються в <a href="Лізосоми" title="Лізосоми">лізосомах</a> цих клітин. <br /> В експериментах на щурах показано, що введення ППГ-білків у кров призводить до ковалентного зв'язування цих білків з білками міжклітинного матриксу в багатьох тканинах і до появи структурних та <a href="Функціоналізм" title="Функціоналізм">функціональних</a> порушень, схожих з тими, які бувають при цукровому діабеті. <br /> ППГ проявляють різноманітну <a href="Біологія" title="Біологія">біологічну</a> активність: підвищують проникність ендотеліальних клітин, з'єднуються з рецепторами макрофагів, ендотеліальних і мезангіальних клітин, активують макрофаги до секреції цитокінів (рецепторним шляхом), пригнічують утворення NО і <a href="Відповідь" title="Відповідь">відповідно</a> інгібують розширення судин, підсилюють окислювання ЛНП. У крові хворих на діабет виявляються антитіла до ППГ-пептидів. <br /> Порушення білкового обміну <br /> Виражений дефіцит інсуліну супроводжується негативним азотистим балансом і різким білковим виснаженням. При ювенільному інсулін-залежному діабеті частим ускладненням у разі некомпенсованого захворювання є затримка росту. Такі порушення не викликають подиву, тому що інсулін, якщо він присутній у нормальних кількостях стимулює синтез білка і поглинання амінокислот м'язами і гальмує витрата білка і вивільнення амінокислот м'язами. При інсулін-залежному діабеті змінюється вміст амінокислот в крові, їх поглинання печінкою і вивільнення м'язами. Відзначають зниження концентрації аланіну в плазмі крові та підвищення концентрації інших амінокислот. Незважаючи на зниження рівня аланіну в плазмі, поглинання цієї глюкогенной амінокислоти та інших попередників глюкози печінкою значно збільшується (у 2 - 10 разів). <br /> У хворих на діабет кількість азотистих продуктів у м'язі після прийому білкової їжі відновлюється сутужніше, ніж у нормі. Крім того, амінокислоти, захоплені м'язову тканину, не включаються до білок, а переважно розпадаються. При розпаді амінокислот утворюється <a href="Аміак" title="Аміак">аміак</a>, сечовина та інші продукти. У зв'язку з цим при нелікованою або декомпенсованому цукровому діабеті виникають гіперазотемії з подальшою гіперазотуріей. Остання обумовлена посиленим утворенням аміаку як у печінці, так і в нирках з глутаміну. <br /><br /> Список літератури: <br /> 1. Дідів І.І. Цукровий діабет у Російській Федерації: проблеми та шляхи вирішення / / Цукровий діабет. - 1998. - № 1. - С. 7-18. <br /> 2. Cheatham В., Kahn CR Insulin action and insulin signaling <br> network / / Endocrine Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 17-142. <br /> 3. Ленінджер А. Основи біохімії. М.: Світ, 1985. - Т 2. 736 с. <br /> 4. Маррі Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуел В. Біохімія людини. - M., Світ, 1993. - Т 2, 416 с. <br /> 5. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рефф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярна <a href="Біологія" title="Біологія">біологія</a> клітини. - М., Мир, 1987. Т 3, 296 с. <br /> 6. Біохімічні основи <a href="Патологія" title="Патологія">патологічних</a> процесів. / / Під. ред. Северина Е.С. - М.: Медицина, 2000. 304 с. <br /> 7. <a href="Германик" title="Германик"> Германюк</a> Є.Л. Глікозильований білки крові при цукровому діабеті. / / <a href="Клінічна_медицина" title="Клінічна медицина">Клінічна медицина</a>, 1982, Т 60, № 10, с. 17 - 21. <br /></div> </div> </div>
Будь ласка, не зберігайте тестовий текст.
Ваш ip: 3.146.221.204 буде збережений.
категорії
за типом
за алфавітом
завантажені
© Усі права захищені
написати до нас
