Загальне уявлення про фармакологічних та клінічних властивості мілнаціпрана
Мілнаціпран є продуктом розробки дієвого препарату, метою якої було створення антидепресанту, який по ефективності не повинен поступатися трициклічні антидепресанти (ТЦА), але переноситься хворими так само добре, як і селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Хоча ефективність ТЦА широко визнається, особливо у випадках важких депресивних станів, їх взаємозв'язок з рядом рецепторів нейромедіаторів призводить до виникнення основних побічних явищ, таких як серцево-судинні порушення, а також сонливості, запаморочення, тремору, сухості в роті, порушень акомодації і запорів. Ясно, що погана переносимість ТЦА може зумовити недотримання хворими режиму та схеми лікування і в результаті їх ефективність буде відсутній. СИОЗС розроблялися як кошти, які повинні впливати більш цілеспрямовано на систему серотоніну, намагаючись зімітувати антидепресивну активність ТЦА, але при прийманні яких небажані неспецифічні взаємодії будуть відсутні. Хоча не викликає сумніву їх специфічність до системи 5-НТ відповідальна за хорошу їх переносимість, така вибірковість також, мабуть, приводить до зниження антидепресивний активності в порівнянні з вибірковістю ТЦА. Таке твердження грунтується не тільки на великому клінічному досвіді, але і на результатах контрольованих порівняльних досліджень ефективності ТЦА і СІЗЗС у хворих з тяжкими депресивними станами і результати Метаналіз дослідженнях, в яких проводилося порівняння ТЦА і СІЗЗС, що показали, що ТЦА більш ефективні при лікуванні основних форм депресивних станів, ніж СІЗЗС.
Оптимальна доза мілнаціпрана для більшості хворих становить 50 мг 2 рази на добу. У хворих з підвищеним ризиком розвитку побічних явищ ефективною може виявитися початкова доза 50 мг на добу. Хворим з особливо важкою депресією, можливо, необхідна доза 100 мг 2 рази на добу в тих випадках, коли її симптоми повністю не усуваються при дозі 50 мг 2 рази на добу.
Мілнаціпран при пероральному введенні всмоктується повсюдно і швидко, його біодоступність становить 85%. Прийом препарату з їжею зводить до мінімуму розвиток несприятливих його дій на слизову оболонку шлунка.
Напівперіод виведення мілнаціпрана в організмі людини дорівнює приблизно 8 год, що порівнянно з дворазовим добовим прийомом препарату. Стабільні рівні останнього в організмі у хворого досягаються через 2-3 дні при його прийомі 2 рази на добу. Якщо доводиться припинити прийом мілнаціпрана через виникнення небажаних явищ, то він виводиться з організму хворого протягом 1-2 днів. Крім того, на відміну від деяких інших антидепресантів прийом мілнаціпрана можна призупинити швидко, якщо це буде потрібно, що запобіжить розвитку синдрому відміни і не зажадає поступового зниження дози препарату перед тим, як призупинити його прийом.
Ефективність мілнаціпрана, як і всіх антидепресантів, проявляється не відразу: зазвичай має пройти 2 тижнів лікування даним препаратом перед тим, як настане поліпшення клінічних показників, а для прояву повної його дієвості може знадобитися принаймні 6-8 тижнів. Крім того, важливо й те, що симптоми відміни препарату, що виникають в результаті припинення прийому раніше застосовувався антидепресанту, не слід плутати з побічними явищами, пов'язаними з терапією мілнаціпраном. Було показано, що скасування особливо пароксетину призводить до ряду небажаних ефектів.
Кого слід лікувати щодня мілнаціпраном?
З нещодавно опублікованих робіт ми дізналися, що виснаження НА у хворих з депресивними станами призводить до зменшення енергії, втрати інтересу і зниження здатності відчувати задоволення, ослаблення концентрації уваги, безпорадності і безнадійності. З іншого боку, порушення системи 5-НТ, ймовірно, пов'язані з певними порушеннями психологічних функцій, вкрай важкими тривожними станами і нерегульованої агресивністю.
Кожна з цих двох моделей, можливо, мала місце в 20% випадків. Однак у більшості хворих є сіра речовина, в яке залучені якісь невідомі нейротрансмітери. І це абсолютно вірно, оскільки НА та 5-НТ одночасно впливають на прояв ряду процесів, таких як настрій, емоції, пізнавальні функції, смуток, стомлюваність, апатія, порушення сну, тривожність і психомоторна загальмованість.
Мілнаціпран ефективний при лікуванні хворих з помірно і різко вираженими депресивними станами, особливо за наявності в депресивному синдромі ендогенного компонента. Як аналізи окремих даних досліджень, так і метаналіз підсумованих даних продемонстрували, що мілнаціпран (50 мг 2 рази на добу) проявляє такий же рівень ефективності, як і еталонні ТЦА: показники відповідної реакції на введення мілнаціпрана і еталонного антидепресанту склали 64 і 67%.
При веденні хворих, що вважаються схильними до скоєння суїциду, слід вибирати антидепресант, цілеспрямовано впливає на інтенсивність суїцидальних думок. Мілнаціпран має характеристики, що роблять його особливо підходящим для лікування хворих з підвищеним ризиком вчинення суїцидів: він знижує частоту виникнення суїцидальних думок і запобігає їх появі, якщо вони спочатку були відсутні. Метаналіз результатів лікування хворих мілнаціпраном або лікарськими препаратами порівняння показав, що вплив мілнаціпрана на зміну характеру суїцидальних думок більш схоже з впливом, які спостерігаються при лікуванні ТЦА, ніж при лікуванні СІЗЗС. Мілнаціпран надає однаковий вплив на основні симптоми депресії: таким чином, лікування цим засобом призводить до одночасного поліпшення стану при психомоторної загальмованості, тривожних станах і депресивному настрої. Отже, він дозволяє зменшити тривалість "класичної" затримки (тобто між ослабленням психомоторної загальмованості і поліпшенням настрою), яка може збільшити ступінь ризику скоєння суїциду у деяких хворих на початку їх лікування.
У хворих з депресивними та тривожними станами відзначається гірший прогноз захворювання, ніж у хворих тільки з депресією. Вони, більш імовірно, здійснюють вбивства, схильні до наркоманії, погано реагують на вплив терапії та гірше переносять антидепресанти. Мілнаціпран покращує стан хворих, що мають симптоми тривожності. Тоді як при лікуванні СІЗЗС у хворих часто посилюється тривожність, яка слабшає на тлі терапії як мілнаціпраном, так і ТЦА. Для усунення симптомів тривожності деякі хворі мають потребу в додатковому прийомі малого транквілізатора. Оскільки мілнаціпран не взаємодіє з системою цитохрому Р450 і не має спорідненість до рецепторів бензодіазепіну, то одночасний з ним прийом малого транквілізатора не представляє жодних проблем.
Частим симптомом депресії є зміна характеру сну, хоча природа і інтенсивність таких порушень значно варіюють у хворих. Метаналіз результатів випробувань мілнаціпрана показав, що введення цього препарату покращує у хворих картину сну. Таке поліпшення було досягнуто незважаючи на відсутність у мілнаціпрана седативних властивостей. У процесі терапії мілнаціпраном збільшується латентність сну і знижується кількість нічних пробуджень. Крім того, латентність REM-сну збільшується у хворих, які отримували мілнаціпран.
В амбулаторних відділеннях хворих слід лікувати таким чином, щоб вони могли займатися своєю звичайною повсякденною діяльністю. Отже, слід вибрати антидепресант, який надає мінімальний дію на пильність і пізнавальні процеси, швидше за такий як мілнаціпран, ніж седативні засоби, які негативно діють на працездатність хворого. Хоча і очевидно, що слід проявляти обережність при лікуванні, але мілнаціпран, як було показано, не впливає на здатність водити машину.
При лікуванні літніх хворих повинні враховуватися наявні в історії їх хвороби клінічні показники. Наприклад, багато хворих похилого віку одночасно приймають кілька лікарських засобів при ряді станів, і необхідно підібрати відповідний антидепресант для того, щоб запобігти розвитку у них небажаних взаємодій препаратів. Оскільки мілнаціпран не взаємодіє з системою цитохрому Р450, то він є підходящим препаратом для лікування літніх людей та осіб, які приймають препарати, метаболізуються цієї ферментної системою.
Печінкова недостатність часто впливає на метаболізм лікарського препарату. Однак фармакокінетичні параметри мілнаціпрана в основному не змінюються у хворих з печінковою недостатністю. Мілнаціпран можна призначати літнім хворим з печінковою недостатністю в стандартній дозі (50 мг 2 рази на добу) і літнім хворим з нирковою недостатністю у меншій дозі (більш докладно з даним питанням можна ознайомитись у представленому далі розділі). Напівперіод існування мілнаціпрана в організмі у хворих з нирковою недостатністю збільшується пропорційно ступеня цього порушення. Для цих хворих слід здійснювати простий індивідуальний підбір дози цього препарату: її слід знизити до 25 мг / добу у хворих з показником виведення креатиніну, рівним 10-30 мл / хв, і до 25 мг 2 рази на добу для хворих з цим показником у межах 30-60 мл / хв. Для цієї мети в продажу є капсули по 25 мг.
Хворим з різко вираженими симптомами депресії, які потребують антідепрессантний терапії, але мають фактори розвитку серцево-судинної недостатності, може надати користь терапія мілнаціпраном. Застосування ТЦА є причиною високої частоти виникнення постуральної гіпотонії і може викликати потенційно смертельні порушення серцевого ритму, особливо при введенні високих доз цих препаратів. Хоча вплив мілнаціпрана на гемодинаміку з точки зору незначного підвищення частоти серцевих скорочень і незначного зниження артеріального тиску таке ж, яке надають ТЦА, частота ортостатичної гіпотонії значно нижча у хворих, що приймали мілнаціпран, ніж у лікувалися ТЦА. Крім того, на відміну від ТЦА мілнаціпран не надає ніякої дії на електрофізіологічні параметри. Отже, за умови, якщо проводиться регулярний контроль за клінічними показниками, то мілнаціпран є підходящим антидепресантом для застосування у хворих, які потребують лікування важкої депресії, але в яких є підвищений ризик розвитку порушення функції серця.
Кого не слід лікувати мілнаціпраном або лікувати, проявляючи при цьому обережність?
На рівні сечовивідних шляхів були виділені адренергічні рецептори. Їх стимуляція призводить до затримки сечі. Через норадренергіческого компонента її механізму дії, порушення функції сечовивідних шляхів, особливо дизурія у чоловіків, мало місце при лікуванні мілнаціпраном. Вважають, що дизурія обумовлена підвищенням норадренергіческого тонусу, що є прямим результатом механізму дії мілнаціпрана і відсутності a1-адренорецепторного антагонізму. Оскільки дизурія частіше зустрічається при лікуванні мілнаціпраном (2,1%), ніж при лікуванні іншими антидепресантами (ТЦА - 0,6%, СІЗЗС - 0,3%) або при прийомі плацебо (0,3%), то слід проводити ретельний моніторинг хворих з підвищеним ризиком обструкції везикул. Не слід призначати мілнаціпран хворим з доброякісною гіпертрофією простати через небезпеку розвитку у них дизурії.
Хоча мілнаціпран і надає обмежену дію на серце, він може у деяких хворих незначно збільшувати частоту серцевих скорочень. Отже, слід частіше проводити моніторинг хворих з гіпертонією або хворобами серця на початку терапії мілнаціпраном. Не слід призначати мілнаціпран хворим, які приймають препарати наперстянки, через припущення, що при прийомі обох препаратів може збільшитися ступінь ризику ортостатичної гіпотонії.
Висновки
- Мілнаціпран надає дію шляхом гальмування захоплення норадреналіну та серотоніну, не впливаючи на постсинаптичні рецептори.
- Мілнаціпран впливає на всі основні симптоми депресії, в тому числі на тривожність, порушення пам'яті і сну та психомоторну загальмованість.
- Мілнаціпран не взаємодіє з цитохромом Р450, тому його можна без побоювання призначати хворим, які вживають і інші лікарські засоби.
- Мілнаціпран не є седативним засобом, але він покращує картину сну у хворих з депресивними станами.
- Мілнаціпран є препаратом першого ряду для лікування депресії у широкого кола хворих.
Стаття SAMontgomery Імперський коледж при Медичному інституті, Лондон, Великобританія