Цукровий діабет Порушення обміну білків вуглеводів та ліпідів при цукровому діабеті

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Пензенська ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Пензенська ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ ІНСТИТУТ
Курсова робота з біологічної хімії на тему:
ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, ВУГЛЕВОДІВ І ЛІПІДІВ ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ

Пенза 2004

зміст

Введення ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 3
Інсулін і глюкагон як регулятори депонування і мобілізації вуглеводів і жирів ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 4
Синтез і секреція інсуліну ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 10

Порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів при цукровому діабеті ... ... ... ... .... 17

Коматозні стани як результат порушення обміну вуглеводів і жирів при цукровому діабеті ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 19

Глікозилювання білків при цукровому діабеті ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 21

Порушення білкового обміну ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 23
Список літератури ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... .. ... ... .24

ВСТУП

Цукровий діабет є наслідком порушення інсулінової регуляції функцій ряду клітин організму. Пізні ускладнення діабету: мікроангіопатії (нефропатія, ретинопатія та ін) і макроангіопатії - часто призводять до ранньої інвалідизації. Цукровий діабет - поширена хвороба, займає третє місце серед причин смертності після серцево-судинних захворювань і раку. У світі близько 100 млн. людей хворі на цукровий діабет; кожні 10-15 років кількість хворих на діабет у всіх країнах світу подвоюється. Найбільшому ризику захворіти на цукровий діабет схильні населення країн, що розвиваються і групи малозабезпечених осіб в індустріально розвинених країнах. Діабетом II типу хворіють у зрілому віці, зазвичай після 40 років. Він розвивається поступово, симптоми виражені помірно, гострі ускладнення рідкісні. Діабет I типу починається зазвичай в юнацькому віці, іноді в дитинстві, рідко у дорослих. Протікає набагато важче, ніж діабет II типу. При недостатньому лікарському контролі нерідко розвиваються гострі ускладнення. Поширеність діабету I типу майже в 10 разів менше, ніж діабету II типу. Цукровий діабет внаслідок високої поширеності, ранньої інвалідизації та зменшення тривалості життя хворих є однією з найважливіших медико-соціальних проблем. Вивчення механізмів інсулінової регуляції, етіології і патогенезу цукрового діабету, пошуки нових методів лікування проводяться в світі дуже широко і інтенсивно. Останнім часом головні завдання досліджень - перехід від діагностики діабету до його прогнозу, від лікування до попередження.

ІНСУЛІН І ГЛЮКАГОН ЯК РЕГУЛЯТОРИ депонування та мобілізації глікогену І ЖИРІВ

Інсулін бере участь в регуляції таких клітинних процесів, як метаболізм, трансмембранний перенос іонів, амінокислот, глюкози, синтез і розпад білків. З впливом на ядерні процеси - реплікацію і транскрипцію - пов'язано участь інсуліну в регуляції клітинної проліферації і диференціювання, а також трансформації клітин. У патогенезі основних клінічних проявів цукрового діабету в найбільшій мірі проявляється порушення інсулінової регуляції обміну глюкози, жирів і амінокислот, пов'язаного з енергетичним обміном. У результаті злагодженої роботи різних органів і систем в організмі підтримується енергетичний гомеостаз, під яким розуміють відповідність між потребою в енергії і забезпеченістю організму енергоносіями. Гомеостаз зберігається навіть при істотних змінах у прийомі їжі та енергетичних витратах. Інсулін, а також тісно взаємодіє з ним «контрінсулярних» гормон глюкагон - головні регулятори змін метаболізму при зміні станів травлення і голодування (абсорбтівное і постабсорбтівное стану). На травлення припадає 10-15 год на добу, а витрата енергії відбувається протягом всіх 24 год (з певним зниженням в години нічного сну). Тому частина енергоносіїв під час травлення складується для використання в постабсорбтівном стані. Печінка, жирова тканина та м'язів - головні органи, пов'язані з цими змінами. Режим запасання включається після прийому їжі і змінюється режимом мобілізації запасів після завершення травлення. Отже, у людини при звичайному триразовому харчуванні зміна режимів відбувається тричі за добу. Проте зміна режимів виражена нечітко, оскільки протягом дня проміжки між прийомами їжі невеликі (5 - 6 год) і постабсорбтівний період ледь встигає початися (якщо взагалі встигає), як настає час чергового прийому їжі. Типовим постабсорбтівним станом вважають стан вранці до сніданку, після приблизно десятигодинного нічної перерви в прийомі їжі. Ще більш наочна модель ритму харчування, якої дотримувався великий німецький філософ Е. Кант: він приймав їжу один раз на добу. За добу вичерпуються запаси глікогену в організмі, єдиним джерелом глюкози стає глюконеогенез, глюкоза використовується переважно нервовими клітинами, в той час як майже всі інші клітини отримують енергію за рахунок окислення жирних кислот, а також кетонових тіл, що утворюються в печінці з жирних кислот. Такий стан можна вважати як постабсорбтівное або як короткочасне голодування. Цю модель (рис.1) ми й будемо мати на увазі, розглядаючи зміну режимів обміну енергоносіїв.

Малюнок 1. Зміна кількості енергоносіїв в організмі людини (у тканинах, не в шлунку і кишечнику) протягом доби після одноразового прийому їжі. (1 - глікоген; 2 - жири; 3 - амінокислоти / білки, 4 - зміна швидкості глюконеогенезу, г / сут.)
М'язова робота під час травлення уповільнює процеси запасання, так як у м'язах безпосередньо витрачається частина надходять з кишечнику продуктів переварювання. У постабсорбтівном стані м'язова робота стимулює мобілізацію запасів, головним чином жирів. У регуляції змін, пов'язаних зі зміною спокою і м'язової роботи, важлива роль належить адреналіну.
Споживання глюкози клітинами відбувається за участю спеціальних білків-переносників (їх називають також рецепторами глюкози), що утворюють гідрофільні трансмембранні канали. Існує два основних механізми переносу глюкози: активний транспорт, що залежить від градієнта концентрацій іонів Na +, і полегшена дифузія. Відповідно є два основні типи рецепторів глюкози. Рецептори, залежні від концентрації іонів Na +, виявляються тільки в нирках і кишечнику, вони забезпечують реабсорбцію глюкози з ниркових канальців і всмоктування її з просвіту кишечнику проти градієнта концентрації. Рецептори полегшеної дифузії (глюкозні транспортери - ГЛЮТ) є у всіх тканинах.
У тканинах людини виявлено п'ять різних ГЛЮТ:
ГЛЮТ-1 - у плаценті, мозку, нирках, товстій кишці, в Р-клітинах острівців Лангерганса і менше їх в жировій тканині і м'язах;
ГЛЮТ-2 - переважно в печінці, ентероцитах, в проксимальних тубулярних клітинах нирок (всі ці клітини виділяють глюкозу в кров); в Р-клітинах панкреатичних острівців (острівців Лангерганса). Можливо, бере участь в стимуляції глюкозою секреції інсуліну;
ГЛЮТ-3 у багатьох тканинах, включаючи мозок, плаценту, нирки;
ГЛЮТ-4 - єдиний переносник, регульований інсуліном; міститься тільки в м'язах (скелетних і серцевого) і жирової тканини (інсулінзалежний тканини);
Усі рецептори можуть перебувати як у плазматичної мембрани клітини, так і в мембранних везикулах в цитоплазмі. Кількість рецепторів 1, 2, 3 і 5 у плазматичної мембрани змінюється у вузьких межах і не залежить від концентрації інсуліну. Навпаки, ГЛЮТ-4 (і в набагато меншому ступені ГЛЮТ-1) у відсутність інсуліну практично повністю знаходяться в цитозольних везикулах. Стимуляція клітин інсуліном призводить до транслокації везикул до плазматичної мембрани і їх злиття, в результаті чого рецептори виявляються вбудованими в плазматичну мембрану. Як показано в експериментах з жировими і м'язовими клітинами, швидкість споживання глюкози при цьому збільшується в 30-40 разів. При зниженні концентрації інсуліну в середовищі рецептори знову повертаються в цитозоль.
Основними енергоносіями є глюкоза та жирні кислоти. На рис. 2 представлені шляху перетворень глюкози і жирів, а також білків та амінокислот.

Малюнок 2. Зміна метаболізму основних енергоносіїв при зміні абсорбтівного (а) і постабсорбтівного (б) станів.
Як видно з малюнка, при зміні режимів багато процесів змінюють напрям на протилежний. За кожною із стрілок - серія реакцій; ферменти, що каталізують ключові реакції (лімітуючі швидкість даної метаболічної ланцюга), знаходяться під контролем багатьох регулюючих механізмів, які включають в якості першого (позаклітинного) вісника сигналу головним чином інсулін і глюкагон, а також адреналін і кортизол.
Первинними сигналами для зміни станів є зміна концентрації глюкози в крові і викликані цим реципрокні зміни концентрацій інсуліну і глюкагону. Регуляцію метаболізму інсуліном і глюкагоном неможливо розглядати окремо. У крові постійно присутні обидва гормону, проте змінюються їх відносні концентрації. Дія кожного з них часто спрямоване на одні й ті ж конкретні мішені. Наприклад, інсулін через шлях Ras одночасно активує глікогенсінтазу та інгібує глікогенфосфорілазу, а глюкагон через сАМР-залежні протеїнкінази одночасно інгібує глікогенсінтазу і активує глікогенфосфорілазу. Інший приклад: інсулін скорочує не базальну швидкість глюконеогенезу, а лише швидкість, стимульовану глюкагоном. На рис. 3 показані деякі інші мішені метаболічних шляхів глюкози в печінці, загальні для інсуліну і глюкагону. Крім того, інсулін знижує секрецію і самого глюкагону.
Глюкоза проникає в гепатоцити шляхом полегшеної дифузії за участю ГЛЮТ-2, не залежного від інсуліну і має високу К м. У гепатоцитах глюкоза швидко перетворюється в глюкозо-6-фосфат глюкокіназой (гексокінази IV), яка теж має високу К м ( 12 мМ ) І не інгібується продуктом реакції (на відміну від гексокінази I, II і III). Далі глюкозо-6-фосфат може використовуватися за трьома напрямками: синтез глікогену, гліколіз, пентозофосфатний шлях. Слід зазначити, що ацетил-СоА, утворений з глюкози, використовується для синтезу жирних кислот і жирів. Всі ці шляхи стимулюються інсуліном на пре-або посттрансляційної рівні.

Малюнок 3. Дія інсуліну і глюкагону на метаболізм глюкози в печінці.
Регулювання на претрансляціонном рівні в свою чергу може бути двох типів: стимуляція транскрипції і підвищення стабільності мРНК. У печінці незворотні реакції гліколізу, а також синтез глікогену і синтез жирів стимулюються інсуліном і придушуються глюкагоном. Навпаки, незворотні стадії глюконеогенезу придушуються інсуліном і стимулюються глюкагоном. Подібна ситуація має місце і в метаболізмі жирів і амінокислот (білків): інсулін стимулює їх синтез, а глюкагон - мобілізацію. Тому направлення метаболічних процесів у бік запасання або мобілізації залежить не стільки від абсолютної концентрації гормону, скільки від ставлення їх концентрацій ([інсулін] / [глюкагон], інсулін / глюкагонових індекс). Для того, щоб зрозуміти механізми метаболічних порушень при інсулін-залежному діабеті, необхідно розглянути механізми синтезу та секреції інсуліну, оскільки порушення цих процесів - одна з причин розвитку захворювання.
Синтезу і секреції інсуліну
Молекула інсуліну побудована з двох пептидних ланцюгів: ланцюг А містить 21 амінокислотний залишок, ланцюг Б - 30 залишків. Ланцюги з'єднані між собою двома дисульфідними містками (рис. 7.6). Інсуліни багатьох тварин дуже подібні за первинній структурі. З інсуліном людини найбільш подібний інсулін свині, відмінність в одній позиції: в ланцюзі Б у 30-й позиції (С-кінцевий залишок), у людини Тре, у свині - Ала.
Інсулін утворюється з препроїнсулін в результаті посттрансляційної модифікації. Ген препроїнсулін в геномі людини представлений єдиною копією. В даний час інтенсивно вивчаються будова промоторної області та механізми регуляції гена інсуліну.
Синтез препроїнсулін відбувається на полірібосомах, пов'язаних з ендоплазматичним ретикулумом. Препроїнсулін проникає в люмен ретикулума, де від нього відщеплюється лідируюча послідовність - N-кінцевий фрагмент, що містить 24 амінокислотних залишку. Утворився проінсулін (86 амінокислотних залишків) переміщається потім в апарат Гольджі, де упаковується в секреторні гранули. В апараті Гольджі і секреторних гранулах відбувається перетворення проінсуліну в інсулін. У цьому перетворенні беруть участь дві ендопептидаз: прогормонконвертази 2 і 3 (ПГ2 і ПГЗ; останню називають також Пг1). Ці ферменти розщеплюють зв'язку Арг32-Глу33 і Арг65-Глі66. Потім С-кінцеві залишки Apr і Ліз відщеплюються карбоксипептидази Е (КП-Е; відома також як КП-Н). Цей фермент є у багатьох інших органах, бере участь у процессингу ряду гормонів і нейромедіаторів.

Малюнок 4. Процесинг проінсуліну.
Таким чином, у секреторних гранулах містяться (і секретуються з них) інсулін і С-пептид в еквімолярних кількостях. Довгий час С-пептид розглядали як фізіологічно неактивна речовина. Нещодавно було виявлено, що в фізіологічних концентраціях він стимулює споживання глюкози клітинами м'язів здорової людини та хворих на ІЗЦД приблизно в такій же мірі, як інсулін.
Глюкоза регулює експресію гена інсуліну, а також генів інших білків, що беруть участь в обміні основних енергоносіїв. Транскрипція ряду генів, пов'язаних з метаболізмом, активується в підшлунковій залозі, печінці та жирових клітинах при споживанні їжі, що містить вуглеводи.
Дія глюкози може бути прямим, коли сама глюкоза або її метаболіти безпосередньо взаємодіють з апаратом регуляції гена, або вторинним, обумовленими впливом глюкози на секрецію гормонів, головним чином інсуліну і глюкагону. Проте з'ясувати, що є регулятором - інсулін або глюкоза, можна тільки при використанні клітинних культур, що дозволяють строго контролювати вміст цих речовин у середовищі (див. табл.).

При стимуляції глюкозою інсулін швидко звільняється із секреторних гранул, а кількість інсулінової мРНК в клітині зростає в результаті активації транскрипції і стабілізації мРНК. Активація транскрипції вимагає освіти метаболітів глюкози на стадіях гліколізу. Синтез і секреція інсуліну не є міцно пов'язаними процесами. Наприклад, за відсутності іонів Са 2 + в середовищі глюкоза не стимулює секрецію інсуліну, у той час як синтез активується. Глюкоза стимулює синтез інсулінової мРНК при тривалій інкубації (2-72 год). При інкубації протягом 1 год скільки-небудь істотного збільшення мРНК не відбувається, в той же час включення мічених амінокислот у проінсулін зростає в 10-20 разів. Актиноміцин D (інгібітор транскрипції) при цьому не пригнічує синтез проінсуліну. З цього випливає, що первісна стимуляція синтезу (протягом приблизно 20 хв після додавання глюкози) відбувається з використанням предсуществующей мРНК і регулюється на рівні трансляції.
Секреція інсуліну і С-пептиду відбувається шляхом екзоцитозу. Інсулін у розчині легко утворює олігомерні агрегати, переважно димери і гексамери; іони Zn 2 + сприяють такий агрегації. У такій формі інсулін знаходиться в секреторних гранулах. Після секреції вмісту гранул в кров олігомери розпадаються.
Глюкоза, амінокислоти (особливо аргінін та лізин), кетонові тіла і жирні кислоти у фізіологічних концентраціях стимулюють секрецію інсуліну, причому стимуляція амінокислотами, кетоновими тілами і жирними кислотами проявляється при певній (субстімулірующей) концентрації глюкози. Лактат, піруват, гліцерин такого впливу не мають. Глюкоза є головним регулятором секреції інсуліну.
На рис. 5 показано зміна концентрації інсуліну в крові людини після прийому їжі. Одночасно зі стимуляцією β-клітин до секреції інсуліну відбувається інгібування секреції глюкагону з α-клітин панкреатичних острівців.

Малюнок 5. Зміна концентрації в крові глюкози, інсуліну і глюкагону після прийому їжі (1 ОД інсуліну містить 0,4081 мг білка інсуліну).
Час напіврозпаду інсуліну в крові становить 3-10 хв, а С-пептиду - близько 30 хв. Кров при одноразовому проходженні через печінку втрачає до 60% інсуліну. У нирках затримується до 40% інсуліну, що міститься в протікає через нирки крові, причому в клубочках інсулін фільтрується, а потім разом з іншими білками первинної сечі (альбумін, гемоглобін та ін) реабсорбується і руйнується в клітинах проксимальних канальців нефрону.
Регуляція секреції інсуліну залежить від глюкозосенсорной системи β-клітин, що забезпечує пропорційність між концентрацією глюкози в крові і секрецією інсуліну. Споживання глюкози β-клітинами відбувається за участю ГЛЮТ-1 (основний переносник глюкози в β-клітинах людини) і, можливо, ГЛЮТ-2. Цей ступінь не є лімітуючою: концентрація глюкози в клітці швидко зрівнюється з концентрацією в крові. У β-клітинах глюкоза перетворюється в глюкозо-6-фосфат глюкокіназой (гексокінази IV, як і в глюкозосінтезірующіх органах - печінці, нирках), що має високу К м для глюкози - 12 мМ м гексокінази I, II і III - від 0,2 до 1,2 мМ ). Внаслідок цього швидкість фосфорилювання глюкози практично лінійно залежить від її концентрації в крові. Крім того, глюкокіназа в Р-клітинах - лимитирующее ланка гліколізу. Тому глюкокіназа - ймовірно, основний (але не єдиний) елемент глюкозосенсорной системи β-клітин. Мутації глюкокінази призводять до розвитку однієї з форм цукрового діабету - діабету I типу у дорослих (MODY).
Специфічний інгібітор глюкокінази манногептулоза пригнічує стимуляцію глюкозою синтезу і секреції інсуліну. Це вказує на те, що молекули, безпосередньо регулюють синтез і секрецію інсуліну, утворюються в результаті метаболізму глюкози. Природа цих молекул невідома. Згідно з наявними уявленнями, роль такої молекули може виконувати АТР (точніше, ставлення ([ATP] / [ADP]). Гіпотеза обгрунтовується тим, що секреція інсуліну стимулюється тільки метаболізуються речовинами - джерелами енергії. Наприклад, глюкоза і гліцеральдегид стимулюють секрецію пропорційно швидкості їх метаболізму . Гліцерин не метаболізується в Р-клітинах (низька активність гліцеролкінази) і не стимулює секрецію інсуліну. Однак після обробки рекомбінантним аденовирусом, що містить бактеріальний ген гліцеролкінази, клітини набувають здатності відповідати на гліцерин секрецією інсуліну в такій же мірі, як і на глюкозу.
Є вказівка ​​на участь у регуляції секреції інсуліну не тільки гліколізу, але і мітохондріальних процесів. Зокрема, істотне значення можуть мати анаплеротіческіе (заповнюють, компенсуючі) реакції: піруват оксалоацетата, глутамат → α-кетоглутарат .. Ці реакції збільшують кількість компонентів цитратного циклу, а отже, і його потужність. Стимульована глюкозою секреція інсуліну посилюється деякими амінокислотами, жирними кислотами, кетоновими тілами; таким чином, в стимуляції секреції бере участь не тільки глюкоза, але всі основні енергоносії. Отже, кількість секретується інсуліну пропорційно енергетичної цінності споживаної їжі. Окислення основних енергоносіїв в циклі лимонної кислоти, посиленому анаплеротіческімі реакціями, може швидко привести до зміни відносин ATP / ADP і NADH / NAD + в клітині. Зміна концентрації цих речовин у свою чергу призводить до появи другого вісників сигналу (можливо, іонів Са2 +, сАМР, диацилглицерол, інозитол-3-фосфату), які включають процес екзоцитозу інсулінових гранул.
Механізми активації екзоцитозу залишаються неясними. Ряд експериментальних даних вказує на участь Са 2 + / Кальмі-дулінзавісімой протеїнкінази (СаМПК), а також поліфункціональної СаМПК II, яка знайдена в панкреатичних острівцях пацюки і активується глюкозою.
Глюкокіназа - основний елемент глюкозосенсорного механізму Р-клітин; вона є також і в β-клітинах, а гліколіз прискорюється пропорційно позаклітинної концентрації глюкози і в тих, і в інших клітинах. Між тим секреція гормону (інсуліну і глюкагону відповідно) стимулюється глюкозою в β-клітинах і пригнічується в β-клітинах. Можливо, це пов'язано з тим, що в β-клітинах на відміну від а-клітин дуже висока активність піруваткарбоксілази (анаплеротіческій фермент), порівнянна з активністю в клітинах, для яких характерний глюконеогенез (печінка, нирки). При цьому спостерігається пропорційність між збільшенням концентрації цитрату і малату в клітинах і секрецією інсуліну. Можна думати, що якісь метаболіти цих шляхів або пов'язана з ними активація піруватмалатного човникового механізму бере участь у сполученні стимулу з секрецією інсуліну.
Популяція β-клітин в панкреатичних острівцях неоднорідна. Зокрема, є клітини з різною чутливістю до глюкози. Це ще один елемент глюкозосенсорного механізму: при високій концентрації глюкози збільшується число клітин, які секретують інсулін.
Порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів при цукровому діабеті
При цукровому діабеті інсулін-глюкагонових індекс знижений. Це пов'язано не тільки зі зменшенням секреції інсуліну, але і зі збільшенням секреції глюкагону (інсулін інгібує секрецію глюкагону). У результаті виявляється ослабленою стимуляція процесів складування і посиленої стимуляція мобілізації запасів, причому настільки, що печінка, м'язи, жирова тканина навіть після прийому їжі функціонують у режимі постабсорбтівного стану (див. рис. 2). При цьому продукти перетравлення, а також їх метаболіти, замість того щоб складуватися у формі глікогену і жирів, циркулюють в крові. Ймовірно, в якійсь мірі відбуваються і витратні циклічні процеси типу одночасно протікають гліколізу та глюконеогенезу або синтезу і розпаду жирів і т.п.
Для всіх форм цукрового діабету характерна знижена толерантність до глюкози, тобто гіперглюкоземія після прийому їжі або навіть натщесерце.
Основні причини гіперглюкоземіі:
- Споживання глюкози м'язами та жировою тканиною обмежена, оскільки у відсутність інсуліну ГЛЮТ-4 не експонований на поверхні міоцитів і адипоцитів.
Отже, глюкоза не використовується для запасання у формі глікогену в м'язах і у формі жирів - в жировій тканині;
- В печінці глюкоза не використовується для запасання у формі глікогену, оскільки при низькій концентрації інсуліну і високої глюкагону глікогенсінтаза знаходиться в фосфорильованій неактивній формі;
- В печінці глюкоза не використовується і для синтезу жирів: ферменти гліколізу і піруватдегідрогеназа знаходяться в неактивній формі і, отже, загальмоване перетворення глюкози в ацетил-СоА, необхідний для синтезу жирних кислот;
- Шлях глюконеогенезу при низькій концентрації інсуліну і високої глюкагону активований і можливий синтез глюкози з амінокислот і гліцерину.
Іншим характерною ознакою цукрового діабету є підвищена концентрація в крові ліпопротеїнів (головним чином ЛОНП), вільних жирних кислот і, головне, кетонових тіл. Це пов'язано з тим, що харчові жири не депонуються в жировій тканині, оскільки сАМР-залежна ліпаза адипоцитів знаходиться в фосфорильованій (активною) формі. Звідси й підвищений вміст вільних жирних кислот у крові. Жирні кислоти поглинаються печінкою, частина їх перетворюється на адипоцитах в Тріацілгліцеріни, які у складі ЛОНП секретуються в кров. Інша частина жирних кислот набирає шлях β-окислення в мітохондріях печінки, і утворений ацетил-СоА використовується для синтезу кетонових тіл.
Коматозні стани (ГОСТРІ УСКЛАДНЕННЯ) ПРИ ДІАБЕТІ ЯК РЕЗУЛЬТАТ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ГЛЮКОЗИ І ЖИРІВ
При цукровому діабеті можливі три основні форми коматозних станів: кетоацідотіческая кома з абсолютної інсулінової недостатністю; гіперосмолярна кома з помірною недостатністю інсуліну; лактатацідотіческая кома з вираженою гіпоксією, сепсисом, серцево-судинним шоком. Крім того, при інсулінотерапії може бути гіпоглікемічна кома, пов'язана з передозуванням інсуліну. Перші три стани можуть розвинутися не тільки при цукровому діабеті, але і при дії багатьох інших факторів (токсичних, інфекційних та ін.)
Три основні форми коматозного стану практично ніколи не зустрічаються окремо. Зазвичай переважають прояви якої-небудь однієї з форм (часто гиперосмолярная), що й дає привід для виділення основних форм.
Первинною причиною кетоацидозу є інсулінова недостатність: у період коми С-пептид і імунореактивного інсуліну (ІРІ) в крові не визначаються. Гіперглікемія відзначається завжди (20-30 ммоль / л, іноді більше). Ацидоз при діабетичній комі-це наслідок накопичення органічних кислот: кетонових тіл, а також лактату і пірувату. Концентрація кетонових тіл досягає 2 ммоль / мл (в 200 разів більше норми); вона підвищується не тільки внаслідок синтезу в печінці, але й тому, що знижується екскреція кетонових тіл у зв'язку з олігурією та анурією, яка часто буває при комі. Зниження рН крові до 7 і нижче (норма 7,4) спостерігається завжди.
Розвивається дегідратація: дефіцит води може бути до 10% від загальної маси тіла. Кількість циркулюючої рідини зменшується на 25-30%, в результаті чого знижується артеріальний тиск.
Кисневе і енергетичне голодування міокарда, зменшення об'єму крові ведуть до серцево-судинної недостатності. Можливі підвищення згортання крові, інфаркт міокарда, інфаркти паренхіматозних органів, інсульт, периферичні тромбози.
Діабетична кома розвивається повільно, протягом кількох днів, іноді може виникнути за кілька годин. З'являються нудота, блювота, риси обличчя загострюються, очі западають, наростають байдужість до навколишнього, загальмованість, що переходить у глибоку кому (повністю вимкнений свідомість, відсутність рефлексів, атонія м'язів та ін.) У приміщенні, де знаходиться хворий, відчувається запах ацетону. Артеріальний тиск знижений, майже завжди спостерігається олігурія або анурія. Діабетична кома вимагає негайного проведення наступних заходів: 1) ліквідація інсулінової недостатності шляхом введення інсуліну в дозах, які забезпечують поступове зниження концентрації глюкози в крові до рівня, близького до нормального; 2) регідратація організму шляхом введення рідини; 3) відновлення нормального сольового складу та рН рідин організму шляхом введення відповідних сольових розчинів; 4) відновлення запасів глікогену в організмі.
Прояви коми звичайно ліквідуються протягом 2-3 днів при безперервно триває лікуванні, причому лікування в початкові годинник має вирішальне значення для хворого.
До розвитку методів лікування діабету інсуліном хворі вмирали незабаром після початку хвороби від діабетичної коми. Однак і в даний час кома спостерігається нерідко. Зокрема, перший прояв хвороби в 15-30% випадків супроводжується кетоацидозом і комою. Смертність від діабетичної коми залишається високою - від 1 до 30%. Основною причиною смерті хворих на діабет в даний час є пізні ускладнення.
Глікозилювання білків - ОДНА З ГОЛОВНИХ ПРИЧИН пізніх ускладнень цукрового діабету
Пізні ускладнення цукрового діабету пов'язані насамперед з пошкодженням кровоносних судин (діабетичні ангіопатії). Основний механізм пошкодження тканин - глікірованіе (глікозилювання) білків - не ферментативна реакція глюкози з вільними аміногрупами білкової молекули (Ліз, Арг, N-кінцева амінокислота):

Спочатку утворюється нестабільна альдіміновая угруповання, яка може перетворюватися на ряд інших, більш стабільних сполук («ранні продукти глікозилювання»). Зрозуміло, що функції білка можуть бути порушені в результаті зміни заряду білкової молекули, її конформації або блокування активного центру. Глікозилювання - повільна реакція, в тканинах здорових людей виявляються лише невеликі кількості глікозильованих білків. При гіперглікемії реакція істотно прискорюється. Наприклад, у хворих на діабет в стані гіперглікемії утримання одного з глікозильованих гемоглобінів - HbAlc - протягом 2-3 тижнів збільшується в 2-3 рази. Ступінь глікозилювання різних білків неоднакова; в основному вона залежить від швидкості оновлення даного білка. У повільно обмінюються білках накопичується більше модифікованих аміногруп. Крім того, в таких білках відбуваються подальші зміни вуглеводних залишків: перебудова структури, окисні перетворення, в результаті яких утворюються різноманітні «пізні продукти глікозилювання» (ППГ), часто коричневого кольору, флюоресцирующим, і деякі з них мають високу реакційної активністю і здатністю додатково пошкоджувати білки, в тому числі утворювати поперечні зшивки між молекулами білків. До повільно обменивающимся білок відносяться багато білків сполучно-тканинних утворень, міжклітинного матриксу, базальних мембран. До того ж білки цих структур безпосередньо контактують з міжклітинної рідиною, в якій концентрація глюкози така ж, як в крові (у клітинах вона зазвичай набагато нижче в результаті використання глюкози в метаболічних процесах). У цих структурах ППГ накопичуються з віком, накопичення сильно прискорюється при цукровому діабеті.
ППГ-білки можуть гидролизоваться макрофагами (за участю ППГ-рецепторів) або міжклітинними протеолітичними системами з утворенням ППГ-пептидів, часто завдовжки близько 30 амінокислотних залишків. ППГ-білки, особливо утворюються в результаті їх гідролізу ППГ-пептиди, потрапляють і в кровотік. Концентрація ППГ-пептидів в крові різко підвищується при нирковій недостатності різного походження, в тому числі при діабетичній нефропатії. Це пов'язано з тим, що елімінація ППГ-пептидів відбувається за участю нирок: ППГ-пептиди фільтруються в клубочках, реабсорбуються клітинами проксимальних канальців і катаболізі-ються в лізосомах цих клітин.
В експериментах на щурах показано, що введення ППГ-білків у кров призводить до ковалентного зв'язування цих білків з білками міжклітинного матриксу в багатьох тканинах і до появи структурних та функціональних порушень, схожих з тими, які бувають при цукровому діабеті.
ППГ проявляють різноманітну біологічну активність: підвищують проникність ендотеліальних клітин, з'єднуються з рецепторами макрофагів, ендотеліальних і мезангіальних клітин, активують макрофаги до секреції цитокінів (рецепторним шляхом), пригнічують утворення NО і відповідно інгібують розширення судин, підсилюють окислювання ЛНП. У крові хворих на діабет виявляються антитіла до ППГ-пептидів.
Порушення білкового обміну
Виражений дефіцит інсуліну супроводжується негативним азотистим балансом і різким білковим виснаженням. При ювенільному інсулін-залежному діабеті частим ускладненням у разі некомпенсованого захворювання є затримка росту. Такі порушення не викликають подиву, тому що інсулін, якщо він присутній у нормальних кількостях стимулює синтез білка і поглинання амінокислот м'язами і гальмує витрата білка і вивільнення амінокислот м'язами. При інсулін-залежному діабеті змінюється вміст амінокислот в крові, їх поглинання печінкою і вивільнення м'язами. Відзначають зниження концентрації аланіну в плазмі крові та підвищення концентрації інших амінокислот. Незважаючи на зниження рівня аланіну в плазмі, поглинання цієї глюкогенной амінокислоти та інших попередників глюкози печінкою значно збільшується (у 2 - 10 разів).
У хворих на діабет кількість азотистих продуктів у м'язі після прийому білкової їжі відновлюється сутужніше, ніж у нормі. Крім того, амінокислоти, захоплені м'язову тканину, не включаються до білок, а переважно розпадаються. При розпаді амінокислот утворюється аміак, сечовина та інші продукти. У зв'язку з цим при нелікованою або декомпенсованому цукровому діабеті виникають гіперазотемії з подальшою гіперазотуріей. Остання обумовлена ​​посиленим утворенням аміаку як у печінці, так і в нирках з глутаміну.

Список літератури:
1. Дідів І.І. Цукровий діабет у Російській Федерації: проблеми та шляхи вирішення / / Цукровий діабет. - 1998. - № 1. - С. 7-18.
2. Cheatham В., Kahn CR Insulin action and insulin signaling
network / / Endocrine Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 17-142.
3. Ленінджер А. Основи біохімії. М.: Світ, 1985. - Т 2. 736 с.
4. Маррі Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуел В. Біохімія людини. - M., Світ, 1993. - Т 2, 416 с.
5. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рефф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярна біологія клітини. - М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.
6. Біохімічні основи патологічних процесів. / / Під. ред. Северина Е.С. - М.: Медицина, 2000. 304 с.
7. Германюк Є.Л. Глікозильований білки крові при цукровому діабеті. / / Клінічна медицина, 1982, Т 60, № 10, с. 17 - 21.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Біологія | Курсова
65.9кб. | скачати


Схожі роботи:
Інтеграція обміну вуглеводів білків і жирів в організмі Транспортні
Анестезія при цукровому діабеті
Харчування при цукровому діабеті
Коми при цукровому діабеті
Кома при цукровому діабеті
Лікувальна фізкультура при цукровому діабеті
Коматозні стани при цукровому діабеті
Лікувальна фізична культура при цукровому діабеті
© Усі права захищені
написати до нас