Зміст
- Введення
- Хімічна структура цефалоспоринів
- Механізм дії цефалоспоринів
- Механізми формування резистентності до цефалоспоринів
- Класифікація цефалоспоринів
- Фармакологія цефалоспоринів
- Цефалоспорини 1-го покоління
- Цефалоспорини 2-го покоління
- Цефалоспорини 3-го покоління
- Цефалоспорини 4-го покоління
- Побічні ефекти цефалоспоринів
- Список використаної літератури
Введення
Створення та впровадження в клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринів стало, безумовно, одним з найважливіших подією в історії хіміотерапії бактеріальних інфекції. В даний час, очевидно, що по ряду найважливіших параметрів: спектру антибактеріальної дії, фармакокінетику, безпеки та ін, цефалоспорини перевершують антибіотики багатьох інших класів, чим і пояснюється їхній статус антибактеріальних засобів, найбільш широко застосовуються в багатьох країнах світу.
Народження цефалоспоринів справедливо пов'язують з роботами G. Brotzu, який припустив на початку 40-х років, що періодичне самоочищення стічних вод в Сардинії обумовлено інгібуючої активністю особливих мікроорганізмів. У 1945 р. йому вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (в даний час іменований Acremonium chrysogenum), що володів вираженою антибактеріальною активністю по відношенню до грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Наступним етапом (з 1955 по 1962 р.) стало детальне вивчення С.acremonium робочими групами H. Florey і EPAbraham. З продуктів обміну речовин цього гриба вдалося виділити бактерицидну субстанцію - цефалоспорин С, що стала вихідною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспорановой кислоти - структурної основи цефалоспоринів.
У 1962 р. в клінічну практику був введений перший антибіотик класу цефалоспоринів - цефалоридин, проте широке клінічне застосування цефалоспоринів почалося тільки в кінці 70-х років. В даний час налічується більше 50 цефалоспоринів (рис. 1), тому немає нічого дивного в тому, що лікар відчуває чималі труднощі при виборі потрібного препарату відповідно до показань. У зв'язку з цим метою цієї лекції є об'єктивна оцінка можливостей цефалоспоринів в сучасній клінічній практиці.
Рис.1. "Древо" цефалоспоринів (за Periti, 1996)
Хімічна структура цефалоспоринів
Цефалоспорини представляють собою біциклічні сполуки, які з бета-лактамних і дігідротіазінового кілець. Обидва кільця і становлять 7-аміноцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - загальне ядро молекули цефалоспоринів. При цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжується суттєвими змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрів фармакокінетики та ін) відповідного з'єднання (рис. 2).
Р іс.2. Цефалоспорини: зв'язок між хімічною структурою і ефектом
(За W. Graninger, 1994)
Механізм дії цефалоспоринів
Антибактеріальна активність цефалоспоринів, як і інших бета-лактамних антибіотиків, принаймні частково, обумовлена гальмуванням синтезу пептидоглікану - структурної основи мікробної стінки. Пептидоглікану являють собою довгі полісахаридні ланцюга зі своєрідною сітчастої просторової конформацією, в яких чергуються залишки N-ацетилглюкозаміну (NAG) і N-ацетілмураміновой кислоти (NAM). NAG-і NAM-пентапептідние залишки пептидогліканів синтезуються в цитоплазмі мікробної клітини і транспортуються через цитоплазматичну мембрану. Далі ці залишки вбудовуються в існуючу пептидоглікану мережу (у процесі росту та поділу клітини) за участю різних ензимів - транспептидаз, карбоксипептидази, ендопептидаз. Власне ці ензими, що знаходяться в цитоплазматичній мембрані, є місцем реалізації антибактеріальної активності (мішенями) бета-лактамних антибіотиків, у тому числі цефалоспоринів; вони отримали назву "пеніцилін білки" (penicillin-binding proteins - РВР). У результаті утворення "тривалої" ковалентного зв'язку бета-лактамних антибіотиків і РВР останні інактивуються. При цьому ефект призначуваного бета-лактамних антибіотиків залежить від того, які РВР інактивуються і яку роль вони відіграють у синтезі пептидоглікану і виживання мікробної клітини. Важливо також підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується тільки в процесі росту і розмноження мікроорганізмів, тоді як "покояться" клітини невразливі для дії антибіотиків.
Механізми формування резистентності до цефалоспоринів
Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринів може бути пов'язана з одним із наступних механізмів: а) видозміною (модифікація) РВР зі зниженням афінності (спорідненості) до них цефалоспоринів; б) гідролізної інактивацією антибіотика (бета-лактамазами), в) порушенням проникності зовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика і утрудненням його зв'язування з "мішенню" - РВР.
У грампозитивних мікроорганізмів цитоплазматична мембрана щодо порізно і безпосередньо прилягає до пептидоглікану матриксу, з зв'язку з чим цефалоспорини досить легко досягають РВР. На противагу цьому, зовнішня мембрана грамнегативних мікроорганізмів має істотно більш% складну "конструкцію": складається з ліпідів, полісахаридів і білків, що є перешкодою для проникнення цефалоспоринів в періплазматіческое простір мікробної клітини (рис. 3). Цефалоспорини "проходять" крізь зовнішню мембрану мікробної клітини через так звані поріновие канали. У зв'язку з цим, очевидно, зменшення проникності порінових каналів може привести до формування антибіотикорезистентності.
Рис.3. Схема будови бактеріальної стінки грамнегативних мікроорганізмів
(За PAJames, 1996)
Зниження спорідненості РВР до бета-лактамних антибіотиків розглядають як провідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrhea і Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Метицилін-резистентні штами Staphylococcus aureus (MRSA) продукують РВР2 (РВР2а), які характеризуються значним зниженням афінності до пеніцілліназарезістентним пеніцилінів і цефалоспоринів. Здатність цих "нових" РВР2а до заміщення есенціальних РВР (з більш високою спорідненістю до бета-лактамів) зрештою, призводить до формування стійкості MRSA до всіх цефалоспоринів.
Однак об'єктивно найбільш клінічно значущим механізмом розвитку стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є продукція бета-лактамаз. Ці инактивирующие антибіотики ензими кодуються хромосомами або плазмідами (плазміди - фрагменти позахромосомних ДНК, які розмножуються всередині бактерій). Бета-лактамази широко поширені серед грамнегативних мікроорганізмів, а також продукуються поруч грампозитивних бактерій (стафілококи). Зв'язування бета-лактамази з бета-лактамних антибіотиком каталізує гідроліз "критичною" амінної зв'язку лактамной кільця, що й призводить до інактивації антибіотика.
Грампозитивні мікроорганізми вивільняють бета-лактамази безпосередньо в навколишній їх позаклітинний простір. При цьому відомо, що більшість цефалоспоринів (за винятком, мабуть, Цефалоридин) досить стійко до гідролізу дії стафілококової бета-лактамази. У зв'язку з цим антистафилококковая активність цефалоспоринів залежить головним чином від їх спорідненості до есенціальним стафілококовим РВР. Так, наприклад, цефаміціни і цефтазидим, будучи досить бета-лактамазостабільнимі, демонструють низьку антистафілококову активність унаслідок низької спорідненості до РВР S.aureus.
Бета-лактамазная резистентність грамнегативних бактерій до цефалоспоринів має більш складний характер. У цих мікроорганізмів бета-лактамази "укладені" в періплазматіческом просторі. Важливо підкреслити, що підвищення продукції бета-лактамаз або новоутворення ензимів з підвищеним спорідненістю до антибіотика є основною причиною поширення цефалоспорінрезістентних штамів серед грамнегативних мікроорганізмів. При цьому високий рівень продукції TEM-I або SHV-I * (Найчастіше в назвах бета-лактамаз враховуються основні субстрати-антибіотики, прізвища дослідників чи пацієнтів. Так, наприклад, термін "ТИМ" стали використовувати для позначення плазмідних ензимів, спочатку виділених з мікроорганізмів у хворого Temorina, a SHV - англомовна абревіатура терміну "сульфгідрильних варіабельність"), двох найбільш часто зустрічаються плазмідассоціруемих бета-лактамаз бактерій родини Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. та ін ), асоціюється з формуванням резистентності не тільки до пеніцилінів - інгібіторів бета-лактамаз, але і до цефалотіну, цефамандол, цефоперазону.
Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), А також Pseudomonas aeruginosa демонструють здатність до продукції "індуцибельних" хромосомних цефалоспориназ, що характеризуються високою спорідненістю до цефаміцінам і цефалоспоринів 3-го покоління. Індукція або стабільне "дерепрессірованіе" цих хромосомних бета-лактамаз в період "тиску" (застосування) цефаміцінов або цефалоспоринів 3-го покоління в підсумку приведе до формування резистентності до всіх доступних цефалоспоринів. Поширення даної форми резистентності збільшується у випадках лікування інфекцій, перш за все викликаються Enterobacter cloaceae і Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектру дії.
Останнім часом були відкриті і так звані бета-лактамази розширеного спектра дії, які кодуються плазмідами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL походять з ТИМ-1, ТИМ-2 або SHV-1 внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів і продукуються переважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється з високим рівнем резистентності до азтреонамом і цефалоспоринів 3-го покоління - цефтазідіму та ін (табл. 1).
Таблиця 1. Чутливість бета-лактамних антибіотиків до плазмідних бета-лактамаз (за K. Bush et al., 1995)
Препарат | Ставлення до дії ферментів | |
широкого спектру (ТЕМ-1, 2, SHV-1) | розширеного спектру (TEM3-27, SHV2-5) | |
Пеніциліни | Руйнуються | Руйнуються |
Цефалоспорини | Руйнуються | Руйнуються |
1-го покоління | Стабільні | Руйнуються |
2-го покоління | Стабільні | Руйнуються |
3-го покоління | Стабільні | Руйнуються |
Цефпіром | Стабільний | Частково стабільний |
Карбапенеми | Стабільні | Стабільні |
Стійкість цефалоспоринів 4-го покоління до дії бета-лактамаз ще належить оцінити.
Таким чином, цефалоспорини, потенційно активні щодо грамнегативних мікроорганізмів, повинні спочатку пройти крізь зовнішню стінку, уникнути гідролізної деградації в періплазматіческом просторі під впливом бета-лактамаз і далі зв'язатися з РВР на внутрішній мембрані мікробної клітини.
Класифікація цефалоспоринів
Найбільш вдалою є класифікація цефалоспоринів, в якій враховано спектр антимікробної активності препаратів (табл. 2). При цьому в кожному поколінні (генерації) цефалоспоринів виділяють препарат-прототип, властивості якого використовують при створенні нових з'єднань: 1-е покоління - цефазолін, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепім.
Таблиця 2. Порівняльна характеристика антимікробної активності цефалоспоринів (за P. Periti, 1996)
Покоління антибіотика | Чутливість мікроорганізмів | |
грамнегативних | грампозитивних | |
1-е | + + + + | + |
2-е | + + + | + + |
Третя | + | + + + |
4-е | + + | + + + + |
Цефалоспорини 1-го покоління характеризуються відносно вузьким спектром антимікробної дії, переважно у відношенні грампозитивних коків. Цефалоспорини 2-го покоління демонструють варіабельна активність щодо грампозитивних коків і більш виражену дію проти грамнегативних бактерій. Незважаючи на відносно високу активність цефаміцінов щодо грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, їх також відносять до цефалоспоринів 2-го покоління. Цефалоспорини, що надають виражену бактерицидну дію на грамнегативні мікроорганізми, об'єднані в рубрику цефалоспоринів 3-го покоління, частина з них характеризується обмеженою активністю щодо грампозитивних коків, особливо метицилін штамів S.aureus. До цього ж покоління віднесений і цефсулазін, хоча клінічне значення цього препарату полягає в тому, що він активний переважно проти P.aeruginosa.
Цефепім і цефпіром (4-е покоління цефалоспоринів) демонструють найбільш широкий спектр антимікробної активності, що включає грампозитивні коки і грамнегативні бактерії (більшість представників сімейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).
Фармакологія цефалоспоринів
Основні фармакологічні властивості цефалоспоринів представлені в табл. 3. Ряд препаратів (цефалексин, цефуроксим і ін) здатний абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті. Цефалоспорини для парентального введення можуть бути призначені як внутрішньовенно, так і внутрішньом'язово (цефалотин показаний тільки для внутрішньовенного введення). При цьому необхідно зазначити, що внутрішньом'язове введення більшості цефалоспоринів дуже хворобливе, у зв'язку з чим у якості розчинника рекомендують використовувати лідокаїн.
Таблиця 3. Фармакінетіка цефалоспоринів
Препарат | Середні терапевтичні дози | Період напіввиведення, год | Концентрація в цереброспінальній рідині, мг / л | Зв'язування з білками плазми,% | Шлях виведення |
1-го покоління | |||||
цефазолін (кефзол) | 1 г кожні 8 год | 1,8 | 80 | Нирки | |
цефалотин (кефлін) | 1-2 г кожні 4-6 год | 0,6 | 71 | Нирки | |
цефалексин (палітрекс) | 0,5-1г кожні 6 год | 0,9 | 10 | Нирки | |
2-го покоління | |||||
цефамандол | 1-2 г кожні 4-6 год | 0,8 | 75 | Нирки | |
цефаклор (альфацет) | 0,25-0,5 г кожні 8 год | 0,8 | 25 | Нирки | |
цефуроксим аксетил (зіннат) | 0,25-05 г кожні 12 год | 1,3 | 35 | Нирки | |
3-го покоління | |||||
цефотаксим (клафоран) | 2 г кожні 6-8 год | 1,0 | 5,6-44 | 35 | Нирки |
цефтазидим (фортум) | 2 г кожні 8 год | 1,8 | 0,5-30 | 17 | Нирки |
цефтриаксон (роцефін) | 1-2 г кожні 12 год | 8,0 | 1,2-39 | 83-96 | Нирки-50% Жовч-40% |
Цефалоспорини легко проникають в різні тканини і середовища організму, включаючи легені, органи малого тазу, перикард, очеревину, плевру, синовіальні оболонки. З терапевтичних позицій велике значення має здатність ряду цефалоспоринів (цефтріаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникати у цереброспінальну рідину.
Більшість цефалоспоринів виводяться нирками, при цьому в сечі утворюються концентрації цих препаратів, у багато разів перевищують мінімально інгібуючі для більшості актуальних збудників інфекцій сечовивідних шляхів. Внаслідок цього в лікуванні останніх можна з успіхом використовувати середньотерапевтичних дози цефалоспоринів, але при зниженні клубочкової фільтрації необхідна відповідна корекція дози, що вводиться антибіотика. Винятком з цього правила є цефтриаксон і цефоперазон, екскретіруемие переважно з жовчю. Ці препарати не видаляються при гемодіалізі, тому при проведенні цієї процедури не вимагається додаткового збільшення дози антибіотика.
При захворюваннях печінки, навіть за відсутності асциту і його впливу на розподіл антибіотика, суттєво порушується фармакокінетика більшості цефалоспоринів.
На відміну від фторхінолонів та аміноглікозидів цефалоспорини не роблять дозозалежного бактерицидної дії. При прийомі препаратів швидко досягається максимальна концентрація їх у сироватці крові з подальшим зниженням її нижче мінімальної інгібуючої: період напівжиття більшості цефалоспоринів становить 0,5-2 год, і лише у цефтриаксону досягає 8 ч. У зв'язку з цим, а також з непостійним і нетривалим постантибіотичний ефектом необхідно суворо дотримуватися рекомендацій щодо кратності введення цефалоспоринів.
Цефалоспорини 1-го покоління
Цефалоспорини 1-го покоління мають високу активність проти грампозитивних коків і помірною щодо M.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae. Штами Bacteroides fragilis резистентні до дії цефалоспоринів 1-го покоління. Препарати цієї групи практично неактивні щодо H.influenzae, метицилінрезистентні стафілококів, пеніцилін-пневмококів та ентерококів. Антибактеріальна активність цефалоспоринів 1-го покоління, що вводяться всередину та парентерально, практично однакова (табл. 4).
Таблиця 4. Антимікробна активність цефалоспоринів 1-го покоління