Цефалоспорини спектр активності напрямки клінічного застосування

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Зміст

- Введення

- Хімічна структура цефалоспоринів

- Механізм дії цефалоспоринів

- Механізми формування резистентності до цефалоспоринів

- Класифікація цефалоспоринів

- Фармакологія цефалоспоринів

- Цефалоспорини 1-го покоління

- Цефалоспорини 2-го покоління

- Цефалоспорини 3-го покоління

- Цефалоспорини 4-го покоління

- Побічні ефекти цефалоспоринів

- Список використаної літератури

Введення

Створення та впровадження в клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринів стало, безумовно, одним з найважливіших подією в історії хіміотерапії бактеріальних інфекції. В даний час, очевидно, що по ряду найважливіших параметрів: спектру антибактеріальної дії, фармакокінетику, безпеки та ін, цефалоспорини перевершують антибіотики багатьох інших класів, чим і пояснюється їхній статус антибактеріальних засобів, найбільш широко застосовуються в багатьох країнах світу.

Народження цефалоспоринів справедливо пов'язують з роботами G. Brotzu, який припустив на початку 40-х років, що періодичне самоочищення стічних вод в Сардинії обумовлено інгібуючої активністю особливих мікроорганізмів. У 1945 р. йому вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (в даний час іменований Acremonium chrysogenum), що володів вираженою антибактеріальною активністю по відношенню до грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Наступним етапом (з 1955 по 1962 р.) стало детальне вивчення С.acremonium робочими групами H. Florey і EPAbraham. З продуктів обміну речовин цього гриба вдалося виділити бактерицидну субстанцію - цефалоспорин С, що стала вихідною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспорановой кислоти - структурної основи цефалоспоринів.

У 1962 р. в клінічну практику був введений перший антибіотик класу цефалоспоринів - цефалоридин, проте широке клінічне застосування цефалоспоринів почалося тільки в кінці 70-х років. В даний час налічується більше 50 цефалоспоринів (рис. 1), тому немає нічого дивного в тому, що лікар відчуває чималі труднощі при виборі потрібного препарату відповідно до показань. У зв'язку з цим метою цієї лекції є об'єктивна оцінка можливостей цефалоспоринів в сучасній клінічній практиці.




Рис.1. "Древо" цефалоспоринів (за Periti, 1996)

Хімічна структура цефалоспоринів

Цефалоспорини представляють собою біциклічні сполуки, які з бета-лактамних і дігідротіазінового кілець. Обидва кільця і ​​становлять 7-аміноцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - загальне ядро ​​молекули цефалоспоринів. При цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжується суттєвими змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрів фармакокінетики та ін) відповідного з'єднання (рис. 2).

Р іс.2. Цефалоспорини: зв'язок між хімічною структурою і ефектом

(За W. Graninger, 1994)

Механізм дії цефалоспоринів

Антибактеріальна активність цефалоспоринів, як і інших бета-лактамних антибіотиків, принаймні частково, обумовлена ​​гальмуванням синтезу пептидоглікану - структурної основи мікробної стінки. Пептидоглікану являють собою довгі полісахаридні ланцюга зі своєрідною сітчастої просторової конформацією, в яких чергуються залишки N-ацетилглюкозаміну (NAG) і N-ацетілмураміновой кислоти (NAM). NAG-і NAM-пентапептідние залишки пептидогліканів синтезуються в цитоплазмі мікробної клітини і транспортуються через цитоплазматичну мембрану. Далі ці залишки вбудовуються в існуючу пептидоглікану мережу (у процесі росту та поділу клітини) за участю різних ензимів - транспептидаз, карбоксипептидази, ендопептидаз. Власне ці ензими, що знаходяться в цитоплазматичній мембрані, є місцем реалізації антибактеріальної активності (мішенями) бета-лактамних антибіотиків, у тому числі цефалоспоринів; вони отримали назву "пеніцилін білки" (penicillin-binding proteins - РВР). У результаті утворення "тривалої" ковалентного зв'язку бета-лактамних антибіотиків і РВР останні інактивуються. При цьому ефект призначуваного бета-лактамних антибіотиків залежить від того, які РВР інактивуються і яку роль вони відіграють у синтезі пептидоглікану і виживання мікробної клітини. Важливо також підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується тільки в процесі росту і розмноження мікроорганізмів, тоді як "покояться" клітини невразливі для дії антибіотиків.

Механізми формування резистентності до цефалоспоринів

Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринів може бути пов'язана з одним із наступних механізмів: а) видозміною (модифікація) РВР зі зниженням афінності (спорідненості) до них цефалоспоринів; б) гідролізної інактивацією антибіотика (бета-лактамазами), в) порушенням проникності зовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика і утрудненням його зв'язування з "мішенню" - РВР.

У грампозитивних мікроорганізмів цитоплазматична мембрана щодо порізно і безпосередньо прилягає до пептидоглікану матриксу, з зв'язку з чим цефалоспорини досить легко досягають РВР. На противагу цьому, зовнішня мембрана грамнегативних мікроорганізмів має істотно більш% складну "конструкцію": складається з ліпідів, полісахаридів і білків, що є перешкодою для проникнення цефалоспоринів в періплазматіческое простір мікробної клітини (рис. 3). Цефалоспорини "проходять" крізь зовнішню мембрану мікробної клітини через так звані поріновие канали. У зв'язку з цим, очевидно, зменшення проникності порінових каналів може привести до формування антибіотикорезистентності.




Рис.3. Схема будови бактеріальної стінки грамнегативних мікроорганізмів

(За PAJames, 1996)

Зниження спорідненості РВР до бета-лактамних антибіотиків розглядають як провідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrhea і Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Метицилін-резистентні штами Staphylococcus aureus (MRSA) продукують РВР2 (РВР2а), які характеризуються значним зниженням афінності до пеніцілліназарезістентним пеніцилінів і цефалоспоринів. Здатність цих "нових" РВР2а до заміщення есенціальних РВР (з більш високою спорідненістю до бета-лактамів) зрештою, призводить до формування стійкості MRSA до всіх цефалоспоринів.

Однак об'єктивно найбільш клінічно значущим механізмом розвитку стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є продукція бета-лактамаз. Ці инактивирующие антибіотики ензими кодуються хромосомами або плазмідами (плазміди - фрагменти позахромосомних ДНК, які розмножуються всередині бактерій). Бета-лактамази широко поширені серед грамнегативних мікроорганізмів, а також продукуються поруч грампозитивних бактерій (стафілококи). Зв'язування бета-лактамази з бета-лактамних антибіотиком каталізує гідроліз "критичною" амінної зв'язку лактамной кільця, що й призводить до інактивації антибіотика.

Грампозитивні мікроорганізми вивільняють бета-лактамази безпосередньо в навколишній їх позаклітинний простір. При цьому відомо, що більшість цефалоспоринів (за винятком, мабуть, Цефалоридин) досить стійко до гідролізу дії стафілококової бета-лактамази. У зв'язку з цим антистафилококковая активність цефалоспоринів залежить головним чином від їх спорідненості до есенціальним стафілококовим РВР. Так, наприклад, цефаміціни і цефтазидим, будучи досить бета-лактамазостабільнимі, демонструють низьку антистафілококову активність унаслідок низької спорідненості до РВР S.aureus.

Бета-лактамазная резистентність грамнегативних бактерій до цефалоспоринів має більш складний характер. У цих мікроорганізмів бета-лактамази "укладені" в періплазматіческом просторі. Важливо підкреслити, що підвищення продукції бета-лактамаз або новоутворення ензимів з підвищеним спорідненістю до антибіотика є основною причиною поширення цефалоспорінрезістентних штамів серед грамнегативних мікроорганізмів. При цьому високий рівень продукції TEM-I або SHV-I * (Найчастіше в назвах бета-лактамаз враховуються основні субстрати-антибіотики, прізвища дослідників чи пацієнтів. Так, наприклад, термін "ТИМ" стали використовувати для позначення плазмідних ензимів, спочатку виділених з мікроорганізмів у хворого Temorina, a SHV - англомовна абревіатура терміну "сульфгідрильних варіабельність"), двох найбільш часто зустрічаються плазмідассоціруемих бета-лактамаз бактерій родини Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. та ін ), асоціюється з формуванням резистентності не тільки до пеніцилінів - інгібіторів бета-лактамаз, але і до цефалотіну, цефамандол, цефоперазону.

Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), А також Pseudomonas aeruginosa демонструють здатність до продукції "індуцибельних" хромосомних цефалоспориназ, що характеризуються високою спорідненістю до цефаміцінам і цефалоспоринів 3-го покоління. Індукція або стабільне "дерепрессірованіе" цих хромосомних бета-лактамаз в період "тиску" (застосування) цефаміцінов або цефалоспоринів 3-го покоління в підсумку приведе до формування резистентності до всіх доступних цефалоспоринів. Поширення даної форми резистентності збільшується у випадках лікування інфекцій, перш за все викликаються Enterobacter cloaceae і Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектру дії.

Останнім часом були відкриті і так звані бета-лактамази розширеного спектра дії, які кодуються плазмідами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL походять з ТИМ-1, ТИМ-2 або SHV-1 внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів і продукуються переважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється з високим рівнем резистентності до азтреонамом і цефалоспоринів 3-го покоління - цефтазідіму та ін (табл. 1).

Таблиця 1. Чутливість бета-лактамних антибіотиків до плазмідних бета-лактамаз (за K. Bush et al., 1995)

Препарат

Ставлення до дії ферментів

широкого спектру (ТЕМ-1, 2, SHV-1)

розширеного спектру (TEM3-27, SHV2-5)

Пеніциліни Руйнуються Руйнуються
Цефалоспорини Руйнуються Руйнуються
1-го покоління Стабільні Руйнуються
2-го покоління Стабільні Руйнуються
3-го покоління Стабільні Руйнуються
Цефпіром Стабільний Частково стабільний
Карбапенеми Стабільні Стабільні

Стійкість цефалоспоринів 4-го покоління до дії бета-лактамаз ще належить оцінити.

Таким чином, цефалоспорини, потенційно активні щодо грамнегативних мікроорганізмів, повинні спочатку пройти крізь зовнішню стінку, уникнути гідролізної деградації в періплазматіческом просторі під впливом бета-лактамаз і далі зв'язатися з РВР на внутрішній мембрані мікробної клітини.

Класифікація цефалоспоринів

Найбільш вдалою є класифікація цефалоспоринів, в якій враховано спектр антимікробної активності препаратів (табл. 2). При цьому в кожному поколінні (генерації) цефалоспоринів виділяють препарат-прототип, властивості якого використовують при створенні нових з'єднань: 1-е покоління - цефазолін, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепім.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика антимікробної активності цефалоспоринів (за P. Periti, 1996)

Покоління антибіотика

Чутливість мікроорганізмів

грамнегативних

грампозитивних

1-е + + + + +
2-е + + + + +
Третя + + + +
4-е + + + + + +

Цефалоспорини 1-го покоління характеризуються відносно вузьким спектром антимікробної дії, переважно у відношенні грампозитивних коків. Цефалоспорини 2-го покоління демонструють варіабельна активність щодо грампозитивних коків і більш виражену дію проти грамнегативних бактерій. Незважаючи на відносно високу активність цефаміцінов щодо грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, їх також відносять до цефалоспоринів 2-го покоління. Цефалоспорини, що надають виражену бактерицидну дію на грамнегативні мікроорганізми, об'єднані в рубрику цефалоспоринів 3-го покоління, частина з них характеризується обмеженою активністю щодо грампозитивних коків, особливо метицилін штамів S.aureus. До цього ж покоління віднесений і цефсулазін, хоча клінічне значення цього препарату полягає в тому, що він активний переважно проти P.aeruginosa.

Цефепім і цефпіром (4-е покоління цефалоспоринів) демонструють найбільш широкий спектр антимікробної активності, що включає грампозитивні коки і грамнегативні бактерії (більшість представників сімейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

Фармакологія цефалоспоринів

Основні фармакологічні властивості цефалоспоринів представлені в табл. 3. Ряд препаратів (цефалексин, цефуроксим і ін) здатний абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті. Цефалоспорини для парентального введення можуть бути призначені як внутрішньовенно, так і внутрішньом'язово (цефалотин показаний тільки для внутрішньовенного введення). При цьому необхідно зазначити, що внутрішньом'язове введення більшості цефалоспоринів дуже хворобливе, у зв'язку з чим у якості розчинника рекомендують використовувати лідокаїн.

Таблиця 3. Фармакінетіка цефалоспоринів

Препарат

Середні терапевтичні дози

Період напіввиведення, год

Концентрація в цереброспінальній рідині, мг / л

Зв'язування з білками плазми,%

Шлях виведення

1-го покоління






цефазолін (кефзол) 1 г кожні 8 год 1,8
80 Нирки
цефалотин (кефлін) 1-2 г кожні 4-6 год 0,6
71 Нирки
цефалексин (палітрекс) 0,5-1г кожні 6 год 0,9
10 Нирки

2-го покоління






цефамандол 1-2 г кожні 4-6 год 0,8
75 Нирки
цефаклор (альфацет) 0,25-0,5 г кожні 8 год 0,8
25 Нирки
цефуроксим аксетил (зіннат) 0,25-05 г кожні 12 год 1,3
35 Нирки

3-го покоління






цефотаксим (клафоран) 2 г кожні 6-8 год 1,0 5,6-44 35 Нирки
цефтазидим (фортум) 2 г кожні 8 год 1,8 0,5-30 17 Нирки
цефтриаксон (роцефін) 1-2 г кожні 12 год 8,0 1,2-39 83-96 Нирки-50% Жовч-40%

Цефалоспорини легко проникають в різні тканини і середовища організму, включаючи легені, органи малого тазу, перикард, очеревину, плевру, синовіальні оболонки. З терапевтичних позицій велике значення має здатність ряду цефалоспоринів (цефтріаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникати у цереброспінальну рідину.

Більшість цефалоспоринів виводяться нирками, при цьому в сечі утворюються концентрації цих препаратів, у багато разів перевищують мінімально інгібуючі для більшості актуальних збудників інфекцій сечовивідних шляхів. Внаслідок цього в лікуванні останніх можна з успіхом використовувати середньотерапевтичних дози цефалоспоринів, але при зниженні клубочкової фільтрації необхідна відповідна корекція дози, що вводиться антибіотика. Винятком з цього правила є цефтриаксон і цефоперазон, екскретіруемие переважно з жовчю. Ці препарати не видаляються при гемодіалізі, тому при проведенні цієї процедури не вимагається додаткового збільшення дози антибіотика.

При захворюваннях печінки, навіть за відсутності асциту і його впливу на розподіл антибіотика, суттєво порушується фармакокінетика більшості цефалоспоринів.

На відміну від фторхінолонів та аміноглікозидів цефалоспорини не роблять дозозалежного бактерицидної дії. При прийомі препаратів швидко досягається максимальна концентрація їх у сироватці крові з подальшим зниженням її нижче мінімальної інгібуючої: період напівжиття більшості цефалоспоринів становить 0,5-2 год, і лише у цефтриаксону досягає 8 ч. У зв'язку з цим, а також з непостійним і нетривалим постантибіотичний ефектом необхідно суворо дотримуватися рекомендацій щодо кратності введення цефалоспоринів.

Цефалоспорини 1-го покоління

Цефалоспорини 1-го покоління мають високу активність проти грампозитивних коків і помірною щодо M.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae. Штами Bacteroides fragilis резистентні до дії цефалоспоринів 1-го покоління. Препарати цієї групи практично неактивні щодо H.influenzae, метицилінрезистентні стафілококів, пеніцилін-пневмококів та ентерококів. Антибактеріальна активність цефалоспоринів 1-го покоління, що вводяться всередину та парентерально, практично однакова (табл. 4).

Таблиця 4. Антимікробна активність цефалоспоринів 1-го покоління




1

2

3

4

Грампозитивні мікроорганізми

St. aureus $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Streptococci $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Enterococci & & & &

Грамнегативні мікроорганізми

Haemophilus influenzae & & & &
E.coli $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Klebsiella ssp. $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Serratia marcescens & & & &
Proteus mirabilis $ $ $ $ $ $ $ $ $
Pseudomonas aeruginosa & & & &

Анаероби

Clostridii $ $ $ $ $ $ &
Bacteroides fragilis & & & &

Примітка:

Парентеральні:

1. Цефалотин

2. Цефазолін (кефзол, цезолін, цефамезін)

3. Цефапірін (цефраділ)

$ $ $ - Дуже хороша

$ $ - Хороша

$ - Слабка

& - Дія відсутня

Ентеральні

4. Цефалексин

Цефалотин (кефлін) - антибіотик, призначений для парентерального введення, який добре розподіляється в різних тканинах і середовищах організму, за винятком цереброспінальної рідини. Цефалотин менше інших цефалоспоринів 1-го покоління схильний гідролізу стафілококових бета-лактамазами, у зв'язку з чим його вважають оптимальним антибіотиком класу цефалоспоринів для лікування стафілококового ендокардиту та інших неменінгеальних інфекцій стафілококового походження.

Цефазолін (кефзол) за спектром антимікробної активності близький до цефалотіну (об'єктивно останній більш ефективний щодо E.coli і Klebsiella spp.). Цефазолін більш уразливий для деградуючого дії стафілококових бета-лактамаз. Завдяки поліпшеним фармакокінетичним показниками, що дозволяє призначати препарат 3 рази на добу, добру переносимість при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні цефазолін залишається найпопулярнішим цефалоспорином 1-го покоління для парентерального введення.

Цефалексин (кефлекс) - антибіотик, призначений для прийому всередину, що володіє здатністю швидко абсорбуватися з шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в сироватці крові відзначається через 1 год після прийому 0,5 г його. Період напівжиття цефалексину в сироватці крові становить близько 50 хв. Більше 90% препарату за допомогою клубочкової фільтрації та канальцевої секреції виводяться із сечею в незміненому вигляді. Цефалексин легко проникає в інтерстиціальну і внутрішньоочну рідини, слизову оболонку і секрет навколоносових пазух, але погано - у цереброспінальну рідину.

Клінічне застосування цефалоспоринів 1-го покоління. Цефалоспорини 1-го покоління з успіхом використовують при лікуванні стафілококових і стрептококових (за винятком викликаються ентерококами) інфекцій. У загальному вигляді це - інфекційні захворювання шкіри і м'яких тканин, стрептококовий фарингіт, позалікарняна пневмонія пневмококової етіології. Антибіотики цієї групи неефективні при захворюваннях, обумовлених H.influenzae і M.catarrhalis (синусити, середній отит, загострення хронічної обструктивної хвороби легень). Цефалоспорини 1-го покоління дають виражений ефект при лікуванні позалікарняних неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, проте в подібною клінічною ситуації перевага, як правило, віддають триметопримом (сульфаметоксазолу), перш за все із-за його низької вартості.

З урахуванням особливостей спектру антимікробної активності (невразливість грамнегативних мікроорганізмів) і фармакокінетики (непроникність гематоенцефалічного бар'єру) Цефалоспорини 1-го покоління визнають безперспективними для застосування в рамках емпіричної терапії нозокоміальних (госпітальних) інфекцій і менінгіту.

Завдяки доведеною ефективності, щодо тривалого періоду напіввиведення і невисокої вартості цефазолін досить широко використовують як профілактичний засіб при проведенні "чистих" оперативних втручань: операцій на серці і судинах, голові та шиї (з можливим пошкодженням слизової оболонки ротоглотки), шлунку і жовчовивідних шляхах, ортопедичних операцій, гістеректомії. У той же час Цефалоспорини 1-го покоління не рекомендується призначати при колоректальних операціях, апендектомії, в разі загрози інфікування метицилін-резистентні штами S.aureus.

Цефалоспорини 2-го покоління

Цефалоспорини 2-го покоління, що володіють відомою активністю у відношенні стафілококів і "неентерококкових" стрептококів, також надають чітке бактерицидну дію на H.influenzae, M.catarrhalis, N.meningitidis і N.gonorrhoeae. Окремі препарати цієї групи активні (in vitro) проти представників сімейства Enterobacteriaceae.

Розглядаючи Цефалоспорини 2-го покоління, доцільно виділяти справжні Цефалоспорини і цефаміціни (цефокситин, цефотетан, цефметазол). Останні на відміну від справжніх цефалоспоринів недостатньо активні щодо стафілококів і стрептококів, але високоефективні проти деяких мікроорганізмів родини Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. і особливо B.fragilis (табл. 5).

Таблиця 5. Антимікробна активність цефалоспоринів 2-го покоління


1

2

3

4

5

6

7

8

9

Грампозитивні мікроорганізми

St. aureus $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Streptococci $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Enterococci & & & & & & & & &

Грамнегативні мікроорганізми

Haemophilus influenzae $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
E.coli $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Klebsiella ssp. $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Serratia marcescens $ $ $ $ $ $ $ & &
Proteus mirabilis $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Pseudomonas aeruginosa & & & & & & & & &

Анаероби

Clostridii $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ & &
Bacteroides fragilis $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ & &

Примітка:

Парентеральні:

1. Цефамандол

2. Цефоранід

3. Цефоніцід (моноцід)

4. Цефуроксим (зіноцеф, кетоцеф)

5. Цефокситин

6. Цефотетам

7. Цефметазол

$ $ $ - Дуже хороша

$ $ - Хороша

$ - Слабка

& - Дія відсутня

Ентеральні

8. Цефаклор (альфацет, цеклор)

9. Цефуроксим аксетил (зіннат, цефтін)

Цефамандол (мандол) придатний для парентерального введення. Він містить метілтіотетразольную групу, тому токсичний. Цефамандол високоактивний щодо S.aureus, але піддається гідролізної деградації під впливом ТИМ-1, що продукується H.influenzae.

Цефуроксим (зінацеф) резистентний до дії бета-лактамаз H.influenzae, N.gonorrhoeae, окремих представників сімейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Поступаючись цефалоспоринів 1-го покоління в вираженості бактерицидної дії на S.aureus, цефуроксим більш активний щодо S.pneumoniae і S.pyogenes. Це єдиний представник цефалоспоринів 2-го покоління, що проникає в цереброспінальну рідину. Однак, згідно з результатами порівняльних досліджень ефективності цефуроксиму і цефтріаксону (цефалоспорин 3-го покоління) при лікуванні менінгіту у дітей, при застосуванні цефуроксиму відзначалися більш тривалий період бактеріологічного одужання і більш висока частота побічних реакцій.

Цефаклор (цеклор) призначений для прийому всередину, його фармакокінетичні характеристики аналогічні таким цефалексину. На відміну від останнього цефаклор високоефективний у відношенні H.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis. Препарат руйнується під дією бета-лактамаз, що продукуються окремими штамами H.influenzae і M.catarrhalis (ТЕМ-1 та ВГО-1 відповідно).

Таблиця 5. Антимікробна активність цефалоспоринів 2-го покоління

Клінічне застосування цефалоспоринів 2-го покоління. У зв'язку з вираженою активністю цефуроксиму у відношенні H.influenzae і M.catarrhalis, включаючи беталактамазопродукуючі штами, а також S.pneumoniae виправдане призначення препарату при пневмонії. Цефуроксим може бути використаний також при лікуванні ускладнених синуситів, інфекційних захворювань м'яких тканин, неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів. Препарат ефективний при лікуванні менінгіту, що викликається H.influenzae, N.meningitidis і S.pneumoniae. Однак, враховуючи той факт, що цефалоспорини 3-го покоління легше проникають у цереброспінальну рідину і проявляють більш високу антибактеріальну активність щодо потенційних збудників менінгіту, їх вважають препаратами вибору в даній клінічній ситуації.

Хоча спектр дії цефамандолу близький до такого цефуроксиму, через незадовільні показників фармакокінетики, низької активності щодо H.influenzae і токсичності препарат рідко застосовують у клінічній практиці.

Цефамандол і цефуроксим недоцільно призначати в рамках емпіричної терапії нозокоміальної пневмонії або інших госпітальних інфекцій, частіше за все пов'язують з Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp., P.aeruginosa. У цих мікроорганізмів дуже швидко виробляється резистентність до цефалоспоринів 2-го покоління внаслідок індуцибельної продукції хромосомних бета-лактамаз.

Цефокситин (мефоксін), цефотетан (цефотан) і цефметазол (цефметазон) зарекомендували себе як високоефективні препарати в лікуванні інтраабдомінальних інфекцій, гінекологічних захворювань, змішаних аеробно-анаеробних інфекцій м'яких тканин, гнійних ускладнень цукрового діабету. Ці стани найчастіше асоціюються з грамнегативними факультативними мікроорганізмами і анаеробами, перш за все B.fragilis. Однак в останні роки з'явилися повідомлення про поширення резистентних до цефаміціновим антибіотиків штамів B.fragilis (близько 15%). У зв'язку з цим при розвитку загрозливих для життя інфекційних ускладнень, зумовлених B.fragilis, лікування цефокситину та іншими цефалоспоринами може бути почато тільки після визначення чутливості до них збудника. У випадках виділення резистентних до цефаміціновим антибіотиків штамів B.fragilis перевагу віддають метронідазолу і карбапенемам (іміпенем, циластатин).

Цефаміціновие антибіотики не володіють високою активністю проти S.aureus і досить швидко інактивуються бета-лактамазами, що продукуються мікроорганізмами родини Enterobacteriaceae. У зв'язку з цим недоцільно застосовувати ці препарати при лікуванні нозокоміальних інфекцій. Подібно цефалоспоринів 1-го покоління цефаміціновие антибіотики не показані як профілактичний засіб при проведенні колоректальних операцій і апендектомії.

Цефалоспорини 3-го покоління

З мікробіологічної точки зору цефалоспорини 3-го покоління характеризуються наступними ознаками.

А. Виражена антибактеріальна активність проти ентеробактерій, включаючи мультирезистентний проблемні мікроорганізми (Serratia marcescens, Proteus vulgaris). Втім невиправдано широке використання останнім часом "сучасних" цефалоспоринів, тобто цефалоспоринів 3-го покоління, зумовило драматичне поширення грамнегативних мікроорганізмів, які продукують хромосомні бета-лактамази, і їх "внесок" у інфекційну захворюваність.

Б. Розширений спектр дії відносно грамнегативних мікроорганізмів, включаючи P.aeruginosa і Citrobacter freundii. При цьому, однак, слід враховувати варіабельна чутливість клінічних ізолятів до даних антибіотиків.

В. Більш сильне антибактеріального дію на грамнегативні мікроорганізми у всіх без винятку цефалоспоринів 3-го покоління в порівнянні з цефалоспоринами 1-го і 2-го поколінь "є сусідами" з помітно більш слабкою активністю щодо грампозитивних коків (стафілококів) (табл. 6) .

Таблиця 6. Антимікробна активність цефалоспоринів 3-го покоління


1

2

3

4

Грампозитивні мікроорганізми

St. aureus $ $ $ $ $ $
Streptococci $ $ $ $ $ $ $ $ $
Enterococci & & & &

Грамнегативні мікроорганізми

Haemophilus influenzae $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
E.coli $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Klebsiella ssp. $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Serratia marcescens $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Proteus mirabilis $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $
Pseudomonas aeruginosa & & $ $ $ $

Анаероби

Clostridii $ $ $ $
Bacteroides fragilis & & & &

Примітка:

1. Цефотаксим

2. Цефтриаксон (роцефін, лонгацеф)

3. Цефоперазон (Цефобид)

4. Цефтазидим (фортум)

$ $ $ - Дуже хороша

$ $ - Хороша

$ - Слабка

& - Дія відсутня

Цефотаксим (клафоран) активний у відношенні S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae, Neisseria spp., Помірно активний щодо S.aureus. Препарат високоефективний проти E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. та інших представників сімейства Enterobacteriaceae, не продукують бета-лактамази (Bush 1). Цефотаксим не виявляє клінічно значущої антіпсевдомонадние активності (P.aeruginosa, несінегнойние псевдомонади).

Цефтриаксон (роцефін) характеризується як найактивніший цефалоспорин 3-го покоління по відношенню до деяких мікроорганізмів - N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae. Препарат має унікальні фармакокінетичними характеристиками. У порівнянні з більшістю цефалоспоринів, період напіввиведення яких, визначає кратність введення, становить 0,5-2 год, у цефтриаксону цей показник дорівнює 8 ч. У зв'язку з цим препарат можна вводити один раз на добу.

Одне з основних вимог, що пред'являються до антибіотиків, які використовують при лікуванні менінгіту, - здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Якщо м'яка мозкова оболонка інтактні, то концентрація цефтриаксону в цереброспінальній рідині відносно невелика, проте при розвитку менінгіту вона значно зростає. Зміст лікарської речовини в цереброспінальній рідині при цьому досягає 7-11% від його концентрації в сироватці крові, що в 5-10 разів перевершує мінімальну інгібуючу концентрацію для актуальних збудників гнійного менінгіту.

Далі перераховані цефалоспорини 3-го покоління з підкресленою активністю щодо P.aeruginosa.

Цефоперазон (Цефобид): близько 50% клінічних ізолятів синьогнійної палички виявляються чутливими до препарату. Цефоперазон проявляє меншу в порівнянні з цефотаксимом активність щодо грампозитивних коків і грамнегативних паличок. Препарат активно зв'язується з білками плазми, характеризується відносно невеликим об'ємом розподілу і, незважаючи на досягнення високої концентрації в сироватці крові, не проникає в цереброспінальну рідину.

Цефтазидим (фортум) характеризується низькою чутливістю до більшості індуцибельних бета-лактамаз, має виражену активність щодо грамнегативних бактерій, включаючи синьогнійну паличку. У порівнянні з іншими представниками цефалоспоринів 3-го покоління надає найменш виражену бактерицидну дію на B.fragilis і стафілококи (15-25%).

Клінічне застосування цефалоспоринів 3-го покоління. В даний час цефалоспорини 3-го покоління справедливо займають одну з ключових позицій у хіміотерапії інфекційних захворювань. Особливе значення в клінічній практиці має висока активність цих антибіотиків у відношенні грамнегативних мікроорганізмів, часто резистентних до більшості інших бета-лактамів. Оскільки ці мікроорганізми, перш за все аеробні грамнегативні палички, у винятково рідких випадках є збудниками позалікарняних інфекцій, очевидно, що цефалоспорини 3-го покоління недоцільно призначати в даних клінічних ситуаціях. Ці препарати можна застосовувати лише у випадках важко протікає позалікарняної інфекції (з великою часткою ймовірності асоційованої з E.coli, Proteus mirabilis, K.pneumoniae та ін.)

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе як високоефективні препарати при лікуванні нозокоміальних інфекцій, що викликаються чутливими до них мікроорганізмами (пневмонія, ранова інфекція, ускладнена інфекція сечовивідних шляхів). Однак, якщо лікування нозокоміальної інфекції починають емпірично, тобто за відсутності мікробіологічного діагнозу, то слід пам'ятати про можливу участь у розвитку інфекційного процесу резистентної до цефалоспоринів 3-го покоління мікрофлори (синьогнійна паличка, метицилінрезистентні стафілококи - MRSA, ентерококи). У зв'язку з цим при проведенні инициальной емпіричної терапії тяжкої нозокоміальної інфекції, як правило, передбачається поєднане призначення цефалоспоринів і аміноглікозидів.

З широким і не завжди виправданим (особливо при позалікарняної інфекції) застосуванням цефалоспоринів 3-го покоління пов'язана все збільшується частота виявлення клінічних ізолятів Enterobacter spp. (Особливо, Е.cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens та інших мікроорганізмів, резистентних до їх дії. Ця обставина є додатковим аргументом, які необхідність використання комбінації антибіотиків при лікуванні важко протікає нозокоміальної інфекції.

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе як найбільш ефективні антимікробні засоби лікування менінгіту, обумовленого H.influenzae, S.pneumoniae, N.meningitidis. При лікуванні менінгіту в педіатричній практиці цефтріаксон по ефективності значно перевершує раніше традиційно використовувалися з цією метою комбінації антибіотиків (ампіцилін + хлорамфенікол або ампіцилін + гентаміцин). В даний час Цефтриаксон і цефотаксим розглядають як засобу емпіричної терапії менінгіту у дітей та осіб похилого віку, а у разі виділення з цереброспінальної рідини H.influenzae ці препарати стають засобами вибору. Дані антибіотики також високоефективні при менінгіті, викликаному іншими грамнегативними паличками, за винятком P.aeruginosa (препарат вибору - цефтазидим) і Enterobacter spp. (Препарат вибору - триметоприм / сульфаметоксазол). Цефтриаксон з успіхом застосовують і при лікуванні пневмококової менінгіту (у разі резистентності S.pneumoniae до пеніциліну).

З урахуванням високого бактерицидного потенціалу цефтазидиму у відношенні синьогнійної палички за ним закріплений статус резервного препарату (призначення виправдане при доведеній інфекції, зумовленої P.aeruginosa, або підозрі на неї).

Цефалоспорини 3-го покоління часто призначають в рамках емпіричної терапії у лихоманить хворих з нейтропенією (як правило, це комбінація цефтазидиму і аміноглікозидів).

Завдяки широкому спектру антибактеріальної активності цефалоспорини 3-го покоління застосовують також при лікуванні ряду специфічних інфекційних захворювань. Так, наприклад, у США з огляду на зрослу резистентності N.gonorrhoeae до більшості антибіотиків цефтриаксон став найпопулярнішим препаратом, що призначається хворим з гонококовою інфекцією. Одноразове введення цефтриаксону - високоефективний метод лікування шанкроида. Препарат чудово зарекомендував себе і при лікуванні хвороби Лайма (кардиту, артритів, неврологічних розладів).

Висока бактерицидна активність цефтриаксону у відношенні представників сімейства Streptoсоссасеае (виключаючи ентерококи) дозволяє розглядати його як альтернативу традиційних схем антибактеріальної терапії стрептококового ендокардиту.

Цефалоспорини 3-го покоління нерідко призначають хворим на гострий неускладнений цистит або пієлонефритом, якщо попередня терапія триметопримом / сульфаметоксазолом або фторхінолонами виявилася неефективною.

Цефалоспорини 4-го покоління

Як вже зазначалося, активне і не завжди виправдане застосування цефалоспоринів 3-го покоління в хіміотерапії інфекційних захворювань призвело до широкого поширення резистентних до їх дії мікроорганізмів - продуцентів бета-лактамаз (плазмідних та хромосомних), що спричинило за собою зниження ефективності антибіотикотерапії. На цьому фоні і були створені, а потім впроваджені в клінічну практику цефалоспорини 4-го покоління. Крім цефепіму, в цю групу входять понад 10 лікарських препаратів, що знаходяться на різних стадіях вивчення і впровадження, - цефпіром, цефклідін, цефквіном, цефозоран та ін

У зв'язку з поганим всмоктуванням в шлунково-кишковому тракті цефалоспорини 4-го покоління застосовують тільки парентерально. Їх фармакокінетичні властивості характеризуються, як відмінні: біодоступність після внутрішньом'язового введення становить 90%, антибіотики утримуються в терапевтичних концентраціях у сироватці крові протягом 12 год, що дозволяє вводити їх 2 рази на добу.

Антибактеріальна активність цефалоспоринів 4-го покоління найбільш повно вивчена на прикладі цефепіму. Так, зокрема, препарат має високу активність проти Streptococcus spp. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) цефепіму щодо S.pneumoniae становить 0,05 мг / л, тобто порівнянна з антіпневмококковой активністю цефотаксиму і перевершує таку цефтазидиму. Цефепім в порівнянні з цефтазідімом більш активний і відносно піогенною стрептокока.

Метицилін штами S.aureus високочутливі до дії цефепіму (МІК

2-4 мг / л). У той же час метицилінрезистентні ізоляти золотистого стафілокока (MRSA) стійкі до дії всіх цефалоспоринів, і цефалоспорини 4-го покоління не є винятком (МІК 16-128 мг / л).

Цефалоспорини 4-го покоління високоактивні щодо широкого кола представників сімейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii). Так, при вивченні великої кількості клінічних ізолятів K.pneumoniae, виділених у Європі, встановлено, що активність цефепіму (МІК 2 мг / л) істотно перевершує таку цефалоспоринів 3-го покоління (МІК цефтазидиму> 64 мг / л, цефотаксиму> 32 мг / л). Резистентні до дії цефалоспоринів 3-го покоління Enterobacter aerogenes і Enterobacter cloacae високочутливі до цефепіму. З урахуванням того факту, що останні активно продукують хромосомну цефалоспориназ, висловлюється припущення про меншу схильність її дії цефалоспоринів 4-го покоління. Цікаво відзначити, що навіть при іміпенемзавісімой продукції бета-лактамаз МІК цефепіму у відношенні "Е.cloacae (а отже, і чутливість мікроорганізму до антибіотика) залишається незмінною, тоді як МІК цефтазидиму і цефотаксиму зростає в 3 рази і більше.

Цефепім проявляє високу активність і щодо ряду рідко виділяються представників сімейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus та ін.)

Цефалоспорини 4-го покоління характеризуються як вельми активні і щодо інших грамнегативних паличок і коків. Активність цефепіму проти P.aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila порівнянна з такою цефтазидиму.

Надзвичайно високий бактерицидний потенціал цих антибіотиків і щодо H.influenzae: діапазон МІК від 0,06 до 0,25 мг / л, що близько до ефекту цефтазидиму і цефотаксиму і в 4 рази перевершує активність іміпенема. Дуже важливим є те обставина, що активність цефепіму проти гемофільної палички не залежить від здатності мікроорганізму продукувати бета-лактамази: МІК для беталактамазопродукуючі штамів 0,12 мг / л, для бета-лактамазонегатівних 0,25 мг / л. Очевидно, як наслідок цього цефепім проявляє високу активність щодо ампіцилін-штамів H.influenzae.

Антибіотики 4-го покоління досить активні проти N.meningitidis (МІК 0,008 мг / л), N.gonorrhoeae (МІК 0,02 мг / л), а також нерідко виділяється у хворих з нейтропенією Aeromonas hydrophila.

Якщо ж говорити про "слабких місцях" антибактеріальної активності даного покоління цефалоспоринів, то це Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Клінічне застосування цефалоспоринів 4-го покоління. Незважаючи на те що цефалоспорини 4-го покоління недавно почали застосовувати в клінічній практиці, вже накопичено значний досвід їх використання при лікуванні різних інфекційних захворювань. У більшості досліджень з вивчення клінічної ефективності та безпеки даної групи антибіотиків (зокрема, цефепіму) препаратом порівняння був цефтазидим. Як правило, випробування проводили на контингентах госпіталізованих пацієнтів з інфекційними захворюваннями, перебіг яких розцінено як середньої тяжкості і тяжкий, що опинилися резистентними до проведеного на догоспітальному етапі лікування антибактеріальними препаратами різних груп.

Цефепім і цефтазидим виявилися порівнянними за вираженості терапевтичної та бактеріологічної ефективності при лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів. Дані висновки виявилися частково несподіваними, оскільки, згідно з результатами оцінки антибактеріальної активності in vitro, передбачалася вища чутливість мікроорганізмів, резистентних до цефалоспоринів 3-го покоління, до дії препаратів 4-го покоління. Крім того, не вдалося продемонструвати більш високу антіпсевдомонадние активність цефепіму у порівнянні з цефалоспоринами 3-го покоління.

При застосуванні цефепіму в регіонах, де поширені мікроорганізми, конститутивно резистентні до дії цефалоспоринів 2-3-го поколінь, ефективність препарату виявилася порівнянної з такою карбапенемов.

Близькі результати отримані і при лікуванні цефепіму хворих з інфекціями сечовивідних шляхів, шкіри, кістково-суглобового апарату, органів малого тазу і черевної порожнини. У той час як результати несравнітельних клінічних випробувань підтверджували високу ефективність цефепіму, в порівняльних дослідженнях не виявлено суттєвих переваг препарату при зіставленні його з цефалоспоринами інших поколінь.

Втім, незважаючи на те, що з клінічних позицій ефективність цефепіму виявилася порівнянної з такою цефтазидиму, результати фармакоекономічних досліджень свідчили про певні переваги першого антибіотика. Враховуючи ту обставину, що вартість 1 г кожного з антибіотиків приблизно однакова, але кратність введення цефепіму (2 рази на добу) менше такої цефтазидиму (3 рази на добу), перевагу віддають цефалоспорину 4-го покоління.

При емпіричному призначення антибіотиків хворим, з нейтропенією цефепім продемонстрував високу ефективність незалежно від додаткового призначення глікопептидів (ванкоміцину). Однак і в даній клінічній ситуації не вдалося підтвердити істотних переваг цефалоспорину 4-го покоління в порівнянні з цефтазідімом або комбінацією "піперацилін + гентаміцин". Не виявлено також значущих відмінностей у вираженості терапевтичної та бактеріологічної активності цефепіму і цефтазидиму у хворих з бактеріємією.

Таким чином, дослідники стикаються з певними відмінностями в оцінці активності цефалоспоринів 4-го покоління in vitro і in vivo. Виявляючи високу мікробіологічну ефективність in vitro проти широкого спектра грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів і характеризуючись стійкістю до деградуючому дії найбільш поширених хромосомних і плазмідних бета-лактамаз, цефалоспорини 4-го покоління поки не змогли продемонструвати істотних переваг у порівнянні з цефтазідімом та іншими цефалоспоринами третього покоління при застосуванні в клінічній практиці. Очевидно, що проведені і заплановані в найближчому майбутньому масштабні багатоцентрові порівняльні випробування дозволять уточнити роль і місце цефалоспоринів 4-го покоління в хіміотерапії інфекційних захворювань.

Побічні ефекти цефалоспоринів

Побічні ефекти цефалоспоринів багато в чому схожі з такими інших бета-лактамних антибіотиків.

Перш за все це реакції гіперчутливості - висипання на шкірі, бронхоспазм, транзиторна еозинофілія периферичної крові і, вкрай рідко, анафілактичний шок. Примітно, що частота розвитку алергічних реакцій на фоні прийому пеніцилінів вище, ніж при призначенні цефалоспоринів. Незважаючи на близькість хімічної структури та цефалоспоринів, перехресні алергічні реакції між антибіотиками цих груп, зустрічаються нечасто. Так, за даними ряду дослідників, розвиток перехресних реакцій при лікуванні цефалоспоринами спостерігається у 5-10% хворих, у яких виникають алергічні реакції на введення пеніцилінів. Тим не менш рекомендується дотримуватися обережності при призначенні цефалоспоринів хворим, у яких в анамнезі є вказівки на розвиток реакції гіперчутливості негайного типу до пеніцилінів.

При внутрішньовенному введенні великих доз цефалоспоринів, особливо при повторних ін'єкціях, можуть спостерігатися скороминуща гіпертермія, нападоподібний кашель, міалгії.

Нефротоксичність відноситься до нечасто виникають побічних ефектів цефалоспоринів і, як правило, пов'язана з реакцією гіперчутливості. Лише при введенні великих доз антибіотиків можливе пряме нефротоксичну дію.

У ряді випадків прийом цефалоспоринів супроводжується мінімально або помірно вираженими ознаками гепатотоксичності - транзиторним підвищенням активності амінотрансфераз і лужної фосфатази.

У сучасній літературі наводяться повідомлення про порушення кровотворення при введенні "новітніх" цефалоспоринів; окремі випадки кровоточивості пов'язують з придушенням цефалоспоринами зростання мікрофлори, відповідальної за вироблення вітаміну К. До числа "гематологічних" ускладнень відносять також субклінічний гемоліз, що маніфестують позитивною пробою Кумбса.

При прийомі таблетованих форм цефалоспоринів можливі шлунково-кишкові розлади, що пояснюється придушенням зростання анаеробних коків, грамнегативних анаеробів, ентеробактерій з "замісних" розмноженням Clostridium difficile, Candida spp., Ентерококів у окремих хворих.

Список використаної літератури

1. А. І. Сінопальніков, О. В. Фесенко (каф. терапії Військово-медичного факультету при Російської медичної академії післядипломної освіти, Москва).

2. © Журнал "Російські медичні вісті", № 3, том II, 1997

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
90.7кб. | скачати


Схожі роботи:
Спектр оператора Застосування нестандартного аналізу для дослідження резольвенти і спектра оператора
Застосування фітнес-технології для підвищення рухової активності та фізичної підготовленості
Розвиток творчої активності молодших школярів через застосування корекційних програм
Застосування фітнес технології для підвищення рухової активності та фізичної підготовленості підлітків
Теорії людського капіталу та провідні напрямки її застосування
Маркетинговий спектр
Спектр випромінювань Всесвіту
Спектр і спектральний аналіз
Професія клінічного психолога
© Усі права захищені
написати до нас