Хімія і обмін вуглеводів

Хімія і обмін вуглеводів

Класифікація та роль вуглеводів в організмі.

Вуглеводи - багатоатомні спирти, що містять альдегідну (Альдози) або кетогруппу (кетози).

Вуглеводи, в першу чергу целюлоза, є найпоширенішими органічними сполуками на Землі. В організмі ссавців на частку вуглеводів припадає менше 1% маси тіла, проте їх роль надзвичайно велика. Вуглеводи, будучи компонентами протеогліканів, входять до складу сполучної тканини. Глік-і мукопротеіни є складовою частиною захисних слизів організму, входять до складу плазми крові, формують глікокалікс клітин. Вуглеводи є основним джерелом енергії.

За величиною молекулярної маси вуглеводи ділять:

• на моносахариди;

• олігосахариди (2-10 моносахаридів);

• полісахариди (більше 10 моносахаридів).

Моносахарид - це альдегід або кетон багатоатомного аліфатичного спирту. Найпростішими моносахаридами є тріози: гліцериновий альдегід (Альдози) і діоксіацетон (кетоза):

Моносахариди з чотирма вуглецевими атомами - тетрози, з п'ятьма - пентоз и, з шістьма - гексоз и, з сімома - гептулоз и, з вісьмома - октулоз и.

Моносахариди - оптично активні сполуки. Їх оптична активність обумовлюється асиметричним вуглецевим атомом (тобто таким, у якого всі чотири валентності пов'язані з різними радикалами). Таким асиметричним атомом вже має сама найпростіша Альдози - гліцериновий альдегід. Можливі два його просторових варіанти, які є дзеркальним відображенням один одного, які не можна поєднати при обертанні. Їх називають просторовими ізомерами або стереоизомерии; у моносахаридів з великим числом хіральних центрів для порівняння з гліцериновим альдегидом використовується конфігурація хіральних центру, найбільш віддаленого від оксогруппи. При цьому, якщо конфігурація такого атома вуглецю збігається з конфігурацією D - гліцеринового альдегіду (у його проекційної формулою ОН-групи розташовані праворуч, dexter - правий), то в цілому моносахарид відноситься до D-ряду, при збігу з L - гол і церіновим альдегидом - до L - ряду (leavus-лівий). Хімічні властивості у стереоізомерів однакові, але оптична активність (кут обертання площини поляризованого світла при проходженні його через розчин цукру) різна. Напрямок обертання площини поляризації світла моносахаридами позначається знаками "+" - вправо і "-" - вліво і не пов'язане з їх приналежністю до D - і L-рядах. Знак визначається експериментально. Так, для гліцеринового альдегіду правовращающей (+) виявилася D-форма.

При подовженні вуглецевого ланцюга в моносахариди число асиметричних атомів вуглецю збільшується, при цьому кількість стереоізомерів становитиме 2 ⁿ (n - кількість асиметричних атомів С). Так, у гексоз з 4 асиметричними вуглецевими атомами буде 16 стереоізомерів і 8 різних хімічно відрізняються сполук. Переважна більшість природних моносахаридів належить до D-ряду. Ферменти клітин суворо розрізняють стереоізомери, синтезуючи і викликаючи розпад в основному D-моносахаридів.

Моносахариди можуть су щ ествовать в незамкнутих і циклічних формах (5-членні - фуранозное кільце, 6-членні - пиранозной кільце). Освіта кільця приводить до появи додаткового центру хіральності у першого вуглецевого атома. Цей центр називають аномерним, а відповідні два стереоізомери - -і -аномерамі. У -аномера конфігурація аномерного центру збігається з конфігурацією "кінцевого" хіральних центру, а у аномера - прот івоположна.

Хімічні властивості різних моносахаридів схожі в силу подібності їх будови.

1.Він мають властивості відновників (завдяки наявності альдегідної групи в складі їх молекули), що дає можливість проводити якісне і кількісне визначення цукрів. На цій властивості базується о-толуїдиновий метод визначення рівня глюкози в крові і реакції (Троммера, Ніландера) визначення цукру в сечі. Однак ці методи недостатньо специфічні, тому що крім глюкози кольорову реакцію дають і інші редукуючимцукру.

2.При окисленні моносахаридів утворюються уроновие кислоти, з яких найважливішою є глюкуронова кислота, що входить до складу основної речовини сполучної тканини.

3.Моносахаріди здатні утворювати ефіри; особливо важливі фосфорні ефіри гексоз (глюкози, фруктози, галактози) і пентоз (рибози і дезоксирибози), так як саме фосфорильовані цукру беруть участь в реакціях метаболізму.

4.Моносахаріди можуть приєднувати аміногрупу (утворюються глюкозамін) та ацетильованого.

NB! Моносахариди можуть зв'язуватися один з одним

Олігосахариди. Особливе значення для харчування людини мають дисахариди: сахароза (глюкоза + фруктоза), мальтоза (два залишку глюкози) і лактоза (глюкоза + галактоза). Лактоза, яка називається молочним цукром, - основний вуглевод молока.

Сахароза - тростинний (буряковий) цукор; оскільки фруктоза в складі сахарози представлена ​​5-членних (фуранозним) кільцем, пов'язаних з альдегідної групою глюкози, фруктоза не проявляє властивостей відновника.

Зв'язок, що виникає між моносахаридами, називається гликозидной. Вона утворюється між ОН-групою С-1 одного моносахариду і ОН-групою С-4 - іншого; при цьому внаслідок асиметрії першому вуглецевого атома циклічної форми моносахариду можуть виникати два типи конфігурації: α-гликозидная зв'язок (якщо обидві ОН-групи знаходяться в однаковій позиції в структурі) кільця і β-гликозидная зв'язок (якщо обидві ОН-групи знаходяться в різних положеннях по відношенню до кільця):

Ферменти мають специфічністю по відношенню до типу глікозидного зв'язку, що має найважливіше значення в харчуванні. Так, амілаза, що розщеплює крохмаль і глікоген, є α-глікозідази. Фермент, який розщеплює β-Глікозидний зв'язку, у людини відсутній, тому целюлоза (складається із залишків глюкози, пов'язаних β-глікозидного зв'язком) не перетравлюється. Терміти та деякі інші комахи целюлозу засвоюють.

Целюлоза (клітковина) відноситься до полісахаридів. Поряд з крохмалем вона є головним вуглеводом рослин. Найважливішим полисахаридом людини, також побудованим із залишків глюкози, є глікоген. Крохмаль і глікоген представлені розгалуженими ланцюгами глюкози. За хімічною будовою целюлоза, крохмаль і глікоген є Гомополісахариди (структура глікогену описана нижче).

Гетерополісахариди представлені мукополисахаридами, протеогликанами і глікопротеїнами (про це - детальніше в гл.17).

NB! Вуглеводи - не тільки джерела енергії

У харчуванні основну біологічну цінність з вуглеводів становлять крохмаль і глікоген, які легко засвоюються організмом з вивільненням енергії при їх розпаді. Клітковина і гетерополісахарид пектин, хоча і не можуть розщеплюватися ферментами кишечника, також дуже важливі в харчуванні.

Клітковина стимулює перистальтику кишечника і виділення жовчі, утримує воду і збільшує об'єм калових мас, попереджаючи тим самим появу запорів (профілактика раку прямої кишки), вона перешкоджає всмоктуванню холестерину їжі, а адсорбція клітковиною жовчних кислот послаблює їх коканцерогенний ефект на слизову оболонку товстого кишечника.

Пектин здатний зв'язувати важкі метали, в тому числі і радіонукліди, що зменшує їх надходження в тканини організму. Пектином багаті банани, яблука, червона і чорна смородина.

Біологічна цінність вуглеводів не вичерпується їх енергетичної значимістю (особливо відзначимо, що глюкоза є основним постачальником енергії для нервової тканини і коркового речовини нирок, а для еритроцитів - і єдиним). Вони виконують в організмі пластичну (структурну) функцію, входячи до складу глікопротеїнів, міжклітинного речовини сполучної тканини, глікокаліксу плазматичних мембран клітин; моносахариди рибоза і дезоксирибоза є структурними компонентами нуклеїнових кислот.

Анаболическая функція вуглеводів полягає в тому, що вони є основним джерелом субстратів для синтезу жирних кислот, а продукти розпаду глюкози (-кетокислот) служать субстратом синтезу глікогенних амінокислот. Знешкоджуюча функція вуглеводів також істотна: УДФ-глюкуронова кислота в печінці пов'язує багато токсичні сполуки, надаючи їм більшу гідрофільність і здатність розчинятися в жовчі. Виключно важлива рецепторна функція вуглеводів - будучи складовою частиною численних антитіл, вони забезпечують "впізнавання" своїх антигенів; вуглеводи входять до складу рецепторів гормонів і нейромедіаторів, беручи участь у регуляції життєдіяльності клітин.

NB! Перетравлювання вуглеводів починається в ротовій порожнині

У ротовій порожнині вуглеводи перетравлюються ферментом слини α-амілазою. Фермент розщеплює внутрішні α (1 → 4)-глікозидні зв'язку. При цьому утворюються продукти неповного гідролізу крохмалю (або глікогену) - декстрини. У невеликій кількості утворюється і мальтоза. В активному центрі α-амілази знаходяться іони Са ^{2 +.} Активують фермент іони Na ^+.

У шлунковому соку переварювання вуглеводів гальмується, оскільки амілаза в кислому середовищі інактивується.

Головне місце перетравлення вуглеводів - дванадцятипала кишка, куди виділяється в складі панкреатичного соку α-амілаза. Цей фермент завершує розщеплення крохмалю і глікогену, розпочате амілазою слини, до мальтози. Гідроліз α (1 → 6)-глікозидного зв'язку каталізується ферментами кишечника аміло-1 ,6-глюкозидази і оліго-1 ,6-глюкозидази.

Переварювання мальтози і дисахаридів, що надходять з їжею, здійснюється в області щіткової облямівки епітеліальних клітин (ентероцитів) тонкого кишечника. Дісахарідази є інтегральними білками мікроворсинок ентероцита. Вони утворюють Поліферментні комплекс, що складається з чотирьох ферментів, активні центри яких спрямовані у просвіт кишечника.

1. Мальтаза (a-глюкозидази) гідролізує мальтозу на дві молекули D-глюкози.

2. Лактаза (b-галактозидаза) гідролізує лактозу на D-галактозу і D-глюкозу.

3. Ізомальтази / сахарази (фермент подвійної дії) має два активних центру, розташованих в різних доменах. Фермент гидролизует сахарозу до D-фруктози і D-глюкози, а за допомогою іншого активного центру фермент каталізує гідроліз ізомальтози до двох молекул D-глюкози.

Непереносимість деякими людьми молока, що виявляється болями в животі, його здуття (метеоризм) і проносом, обумовлена ​​зниженням активності лактази. Можна виділити три типи недостатності лактази.

1. Спадковий дефіцит лактази. Симптоми порушеної толерантності розвиваються дуже швидко після народження. Годування їжею, не містить лактозу, призводить до зникнення симптомів.

2. Низька активність лактази первинного характеру (поступове зниження активності лактази у схильних осіб). У 15% дітей країн Європи і 80% дітей країн Сходу, Азії, Африки, Японії синтез даного ферменту у міру їх дорослішання поступово припиняється і у дорослих розвивається непереносимість молока, що супроводжується вищевказаними симптомами. Кисломолочні продукти такими людьми переносяться добре.

Низька активність лактази вторинного характеру. Незасвоюваність молока нерідко буває наслідком кишкових захворювань (тропічна і нетропічних форми спру, квашиоркор, коліт, гастроентерит).

Симптоми, аналогічні описаним при недостатності лактази, характерні для недостатності інших дісахарідаз. Лікування спрямоване на виключення відповідних дисахаридів з харчового раціону.

NB! В клітини різних органів глюкоза проникає різними механізмами

Основними продуктами повного перетравлення крохмалю і дисахаридів є глюкоза, фруктоза і галактоза. Моносахариди надходять в кров з кишечника, долаючи два бар'єру: мембрану щіткової кайми, звернену в просвіт кишечника і базолатеральной мембрану ентероцита.

Відомі два механізми надходження глюкози в клітини: полегшена дифузія і вторинний активний транспорт, пов'язаний з переносом іонів Na ^+.

Переносники глюкози (ГЛУТ), що забезпечують механізм її полегшеної дифузії через клітинні мембрани, формують сімейство родинних гомологічних білків, характерною ознакою структури яких є довга поліпептидний ланцюг, утворюють 12 трансмембранних спіральних сегментів. Один з доменів, розташований на зовнішній поверхні мембрани містить олігосахарид. N - і C - кінцеві відділи переносника звернені всередину клітини. 3-й, 5-й, 7-й, і 11-й трансмембранні сегменти переносника, мабуть, утворюють канал, по якому глюкоза надходить у клітину. Зміна конформації цих сегментів забезпечує процес переміщення глюкози всередину клітини. Переносники цього сімейства містять 492-524 амінокислотних залишку і розрізняються по спорідненості до глюкози. Кожен транспортер, очевидно, виконує специфічні функції.

Переносники, що забезпечують вторинний, залежний від іонів натрію, активний транспорт глюкози з кишечнику і ниркових канальців (НГЛТ), значно відрізняються за амінокислотним складом від переносників сімейства ГЛУТ, хоча також побудовані з дванадцяти трансмембранних доменів.

Нижче, у таблиці наводяться деякі властивості переносників моносахаридів.

Таблиця Характеристика переносників глюкози у тварин
	Функція	K М (Мm)	Основні місця освіти
Вторинний активний транспорт
НГЛТ 1	Всмоктування глюкози	0,1-1,0	Тонкий кишечник, канальці нирок
НГЛТ 2	Всмоктування глюкози	1,6	Ниркові канальці
Прискорена дифузія
ГЛУТ 1	Використання глюкози клітинами у фізіологічних умовах	1-2	Плацента, гематоенцефалічний бар'єр, мозок, еритроцити, нирки, товстий кишечник, інші органи
ГЛУТ 2	Сенсор глюкози в В клітинах; транспорт з епітеліоцитів нирок і кишечника	12-20	B клітини острівців, печінка, епітелій тонкого кишечника, нирки
ГЛУТ 3	Використання глюкози клітинами у фізіологічних умовах	<1	Мозок, плацента, нирки, інші органи
ГЛУТ 4	Стимульоване інсуліном поглинання глюкози	5	Кістякова і серцевий м'яз, жирова тканина, інші тканини
ГЛУТ 5	Транспорт фруктози	1-2	Тонкий кишечник, сперматозоїди

Переходу глюкози та інших моносахаридів в ентероціт сприяє ГЛУТ 5, розташований в апикальной мембрані ентероцита (полегшена дифузія по градієнту концентрації) і НГЛТ 1, що забезпечує спільне з іонами натрію переміщення (симпорт) глюкози в ентероціт. Іони натрію потім активно, за участю Na ⁺ - K ^{+-АТФази,} видаляються з ентероцита, що підтримує постійний градієнт їх концентрації. Глюкоза залишає ентероціт через базолатеральной мембрану за допомогою ГЛУТ 2 по градієнту концентрації.

Всмоктування пентоз відбувається шляхом простої дифузії.

Переважна кількість моносахаридів надходить в портальну систему кровообігу і в печінку, незначна частина - у лімфатичну систему і мале коло кровообігу. У печінці надлишок глюкози відкладається «про запас» у вигляді глікогену.

NB! Обмін глюкози в клітині починається з її фосфорилювання

Надходження глюкози в будь-яку клітину починається з її фосфорилювання. Ця реакція вирішує кілька завдань, головні з яких "захоплення" глюкози для внутрішньоклітинного використання та її активація.

Фосфорильована форма глюкози не проходить через плазматичну мембрану, стає "власністю" клітини і використовується практично у всіх шляхах обміну глюкози. Виняток становить лише відновлювальний шлях.

Реакцію фосфорилювання каталізують два ферменти: гексокіназа і глюкокінази. Хоча глюкокінази є одним з чотирьох ізоферментів гесокінази (гексокіназа 4), між гексокінази і глюкокінази є важливі відмінності: 1) гексокіназа здатна фосфорилювати не тільки глюкозу, але й інші гексози (фруктозу, галактозу, манозу), у той час як глюкокінази активує тільки глюкозу , 2) гексокіназа присутній у всіх тканинах, глюкокінази - в гепатоцитах, 3) гексокіназа володіє високою спорідненістю до глюкози (К _M <0,1 ммоль / л), навпаки, глюкокінази має високу До _M (близько 10 ммоль / л), т . е. її спорідненість до глюкози мало і фосфорилювання глюкози можливо тільки при масивному вступі її в клітини, що у фізіологічних умовах відбувається на висоті травлення в печінкових клітинах. Активація глюкокінази перешкоджає різкому збільшенню надходження глюкози в загальний кровообіг; в перервах між прийомами їжі для включення глюкози в обмінні процеси цілком достатньо гексокіназну активності. При діабеті з-за низької активності глюкокінази (синтез і активність якої залежать від інсуліну) цей механізм не спрацьовує, тому глюкоза не затримується в печінці і викликає гіперглікемію.

Утворений в реакції глюкозо-6-фосфат вважається аллостеріческім інгібітором гексокінази (але не глюкокінази).

Так як глюкокіназная реакція є інсулінозалежній, можна замість глюкози хворим діабетом призначати фруктозу (фруктоза фосфорилюється гексокінази відразу у фруктозо-6-фосфат).

Глюкозо-6-фосфат використовується в механізмах синтезу глікогену, у всіх окисних шляхах перетворення глюкози і в синтезі інших моносахаридів, необхідних для клітини. Місце, яке займає дана реакції в обміні глюкози дозволяє її счіатать ключовою реакцією обміну вуглеводів.

Гексокіназну реакція необоротна ( G = -16,7 кДж / моль), тому для перетворення глюкозо-6-фосфату у вільну глюкозу в клітинах печінки і нирок присутній фермент фосфатаза глюкозо-6-фосфату, що каталізує гідроліз глюкозо-6-фосфату. Клітини цих органів тим самим можуть поставляти глюкозу в кров і забезпечувати інші клітини глюкозою.

NB! Глюкоза запасається в клітинах у формі глікогену

Глікоген - велика розгалужена молекула з молекулярною масою 10 ³ -10 ⁴ кДа (до120 000 залишків глюкози в молекулі), утворює в цитозолі клітин гранули діаметром до 40 нм. Лінійні ділянки молекули глікогену побудовані з молекул глюкози, з'єднаних α (1 → 4)-Глікозидний зв'язками, точки розгалуження в молекулі утворюються α (1 → 6) - Глікозидний зв'язками.

Синтез глікогену (глікогенез) здійснюється майже у всіх клітинах, але у великих кількостях глікоген утворюється і накопичується в печінці (до 10% маси органа) і м'язової тканини (1,5-2,0%) Вміст глікогену в інших органах значно менше.

Утворився в клітці глюкозо-6-фосфат вступає на шлях синтезу глікогену під дією фосфоглюкомутази, яка каталізує його перетворення в глюкозо-1-фосфат. Ця реакція проходить через стадію утворення глюкозо-1 ,6-дифосфату в активному центрі ферменту. Глюкоза-1-фосфат взаємодіє з УТФ, в результаті чого утворюється ще одна активна форма глюкози - УДФ-глюкоза. Реакція каталізується ферментом УДФ-глюкозо-пірофосфорілазой.

Глікогенсінтази - фермент, що каталізує утворення глікогену, потребує затравки (праймер). Функцію праймера виконує спеціальний самоглікозілірующійся білок - глікогенін.

Глікогенін, використовуючи УДФ-глюкозу як субстрат, утворює октосахарід, приєднався перший молекулу глюкози до тирозину (Тир-194) за допомогою ферменту тирозил-глікозілтрансферази. Цей процес відбувається в комплексі з глікогенсінтази, яка після формування октосахаріда продовжує нарощувати ланцюг, утворюючи α (1 → 4)-глікозидні зв'язку.

Освіта місць розгалуження забезпечує фермент розгалуження - аміло-(1,4 → 1,6)-трансглюкозідаза. Він утворює  (1 → 6) - Глікозидний зв'язок, переносить сім залишків глюкози з одного з довгих бічних ланцюгів глікогену і формує нову гілку. Утворення нової гілки відбувається на відстані не менше чотирьох залишків глюкози від сусідньої ланцюга.

Галуження підвищує гідрофільність молекули глікогену, при цьому в ньому збільшується також кількість нередуцірующіх кінцевих залишків - місць дії глікогенсінтази і фосфорілази, іншими словами, розгалуження збільшує швидкість синтезу і розпаду глікогену.

NB! Глікогеноліз - процес розпаду глікогену

Пусковим механізмом глікогенолізу є починається гіпоглікемія. Голодування протягом доби призводить практично до повного вичерпання запасів глікогену в печінці; дуже швидко він витрачається при інтенсивному фізичному навантаженні і стресових ситуаціях.

Розпад глікогену здійснюється двома шляхами: 1) гідролітично за участю α-амілази, 2) фосфоролітіческі за участю глікогенфосфорілазу. Основним у клітинах є другий шлях.

Глікогенфосфорілазу за участю фосфорної кислоти послідовно розщеплює лінійні α (1 → 4) - глікозидні зв'язку зі звільненням глюкоза-1-фосфату.

В результаті дії глікогенфосфорілазу з глікогену утворюється полісахарид з бічними короткими олігосахаридних ланцюгами - "ліміт декстрин", який стає субстратом спеціального деветвящего ферменту - аміло-(1 → 6)-глікозідази.

Цей фермент каталізує дві реакції. Спочатку він переносити 3 залишку глюкози на іншу гілку глікогену (трансферазная активність), а потім гідролізують α (1 → 6)-Глікозидний зв'язок і звільняє молекулу глюкози у точки розгалуження (глюкозідазная активність).

Слідом за дією деветвящего ферменту, включається знову глікогенфосфорілазу. Відщепилися під впливом глікогенфосфорілазу глюкоза-1-фосфат перетворюється в глюкозо-6-фосфат (фермент - фосфоглюкомутази).

У м'язах глюкозо-6-фосфат не переходить у вільну глюкозу і використовується як основний іточнік енергії. У печінці (а також в нирках) є фермент глюкозо-6-фосфатаза, під дією якого утворюється вільна глюкоза. Оскільки остання здатна проходити через плазматичну мембрану клітин в міжклітинний простір, печінка є основним органом, що підтримує нормальний рівень глюкози в крові.

NB! Регуляція обміну глікогену органоспецифічних

Глікоген знаходиться в цитозолі разом з ферментами, його синтезують і руйнують, тому існує велика ймовірність виникнення замкнутого кола метаболізму, при якому продукти розпаду глікогену негайно ж будуть використовуватися на його синтез і потрібно тонка регуляція взаємовідносин учасників цих процесів. Основними регульованими ферментами є глікогенсінтази і фосфорілаза. Кожен з цих ферментів може знаходитися в двох станах конформаційних: активному (R, розслабленому) і неактивному (Т, напруженому) та регулятори підтримують ці стан реципрокного. Якщо один з ферментів знаходиться в R-конформації, то інший - в Т і навпаки. У кожного з ферментів є свої аллостерічеськіє регулятори, а також важливе місце в їх регуляції належить ковалентного модифікації структури.

Глікогенфофорілаза представляє гомодімер з молекулярною масою 97 кДа. В освіті активного центру беруть участь обидві субодиниці. Важливу роль в каталізі фосфороліза глікогену грає фосфопиридоксаль, який ковалентно зв'язаний з лізином активного центру.

Глікоген в печінці і м'язах використовується по-різному, і це позначається на принципах регуляції активності фосфорілази в цих органах. М'язова фосфорілаза може знаходитися в двох формах фосфорильованій (R-форма, фосфорілаза а) і дефосфорілірованной (Т-форма, фосфорілаза b). Перехід однієї форми в іншу каталізується ферментом кінази фосфорілази, яка фосфорилювання серин фосфорілази. У спочиває м'язі переважає фосфорілаза b.

Аллостерічеськіє регулятори м'язової фосфорілази АМФ і АТФ. Вони зв'язуються зі спеціальним нуклеотідсвязивающім центром. Зв'язування з АМФ переводить фосфорилазу b в активну R-конформацію, а з АТФ - в Т-конформацію. Глюкозо-6-фосфат також стабілізує Т-конформацію. Печінкова фосфорілаза не чутлива до дії АМФ, але активність фосфорілази а інгібується глюкозою, що важливо при регуляції рівня цукру в крові, джерелом якої служить глікоген печінки.

Глікогенсінтази також може знаходиться в двох конформаційних станах: глікогенсінтази b-неактивна, інгібується по аллостеріческому механізму АТФ, АДФ, і глікогенсінтази а-активна, активується глюкозо-6-фосфатом.

Ковалентний модифікація провідних ферментів обміну глікогену виявляється у циклі "фосфорилювання-дефосфоріілрованіе". Ці процеси катализируются спеціальними протєїнкиназамі, які складають частину каскадних механізмів дії гормонів на клітини.

Фосфорилювання глікогенфосфорілазу відбувається за участю кінази фосфорілази. Це складний фермент з молекулярною масою 1200 кДа, що складається з чотирьох типів субодиниць:

• 4  субодиниці - каталітичні субодиниці;

• 4    субодиниці - регуляторні субодиниці, фосфорилюється протеїнкінази А і при цьому активуються;

• 4  субодиниці і

• 4     субодиниці представлені кальмодуліном - білком, що зв'язує  Ca ^{2 +}  і активує дану кіназу.

Така будова ферменту показує, що киназа фосфорілази є ферментом, активність якого змінюється під впливом вторинних посередників, що утворюються в каскадних механізмах посилення декількох гормонів (інсуліну, адреналіну і глюкагону).

Дефосфорилирование глікогенфосфорілазу і кінази фосфорілази каталізується фосфопротеінфосфатазой 1, яка переводить ці ферменти у неактивний (напружене) состянии. Фосфопротеінфосфатаза 1 складається з трьох субодиниць:

• каталітичної субодиниці;

• G 1-субодиниці, яка пов'язує глікоген і

• інгібітора 1, який в фосфорильованій формі гальмує активність протеінфосфатази.

Фосфорилювання глікогенсінтази викликає її інгібування і каталізується поруч протеїнкінази, пов'язаних з каскадами дії гормонів: кальмодулінзавісімой протеїнкінази, протеїнкінази С, кінази-3 глікогенсінтази.

Адреналін і глюкагон, активуючи аденілатциклазу, сприяють утворенню цАМФ, який запускає "каскадний" механізм фосфорилювання ферментів розпаду і синтезу глікогену. В результаті фосфорилювання утворюється Фосфорильована, тобто активна глікогенфосфорілазу і Фосфорильована, тобто неактивна глікогенсінтази. У цих умовах буде здійснюватися розпад глікогену.

Навпаки, під дією інсуліну, що включає механізм дефосфорілірованія ключових ферментів, з'являться дефосфорілірованная, тобто неактивна глікогенфосфорілазу, і дефосфорілірованная, тобто активна, глікогенсінтази. У цих умовах буде відбуватися синтез глікогену.

Активність обох ключових ферментів синтезу та розпаду глікогену в печінці регулюється також Са ^{+ +} - вихід кальцію з внутрішньоклітинних депо в цитозоль клітини контролюється інозітолтріфосфатом, який звільняється фосфоліпазою С при розпаді входить до складу мембрани фосфатидилинозитол пірофосфату.

Відновлювальний шлях обміну глюкози

Нефосфорілірованная глюкоза використовується деякими клітинами в відновлювальної шляхи її обміну. Даний шлях характерний для інтими судинної стінки, кришталика ока, шваннівською клітин нервової тканини. У цьому процесі беруть участь два ферменти. Альдозоредуктази відновлює глюкозу в сорбітол, який потім окислюється дегідрогеназ у фруктозу. Сорбітол відрізняється високою гідрофільністю і при накопиченні може служити причиною підвищення осмотичного тиску.

Тривала гіперглікемія сприяє підвищенню швидкості утворення сорбітолу в кришталику ока. Збільшення осмотичного тиску поряд з неферментативним глікозилювання білків кришталика сприяє розвитку катаракти. Накопичення в тих же умовах сорбітолу в ендотеліальних клітинах викликає їх набухання і порушення мікроциркуляції і трофіки тканин.

NB! Глюкоза може окислюватися в трьох різних дільницях.

Крім використання глюкози для синтезу глікогену і освіти інших гексоз (галактози і фруктози), Фосфорильована глюкоза може окислюватися за трьома основними напрямками:

1. Окислення глюкози в дихотомічному шляху, що протікає як в анаеробних (гліколіз), так і аеробних умовах (у цьому шляху "тулуб" глюкози розщеплюється навпіл - дихотомія).

2. Окислення глюкози і подальше відщеплення першого вуглецевого атома глюкози в апотоміческом шляху (apex - верхівка). Цей шлях називається також пентозофосфатний.

3. Окислення глюкози і подальше відщеплення шостого вуглецевого атома глюкози - глюкуроновою шлях.

NB! Дихотомічний шлях окислення глюкози - основний шлях отримання енергії в клітині

Дихотомічний шлях - це окислювальний розпад молекули глюкози, при якому її вуглецевий скелет ділиться навпіл з утворенням двох тріози. У реакціях даного шляху енергію можна отримати двома способами:

1. Шляхом анаеробного (при відсутності кисню) розпаду глюкози до молочної кислоти. Цей процес називається гліколізу. Сумарне рівняння гліколізу:

Глюкози 2 лактат + 134 кДж.

Приблизно половина цієї енергії витрачається на освіту двох молекул АТФ, інша енергія розсіюється у вигляді тепла.

2. Шляхом аеробного розпаду глюкози до вуглекислого газу і води. Сумарне рівняння:

Глюкоза + 6О ₂ 6СО ₂ + 6Н ₂ О + 2850 кДж.

При цьому 60% утворюється енергії депонується у вигляді АТФ.

Таким чином, аеробний шлях має безперечне енергетичне перевагу перед гліколізу.

Аеробний розпад глюкози здійснюється переважною більшістю тканин нашого організму. Гліколіз - єдиний шлях енергозабезпеченості еритроцитів. М'язи використовують гліколіз у випадках, коли споживання ними кисню при навантаженнях перевищує його надходження. Гліколіз, що протікає навіть у аеробних умовах (у нормі він у присутності кисню гальмується), - характерна особливість злоякісних клітин. Ракові пухлини є своєрідною "пасткою" глюкози в організмі. Пояснюється це тим, що знаходяться в умовах вкрай низького постачання киснем злоякісні клітини змушені посилено споживати глюкозу, щоб виробити необхідний для їх бурхливої ​​життєдіяльності кількість енергії.

Ланцюг реакцій гліколізу можна умовно розділити на два етапи: протягом першого етапу здійснюється розпад глюкози на дві тріози (підготовчий етап), а другого - окислення тріози з утворенням пірувату, який відновлюється в лактат (етап гліколітичної оксідоредукціі).

Тут, як і в першій реакції, витрачається молекула АТФ і відбувається значне вивільнення енергії, що робить цю реакцію необоротною.

Дана реакція є головною регульованою реакцією гліколізу. Вона каталізується аллостеріческім ферментом - фосфофруктокінази-1, які мають складну четвертинних структуру. Аллостеріческім активаторами фосфофруктокінази служать АМФ, АДФ, фруктозо-6-фосфат; аллостеріческім інгібіторами - АТФ і цитрат. Слід вказати на двояку роль АТФ, спочатку ця молекула використовується як субстрат реакції, а потім, зв'язуючись з аллостеріческім центром ферменту, - як аллостерічеськіє інгібітор. Збільшення співвідношення АТФ / АМФ призводить до пригнічення активності фосфофруктокінази. Так, у непрацюючій м'язі концентрація АТФ відносно висока і гліколіз загальмований. Під час роботи АТФ витрачається і активність фосфофруктокінази підвищується, отже, процес гліколізу активується.

Найважливішим аллостеріческім регулятором фосфофруктокінази є фруктоза-2 ,6-дифосфат (див.нижче).

Четверта реакція оборотна. Каталізує її фермент називається альдолазой.

Описано декілька різних альдолази. У більшості тканин знаходиться альдолаза А. Всі типи альдолази побудовані з чотирьох субодиниць і діють переважно на "відкриті" форми фруктозофосфатов, хоча в клітинах переважають їх фуранозние форми. Продуктами дії альдолази є тріозофосфати: 3-фосфогліцеріновий альдегід (3-ФГА) і фосфодіоксіацетон (ФДА). Тріозофосфати можуть перетворюватися один в одного за допомогою тріозофосфатізомерази. І хоча рівновагу тріозофосфатізомеразной реакції зрушено в бік утворення ФДА (співвідношення фосфотріоз в клітинах - 95% ФДА та 5% 3-ФГА), в гликолитическом шляху окислюється 3-ФГА, що дозволяє при подальшому обговоренні вважати результатом дихотомічного етапу гліколізу утворення двох молекул 3 - ФГА.

Визначення активності альдолази використовують в ензимодіагностики при захворюваннях, пов'язаних з пошкодженням або загибеллю клітин: так, при гострому гепатиті активність цього ферменту може збільшуватися в 5-20 разів, при інфаркті міокарда - в 3-10 разів, при міодистрофії - в 4-10 разів .

Другий етап гліколізу - гліколітичні оксідоредукція - є більш складним.

У п'ятій реакції 3-ФГА окислюється дегідрогеназ 3-ФГА. Фермент складається з чотирьох однакових субодиниць, до складу його активного центру входить SH-група. Коферментом даної дегідрогенази є НАД ^+.

Реакція починається з утворення фермент-субстратного комплексу, в якому 3-ФГА зв'язується з SH-групою активного центру дегідрогенази ковалентним зв'язком. На другому етапі реакції відбувається окислення альдегідної групи 3ФГА і формування макроергічних зв'язку між продуктом окислення і групою активного центру. Потім в реакцію вступає молекула фосфорної кислоти, яка забезпечує фосфороліза ферментсубстратного комплексу з утворенням макроергів - 1,3-дифосфогліцеринової кислоти (1,3-ДФГК). Цей механізм вже згадувався в розділі 4 як механізм перетворення енергії окислення в макроергічних з'єднань.

Шоста реакція отримала назву реакції субстратного фосфорилювання - фосфорилювання АДФ за рахунок енергії макроергічних субстрату. Реакція супроводжується виділенням значної кількості енергії, тому її рівновагу зрушено вправо. Вона може стати оборотної при надлишку 3-фосфогліцерата.

Сьома реакція. Ізомеризація 3-фосфогліцерата в 2-фосфогліцерат:

Ця реакція каталізується фосфогліцеромутазой і грає важливу роль не тільки в процесі гліколізу, але і служить джерелом 2,3-дифосфоглицерата, який є регулятором механізму зв'язування кисню гемоглобіном. Механізм фосфогліцеромутазной реакції подібний фосфоглюкомутазной реакції. Обидва ферменти служать донором фосфатних груп в процесі реакції. Залишки фосфорної кислоти пов'язані ковалентно з амінокислотами ферментів (з серину в фосфоглюкомутази і гистидином в фосфогліцеромутазе).

Восьма реакція. Освіта макроергічних субстрату - фосфоенолпірувата (ФЕПВК). Реакція каталізується енолази. Фермент відщеплює молекулу води від 2-фосфогліцерата і перерозподіляє внутрішньомолекулярні енергію субстрату таким чином, що фосфат у другій позиції переходить в макроергічних стан.

Дев'ята реакція. Це реакція субстратного фосфорилювання (аналогічно шостий реакції): здійснюється фосфорилювання АДФ за рахунок енергії макроергічних субстрату - фосфоенолпірувата.

Реакція утворення піровиноградної кислоти (ПВК) необоротна.

Десята реакція.

У заключній реакції гліколізу ПВК, виконуючи функцію кінцевого акцептора воднів, перетворюється на молочну кислоту. Водні для цієї реакції надходять з єдиною окислительной реакції гліколізу. Дегідрогеназа 3-ФГА звільняється від воднів і знову може брати участь в окисленні. Дві дегідрогенази реакції гліколізу утворюють пов'язане працюючу пару, каталізують процес, який отримав назву гліколітичні оксідоредукція.

У м'язах молочна кислота не використовується, вона надходить з потоком крові в печінку, де знову перетворюється (завдяки оборотності ЛДГ-азной реакції) в піруват. Ізоферменти лактатдегідрогенази беруть участь у контролі гліколізу: так, у серцевому м'язі переважає ЛДГ _1, який інгібується навіть невеликими концентраціями пірувату, що ускладнює утворення молочної кислоти в кардіоміоцитах і сприяє подальшому окислювання (а не відновлення) пірувату; в скелетних м'язах переважає ізофермент ЛДГ _5, активно перетворює ПВК в лактат в анаеробних умовах.

Гліколіз протікає в цитоплазмі клітини, він не потребує участі кисню для отримання клітиною енергії. В ході гліколізу в двох реакціях субстратного фосфорилювання (реакції шоста і дев'ята) утворюється чотири молекули АТФ (в перерахунку на молекулу глюкози), однак у підготовчій стадії дві молекули АТФ витрачаються (реакції перша та третя), таким чином, корисний енергетичний вихід гліколізу становить 2 молекули АТФ.

NB! В анаеробних умовах кінцевим акцептором водню може бути ацетальдегід (спиртове бродіння глюкози).

В анаеробних умовах глюкоза може перетворюватися в етанол. Раніше вважали, що утворення етилового спирту - привілей дріжджів і деяких цвілевих грибків. Проте вже доведено, що в тканинах ссавців алкоголь також утворюється. Він є нормальним метаболітом клітин. Тяга до алкоголю, очевидно, виникає внаслідок недостатності ферментних систем, його виробляють.

Реакції спиртового бродіння глюкози збігаються з реакціями гліколізу до стадії утворення ПВК.

Освіта ацетальдегіду з ПВК здійснюється шляхом прямого декарбоксилювання пірувату піруватдекарбоксилази за участю її коферменту - тіамінпірофосфат. Ацетальдегід перетворюється на етанол за допомогою алкогольдегідрогенази, коферментом якої є НАДН · Н ^+. Оцтовий альдегід - надзвичайно токсична сполука, його висока концентрація в крові при споживанні спиртних напоїв здатна викликати смертельний результат. Екзогенний етанол знешкоджується також алкогольдегідрогенази (кофермент - НАД ^+), окислюючись в печінці до ацетальдегіду (реакція оборотна) і далі за допомогою альдегіддегідрогенази - до оцтової кислоти. Активність альдегіддегідрогенази (від її залежить переносимість алкоголю) значно варіює в різних осіб і націй. Оцтова кислота, активуючи, перетворюється в ацетил-КоА, який "згорає" у циклі Кребса з утворенням енергії. У знешкодженні етанолу беруть також участь мікросомная система детоксикації гепатоцитів і фермент каталаза. Проте їх роль менш значима.

Систематичне споживання алкоголю призводить до цирозу печінки і збільшує ризик розвитку раку (причому не тільки печінки), особливо на тлі хронічного впливу малих доз опромінення.

NB! Глюконеогенез - механізм синтезу глюкози

Запаси глікогену в печінці обмежені і після 12-18 годинного голодування вони зникають повністю. Багато клітин потребують постійного забезпечення глюкозою (еритроцити, нейрони, м'язові клітини в анаеробних умовах). Глюконеогенез є тим метаболічним шляхом, який вирішує дану проблему. Глюконеогенез - це метаболічний шлях перетворення невуглеводних сполук в глюкозу. Багато сполуки можуть брати участь в цьому процесі. Це і молочна кислота, і ПВК, і амінокислоти, що розпадаються до пірувату (аланін, цистеїн, гліцин, серин, треонін та інші), і гліцерин, і пропіононіл-КоА, і субстрати циклу Кребса (оксалацетата та ін.)

Глюконеогенез являє собою модифікацію таких процесів, як гліколіз і цикл Кребса. Більша частина реакцій гліколізу оборотна. Виняток складають три реакції, що каталізують гексокіназа, фосфофруктокінази-1 і піруваткінази і для подолання цих реакцій використовуються спеціальні ферменти, які назвали ключовими реакціями глюконеогенезу. Дані ферменти зосереджені в печінці і кірковій речовині нирок. У таблиці 5.2. наводяться назви ферментів, що каталізують незворотні реакції гліколізу і відповідних їм ключових ферментів глюконеоегенеза.

Таблиця Ключові ферменти гліколізу і гліконеогенез

Ферменти гліколізу	Ферменти глюконеогенезу
Гексокіназа	Глюкозо-6-фосфатаза
Фосфофруктокінази-1 (ФФК-1)	Фруктозо-1 ,6-діфосфатаза
Піруваткінази	Піруваткарбоксілаза Фосфоенолпируваткарбоксикиназа

При спільній роботі таких ферментів існує проблема т.зв. "Порожніх" субстратні циклів. За умови каталізу прямий і зворотної реакції різними ферментами, продукт, що отримується в прямої реакції, стає субстратом іншого ферменту, який каталізує зворотну реакцію, перетворюючи продукт знову в субстрат першого ферменту. Виникає небезпека "холостого" прокручування субстратів реакції. Проблема вирішується організацією багаторівневої регуляції, що включає реципрокну аллостерічеськіє регуляцію і ковалентний модифікацію структури ферментів.

Прийнято вважати початковим етапом глюконеогенеза реакції, що йдуть в обхід піруваткіназной реакції гліколізу. Піруваткінази - об'єкт впливу регуляторних систем, керуючих швидкістю гліколізу, тому в умовах благоприятствующих глюконеогенезу (голодування тощо) активність цього ферменту слід загальмувати. Цьому сприяє підвищення кількості аланіну, який є аллостеріческім інгібітором піруваткінази і посилення секреції глюкагону. Останній стимулює утворення цАМФ в гепатоцитах, що активує протеїн А. Фосфорилювання піруваткінази під впливом протеїнкінази А викликає перехід її в неактивний стан. Гальмування піруваткінази сприяє включенню глюконеогенезу.

Якщо перетворення фосфоенолпірувата в ПВК, яке каталізує піруваткінази, представляє одну хімічну реакцію, то зворотне перетворення ПВК в фосфоенолпіруват вимагає декількох реакцій. Перша реакція - це карбоксилювання пірувату. Реакція каталізується піруваткарбоксілазой і протікає за участю карбоксібіотіна - активної фори СО ₂ в клітці. Продукт карбоксилювання - оксалоацетат займає особливе місце в метаболізмі мітохондрій, де протікає ця реакція. Це найважливіший субстрат циклу Кребса (див. нижче) і його вихід із мітохондрій утруднений. Для подолання мембрани мітохондрій оксалоацетат відновлюється за допомогою мітохондріальної малатдегідрогенази в легко припадають через мебрану яблучну кислоту. Остання, покинувши мітохондрії, в цитозолі окислюється знову в оксалоацетат вже під впливом цитозольної малатдегідрогенази. Подальше перетворення оксалоацетата в ФЕПВК відбувається в цитозолі клітини. Тут за допомогою фосфоенолпируваткарбоксикиназы окалоацетат декарбоксилируется з витратою енергії, що вивільняється при гідролізі ГТФ і утворюється ФЕПВК.

Після утворення ФЕПВК наступні реакції представляють оборотні реакції гліколізу. З кожних двох утворюються 3-ФГА одна молекула за участю фосфотріозоізомерази перетворюється в ФДА і обидві тріози під впливом альдолази конденсуються в фруктозо-1 ,6-дифосфат. Деяка кількість ФДА утворюється шляхом окислення гліцеролфосфата, що виникає під впливом гліцеролкінази з гліцеролу, що надходить в печінку з жирової тканини. Це єдиний субстрат з ліпідів, який бере участь в глюконеогенезі. Перетворення фруктозо-1 ,6-дифосфату у фруктозо-6-фосфат каталізується фруктозо-1 ,6-діфосфатазой-1. Потім знову слід реакція, зворотна гліколізу. Заключна реакція глюконеогенеза каталізується ферментом глюкозо-6-фосфатазою, який каталізує гідроліз глюкозо-6-фосфату і утворюється вільна глюкоза може виходити з клітки.

Сумарна реакція синтезу молекули глюкози:

2 ПВК + 4 АТФ + 2 ГТФ + 2НАДН + 2 H ⁺ + 6 H 2 O → Глюкоза + 2НАД ⁺ + 4АДФ + 2 ГДФ + 6 Фн +6 H ⁺

Таким чином, синтез однієї молекули глюкози "обходиться" клітці витратою шести макроергів. 2 молекули АТФ витрачаються для активування СО _2, 2 молекули ГТФ використовуються в фосфоенолпируваткарбоксикиназной реакції і 2 молекули АТФ - для утворення 1,3-дифосфогліцеринової кислоти.

Глюконеогенез активується в клітинах печінки під час голодування, після тривалих фізичних вправ, при вживанні їжі, багатої білками при низькому вмісті в ній вуглеводів і т.д.

Інтенсивність процесу залежить від кількості субстратів, і активності, і кількості ключових ферментів гліколізу і глюконеогенезу.

Основними постачальниками субстратів для печінки є м'язи, еритроцити, жирова тканина. У останньої досить обмежені можливості, оскільки тільки гліцерин може використовуватися для синтезу глюкози, а це лише близько 6% від ваги крапельки жиру.

Лактат, що утворюється в результаті роботи м'язів в анаеробних умовах або надходить з еритроцитів, більш значущий джерело глюкози. Найбільш важливими джерелами є гликогенние амінокислоти, які можуть надходити з їжею, багатою білками або з м'язів в умовах голодування.

Щоб безперервно постачати глюкозою клітини, для яких вона є основним джерелом енергії, але вони не можуть окислити її повністю в силу відсутності мітохондрій (еритроцити) або через роботу в анаеробних умовах, між печінкою і цими клітинами встановлюються циклічні процеси з обміну субстратами. Один з таких - цикл Корі: утворюється в м'язах (еритроцитах) молочна кислота надходить у загальний кровообіг, захоплюється печінкою і використовується нею як субстрат глюконеогенезу; синтезируемая при цьому глюкоза віддається в кровототок і метаболізується м'язами або еритроцитами для отримання енергії.

На відміну від циклу Корі, аланіновой цикл протікає за умови споживання периферичними тканинами кисню і вимагає мітохондрій. При вживанні їжі багатої Беламі або при голодуванні відбувається досить активний обмін між печінкою і м'язами аланином і глюкозою. Аланін з м'язів передається клітинам печінки, де він переамініруется і ПВК використовується для синтезу глюкози. У міру необхідності глюкоза надходить у м'язи і окислюється до ПВК, а потім, шляхом переамінування, перетворюється на аланін який може знову повторити цей цикл. Енергетично це більш вигідний шлях, ніж цикл Корі.

NB! Гліколіз і глюконеогенез - взаємопов'язані процеси

Умови, що сприяють глюконеогенезу, супроводжуються низкою змін, надають що регулює вплив на ключові ферменти гліколізу і глюконеогенезу. Ці зміни виражаються в наступному:

• збільшується секреція глюкагону і знижується секреція інсуліну підшлунковою залозою, що сприяє підвищенню вмісту цАМФ в гепатоцитах;

• збільшується секреція глюкокортикоїдів і адреналіну наднирковими;

• посилюється мобілізація ліпідів з жирових депо, що сприяє підвищенню рівня ацетил-КоА в клітинах печінки (посилюються процеси b-окислення жирних кислот);

• підвищується вихід амінокислот з м'язової тканини (аланін та інші гликогенние амінокислоти).

Перераховані зміни можуть впливати на активність ферментів глюконеогенезу і гліколізу, а також змінювати їх кількість в клітинах печінки.

На початку параграфа вже було показано, що активність одного з ферментів гліколізу (піруваткінази) інгібується в умовах, що сприяють глюконеогенезу. Другий фермент, який активно використовує ПВК в аеробних умовах - піруватдегідрогеназа, також інгібується. Цьому сприяє підвищення рівня ацетил-КоА - аллостеріческого інгібітора піруватдегідрогенази та її фосфорилювання протеінкіназаой А, яка активується умовах благопріятстующіх глюконеогенезу (підвищення рівня цАМФ). Навпаки, ацетил-КоА є аллостеріческім активатором піруваткарбоксілази, і підвищення кількості ПВК в ще більшому ступені сприяє посиленню роботи цього ферменту - одного з ключових ферментів глюконеогенезу.

Піруваткарбоксілаза каталізує утворення оксалоацетата, який потім декарбоксилируется і фосфорилюється під дією фосфоенолпируваткарбоксикиназы з утворенням фосфоенолпірувата. Підвищення рівня цАМФ в гепатоцитах викликає шляхом активування факторів транскрипції протєїнкиназамі посилення синтезу фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Неактивний стан піруваткінази (див.вище) - умова попередження можливого холостого субстратного циклу на цьому етапі глюконеогенезу.

Другий субстратний цикл на шляху глюконеогенеза може виникнути на етапі перетворення фруктозо-1 ,6-дифосфату у фруктозо-6-фосфат. Завдяки особливій ролі фруктозо-2 ,6-дифосфату цього вдається уникнути. Фруктозо-2 ,6-дифосфат - аллостерічеськіє активатор фосфофруктокінази -1-ключового ферменту гліколізу, синтезується біфункціональних ферментом - фосфофруктокінази-2 (ФФК-2). Один домен цього ферменту проявляє 2-кіназную активність, а іншій - 2-фосфатазной. Протеїнкіназа А, фосфоріліруя ФФК-2, активує її фосфатазной активність, що веде до розпаду фруктозо-2 ,6-дифосфату з утворенням фруктозо-6-фосфату. Зниження фруктозо-2 ,6-дифосфату викликає гальмування гликолитического напрямки у використанні фруктозо-1 ,6-дифосфату і посилює глюконеогенез. Фруктозо-1 ,6-діфосфатаза відноситься до індукованим ферментам і при підвищенні цАМФ відбувається посилення транскрипції її генів.

Активності гексокінази і глюкозо-6-фосфатази регулюються рівнем глюкозо-6-фосфату: гексокіназа їм інгібується, а фермент глюконеогенезу (т.е.глюкозо-6-фосфатаза) активується.

NB! В аеробних умовах ПВК остаточно окислюється

Ланцюг реакцій аеробного розпаду глюкози можна розділити на три основних етапи.

1. Дихотомічний розпад глюкози до стадії ПВК, повністю співпадає з реакціями гліколізу.

2. Окисне декарбоксилювання ПВК, що завершується утворенням ацетил-КоА.

3. Цикл Кребса, в якому ацетил-КоА витрачається на освіту СО ₂ і субстратів тканинного дихання, використовуваних дихальної ланцюгом мітохондрій.

Підкреслимо, що, на відміну від першого етапу, інші два вимагають аеробних умов і протікають в мітохондріях.

Окислювальне декарбоксилювання пірувату

Піруват, що утворився в реакціях гліколізу (у цитоплазмі), повинен бути транспортований в мітохондрії. Транспорт здійснюється спеціальною «човникової» системою. У матриксі мітохондрії, прикріпившись до її внутрішній мембрані, знаходиться складний Поліферментні комплекс - піруватдегідрогеназа.

Піруватдегідрогеназа складається з 60 поліпептидних ланцюгів, які можна розділити на 3 основних ферменту: Е ₁ - власне піруватдегідрогеназа (складається з 24 субодиниць); Е ₂ - дигидролипоилтрансацетилаза (також 24 субодиниці); Е ₃ - дигидролипоилдегидрогеназа (12 субодиниць).

Е ₁ каталізує декарбоксилювання ПВК за участю кофермента тіамінпірофосфат (ТПФ). Утворений продукт реакції (гідроксіетільное похідне ТПФ) за участю Е ₂ реагує з окисленої ліпоєвої кислотою (ЛК). Ліпоєва кислота - низькомолекулярні азотовмісних сполук - є коферментом Е _2.

CH ₂

СН ₂ СН - (СН _{2) 4} - СООН

S - S

Ліпоєва кислота.

Дисульфідний група ЛК здатна відновлюватися та ацетильованого. У реакції, що каталізується дигидролипоилтрансацетилазой (Е _2), утворюється ацетілліпоевая кислота. Далі це з'єднання реагує з коензимом А (КоА-SH не є власним коферментом Е ₂₎ - при цьому утворюється відновлена ​​форма ЛК (дигідроліпоєва кислота) і ацетил-КоА.

Нарешті, починає функціонувати Е _3, коферментом якого є ФАД: кофермент окисляє дигідроліпоєвої кислоту і сам при цьому відновлюється (ФАДН _2). Відновлений флавінових кофермент реагує з мітохондріальних НАД ^+, в свою чергу, відновлюючи його (НАДН · Н ^+).

Таким чином, в окислювальному декарбоксилюванні ПВК бере участь фактично три ферменту, що становлять єдиний піруватдегідрогеназний комплекс, і 5 коферментів: ТПФ, ЛК і ФАД - власні коферменти комплексу, КоА-SH і НАД ⁺ - зовнішні, що приходять "ззовні". Утворений ацетил-КоА потім окислюється в циклі Кребса, а водень із НАДН · Н ⁺ надходить у дихальний ланцюг мітохондрій.

Піруватдегідрогеназа відрізняється великим негативним редокс-потенціалом, який здатний забезпечити не тільки відновлення НАД ^+, а й сприяти утворенню високоенергетичної тіоефірной зв'язку в ацетил-КоА (СН _3-СО ~ S КоА).

При недостатньому вмісті в дієті входять до складу піруватдегідрогенази вітамінів, в першу чергу тіаміну, активність ферменту знижується. Це призводить до накопичення в крові і тканинах пірувату і лактату і розвитку метаболічного ацидозу. При вираженому дефіциті тіаміну розвивається некомпенсований ацидоз, який без лікування призводить до летального результату.

Регуляція активності піруватдегідрогенази

Піруватдегідрогеназний комплекс може існувати в активній та неактивній формах. Перехід однієї форми в іншу здійснюється шляхом зворотного фосфорилювання за участю кінази і дефосфорилювання за участю фосфатази. При цьому Фосфорильована форма є неактивною, а дефосфорілірованная - активною.

При низькій концентрації інсуліну і високому рівні енергозабезпеченості клітини (↑ АТФ, ↑ ацетил-КоА і ↑ НАДН · Н ⁺⁾ цей комплекс знаходиться в неактивному стані. Активація піруватдегідрогеназного комплексу індукується інсуліном, КоА-S Н, пируватом, АДФ та іонами магнію.

Цикл Кребса - центральний шлях обміну речовин

Цей метаболічний шлях названий ім'ям відкрив його автора - Г. Кребса, що отримав (спільно з Ф. Ліпманом) за дане відкриття в 1953 р. Нобелівську премію. У циклі лимонної кислоти вловлюється велика частина вільної енергії, що утворюється при розпаді білків, жирів і вуглеводів їжі. Цикл Кребса - центральний шлях обміну речовин.

NB! Опції циклу трикарбонових кислот різноманітні

• Інтегративна - цикл Кребса є центральним метаболічним шляхом, об'єднуючим процеси розпаду і синтезу найважливіших компонентів клітини.

• Анаболическая - субстрати циклу використовуються для синтезу багатьох інших сполук: оксалацетата використовується для синтезу глюкози (глюконеогенез) і синтезу аспарагінової кислоти, ацетил-КоА - для синтезу гема, α-кетоглутарат - для синтезу глютамінової кислоти, ацетил-КоА - для синтезу жирних кислот, холестеролу, стероїдних гормонів, ацетонових тіл і ін

• Катаболічних - у цьому циклі завершують свій шлях продукти розпаду глюкози, жирних кислот, кетогенних амінокислот - всі вони перетворюються в ацетил-КоА; глутамінова кислота - в α-кетоглутарової; аспарагінова - в оксалоацетат і пр.

• Власне енергетична - одна з реакцій циклу (розпад сукцинил-КоА) є реакцією субстратного фосфорилювання. В ході цієї реакції утворюється одна молекула ГТФ (реакція перефосфорілірованія призводить до утворення АТФ).

• Водороддонорная - за участю трьох НАД ^{+-залежних} дегідрогеназ (дегідрогеназ ізоцитрат, α-кетоглутарат і малату) і ФАД-залежної сукцинатдегідрогенази утворюються 3 НАДН ∙ Н ⁺ і 1 ФАДН _2. Ці відновлені коферменти є донорами водню для дихальної ланцюга мітохондрій, енергія переносу воднів використовується для синтезу АТФ.

• Анаплеротіческая - восполняющая. Значні кількості субстратів циклу Кребса використовуються для синтезу різних з'єднань і залишають цикл. Однією з реакцій, що заповнюють ці втрати, є реакція, що каталізується піруваткарбоксілазой.

NB! Швидкість реакція циклу Кребса визначається енергетичними потребами клітини

Швидкість реакцій циклу Кребса корелює з інтенсивністю процесу тканинного дихання і пов'язаного з ним окисного фосфорилювання - дихальний контроль. Всі метаболіти, що відображають достатнє забезпечення клітини енергією є інгібіторами циклу Кребса. Збільшення співвідношення АТФ / АДФ-показник достатнього енергозабезпеченні клітини і знижує активність циклу. Збільшення співвідношення НАД ⁺ / НАДН, ФАД / ФАДН ₂ вказує на енергодефіцит і є сигналом прискорення процесів окислення у циклі Кребса. Основна дія регуляторів направлено на активність трьох ключових ферментів: цітратсінтази, ізоцітратдегідрогенази і a-кетоглутаратдегидрогенази. Аллостеріческім інгібіторами цітратсінтази є АТФ, жирні кислоти. У деяких клітинах роль її інгібіторів грають цитрат і НАДН. Ізоцітратдегідрогеназа аллостерічеськіє активується АДФ і інгібується при підвищенні рівня НАДН + Н ^+.

Останній є інгібітором і a-кетоглутаратдегідрогена, активність якої знижується також при підвищенні рівня сукцинил-КоА.

Активність циклу Кребса багато в чому залежить від забезпеченості субстратами. Постійна "витік" субстратів з циклу (наприклад, при аміачному отруєння) може викликати значні порушення енергозабезпеченості клітин.

NB! Пентозофосфатний шлях окислення глюкози обслуговує відновлювальні синтези в клітці.

Як видно з назви, в цьому шляху утворюються такі необхідні клітці пентозофосфати. Оскільки освіта пентоз супроводжується окисленням і отщеплением першому вуглецевого атома глюкози, то цей шлях називається також апотоміческім (apex - вершина).

Пентозофосфатний шлях можна розділити дві частини: окислювальну і неокисному. У окисної частини, що включає три реакції, утворюються НАДФН ∙ Н ⁺ і рибулозо-5-фосфат. У неокисному частини рибулозо-5-фосфат перетворюється на різні моносахариди з 3, 4, 5, 6, 7 і 8 атомами вуглецю; кінцевими продуктами є фруктозо-6-фосфат і 3-ФГА.

• Окислювальна частину. Перша реакція-дегидрирование глюкозо-6-фосфату глюкозо-6-фосфатдегідрогенази з утворенням δ-лактона 6-фосфоглюконовой кислоти і НАДФН ∙ Н ⁺ (НАДФ ⁺ - кофермент глюкозо-6-фосфатдегідрогенази).

Друга реакція - гідроліз 6-фосфоглюконолактона глюконолактонгідролазой. Продукт реакції - 6-фосфоглюконат.

Третя реакція - дегидрирование і декарбоксилювання 6-фосфоглюконолактона ферментом 6-фосфоглюконатдегидрогеназой, коферментом якого є НАДФ ^+. У ході реакції відновлюється кофермент і відщеплюється С-1 глюкози з утворенням рибулозо-5-фосфату.

• Неокисному частину. На відміну від першої, окислювальної, все реакції цієї частини пентозофосфатного шляху оборотні

Транскетолази (кофермент - тіамінпірофосфат) отщепляет двухуглеродний фрагмент і переносить його на інші цукру (див. схему). Трансальдолаза переносить трьохвуглецеві фрагменти.

У реакцію спочатку вступають рибоза-5-фосфат і ксілулозо-5-фосфат. Це - транскетолазная реакція: переноситься 2С-фрагмент від ксілулозо-5-фосфату на рибоза-5-фосфат.

Потім два утворилися з'єднання реагують один з одним у трансальдолазной реакції, при цьому в результаті переносу 3С-фрагмента від седогептулозо-7-фосфату на 3-ФГА утворюються ерітрозо-4-фосфат і фруктозо-6-фосфат.Ето F-варіант пентозофосфатного шляху. Він характерний для жирової тканини.

Однак реакції можуть йти і по іншому шляху. Цей шлях позначається як L-варіант. Він протікає в печінці та інших органах. У цьому випадку в трансальдолазной реакції утворюється октулозо-1 ,8-дифосфат.

Загальне рівняння окисної і неокисному частин пентозофосфатного шляху можна представити в наступному вигляді:

6 Глюкозо-6-Ф + 7Н ₂ О + 12 НАДФ ⁺ 5 Пентози-5-Ф + 6СО ₂ + 12 НАДФН ∙ Н ⁺ + Фн.

Значення пентозофосфатного шляху окислення глюкози

Частиною анаболічних процесів є так звані відновні синтези. У цих реакціях синтез речовини супроводжується споживанням відновлювальних еквівалентів, провідну роль серед яких, грає НАДФН + Н ^+. Роль донора даної форми відновлювальних еквівалентів і виконує пентозофосфатний шлях. Синтез жирних кислот, амінокислот, стероїдних гормонів - ось неповний перелік таких споживачів воднів НАДФН + Н ^+. У тканинах, де інтенсивно протікають дані реакції, активні і ферменти пентозофосфатного шляху. До таких тканин відносяться: наднирники, печінка, жирова тканина, лактуючих молочна залоза. Особливу функцію несе пентозофосфатний шлях в еритроцитах, де водні НАДФН + Н ⁺ використовується для захисту цих клітин від ушкоджуючої дії активними формами кисню (супероксидних аніон-радикалом і пероксидом водню).

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази є найбільш частим дефектом ферментативних систем еритроцита. Налічується близько 100 мільйонів жителів нашої планети з недостатністю цього ферменту. Багато з цих випадків викликані генетичними змінами структури ферменту (ізоферменти з різною активністю). Прояви залежать від ступеня пошкодження ферменту: люди можуть відчувати постійний окислювальний стрес, але буває і безсимптомний перебіг. У важких випадках захворювання проявляється у формі гемолітичної анемії та хронічного перебігу інфекційних захворювань.

Деякі лікарські препарати, що мають властивості окислювачів, можуть посилювати окислювальний стрес, так як стимулюють утворення активних форм кисню. У людей з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази лікування цими препаратами може супроводжуватися посиленим гемолізом.

Якщо в еритроцитах НАДФН + Н ⁺ використовується для боротьби з активними формами кисню, то фагоцитуючі клітини використовують НАДФН + Н ⁺ для отримання супероксидних аніон-радикалів та інших активних форм кисню, які відіграють основну роль у руйнуванні поглинених бактеріальних клітин. Освіта супероксидного аніон-радикала каталізує НАДФН-оксидаза. Ця реакція супроводжується утворенням "осколка молекули кисню" (О ₂ ^.-) і запускається, коли фагоцитуючих клітина заковтує бактерію. Кисень, що поглинається фагоцитами, використовується на генерацію О ₂ ^.-.

НАДФН + 2О ₂ ¾ ® 2 О ₂ ^.- + НАДФ ⁺ + Н ⁺

Хронічний грануломатоз - спадкове захворювання, що виникає через дефіцит НАДФН-оксидази. Фагоцити таких людей не здатні в достатній кількості генерувати О ₂ ^.- для руйнування поглинених мікроорганізмів.

Велике значення пентозофосфатного шляху як постачальника рибози-5-фосфату, необхідного для побудови мононуклеотидів (АМФ, АДФ, АТФ, ГМФ і т.д.), олігонуклеотидів, коферментів (ФМН, ФАД, НАД, НАДФ), нуклеїнових кислот.

Слід зауважити, що НАДФН ∙ Н ^+, на відміну від НАДН ∙ Н ^+, не є донором воднів для мітохондріальної ланцюга ферментів. Для передачі його воднів в дихальний ланцюг використовуються спеціальні трансдегідрогеназние реакції.

Регуляція. Головними регульованими (ключовими) ферментами пентозофосфатного шляху є дві дегідрогенази його окисної частини: глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і дегідрогеназа 6-фосфоглюконата. Індукторами біосинтезу цих ферментів є інсулін. Активність дегідрогеназ збільшується при надходженні вуглеводів в організм і знижується при голодуванні і діабеті.

Глюкуроновою шлях обміну глюкози

Рис. Глюкуроновою шлях обміну глюкози

Початковий етап шляху аналогічний реакцій синтезу глікогену. Далі УДФ-глюкоза окислюється дегідрогеназ в УДФ-глюкуронової кислоти, яка, втрачаючи УДФ, перетворюється в глюкуронової кислоти. У наступній реакції глюкуронова кислота відновлюється НАДФ-залежною дегідрогеназ до L-гулонової кислоти. Остання в організмі людини, приматів, морських свинок та деяких птахів окислюється до 3-кетогулоновой кислоти, яка, декарбоксіліруясь, перетворюється на L-ксілулозу. У організмі більшості тварин гулонової кислота служить попередником вітаміну С.

Ксілулоза може включатися в пентозофосфатний шлях обміну вуглеводів, проте тільки у вигляді D-ізомери. Ізомеризація L-форми в D-форму здійснюється НАДФ-залежними дегідрогеназ через стадію утворення спирту ксилітолу. При відсутності цих ферментів в сечі різко збільшується концентрація L-ксілулози - синдром ідіопатичною пентозуріі (досить рідкісне спадкове захворювання).

Значення глюкуроновою шляху. У клітинах організму глюкуронова кислота використовується для синтезу глюкозаміногліканів (гіалуронової кислоти, хондроітінсульфатов, гепарину). УДФ-глюкуронова кислота, пов'язуючи продукти метаболізму (наприклад, стероїдні гормони) і чужорідні речовини (лікарські препарати та інші ксенобіотики) у вигляді водорозчинних глюкуронідів легко екскретується з жовчю і сечею.

NB! Фруктоза і галактоза перетворюються на глюкозу

Фруктоза утворюється в кишечнику при гідролізі сахарози сахарази; крім того, до складу фруктів та меду входить вільна фруктоза, яка легко всмоктується. Вступаючи з током крові в різні органи, фруктоза піддається таким перетворенням.

1. Фосфорилюється гексокінази з утворенням фруктозо-6-фосфату, який ізомеризується в глюкозо-6-фосфат - центральний метаболіт обміну глюкози. У людини фруктоза у вільному, тобто нефосфорілірованном вигляді, знаходиться тільки в насінної рідини.

2. Фосфорилюється фруктокінази (у печінці) з утворенням фруктозо-1-фосфату, який розщеплюється альдолазой В на тріози.

При природженому нестачі фруктокінази порушується утворення фруктозо-1-фосфату. У зв'язку з блоком цього ферменту можливе протікання тільки реакції, що каталізується гексокінази, але вона має низьку спорідненість до фруктози (високе значення До _M до фруктози), тому фруктоза накопичується в крові і виділяється з сечею (нирковий поріг для фруктози низький) - есенціальна фруктозурия.

При недостатності альдолази В (фруктозо-1-фосфат-альдолази) в тканинах накопичується фруктозо-1-фосфат, що є інгібітором альдолази А. Дефект альдолази призводить до порушень реакцій гліколізу і глюконеогенезу.

Клінічно недостатність альдолази проявляється гіпоглікемією після прийому містить фруктозу їжі, в тому числі солодких страв, тому що в них кладуть цукор (сахарозу). Для гіпоглікемічного синдрому характерні блювання через 30 хвилин після прийому їжі, холодний піт, судоми, біль у животі, пронос. При тривалому споживанні невеликих кількостей фруктози спостерігаються збільшення печінки, загальна гіпотрофія.

При виключенні фруктози і сахарози з раціону несприятливі симптоми зникають.

3. Відновлюється в сорбітол сорбітолдегідрогенази (см відновлювальний шлях обміну глюкози).

Обмін галактози.

Галактоза входить до складу молочного цукру лактози. У печінці галактоза фосфорилюється галактокіназой з утворенням галактози-1-фосфату. Наступна реакція каталізується уріділтрансферазой, переносить УДФ від УДФ-глюкози на галактозо-1-фосфат. Нарешті, УДФ-галактоза епімерізуется епімеразой в УДФ-глюкозу, яка може перетворюватися в глюкозо-1-фосфат ферментом пірофосфорілазой.

Недостатність галактокінази проявляється катарактою (галактітол - осмотично активна з'єднання, що викликає помутніння кришталика ока). Найбільш поширеним і важким є вроджений дефект уріділтрансферази (галактозо-1-фосфат-уріділтрансферази). Він проявляється синдромом галактоземия. При цьому захворюванні через недостатність уріділтрансферази в крові різко підвищується вміст галактозо-1-фосфату і галактози, що дають позитивну реакцію на "цукор" крові. Цукор виявляється в сечі (галактозурія). Синдром галактоземії проявляється жовтяницею новонароджених, гепатомегалією, затримкою психічного розвитку. Запідозрити цей дефект можна на підставі блювоти, що виникає після годування дитини грудьми, проносу, прогресуючої катаракти.

При виключенні з раціону галатози (молока) прояви захворювання значно зменшуються, однак катаракта не зникає.

Гликогеновие хвороби

Гликогеновие хвороби відносяться до спадкових порушень обміну. Вони діляться на дві основні групи.

1. Глікогенози - розвиваються в результаті недостатньої активності або відсутності ферментів, відповідальних за розпад глікогену.

2. Аглікогенози - результат недостатності ферментів синтезу глікогену.

Глікогенози - хвороби накопичення. Залежно від місця дефекту того чи іншого ферменту розпаду глікогену глікогенози поділяються на кілька типів. З них найбільш розповсюджений I тип (хвороба Гірке) - результат недостатності глюкозо-6-фосфатази. Клітини печінки та нирок заповнені глікогеном, введення адреналіну або глюкагону не викликає підвищення рівня глюкози в крові, гіпоглікемія натще, особливо після сну; у таких людей розвивається гепатомегалія і порушуються функції печінки і нирок.

II тип (хвороба Помпе) - відсутність лізосомальної  - (1-4) і  (1-6)-глюкозидази (кислої мальтази),. Відзначається генералізоване ураження всіх органів.

III тип (лімітдекстріноз, хвороба Форбса, або хвороба Корі) - дефект деветвящего ферменту (аміло-1 ,6-глікозідази). У печінці і м'язах накопичується характерний розгалужений полісахарид (залишковий (ліміт) декстрин).

IV тип (амілопектіноз, хвороба Андерсен) - дефект ферменту розгалуження. Структура молекули глікогену представлена ​​дуже короткими гілками. Зазвичай закінчується летальним результатом в перший рік життя через серцеву або печінкової недостатності.

V тип (хвороба Мак-Ардла)-недостатність м'язової фосфорілази. У хворих знижена витривалість до фізичних навантажень; хоча м'язові клітини і заповнені глікогеном (до 4% від маси м'язів), після фізичного навантаження лактат в крові не виявляється.

VI тип (хвороба Херсі) - недостатність фосфорілази в печінці. Структура глікогену при цьому не порушена. У таких хворих розвивається гепатомегалія.

Є й інші різновиди гликогенозов, пов'язані з недостатністю ферментів обміну глікогену і глюкози: хвороба тару (VII тип) - недостатність фосфофруктокінази в м'язах і еритроцитах, хвороба Томпсона (VIII тип)-недостатність інгібіторів фосфогексоізомерази, хвороба Хага (IX тип) - недостатність кінази фосфорілази b.

При аглікогенозах в результаті порушення синтезу глікогену страждають енергетичні ресурси клітини.

Регуляція вуглеводного обміну

Регуляція вуглеводного обміну здійснюється на всіх його етапах нервовою системою та гормонами. Крім цього, активність ферментів окремих шляхів метаболізму вуглеводів регулюється за принципом "зворотного зв'язку", в основі якого лежить аллостерічеськіє механізм взаємодії ферменту з ефекторів. До аллостеріческім ефекторів можна віднести кінцеві продукти реакції, субстрати, деякі метаболіти, аденілових мононуклеотиди. Найважливішу роль у виборі спрямованості вуглеводного обміну (синтез або розпад вуглеводів) грає співвідношення коферментів НАД ⁺ / НАДН ∙ Н ⁺ та енергетичний потенціал клітини.

Сталість рівня глюкози в крові - найважливіша умова підтримки нормальної життєдіяльності організму. Нормоглікемія є результатом злагодженої роботи нервової системи, гормонів і печінки.

Печінка - єдиний орган, депонуються глюкозу (у вигляді глікогену) для потреб всього організму. Завдяки активній фосфатази глюкозо-6-фосфату гепатоцити здатні утворювати вільну глюкозу, яка, на відміну від її фосфорильованих форм, може проникати через мембрану клітин в загальне коло кровообігу.

Визначну роль серед гормонів відіграє інсулін. Він надає дію тільки на інсулінозалежні тканини, насамперед, на м'язову і жирову. Мозок, лімфатична тканина, еритроцити відносяться до інсуліннезалежний. Надходження глюкози в печінкові клітини і вихід глюкози в кров з печінки також є незалежними від інсуліну процесами.

Найбільш істотним дією інсуліну на організм є зниження нормального чи підвищеного рівня глюкози в крові - аж до розвитку гіпоглікемічного шоку при введенні високих доз інсуліну. Рівень глюкози в крові знижується в результаті: 1) прискорення надходження глюкози в клітини, 2) підвищення використання глюкози клітинами.

Інсулін прискорює надходження моносахаридів в інсулінозалежні тканини, особливо глюкози (а також цукрів схожої конфігурації в положенні С-1-С-3), але не фруктози. Зв'язування інсуліну зі своїм рецептором на плазматичній мембрані приводить до переміщення запасних білків-переносників глюкози (ГЛУТ 4) з внутрішньоклітинних депо і включенню їх у мембрану.

Інсулін активує використання клітинами глюкози шляхом:

• активування і індукції синтезу ключових ферментів гліколізу (глюкокінази, фосфофруктокінази, піруваткінази);

• збільшення включення глюкози в пентозофосфатний шлях (активування дегідрогеназ глюкозо-6-фосфату та 6-фосфоглюконата);

• підвищення синтезу глікогену за рахунок стимуляції утворення глюкозо-6-фосфату і активування глікогенсінтази (одночасно інсулін інгібує глікогенфосфорілазу);

• гальмування активності ключових ферментів глюконеогенезу (піруваткарбоксілази, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, діфосфатази, глюкозо-6-фосфатази) і репресії їх синтезу (заставлений факт репресії гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы).

Інші гормони, як правило, сприяють збільшенню вмісту глюкози в крові.

Глюкагон і адреналін призводять до зростання глікемії шляхом активації глікогенолізу в печінці (активування глікогенфосфорілазу), проте на відміну від адреналіну глюкагон не впливає на глікогенфосфорілазу м'язів. Крім того, глюкагон активує глюконеогенез у печінці, наслідком чого також є збільшення концентрації глюкози в крові.

Глюкокортикоїди сприяють підвищенню рівня глюкози в крові за рахунок стимуляції глюконеогенеза (прискорюючи катаболізм білків у м'язовій і лімфоїдної тканини, ці гормони збільшують вміст у крові амінокислот, які, вступаючи в печінку, стають субстратами глюконеогенезу). Крім того, глюкокортикоїди перешкоджають утилізації глюкози клітинами організму.

Гормон росту викликає збільшення глікемії опосередковано: стимулюючи розпад ліпідів, він призводить до збільшення рівня жирних кислот у крові та клітинах, знижуючи тим самим потребу останніх в глюкозі (жирні кислоти - інгібітори використання глюкози клітинами).

Тироксин, особливо виробляється в надмірних кількостях при гіперфункції щитовидної залози, також сприяє підвищенню рівня глюкози в крові (за рахунок збільшення глікогенолізу).

При нормальному рівні глюкози в крові нирки повністю її реабсорбируют і цукор в сечі не визначається. Однак якщо глікемія перевищує 9-10 ммоль / л (нирковий поріг), то з'являється глюкозурія. При деяких ураженнях нирок глюкоза може виявлятися в сечі і при нормоглікемії.

В нормі вміст глюкози в крові натще зазвичай нижче 6 ммоль / л, рівень у межах 6-8 ммоль / л повинен розглядатися як прикордонний стан, а рівний або перевищує 8 ммоль / л може служити діагнозом цукрового діабету.

Перевірка здатності організму регулювати вміст глюкози в крові (толерантність до глюкози) використовується для діагностики цукрового діабету при постановці перорального глюкозо-толерантного тесту. Перша проба крові береться натщесерце після нічного голодування. Потім хворому протягом 5 хв. дають випити розчин глюкози з розрахунку 1 г глюкози на кг маси тіла (1,5 г сахарози) в 200 мл води. Після цього кожні 30 хв протягом 2 год визначають вміст глюкози в крові та отримані результати використовують для побудови "цукрових кривих". Глікемічний криві у дітей мають такий же характер, що й у дорослих, з тією лише відмінністю, що підвищення концентрації глюкози в крові у дітей після навантаження менше.

Таблиця Критерії ВООЗ, використовувані при діагностиці цукрового діабету та порушення толерантності до глюкози

Діагноз	Час взяття крові	Венозна цільна кров, ммоль / л
Цукровий діабет Порушення толерантності до глюкози	Натщесерце 2 години після "навантаження" Натщесерце 2 години після "навантаження"	> 6,0 > 10,0 5,8-6,0 6,7 - 10,0

У хворих з різними формами діабету наростання глікемічний кривої відбувається повільніше, досягаючи через 30-60 хв значної величини (більш ніж в 1,8 рази перевищуючи вихідне значення). Навантаження глюкозою в більшості випадків супроводжується глюкозурією (нирковий поріг = 10 ммоль / л). Максимум глікемії досягається пізніше, підйом кривої - вище. Зниження кривої відбувається дуже повільно, частіше воно розтягується на 3-4 години.

При гіперфункції щитовидної залози гликемические криві характеризуються швидшим, ніж в нормі, підйомом, що, можливо, викликано більш інтенсивним обміном речовин і порушенням симпатичної нервової системи.

У хворих з аденомою острівців Лангерганса, гіпотиреозом, хворобою Аддісона спостерігається низький вихідний рівень глюкози. Вершина глікемічний кривої сплощена. Можлива поява глюкозурії на тлі нормоглікемії (ренальная глюкозурія).