Р ак сечового міхура (РМП) становить близько 2 - 2,5% в структурі всіх онкологічних захворювань. На його частку доводиться близько 35% від всіх новоутворень сечостатевої системи.
Основним методом лікування РМП, як поверхневого, так і інвазивного, є оперативний. Однак, незважаючи на постійне вдосконалення оперативної техніки, застосування великих оперативних втручань, результати чисто хірургічного лікування хворих РМП часто залишаються незадовільними. При поверхневому раку в середньому у 60 - 70% хворих спостерігаються рецидиви захворювання, а у 10-15% - прогресія пухлини. Від 40 до 80% хворих інвазивним РМП, підданих цистектомії, гинуть від метастазів.
Хіміотерапія як метод, що дозволяє в значній мірі поліпшити результати оперативного лікування, знайшла широке застосування в останні два десятиліття. Варіанти проведення хіміотерапії різні при різних стадіях захворювання. Далі ми зупинимося на них докладніше.
Хіміотерапія поверхневого РМП
Як зазначалося, основною проблемою лікування хворих поверхневим РМП є часті рецидиви і прогресія пухлини. Причинами рецидивів є: дифузний характер неопластичних змін уротелія, осередки карциноми in situ, супутні папілярної пухлини, і можливість імплантації пухлинних клітин під час операції. Ясно, що тільки оперативний метод лікування - видалення пухлини - не здатний впливати на всі зазначені фактори. Тому, згідно з сучасними уявленнями, лікування поверхневих новоутворень сечового міхура має включати: 1) видалення пухлини, 2) профілактику рецидивів і 3) попередження прогресії пухлини. Для видалення поверхневих новоутворень застосовується, як правило, трансуретральна електрорезекція (ТУР) сечового міхура, а провідне значення в реалізації другої та третьої частин даної програми належить Унутрипузирна хіміотерапії (ХТ) та імунотерапії. Слід зазначити, що "золотим стандартом" лікування карциноми in situ є внутрішньопухирно імунотерапія вакциною БЦЖ, яка, крім того, є високоефективним препаратом для профілактики рецидивів поверхневого РМП після ТУР.
Найбільшу ефективність при Унутрипузирна хіміотерапії поверхневого РМП показали доксорубіцин (адріаміцін, растоцін, доксолем), мітоміцін С і тіотеф. Однак внутрішньопухирно хіміотерапія як самостійний метод лікування в даний час застосовується рідко, і ці препарати широко використовуються для профілактичного лікування після ТУР сечового міхура.
За опублікованими даними багатьох авторів, які проводили рандомізовані дослідження з вивчення впливу профілактичної хіміотерапії на частоту рецидивів РМП, які охоплюють досвід лікування більш ніж 2500 пацієнтів, рецидиви поверхневого РМП після ТУР склали в середньому близько 60%. Профілактичне застосування тіотефа знижувало їх частоту в середньому на 17%, доксорубіцину - на 18%, мітоміцину С - на 15% [1].
Вивчення впливу профілактичної Унутрипузирна хіміотерапії на частоту прогресії поверхневого РМП, тобто на його перехід в інвазивну пухлина чи збільшення ступеня анаплазії пухлинних клітин, не виявило переваги в групі хіміотерапії. За сумарними даними рандомізованих досліджень семи авторів, прогресія пухлини відзначалася у 60 (6,6%) з 912 хворих, які отримували після ТУР профілактичну хіміотерапію та у 37 (7,2%) з 511 пацієнтів, яким була проведена лише операція. Жодне з 7 представлених досліджень не підтвердило перевагу ад'ювантної Унутрипузирна хіміотерапії щодо прогресії в порівнянні з тільки ТУР. Не отримано достовірних відмінностей у частоті прогресії і при аналізі підсумованих даних [1].
Пізніші рандомізовані дослідження, що охоплюють значне число хворих, також підтвердили позитивний вплив ад'ювантної Унутрипузирна хіміотерапії на зниження частоти рецидивів поверхневого РМП, не виявили достовірних відмінностей у частоті прогресії пухлини і не відзначили відмінностей у віддалених результатах лікування між хворими, які одержували профілактичне лікування, і підданими тільки ТУР [2, 3].
У ОНЦ РАМН також вивчалася проблема зниження частоти рецидивів у хворих поверхневим РМП. Для профілактичної хіміотерапії застосовували тіотеф і адріаміцін. Контрольну групу склали хворі, піддані тільки оперативного лікування.
Було показано зниження частоти рецидивів у хворих, які отримували хіміотерапію (61% в порівнянні з 74% у контролі), але відмінність показників статистично недостовірно. Подальший аналіз виявив, що в групі хіміотерапії є достовірне розходження в частоті рецидивів у хворих з вперше виявленим РМП і хворих, що надійшли у зв'язку з рецидивною пухлиною (39 і 74% відповідно). Розрізнялися і терміни настання рецидиву (22 міс у первинних і 9 місяців у повторних хворих).
Оцінка результатів ад'ювантної хіміотерапії окремо у хворих з вперше виявленим РМП і хворих, які отримували лікування з приводу рецидивного раку, показала, що ад'ювантна хіміотерапія достовірно знижує частоту рецидивів лише у первинних хворих (39% у групі ХТ і 65% у контролі) і практично не впливає на перебіг захворювання у хворих рецидивним РМП.
Більш ефективним хіміопрепаратів у плані запобігання рецидивів виявився тіотеф (частота рецидивів при застосуванні тіотефа, адриамицина і в контрольній групі - 52, 68 і 74% відповідно).
Ми не виявили відмінностей у частоті прогресії пухлини, яка спостерігалася у 5,6% хворих у групі що одержували профілактичну ХТ та у 6,6% пацієнтів контрольної групи.
Показано достовірне поліпшення безрецидивної виживаності в групі хворих, які отримували ад'ювантна ХТ тіотефом, в порівнянні з контрольною групою. Відмінностей в безрецидивної виживаності між групами, які отримували тіотеф і адріаміцін, а також адріаміцін і контрольною групою, не отримано.
Таким чином, на підставі даних літератури і власного досвіду можна зробити висновок, що ад'ювантна внутрішньопухирно хіміотерапія хворих поверхневим РМП дозволяє знизити частоту рецидивів і відсунути терміни їх виникнення в порівнянні з групою хворих, які отримували тільки хірургічне лікування. Ефективність ХТ вище у хворих з вперше встановленим діагнозом. Ад'ювантна хіміотерапія не впливає на частоту прогресії пухлини.
Хіміотерапія інвазивного РМП
При інвазивному РМП застосовується системна поліхіміотерапія, основними компонентами якої є цисплатин і метотрексат. Найбільше визнання отримали комбінації MVAC (метотрексат, вінбластин, адріаміцін, цисплатин) і CMV (цисплатин, метотрексат, вінбластин). Розроблені спочатку для лікування дисемінованого РМП ці схеми з успіхом стали застосовувати при місцево-поширеному процесі в комбінації з оперативним лікуванням. Хіміотерапія місцево-поширеного інвазивного РМП може використовуватися в декількох варіантах: як передопераційна (неоад'ювантна), у тому числі в поєднанні з променевою терапією, і як післяопераційна (ад'ювантна).
Перед неоад'ювантної хіміотерапією ставляться такі завдання: по-перше, зменшення розмірів або стадії пухлини, що збільшує абластичності операції і дозволяє в окремих хворих зберегти функціонуючий сечовий міхур, по-друге, вплив на мікрометастази. Останнє стосується, головним чином, групи хворих з місцевою поширеністю пухлини, відповідної Т3 - T4а, у яких велика вірогідність наявності мікрометастазів до початку лікування.
До позитивних якостей неоад'ювантної хіміотерапії відносять наступні:
1) У результаті проведення неоад'ювантної ХТ виникає можливість визначення хіміочувствітельності пухлини in vivo. Це дуже важливий момент, тому що він дозволяє своєчасно зорієнтуватися щодо подальшого лікування хворого. У тих випадках, коли ХТ виявилася неефективною, хворому пропонується цистектомія. Якщо ж після проведення двох курсів лікування відзначається значне зменшення пухлини (більше 50%), то може бути продовжена ХТ до повної регресії або додана променева терапія.
2) Припускаючи, що "відповідь" мікрометастазів буде таким же, як і первинної пухлини, можна сподіватися на поліпшення результатів лікування. Ранній початок лікування мікрометастазів підвищує можливості ХТ, так як препарати впливають на малі обсяги найбільш активної частини клітин.
Але особливо важливо те, що нерезектабельний пухлина може бути переведена в резектабельних і при повній її регресії є можливість зберегти сечовий міхур.
Поряд з достоїнствами неоад'ювантна ХТ має і певні недоліки:
1) Не всі хворі потребують хіміотерапії з приводу мікрометастазів. Перш за все це відноситься до хворих зі стадіями захворювання Т2-Т3а. Імовірність наявності віддалених метастазів у цієї групи хворих досить низька, а 5-річна виживаність після цистектомії становить 60-70% і практично не поліпшується при застосуванні неоад'ювантної ХТ. У той же час необхідно відзначити, що використовувана комбінована ХТ досить токсична, спостерігаються і летальні випадки від ускладнень лікування (за даними ОНЦ РАМН, в 1,4% випадків).
2) При неефективності неоад'ювантної ХТ або неправильної інтерпретації "відповіді" пухлини на лікування упускається час для радикальної операції.
Аналіз літературних і власних даних показує, що частота повних регресій пухлини при неоад'ювантної ХТ становить 10-47%, а сумарна ефективність доcтігает 80%. Ефективність неоад'ювантної ХТ залежить від стадії захворювання. При пухлинах, обмежених стінкою сечового міхура, частота повних регресій досягає 83%, а при ураженнях, що поширюються на паравезикальную клітковину або переходять на сусідні структури, не перевищує 32% [4].
Одним з основних питань, що виникають при проведенні неоад'ювантної ХТ інвазивного РМП, є оцінка ефекту. Практично всі автори відзначають, що у деяких хворих пухлина зменшується в розмірах, зменшується стадія захворювання, але оцінити справжню величину регресії пухлини вкрай складно. Незважаючи на застосування найсучасніших методів дослідження (КТ, МРТ) помилка досягає 30-40%. За даними ОНЦ, у 75% хворих з клінічно повної регресією пухлини, яким була зроблена цистектомія, гістологічно знаходили пухлинні клітини в товщі стінки сечового міхура. За даними літератури, у хворих з клінічно повної регресією пухлини після хіміотерапії частота рецидиву РМП досягає 71%. Таким чином, досягнення клінічно повної регресії не говорить про лікування хворого.
З огляду на недосконалість методів діагностики, більшість фахівців виконують цистектомії навіть хворим з клінічно повної регресією пухлини і лише деякі залишають подібних пацієнтів під наглядом. Сечовий міхур вдається зберегти у 42,9-92% хворих з клінічно повної регресією і у 16,7 - 35% всіх пацієнтів, які отримували неоад'ювантної ХТ.
Практично всі автори відзначають прогностичне значення неоад'ювантної ХТ на віддалені результати лікування хворих інвазивним РМП, тобто виживаність хворих, що досягли повної регресії пухлини, значно вище, ніж пацієнтів з частковою регресією або лікованих без ефекту. За даними ОНЦ РАМН, 5-річна виживаність хворих з клінічно повної регресією пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії склала 86%, з частковою регресією - 40%, а хворих, лікування яких було неефективним, - 16%.
Висока частота об'єктивних регресій пухлини в результаті проведення неоад'ювантної ХТ, зменшення стадії захворювання, сприятливі віддалені результати, отримані дослідниками в нерандомізованих дослідженнях, призвели до того, що із застосуванням неоад'ювантної ХТ пов'язувалися надії на значне покращення результатів лікування хворих інвазивним РМП. Проте проведення великих рандомізованих досліджень показало, що виживаність хворих, підданих ХТ та цистектомії, порівнянна з виживання пацієнтів, яким була проведена лише цистектомія.
Вивчення літературних даних показує, що єдиної точки зору на доцільність проведення неоад'ювантної ХТ у хворих інвазивним РМП до цих пір немає. Деякі автори вважають, що неоад'ювантна хіміотерапія покращує результати лікування хворих інвазивним РМП в порівнянні з тільки цистектомія. Інші роблять висновок, що неоад'ювантна ХТ приблизно на 15% поліпшує результати лікування РМП при стадіях Т3b-Т4 в порівнянні з тільки цистектомії і не впливає на виживання хворих зі стадіями Т2-Т3а.
Ряд дослідників вважає, що у ретельно відібраних хворих зі стадіями Т2-Т3а може бути збережений сечовий міхур. Нарешті, існує точка зору, що неоад'ювантна ХТ не покращує загального виживання і не дозволяє зберегти сечовий міхур у більшості хворих. Цей підхід лише поділяє хворих на пацієнтів з хорошим прогнозом (тих, хто досяг повної регресії пухлини) і поганим прогнозом (ліковані з частковим ефектом або без ефекту).
На наш погляд, застосування неоад'ювантної ХТ виправдано у хворих інвазивним РМП, оскільки у "відповіли" на лікування зменшуються розміри пухлини, пригнічується найбільш актвная і злоякісна частина пухлинних клітин і тим самим створюються умови для поліпшення результатів подальшого оперативного лікування. У частини пацієнтів зменшення розмірів пухлини дозволяє виконати їм органозберігальну операцію.
Рішення про проведення ад'ювантної хіміотерапії приймається після виконання радикальної операції, найчастіше - цистектомії. Вважається, що післяопераційну хіміотерапію слід призначати в наступних випадках: 1) при гістологічно підтверджених метастазах у віддалених регіонарних лімфатичних вузлах; 2) при пухлинній інфільтрації паравезикальную клітковини; 3) при виявленні пухлинних клітин в просвіті лімфатичних або кровоносних судин віддаленої первинної пухлини. Т. е. показанням до проведення ад'ювантної хіміотерапії служить велика ймовірність розвитку рецидиву захворювання. Використовують ті ж схеми хіміотерапії, що і для неоад'ювантного лікування - MVAC і CMV.
Перевагою ад'ювантної хіміотерапії є те, що вона впливає на передбачувані мікрометастази; мінімальний обсяг пухлини створює найбільш сприятливі умови для досягнення позитивного результату. Крім того, хіміотерапія проводиться після операції, і в разі її неефективності не втрачається час до радикального хірургічного лікування, як це може бути при проведенні неоад'ювантної хіміотерапії.
Основним недоліком післяопераційної хіміотерапії є відсутність контролю за її ефективністю, так як вже вилучена пухлина, по реакції якої можна було б судити про дієвість лікування. Передбачається, що частина пацієнтів отримує завідомо неефективну терапію, яка може призвести до небажаних наслідків.
Думки про ефективність ад'ювантної хіміотерапії різні. Багато авторів вважають, що вона дозволяє покращити віддалені результати лікування в групі хворих з високим ризиком розвитку рецидиву в середньому на 20-30%.
Останнім часом гарні результати отримані при використанні хіміопроменевої лікування хворих інвазивним РМП. Хіміопрепарати використовуються як у вигляді монотерапії (цисплатин), так і в комбінаціях (CMV та ін.) Лікування застосовується у хворих, яким не показана цистектомія або як неоад'ювантна терапія перед цистектомія. "Відповідь" на хіміопроменевої терапії перевищує 70%, а 5-річна виживаність хворих, не підданих цистектомії, - 50%; причому виживаність пацієнтів, "відповіли" на лікування, досягає 70%. Висока частота повних регресій дозволяє розраховувати на збереження сечового міхура у значної кількості хворих.
Лікування дисемінованого РМП
У лікуванні дисемінованого РМП хіміотерапії належить провідна роль. Найбільш часто використовується комбінація MVAC. При її застосуванні спільну відповідь пухлини на лікування досягає 70-72% при частоті повних регресій до 36%. Застосування хіміотерапії у хворих на дисемінований рак дозволяє домогтися середньої тривалості життя 12-13 міс, що вдвічі більше, ніж у нелікованих хворих. На жаль, лише у незначної частини хворих вдається досягти тривалого контролю за захворюванням. До 18% хворих на дисемінований РМП, які отримували хіміотерапію MVAC, живуть 4 роки [5]. Основними токсичними проявами такого інтенсивного режиму, як MVAC, є мієлосупресія і мукозити. Ведуться пошуки інших ефективних комбінацій хіміопрепаратів для лікування РМП. Висока ефективність продемонстрована при застосуванні поєднання гемцитабіну (терапіїОнкогем) та цисплатину. При використанні даної комбінації в якості терапії першої лінії об'єктивний ефект відзначений більш ніж в 70% спостережень. Застосування Онкогемом у хворих, які раніше отримували схему MVAC, було ефективним у 21 - 38% пацієнтів.
Представляється перспективною комбінація доксетаксела з цисплатином. При дисемінованому уротеліальном раку сумарний ефект досягає 60% з частотою повних регресій до 26%. При місцево-поширеному раку РМП використання даної комбінації в якості неоад'ювантної терапії дозволяє отримати патологоанатомічних повну регресію пухлини більш ніж у 40% хворих.
Таким чином, лікарська терапія знайшла широке застосування при РМП. Якщо при локальному ураженні сечового міхура хіміотерапія в даний час не розглядається як самостійний метод лікування і застосовується як ад'ювантне або неоад'ювантної додаток до операції, то у хворих на дисемінований рак вона є основним методом лікування, що дозволяє у багатьох пацієнтів тривалий час контролювати перебіг хвороби.
Література:
1. Lamm DL. Anti-Cancer Drugs. 1992; 3 (1) :39-47.
2. Kurth K, Tunn U, Ay R, Schroder FH. et al. J. Urol. 1997; 158 (2) :378-84.
3. Tolley DA, Parmar MКB, Grigor KM. et al. J. Urol .- 1996; 155 (4) :1233-8.
4. Srougi M, Simon SDJUrol. 1994; 151 (3) :593-7.
5. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Cancer. 1989; 64:2448-58