Міністерство охорони здоров'я України
Луганський державний медичний університет
Кафедра «Фармацевтичної хімії і фармакогнозії»
Курсова робота
Фармацевтичного факультету
Новохацька Є. Ю.
Керівник:
Проф. Трескач В.Й.
ЗМІСТ
I. Введення
II. Загальна характеристика лікарських препаратів пені-
циллином.
2.1 Роль пеніцілллінов в сучасній клінічній практиці
III. Фармацевтичний аналіз препаратів пеніцилінів
3.1 Ідентифікація препаратів пеніцилінів
3.2 Методи кількісного визначення препаратів пеніцилінового ряду
IV. Додаток
V. Висновки.
Список використаної літератури
Введення
Антибактеріальна терапія є найважливішим компонентом сучасної клінічної медицини.
Сьогодні серед збудників важких інфекцій переважають грампозитивні мікроорганізми. На початку 80-х років минулого століття в етіології інфекцій на їх частку припадало близько 40% випадків захворювань, через 10 років - понад 50%, в даний час - 55-60%.
Перші антибіотики, зокрема пеніциліни, були активні головним чином, у відношенні грамположітеьних мікроорганізмів - стафілококів і стрептококів. Ефективне лікування захворювань викликаних грампозитивними бактеріями спричинило за собою зміна етіологічної структури ряду інфекцій. Зокрема, стала зростати роль мікроорганізмів, що володіють природною стійкістю або здатних швидко формувати придбану резистентність до доступних антибіотиків. Як правило, це були грамнегативні бактерії. Треба відзначити цікаву особливість: на відміну від стафілококів, піогенні стрептококи за 60 років використання пеніциліну так і не придбали до нього стійкості, вони до цього дня високочутливі до цього антибіотика.
Найбільш актуальними антибіотиками для лікування інфекцій респіраторного тракту є препарати 3-х груп: амінопеніциліни, цефалоспорини 2-го покоління і макроліди. Так як до ампіциліну та амоксициліну у ряду мікроорганізмів виробилася стійкість, для лікування ускладнень використовують інгібітор захищені амінопеніциліни: клавуланат (аугментин, амоксиклав).
Загальна характеристика лікарських препаратів пеніцилінів.
Відкриття англійським мікробіологом О. Флемінгом пені-циллином стало початком ери антибіотиків.
Пеніциліни - група антибіотиків, похідні
6 - амінопеніциланової кислоти.
Пеніциліни першого покоління - це природні пеніциліни. До них відносяться бензилпеніцилін - натрій, бензилпеніцилін - калій, бенізілпеніціллін - новокаїн, біцилін-1, біцилін-5, феноксіметілпеніцілін.
Пеніциліни першого покоління тепер не вводять в медичну практику, так як вони легко інактивуються пеніциліназою і малоактивні.
Значним досягненням сучасної хіміотерапії є створення напівсинтетичних пеніцилінів другого і третього покоління - важливих протимікробних засобів.
Пеніциліни другого покоління - це напівсинтетичні антибіотики, молекули яких містять амінопеніціллятную кислоту, ацілірованную синтетичними кислотами, які не зустрічаються в природі. Напівсинтетичні пеніциліни - це лікарські засоби з широким спектром антибактеріальної дії, проте деякі і них руйнуються під дією пеніцилінази.
Створення пеніцилінів третього покоління є важливою подією в медицині і фармації. Основною особливістю цих антибіотиків є взаємодія з бактеріальними b-лак-Тамазом і блокування їх. Внаслідок цього антимікробна активність набагато збільшується. Вони складаються з двох речовин - напівсинтетичного антибіотика і інгібітора b-лактамаз. До антибіотиків третього покоління належать аммоксіклав, сультаміціллін, Тиментин.
Лікарські засоби природних і напівсинтетичних пеніцилінів - це білі кристалічні речовини без запаху, гіркі на смак. Пеніциліни - нестійкі речовини, вони легко піддаються інактивації під дією води. Натрієва і калієва сіль бензилпеніциліну гігроскопічні і легко розчиняються у воді. Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, феноксіметілпеніціллін і ампіцилін малорозчинний у воді.
Незважаючи на появу нових груп протимікробних засобів, антибіотичні препарати пеніцилінового ряду продовжує займати значне місце в терапії інфекційних захворювань. Зокрема, серед вітчизняних препаратів пеніцилінів великого поширення набули стійкі до гідролізу напівсинтетичні препарати «Ампіцилін» і «Оксацилін». Так, ампіцилін, завдяки додатковій активності по відношенню до грамнегативній флорі, на яку не діє препарат природного походження «Бензилпеніцилін», вважається антибіотиком широкого спектру дії, придатний для вживання p er os при захворюваннях, викликаних змішаною інфекцією. Варто відзначити, що серед парентеральних форм препаратів пеніцилінового ряду бензилпеніцилін і тепер часто застосовується в медичній практиці. Що стосується оксациліну, то за спектром протимікробної активності він загалом подібний до бензилпеніциліну, але перевершує його за гідролітичною стійкості і тому, на відміну від останнього, як і ампіцилін, придатний до перорального вживання.
Специфічність біологічної активності пеніциліну перш за все обумовлено наявністю у його молекулі тиазолидинового і b-лактамні циклів.
Розщеплення одного з них призводить до повної втрати препаратом активності щодо бактерій, які не є продуцентами ферменту b-лактамази пеніцилінів.
Чотиричленний лактамний цикл характеризується великою лабільністю до дії різних за характером хімічних факторів.
Гідролітична стійкість пеніцилінів головним чином залежить від нуклеофільність атома кисню екзоцікліческой амідній структури й істотно підвищується при введенні в молекулу електроакцепторних заступників.
Введення в молекулу 6-АПК залишків амінофенілуксусной і 5-метил-3-фенілізоксазо-4-карбонової кислот дозволило отримати відносно стійкі до гідролітичного розщеплення препарати «Ампіцилін» і «Оксацилін».
Їх продукують у вигляді солей - натрію або калію (бензилпеніцилін), новокаїну або N, N-дібензілетілендіаміновой солі (бензилпеніцилін) - біциліну-1, кислоти або тригідрату (ампіцилін) різного дозування у вигляді швидкорозчинного стерильного порошку у флаконах або таблеток (ампіцилін, оксацилін ), гранул для виготовлення суспензій (ампіцилін) та ін
Особливо широке застосування знаходять комбіновані препарати, які складаються з суміші натрієвої солі ампіциліну і оксациліну у співвідношенні 2: 1 («Ампіокс-натрій», в Україну - «Ампіцилін - оксацилін») та ампіциліну тригідрату і оксациліну натрієвої солі, взятих у співвідношенні 1: 1 (ампіокс), які випускаються у флаконах по 100, 200 або 500 мг і капсулах по 0.25 мг препарату (сума ампіциліну тригідрату і оксациліну натрієвої солі) відповідно.
Зберігання. Препарати пеніцилінів зберігають у сухому місці, при кімнатній температурі.
Форма випуску. Флакони, герметично закриті гумовими пробками, обтиснуті алюмінієвими ковпачками. Калієва і натрієва солі бензилпеніциліну містять в кожному флаконі по 125000, 250000, 500000 і 1000000 ОД; новокаїнова сіль бензилпеніциліну - по 300000, 600000, 1200000 ОД.
Застосування. Для лікування пневмонії, гонореї, сифілісу, ранових та гнійних інфекцій, перитоніту, дифтерії, скарлатини, ангін різної етіології та інфекційних захворювань, викликаних чутливими до пеніциліну мікроорганізмами.
У результаті гідролізу пеніцилінів розкривається
b-лактамні кільце і утворюється щодо стійка пеніціллоіновая кислота, яка відповідає за алергічні реакції на пеніцилін. При сприятливих умовах, наприклад в
присутності лугів, кислот або нагрівання, спостерігається подальше розщеплення пеніцілоіновой кислоти. Продуктами гідролітичного розщеплення пеніцилінів є, головним чином, дві сполуки: пеніциламін і пенілоальдегід, проте вони утворюються не відразу, а через ряд проміжних продуктів. Розглянуті процеси зображені на схемах 1 і 2.
Роль пеніцилінів в сучасній клінічній практиці
В даний час в якості основних засобів стартової терапії позалікарняних респіраторних інфекцій в амбулаторній практиці звичайно застосовують амінопеніциліни (амоксицилін, ампіцилін), захищені амінопеніциліни (амоксицилін, потенціювати клавулановою кислотою), цефалоспорини II покоління для перорального прийому (цефуроксим аксетил), макроліди (еритроміцин, кларитроміцин , азитроміцин), фторхінолони II покоління (левофоксацілін, моксіфлоксацілін). Клінічна ефективність усіх цих препаратів приблизно однакова.
Головне правильний вибір. Для лікування позалікарняних інфекцій нижніх і верхніх дихальних шляхів широко застосовують неащіщенние амінопеніциліни. Препарати цієї групи характеризуються високою природною активністю щодо S. Pneumoniae, M. Pneumoniae, C. Pneumoniae, а також H. Influenzae. Незважаючи на проблему пеніцилін, амоксицилін у дозі 2-3г на добу зберігає клінічну ефективність у відношенні як стійких штампів пневмоккока, так і штампів з проміжною чутливістю. Амінопеніциліни є препаратами вибору при нетяжким перебігу хронічного бронхіту у хворих молодого та середнього віку, не поступаючись з клінічної ефективності захищених пеніцилінів і цефалоспоринів II покоління. Це пояснюється досить високою активністю препаратів щодо основних збудників бронхіту в цій групі хворих - пневмокока та гемофільної палички. Крім того, незахищені амоксицилін (поряд з макролідами) є препаратами першого вибору при лікуванні пацієнтів з нетяжким перебігом негоспітальної запалення легенів (наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкції Щодо надання допомоги Хворим на туберкульоз І неспеціфічні захворювання легенів»). Застосування захищених пеніцилінів не завжди безпечно, тому при відсутності супутньої патології та інших модифікуючих факторів перевага віддається напівсинтетичним амоксициліну, котрі виявляють антібактеріаль-ву активність відносно основних збудників захворювання. Тільки нетяжкі форми пневмонії лікуються амбулаторно, а препаратом вибору в даному випадку, згідно з наказом, є незахищений амоксицилін.
Слід пам'ятати, що при емпіричному виборі стартовою антибактерицидну терапії інфекційних захворювань дихальних шляхів слід враховувати не лише характер ймовірних збудників, а й їх потенційну чутливість до найбільш часто призначуваних антимікробних засобів. Наприклад, при виборі стартовою етіотропної терапії при гострому синуситі і середньому отиті слід враховувати, що найбільш частими збудниками цих захворювань є пневмокок, гемофільна паличка і моракселла. Це визначає вибір для стартової етіотропної терапії антибіотиків більш широкого спектру дії - незахищених амінопеніцилінів. Наприклад, якщо гострий синусит (отит) розвивається вперше або раніше при лікуванні не використовувалися b-лактамні антибіотики, препаратом вибору вважають амоксицилін.
Якщо ж має місце рецидив захворювання або раніше вже застосовувалися природні або напівсинтетичні незахищені пеніциліни, то терапію доцільно розпочинати з антибіотиків, стійких до бактеріальних b-лактамаз, наприклад амоксициліну / клавуланової кисоту, цефалоспоринів II або III покоління.
У багатьох країнах світу найбільш часто використовують Флемоксин Солютаб (амоксициліну тригідрат) - напівсинтетичний пеніцилін третього покоління, що випускається відомою фармацевтичною компанією «Яманучи Юроп. Б.В. ». Ефективність препарату в порівнянні з іншими представниками цієї групи обумовлена його високою біодоступністю і кращої усмоктуваністю. Після перорального прийому амоксицилін всмоктується швидко і практично повністю (93%).
Флемоксин Солютаб - препарат першого вибору в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекційно-воспаітельних захворювань ЛОР - органів (гострому негнійний отиті і синуситі, тонзиліті, ангіні) і нижніх дихальних шляхів (бронхіти і бронхопневмонії). Крім цього, показаннями до його застосування є бактеріальні інфекції, викликані чутливими до препарату мікроорганізмами, - інфекції органів сечостатевої системи і травного тракту, а також інфекційні ураження шкіри і м'яких тканин.
Унікальна лікарська форма.
Флемоксин Солютаб відрізняється не тільки широким спектром антибактеріальної дії, оптимальними фармакокінетичними та фармакодинамічні властивості, а й унікальною лікарською формою. Таблетку препарату можна розчиняти в будь-якої рідини, включаючи соки і навіть молоко. Крім того, на ефективність препарату не впливає спосіб його застосування - розчинну таблетку можна ковтати, товкти і жувати.
Розчинна таблетка препарату Флемоксин Солютаб - це можливість швидко, ефективно і безпечно перемогти хворобу в домашніх умовах.
Методи кількісного визначення препаратів пеніцилінового ряду.
Для кількісного визначення препаратів пені-ціллінового ряду рекомендовані методи високоефективної рідинної хроматографії, спектрофотометрії, потенціомет-річеского титрування, йодометріі; для визначення ампіциліну також успішно застосовують метод потенціаметріі з використанням іонно-селективних електродів, різні варіанти вольтамперометрії, ампераметріі, полярографічного аналізу, кінетики.
Відомі також спектрофотометричні методики, які грунтуються на реакціях окислення продуктів гідролітичного розщеплення пеніцилінів з солями феруму (III), молібдату і ванадат амонію, взаємодії їх з солями міді (II), дегідроаскорбінової кислотою та ін Ці методики дозволяють визначити пеніциліни в лікарських препаратах, які містять крім пеніцилінів різні добавки і наповнювачі.
Однак питання кількісного визначення пеніцилінів не втрачає своєї актуальності. Існуючі фармакопейні методики визначення препаратів цього ряду складні, займають багато часу на підготовку і вимагають використання складної апаратури. Більшість відомих методик кількісного визначення пеніцилінів зводиться до визначення кінцевих продуктів їх гідролітичного розщеплення, які отримують на попередній стадії аналізу, тривалі і вимагають нагрівання.
Інтерес викликають кінетичні методи аналізу, в основі яких лежать реакції модифікації молекули визначається пеніциліну: завдяки хромофорних властивостей утворюваних продуктів їх можна використовувати в спектрофотометрическом варіанті кінетичного визначення пеніцилінів у присутності наявних продуктів їх гідролізу.
У літературі описуються реакції хімічної модифікації ампіциліну для спектрофотометричного визначення його в лікарських сумішах. Як індикаторна запропонована реакція освіти інтенсивно забарвленого жовтого продукту в результаті взаємодії з лугом окисленого похідного ампіциліну, отриманого в початковій стадії аналізу по реакції досліджуваного ампіциліну з азотною кислотою в присутності води.
Розроблені методики визначення пеніцилінів мають ряд переваг перед уже відомими: дозволяють визначити різні за природою пеніциліни (ампіцилін, оксоцілін, бензилпеніцилін і ін) в значно менших кількостях, ніж фармакопейним методом йодометріі; придатні для того ж інтервалу визначуваних концентрацій, що і в методі фотометрії продуктів гідролізу, але при цьому не вимагають тривалого нагрівання реакційної суміші, простіше методик хромотографіческого аналізу і швидше.
Запропоновані методики полягають в окисленні ампіцилін (натрієвої солі або тригідрату), оксациліну або бензилпеніциліну надлишком дипероксидикарбонові кислоти з наступним визначенням продукту окислення в лужному середовищі спектрофотометрично кінетичним методом. Крім того, комбінація методу непрямого йодометрическом визначення сумарного вмісту пеніцилінів по витрачанню пероксикислоти з кінетичним методом визначення швидко реагує компонента суміші дозволяє здійснювати повний аналіз бінарної суміші близьких за хімічними властивостями пеніцилінів - ампіцилін і оксаціліна при спільній присутності.
Висновки:
Для ідентифікації лікарських препаратів пеніцилінів використовують такі методи:
1. Зіставляють ІЧ - спектри поглинання досліджуваних пеніцилінів і стандартних зразків (ДФУ).
2. Методом тонкошарової хроматографії (ДФУ).
3. Реакція з формальдегідом у присутності кислоти сірчаної концентрованої (ДФУ). Це реакція відмінна, так як кожен пеніцилін дає при цьому продукт характерного забарвлення (бензилпеніцилін - кроасновато-коричневого фарбування, амоксицилін - темно-жовтого і тд).
4. Специфічні реакції на катіони натрію, калію і новокаїн.
5. Методом УФ-спектрофотометрії.
6. Реакція утворення гідроксоматов міді (II) (зеленого) або заліза (III) (червоного кольору) після гідроксіламіноліза b-лактамні циклу.
7. Реакція конденсації з фенолами (кислота хромотроповой, резорцин, b-нафтол) у присутності кислоти сірчаної концентрованої - утворюються забарвлені продукти.
8. Визначення органічно пов'язаної сірки, після перетворення її в сульфід-іон при сплаву з гідроксидами.
9. Визначають температуру плавлення N-етілпіперідіновой солі бензилпеніциліну (для природних пеніцилінів).
10. Реакція на алифатическую аміногрупу (ампіцилін, амоксицилін) - при нагріванні з розчином нингидрина спостерігається фіолетове забарвлення.
Державна Фармакопея України регламентує чистоту лікарських препаратів. При визначенні чистоти лікарських препаратів пеніцилінів вимірюють оптичну густину розчинів природних пеніцилінів при довжинах хвиль 264, 280 і 325 нм. Специфічні домішки (похідні пеніціллоіновой, амінопеніцілановой, перілловой, пенілоіновой кислот і ін), визначають методом рідинної хроматографії; залишкові кількості органічних розчинників (диметиланілін в амоксицилін) - методом газової хроматографії. Визначають також пірогени, аномальну токсичність і стерильність.
Кількісне визначення лікарських препаратів пеніцилінів проводять такими методами:
1. Методом рідинної хроматографії (ДФУ).
2. Мікробіологічним методом дифузії в агар (воспроіводімость результатів 5-10%).
3. Хімічним методом, який відбувається у два етапи:
· Визначення суми пеніцилінів;
· Визначення вмісту відповідного лікарської речовини.
Додаток:
Таблиця 1. Структурна основа лікарських препаратів пеніціллі-
нов.
Таблиця 2. Методи отримання лікарських препаратів пеніціллі-
нов. (Схема біосинтезу пеніциліну)
Таблиця 3. Методи отримання лікарських препаратів пеніціллі-
нов. (Метод отримання напівсинтетичних пеніцилінів).
Таблиця 4. Лікарські препарати пеніцилінів.
Таблиця 5. Ідентифікація лікарських препаратів пеніцилінів.
Таблиця 6. Хімічний метод кількісного визначення лікарської
ських препаратів пеніцилінів. (йодометрической м-д).
Фармацевтичний аналіз препаратів пеніцилінів
Ідентифікація препаратів пеніцилінів
Справжність препаратів пеніцилінів підтверджують за допомогою УФ - та ІЧ - спектрофотометрії. ІЧ - спектри препаратів пеніциліну ідентифікують за збігом з максимумами світлопоглинання відповідних стандартних зразків в області 4000 - 400 см.
Для випробування автентичності препаратів пеніцилінів та їх напівсинтетичних аналогів використовують кольорову реакцію засновану на розриві b - лактамной циклу і освіти мідної солі гідроксамової кислоти (осад зеленого кольору):
У препаратах пеніцилінів можна виявити органічно пов'язану сірку після перетворення її в сульфід - іон сплавом з їдкими лугами.
Оскільки солі бензилпеніциліну дуже слабо дисоціюють у розчинах, для виявлення іонів натрію або калію необхідно попередньо мінералізувати препарат шляхом спалювання в тиглі. Потім залишок розчиняють у воді і фільтрують. Фільтрат випробовують на іон натрію чи калію за допомогою відповідних реакцій (ГФ XI). Новокаїнову сіль бензілпеіцілліна піддають випробуванню на первинні ароматичні аміни.
Препарати пеніциліну відрізняються один від одного по різному фарбуванні продуктів реакції з хромотроповой кислотою в присутності концентрованої сірчаної кислоти. Ампіцилін, завдяки наявності в молекулі залишку феніламіноуксусной кислоти, дає позитивну реакцію з нінгідрином подібно амінокислотам, а при взаємодії з реактивом Фелінга набуває фіолетове забарвлення.
Феноксиметилпеніцилін відрізняють від інших пеніцилінів по негативній реакції з концентрованою сірчаною кислотою. Розчин залишається безбарвним і після нагрівання на водяній бані.
Реактив Марки (розчин формальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті) використовують для ідентифікації феноксиметилпенициллина. Наявність у його молекулі феноксиуксусной кислоти зумовлює утворення червоного забарвлення суміші препарату з реактивом. При нагріванні на водяній бані спостерігається посилення інтенсивності забарвлення. Інші пеніциліни не утворюють забарвлених продуктів при кімнатній температурі, а при нагріванні набувають жовте або жовто-буре забарвлення (ампіцилін) червоно-коричневе забарвлення (солі бензилпеніциліну).
Для ідентифікації і фотоколориметричним визначення солей бензилпеніциліну, феноксиметилпенициллина, натрієвої солі оксациліну використовують реакцію, засновану на освіті поліметинових барвників. Пеніцилін піддають кислотного гідролізу до бензілпеніцілленовой кислоти. Вона вступає в реакцію сполучення з похідним глютаконового альдегіду, який утворюється (pH 4,9) в результаті розщеплення піридинового циклу під дією тіоціанат хлору. Останній попередньо одержують при взаємодії хлораміну Б і тіоціанат амонію.
Відповідно до вимог НТД препарати пеніцилінів та їх напівсинтетичних аналогів піддають випробуванням на токсичність, пірогенність, стерильність, а натрієву і калієву солі бензилпеніциліну - також на термостабільність.
Список використовуваної літератури:
1. Державна фармакопея СРСР .- 11-е вид .- Вип.I, - М.: Медицина, 1987. - 334с.
2. Фармацевтичний аналіз / П. О. Безуглий, В. О. Грудько, С. Г. Леонова та ін - Х.: вид. НФАУ; Золоті сторінки, 2001. - 240с.
3. Фармацевтичний журнал № 5 2003.
4. Фармацевт-практик № 11 2004.
5. Журнал Провізор № 1 січня 2004
6. Журнал Провізор № 5 березня 2004
7. Журнал Провізор № 1 січня 2006
8. Журнал Провізор № 2 січня 2006
9. Інтернет: www. provisor. com.ua
Луганський державний медичний університет
Кафедра «Фармацевтичної хімії і фармакогнозії»
Курсова робота
На тему: «Фармацевтичний аналіз антибіотиків пеніцилінового ряду»
Студентки IV курсу 54 гр.Фармацевтичного факультету
Новохацька Є. Ю.
Керівник:
Проф. Трескач В.Й.
Луганськ 2006
ЗМІСТ
I. Введення
II. Загальна характеристика лікарських препаратів пені-
циллином.
2.1 Роль пеніцілллінов в сучасній клінічній практиці
III. Фармацевтичний аналіз препаратів пеніцилінів
3.1 Ідентифікація препаратів пеніцилінів
3.2 Методи кількісного визначення препаратів пеніцилінового ряду
IV. Додаток
V. Висновки.
Список використаної літератури
Введення
Антибактеріальна терапія є найважливішим компонентом сучасної клінічної медицини.
Сьогодні серед збудників важких інфекцій переважають грампозитивні мікроорганізми. На початку 80-х років минулого століття в етіології інфекцій на їх частку припадало близько 40% випадків захворювань, через 10 років - понад 50%, в даний час - 55-60%.
Перші антибіотики, зокрема пеніциліни, були активні головним чином, у відношенні грамположітеьних мікроорганізмів - стафілококів і стрептококів. Ефективне лікування захворювань викликаних грампозитивними бактеріями спричинило за собою зміна етіологічної структури ряду інфекцій. Зокрема, стала зростати роль мікроорганізмів, що володіють природною стійкістю або здатних швидко формувати придбану резистентність до доступних антибіотиків. Як правило, це були грамнегативні бактерії. Треба відзначити цікаву особливість: на відміну від стафілококів, піогенні стрептококи за 60 років використання пеніциліну так і не придбали до нього стійкості, вони до цього дня високочутливі до цього антибіотика.
Найбільш актуальними антибіотиками для лікування інфекцій респіраторного тракту є препарати 3-х груп: амінопеніциліни, цефалоспорини 2-го покоління і макроліди. Так як до ампіциліну та амоксициліну у ряду мікроорганізмів виробилася стійкість, для лікування ускладнень використовують інгібітор захищені амінопеніциліни: клавуланат (аугментин, амоксиклав).
Загальна характеристика лікарських препаратів пеніцилінів.
Відкриття англійським мікробіологом О. Флемінгом пені-циллином стало початком ери антибіотиків.
Пеніциліни - група антибіотиків, похідні
6 - амінопеніциланової кислоти.
Пеніциліни першого покоління - це природні пеніциліни. До них відносяться бензилпеніцилін - натрій, бензилпеніцилін - калій, бенізілпеніціллін - новокаїн, біцилін-1, біцилін-5, феноксіметілпеніцілін.
Пеніциліни першого покоління тепер не вводять в медичну практику, так як вони легко інактивуються пеніциліназою і малоактивні.
Значним досягненням сучасної хіміотерапії є створення напівсинтетичних пеніцилінів другого і третього покоління - важливих протимікробних засобів.
Пеніциліни другого покоління - це напівсинтетичні антибіотики, молекули яких містять амінопеніціллятную кислоту, ацілірованную синтетичними кислотами, які не зустрічаються в природі. Напівсинтетичні пеніциліни - це лікарські засоби з широким спектром антибактеріальної дії, проте деякі і них руйнуються під дією пеніцилінази.
Створення пеніцилінів третього покоління є важливою подією в медицині і фармації. Основною особливістю цих антибіотиків є взаємодія з бактеріальними b-лак-Тамазом і блокування їх. Внаслідок цього антимікробна активність набагато збільшується. Вони складаються з двох речовин - напівсинтетичного антибіотика і інгібітора b-лактамаз. До антибіотиків третього покоління належать аммоксіклав, сультаміціллін, Тиментин.
Лікарські засоби природних і напівсинтетичних пеніцилінів - це білі кристалічні речовини без запаху, гіркі на смак. Пеніциліни - нестійкі речовини, вони легко піддаються інактивації під дією води. Натрієва і калієва сіль бензилпеніциліну гігроскопічні і легко розчиняються у воді. Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, феноксіметілпеніціллін і ампіцилін малорозчинний у воді.
Незважаючи на появу нових груп протимікробних засобів, антибіотичні препарати пеніцилінового ряду продовжує займати значне місце в терапії інфекційних захворювань. Зокрема, серед вітчизняних препаратів пеніцилінів великого поширення набули стійкі до гідролізу напівсинтетичні препарати «Ампіцилін» і «Оксацилін». Так, ампіцилін, завдяки додатковій активності по відношенню до грамнегативній флорі, на яку не діє препарат природного походження «Бензилпеніцилін», вважається антибіотиком широкого спектру дії, придатний для вживання p er os при захворюваннях, викликаних змішаною інфекцією. Варто відзначити, що серед парентеральних форм препаратів пеніцилінового ряду бензилпеніцилін і тепер часто застосовується в медичній практиці. Що стосується оксациліну, то за спектром протимікробної активності він загалом подібний до бензилпеніциліну, але перевершує його за гідролітичною стійкості і тому, на відміну від останнього, як і ампіцилін, придатний до перорального вживання.
Специфічність біологічної активності пеніциліну перш за все обумовлено наявністю у його молекулі тиазолидинового і b-лактамні циклів.
Розщеплення одного з них призводить до повної втрати препаратом активності щодо бактерій, які не є продуцентами ферменту b-лактамази пеніцилінів.
Чотиричленний лактамний цикл характеризується великою лабільністю до дії різних за характером хімічних факторів.
Гідролітична стійкість пеніцилінів головним чином залежить від нуклеофільність атома кисню екзоцікліческой амідній структури й істотно підвищується при введенні в молекулу електроакцепторних заступників.
Введення в молекулу 6-АПК залишків амінофенілуксусной і 5-метил-3-фенілізоксазо-4-карбонової кислот дозволило отримати відносно стійкі до гідролітичного розщеплення препарати «Ампіцилін» і «Оксацилін».
Їх продукують у вигляді солей - натрію або калію (бензилпеніцилін), новокаїну або N, N-дібензілетілендіаміновой солі (бензилпеніцилін) - біциліну-1, кислоти або тригідрату (ампіцилін) різного дозування у вигляді швидкорозчинного стерильного порошку у флаконах або таблеток (ампіцилін, оксацилін ), гранул для виготовлення суспензій (ампіцилін) та ін
Особливо широке застосування знаходять комбіновані препарати, які складаються з суміші натрієвої солі ампіциліну і оксациліну у співвідношенні 2: 1 («Ампіокс-натрій», в Україну - «Ампіцилін - оксацилін») та ампіциліну тригідрату і оксациліну натрієвої солі, взятих у співвідношенні 1: 1 (ампіокс), які випускаються у флаконах по 100, 200 або 500 мг і капсулах по 0.25 мг препарату (сума ампіциліну тригідрату і оксациліну натрієвої солі) відповідно.
Зберігання. Препарати пеніцилінів зберігають у сухому місці, при кімнатній температурі.
Форма випуску. Флакони, герметично закриті гумовими пробками, обтиснуті алюмінієвими ковпачками. Калієва і натрієва солі бензилпеніциліну містять в кожному флаконі по 125000, 250000, 500000 і 1000000 ОД; новокаїнова сіль бензилпеніциліну - по 300000, 600000, 1200000 ОД.
Застосування. Для лікування пневмонії, гонореї, сифілісу, ранових та гнійних інфекцій, перитоніту, дифтерії, скарлатини, ангін різної етіології та інфекційних захворювань, викликаних чутливими до пеніциліну мікроорганізмами.
У результаті гідролізу пеніцилінів розкривається
b-лактамні кільце і утворюється щодо стійка пеніціллоіновая кислота, яка відповідає за алергічні реакції на пеніцилін. При сприятливих умовах, наприклад в
присутності лугів, кислот або нагрівання, спостерігається подальше розщеплення пеніцілоіновой кислоти. Продуктами гідролітичного розщеплення пеніцилінів є, головним чином, дві сполуки: пеніциламін і пенілоальдегід, проте вони утворюються не відразу, а через ряд проміжних продуктів. Розглянуті процеси зображені на схемах 1 і 2.
Роль пеніцилінів в сучасній клінічній практиці
В даний час в якості основних засобів стартової терапії позалікарняних респіраторних інфекцій в амбулаторній практиці звичайно застосовують амінопеніциліни (амоксицилін, ампіцилін), захищені амінопеніциліни (амоксицилін, потенціювати клавулановою кислотою), цефалоспорини II покоління для перорального прийому (цефуроксим аксетил), макроліди (еритроміцин, кларитроміцин , азитроміцин), фторхінолони II покоління (левофоксацілін, моксіфлоксацілін). Клінічна ефективність усіх цих препаратів приблизно однакова.
Головне правильний вибір. Для лікування позалікарняних інфекцій нижніх і верхніх дихальних шляхів широко застосовують неащіщенние амінопеніциліни. Препарати цієї групи характеризуються високою природною активністю щодо S. Pneumoniae, M. Pneumoniae, C. Pneumoniae, а також H. Influenzae. Незважаючи на проблему пеніцилін, амоксицилін у дозі 2-3г на добу зберігає клінічну ефективність у відношенні як стійких штампів пневмоккока, так і штампів з проміжною чутливістю. Амінопеніциліни є препаратами вибору при нетяжким перебігу хронічного бронхіту у хворих молодого та середнього віку, не поступаючись з клінічної ефективності захищених пеніцилінів і цефалоспоринів II покоління. Це пояснюється досить високою активністю препаратів щодо основних збудників бронхіту в цій групі хворих - пневмокока та гемофільної палички. Крім того, незахищені амоксицилін (поряд з макролідами) є препаратами першого вибору при лікуванні пацієнтів з нетяжким перебігом негоспітальної запалення легенів (наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкції Щодо надання допомоги Хворим на туберкульоз І неспеціфічні захворювання легенів»). Застосування захищених пеніцилінів не завжди безпечно, тому при відсутності супутньої патології та інших модифікуючих факторів перевага віддається напівсинтетичним амоксициліну, котрі виявляють антібактеріаль-ву активність відносно основних збудників захворювання. Тільки нетяжкі форми пневмонії лікуються амбулаторно, а препаратом вибору в даному випадку, згідно з наказом, є незахищений амоксицилін.
Слід пам'ятати, що при емпіричному виборі стартовою антибактерицидну терапії інфекційних захворювань дихальних шляхів слід враховувати не лише характер ймовірних збудників, а й їх потенційну чутливість до найбільш часто призначуваних антимікробних засобів. Наприклад, при виборі стартовою етіотропної терапії при гострому синуситі і середньому отиті слід враховувати, що найбільш частими збудниками цих захворювань є пневмокок, гемофільна паличка і моракселла. Це визначає вибір для стартової етіотропної терапії антибіотиків більш широкого спектру дії - незахищених амінопеніцилінів. Наприклад, якщо гострий синусит (отит) розвивається вперше або раніше при лікуванні не використовувалися b-лактамні антибіотики, препаратом вибору вважають амоксицилін.
Якщо ж має місце рецидив захворювання або раніше вже застосовувалися природні або напівсинтетичні незахищені пеніциліни, то терапію доцільно розпочинати з антибіотиків, стійких до бактеріальних b-лактамаз, наприклад амоксициліну / клавуланової кисоту, цефалоспоринів II або III покоління.
У багатьох країнах світу найбільш часто використовують Флемоксин Солютаб (амоксициліну тригідрат) - напівсинтетичний пеніцилін третього покоління, що випускається відомою фармацевтичною компанією «Яманучи Юроп. Б.В. ». Ефективність препарату в порівнянні з іншими представниками цієї групи обумовлена його високою біодоступністю і кращої усмоктуваністю. Після перорального прийому амоксицилін всмоктується швидко і практично повністю (93%).
Флемоксин Солютаб - препарат першого вибору в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекційно-воспаітельних захворювань ЛОР - органів (гострому негнійний отиті і синуситі, тонзиліті, ангіні) і нижніх дихальних шляхів (бронхіти і бронхопневмонії). Крім цього, показаннями до його застосування є бактеріальні інфекції, викликані чутливими до препарату мікроорганізмами, - інфекції органів сечостатевої системи і травного тракту, а також інфекційні ураження шкіри і м'яких тканин.
Унікальна лікарська форма.
Флемоксин Солютаб відрізняється не тільки широким спектром антибактеріальної дії, оптимальними фармакокінетичними та фармакодинамічні властивості, а й унікальною лікарською формою. Таблетку препарату можна розчиняти в будь-якої рідини, включаючи соки і навіть молоко. Крім того, на ефективність препарату не впливає спосіб його застосування - розчинну таблетку можна ковтати, товкти і жувати.
Розчинна таблетка препарату Флемоксин Солютаб - це можливість швидко, ефективно і безпечно перемогти хворобу в домашніх умовах.
Методи кількісного визначення препаратів пеніцилінового ряду.
Для кількісного визначення препаратів пені-ціллінового ряду рекомендовані методи високоефективної рідинної хроматографії, спектрофотометрії, потенціомет-річеского титрування, йодометріі; для визначення ампіциліну також успішно застосовують метод потенціаметріі з використанням іонно-селективних електродів, різні варіанти вольтамперометрії, ампераметріі, полярографічного аналізу, кінетики.
Відомі також спектрофотометричні методики, які грунтуються на реакціях окислення продуктів гідролітичного розщеплення пеніцилінів з солями феруму (III), молібдату і ванадат амонію, взаємодії їх з солями міді (II), дегідроаскорбінової кислотою та ін Ці методики дозволяють визначити пеніциліни в лікарських препаратах, які містять крім пеніцилінів різні добавки і наповнювачі.
Однак питання кількісного визначення пеніцилінів не втрачає своєї актуальності. Існуючі фармакопейні методики визначення препаратів цього ряду складні, займають багато часу на підготовку і вимагають використання складної апаратури. Більшість відомих методик кількісного визначення пеніцилінів зводиться до визначення кінцевих продуктів їх гідролітичного розщеплення, які отримують на попередній стадії аналізу, тривалі і вимагають нагрівання.
Інтерес викликають кінетичні методи аналізу, в основі яких лежать реакції модифікації молекули визначається пеніциліну: завдяки хромофорних властивостей утворюваних продуктів їх можна використовувати в спектрофотометрическом варіанті кінетичного визначення пеніцилінів у присутності наявних продуктів їх гідролізу.
У літературі описуються реакції хімічної модифікації ампіциліну для спектрофотометричного визначення його в лікарських сумішах. Як індикаторна запропонована реакція освіти інтенсивно забарвленого жовтого продукту в результаті взаємодії з лугом окисленого похідного ампіциліну, отриманого в початковій стадії аналізу по реакції досліджуваного ампіциліну з азотною кислотою в присутності води.
Розроблені методики визначення пеніцилінів мають ряд переваг перед уже відомими: дозволяють визначити різні за природою пеніциліни (ампіцилін, оксоцілін, бензилпеніцилін і ін) в значно менших кількостях, ніж фармакопейним методом йодометріі; придатні для того ж інтервалу визначуваних концентрацій, що і в методі фотометрії продуктів гідролізу, але при цьому не вимагають тривалого нагрівання реакційної суміші, простіше методик хромотографіческого аналізу і швидше.
Запропоновані методики полягають в окисленні ампіцилін (натрієвої солі або тригідрату), оксациліну або бензилпеніциліну надлишком дипероксидикарбонові кислоти з наступним визначенням продукту окислення в лужному середовищі спектрофотометрично кінетичним методом. Крім того, комбінація методу непрямого йодометрическом визначення сумарного вмісту пеніцилінів по витрачанню пероксикислоти з кінетичним методом визначення швидко реагує компонента суміші дозволяє здійснювати повний аналіз бінарної суміші близьких за хімічними властивостями пеніцилінів - ампіцилін і оксаціліна при спільній присутності.
Висновки:
Для ідентифікації лікарських препаратів пеніцилінів використовують такі методи:
1. Зіставляють ІЧ - спектри поглинання досліджуваних пеніцилінів і стандартних зразків (ДФУ).
2. Методом тонкошарової хроматографії (ДФУ).
3. Реакція з формальдегідом у присутності кислоти сірчаної концентрованої (ДФУ). Це реакція відмінна, так як кожен пеніцилін дає при цьому продукт характерного забарвлення (бензилпеніцилін - кроасновато-коричневого фарбування, амоксицилін - темно-жовтого і тд).
4. Специфічні реакції на катіони натрію, калію і новокаїн.
5. Методом УФ-спектрофотометрії.
6. Реакція утворення гідроксоматов міді (II) (зеленого) або заліза (III) (червоного кольору) після гідроксіламіноліза b-лактамні циклу.
7. Реакція конденсації з фенолами (кислота хромотроповой, резорцин, b-нафтол) у присутності кислоти сірчаної концентрованої - утворюються забарвлені продукти.
8. Визначення органічно пов'язаної сірки, після перетворення її в сульфід-іон при сплаву з гідроксидами.
9. Визначають температуру плавлення N-етілпіперідіновой солі бензилпеніциліну (для природних пеніцилінів).
10. Реакція на алифатическую аміногрупу (ампіцилін, амоксицилін) - при нагріванні з розчином нингидрина спостерігається фіолетове забарвлення.
Державна Фармакопея України регламентує чистоту лікарських препаратів. При визначенні чистоти лікарських препаратів пеніцилінів вимірюють оптичну густину розчинів природних пеніцилінів при довжинах хвиль 264, 280 і 325 нм. Специфічні домішки (похідні пеніціллоіновой, амінопеніцілановой, перілловой, пенілоіновой кислот і ін), визначають методом рідинної хроматографії; залишкові кількості органічних розчинників (диметиланілін в амоксицилін) - методом газової хроматографії. Визначають також пірогени, аномальну токсичність і стерильність.
Кількісне визначення лікарських препаратів пеніцилінів проводять такими методами:
1. Методом рідинної хроматографії (ДФУ).
2. Мікробіологічним методом дифузії в агар (воспроіводімость результатів 5-10%).
3. Хімічним методом, який відбувається у два етапи:
· Визначення суми пеніцилінів;
· Визначення вмісту відповідного лікарської речовини.
Додаток:
Таблиця 1. Структурна основа лікарських препаратів пеніціллі-
нов.
Таблиця 2. Методи отримання лікарських препаратів пеніціллі-
нов. (Схема біосинтезу пеніциліну)
Таблиця 3. Методи отримання лікарських препаратів пеніціллі-
нов. (Метод отримання напівсинтетичних пеніцилінів).
Таблиця 4. Лікарські препарати пеніцилінів.
Таблиця 5. Ідентифікація лікарських препаратів пеніцилінів.
Таблиця 6. Хімічний метод кількісного визначення лікарської
ських препаратів пеніцилінів. (йодометрической м-д).
Фармацевтичний аналіз препаратів пеніцилінів
Ідентифікація препаратів пеніцилінів
Справжність препаратів пеніцилінів підтверджують за допомогою УФ - та ІЧ - спектрофотометрії. ІЧ - спектри препаратів пеніциліну ідентифікують за збігом з максимумами світлопоглинання відповідних стандартних зразків в області 4000 - 400 см.
Для випробування автентичності препаратів пеніцилінів та їх напівсинтетичних аналогів використовують кольорову реакцію засновану на розриві b - лактамной циклу і освіти мідної солі гідроксамової кислоти (осад зеленого кольору):
У препаратах пеніцилінів можна виявити органічно пов'язану сірку після перетворення її в сульфід - іон сплавом з їдкими лугами.
Оскільки солі бензилпеніциліну дуже слабо дисоціюють у розчинах, для виявлення іонів натрію або калію необхідно попередньо мінералізувати препарат шляхом спалювання в тиглі. Потім залишок розчиняють у воді і фільтрують. Фільтрат випробовують на іон натрію чи калію за допомогою відповідних реакцій (ГФ XI). Новокаїнову сіль бензілпеіцілліна піддають випробуванню на первинні ароматичні аміни.
Препарати пеніциліну відрізняються один від одного по різному фарбуванні продуктів реакції з хромотроповой кислотою в присутності концентрованої сірчаної кислоти. Ампіцилін, завдяки наявності в молекулі залишку феніламіноуксусной кислоти, дає позитивну реакцію з нінгідрином подібно амінокислотам, а при взаємодії з реактивом Фелінга набуває фіолетове забарвлення.
Феноксиметилпеніцилін відрізняють від інших пеніцилінів по негативній реакції з концентрованою сірчаною кислотою. Розчин залишається безбарвним і після нагрівання на водяній бані.
Реактив Марки (розчин формальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті) використовують для ідентифікації феноксиметилпенициллина. Наявність у його молекулі феноксиуксусной кислоти зумовлює утворення червоного забарвлення суміші препарату з реактивом. При нагріванні на водяній бані спостерігається посилення інтенсивності забарвлення. Інші пеніциліни не утворюють забарвлених продуктів при кімнатній температурі, а при нагріванні набувають жовте або жовто-буре забарвлення (ампіцилін) червоно-коричневе забарвлення (солі бензилпеніциліну).
Для ідентифікації і фотоколориметричним визначення солей бензилпеніциліну, феноксиметилпенициллина, натрієвої солі оксациліну використовують реакцію, засновану на освіті поліметинових барвників. Пеніцилін піддають кислотного гідролізу до бензілпеніцілленовой кислоти. Вона вступає в реакцію сполучення з похідним глютаконового альдегіду, який утворюється (pH 4,9) в результаті розщеплення піридинового циклу під дією тіоціанат хлору. Останній попередньо одержують при взаємодії хлораміну Б і тіоціанат амонію.
Відповідно до вимог НТД препарати пеніцилінів та їх напівсинтетичних аналогів піддають випробуванням на токсичність, пірогенність, стерильність, а натрієву і калієву солі бензилпеніциліну - також на термостабільність.
Список використовуваної літератури:
1. Державна фармакопея СРСР .- 11-е вид .- Вип.I, - М.: Медицина, 1987. - 334с.
2. Фармацевтичний аналіз / П. О. Безуглий, В. О. Грудько, С. Г. Леонова та ін - Х.: вид. НФАУ; Золоті сторінки, 2001. - 240с.
3. Фармацевтичний журнал № 5 2003.
4. Фармацевт-практик № 11 2004.
5. Журнал Провізор № 1 січня 2004
6. Журнал Провізор № 5 березня 2004
7. Журнал Провізор № 1 січня 2006
8. Журнал Провізор № 2 січня 2006
9. Інтернет: www. provisor. com.ua