Фармакотерапія хвороби Альцгеймера

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

С.І. Гаврилова, керівник Науково-методичного Центру з вивчення хвороби Альцгеймера та асоційованих з нею розладів НЦПЗ РАМН, Москва

Хвороба Альцгеймера (синонім: деменція альцгеймеровского типу) за висновком експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я визнана найбільш частою причиною недоумства, що розвивається в літньому і старечому віці. В останнє десятиліття хвороба Альцгеймер, поряд із серцево-судинними і онкологічними захворюваннями відносять до числа головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства. Це обумовлено, з одного боку, неухильним зростанням чисельності старших вікових груп населення, що піддаються найбільшому ризику захворювання, а з іншого - тривалістю перебігу та особливої ​​вагою медико-соціальних наслідків (важка інвалідизація пацієнтів).

Проте в останнє десятиліття спроби цілеспрямованого впливу на різні ланки патогенезу нейродегенеративного процесу, що лежить в основі хвороби Альцгеймера, привели до розробки декількох напрямів терапевтичного впливу на прояви цього руйнівного захворювання.

Замісна терапія

Найбільш численні і добре розроблені терапевтичні підходи засновані на спробах компенсації холінергічної недостатності, якій відводять провідну роль у патогенезі порушень пам'яті та когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера.

Експериментальні дані, накопичені за останні десятиліття, показують, що прогресуюча дегенерація холінергічних нейронів і порушення асоціативних зв'язків із зонами їх проекцій в тім'яно-скроневі і лобні відділи кори головного мозку є основними причинними факторами розладів пам'яті та інших когнітивних функцій, які в кінцевому підсумку призводять до розвитку важкого когнітивного дефіциту, соціальної дезадаптації і поведінкових порушень, тобто до формування синдрому недоумства. Тому перші спроби патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера були пов'язані із застосуванням попередників ацетилхоліну, таких як холін і Ліцетин, а також блокаторів ацетилхолінестерази (АХЕ), що перешкоджають руйнування ацетилхоліну в синаптичної щілини. Однак попередники ацетилхоліну, як і інгібітори АХЕ першого покоління (фізостигмін, такрин), не виправдали очікувань терапевтичних або у зв'язку з недоведеною клінічної ефективністю, або з-за важких побічних дій.

В останні роки були розроблені інгібітори АХЕ нового покоління, що володіють оборотністю дії, селективність відносно АХЕ головного мозку і відповідно значно меншою вираженістю небажаних периферичних побічних явищ і відсутністю гепатотоксичних властивостей.

Представник нового покоління інгібіторів АХЕ - ривастигмін. Ривастигмін - псевдообратімий інгібітор АХЕ карбаматних типу, що володіє селективною дією на ацетилхолінестеразою в ЦНС, що пройшов успішно клінічні випробування в США та деяких європейських країнах у двох великих багатоцентрових дослідженнях (R. Anand, G. Gharabawi, 1996). Проведене в нашій клініці клінічне вивчення ривастигмін також дало надзвичайно обнадійливі результати як щодо терапевтичної ефективності, так і клінічної безпеки тривалого (6 міс) застосування препарату у хворих з м'якою і помірною деменцією типу Альцгеймера. Особливістю застосування ривастигмін є індивідуальний підбір оптимальних терапевтичних дозувань на рівні максимально переносимих доз в діапазоні від 3 до 12 мг / добу в 2 прийоми і можливість його поєднання з іншими медикаментозними засобами, нерідко необхідними літнім хворим.

Інший представник нового покоління препаратів цього типу - донепезил - оборотний інгібітор АХЕ, похідне пиперидина. Він володіє високою селективністю дії відносно АХЕ головного мозку в порівнянні з бутірілхолінестераза, що зводить до мінімуму ризик периферичних побічних явищ. Оборотність дії препарату дозволяє зменшити небезпеку кумуляції і ацетілхолінестеразной токсичності. Донепезил володіє тривалою дією, що дає можливість обмежитися однократним прийомом протягом доби. Ефективність та безпечність лікування донепезілом які страждають на хворобу Альцгеймера при початковій і помірно вираженою тяжкості деменції була встановлена ​​в ході багатоцентрових подвійних сліпих випробувань, тривалістю 30 тижнів (S. Roger та співавт., 1996). Препарат рекомендується застосовувати у добовій дозі від 5 до 10 мг / добу (однократний прийом). Протягом 1-го місяця терапії дозування становить 5 мг на добу, при добрій переносимості з 2-го місяця терапії дозу збільшують до 10 мг на добу. Курс лікування становить від 3 до 6 міс.

Необхідно окремо зупинитися на вітчизняний препарат амірідін, який також відноситься до групи інгібіторів АХЕ і, крім того, має здатність активувати калієву провідність нервового волокна. Амірідін рекомендований для клінічного застосування при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу, а також церебрально-судинної деменції. Препарат покращує мнестіко-інтелектуальні функції пацієнтів, підвищує спонтанну активність при одночасному позитивному впливі на організацію поведінки, згладжує прояви дратівливості і метушні. Відзначено також зменшення явищ сплутаності. Рекомендовані дози від 40 до 100 мг на день (у 2 прийоми, середня добова доза 60 мг). Тривалість курсового лікування не менше 2 міс. Ефективність препарату залежить від тяжкості деменції: препарат малоефективний або неефективний в стадії важкої деменції. Препарат добре переноситься і не викликає серйозних побічних явищ.

Тривале (14 міс) застосування амірідін у хворих з помірною вагою сенільний деменції типу Альцгеймера показало наявність позитивного або запобігає прогресування захворювання ефекту (Є. Є. букатіні, І. В. Григор 'єва, 1991).

Особливе місце в ряду засобів холінергічної терапії займає холінальфосцерат, одне з похідних холіну. У ході метаболічних змін в організмі холінальфосцерат перетворюється у метаболічно активну форму холіну - фосфорілхолін, який збагачує синтез ацетилхоліну. Холінальфосцерат може бути віднесений до засобів як замісної, так і протективного терапії. Клінічні дослідження холінальфосцерата, проведені в декількох геронтологічних центрах Італії і в клініці Центру з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, показали наявність позитивних ефектів холінальфосцерата щодо когнітивних розладів, а також депресивних порушень (якщо вони були присутні в структурі синдрому деменції) у хворих з м'якою і помірно вираженою деменцією типу Альцгеймера. Менш виразними були результати терапії щодо можливості повсякденного функціонування пацієнтів. Безпека холінальфосцерата, що застосовувався у добовій дозі 1200 мг (по 400 мг 3 рази на добу) протягом півроку, підтверджується відсутністю побічних явищ та ускладнень терапії.

Крім вираженого холінергічного дефіциту, який є найбільш раннє і виражене прояв хвороби Альцгеймера, встановлені також недостатність інших нейротрансмітерні систем, зокрема, серотонінергічної, глутаматергіческой, а також порушення активності моноаміноксидази (МАО) типу В. На корекцію зазначених видів нейротрансмітерної недостатності спрямовані інші види замісної терапії. Селегелін - селективний інгібітор МАО-В оксидази був запропонований для терапії хвороби Альцгеймера у зв'язку з встановленим у різних дослідженнях підвищенням активності МАО-В-оксидази в головному мозку пацієнтів. Були проведені невеликі пілотні клінічні випробування, які показали деяке поліпшення когнітивних функцій і поведінки пацієнтів. Однак препарат потребує подальшого дослідження щодо ефективності та безпеки застосування при хворобі Альцгеймера.

Частота депресивних порушень при хворобі Альцгеймера (особливо на ранніх її етапах) і дані про серотонинергических недостатності привели до спроб застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зокрема циталопраму. Результати проведеного в скандинавських країнах багатоцентрового дослідження (A. Nyth, C. Qottfries, 1990) показали достовірне поліпшення в емоційній сфері пацієнтів, зменшення проявів сплутаності і невелике зменшення поведінкових симптомів при деменції типу Альцгеймера.

Aкатінол мемантин - модулятор глутаматергіческой системи, яка відіграє важливу роль у процесах навчання і пам'яті, успішно пройшов клінічні випробування в двох геріатричних клініках Росії і був рекомендований для реєстрації та клінічного застосування. Препарат застосовували в добовій дозі 20 мг, розділеної на 2 прийоми, у хворих з м'якою і помірною деменцією типу Альцгеймера. Курс лікування становив 2 міс. Було встановлено безперечне позитивне дію препарату на пам'ять та інші інтелектуальні функції, а також на корекцію емоційних та моторних порушень у хворих. Крім того, відмічено підвищення рівня спонтанної активності, поліпшення концентрації уваги і збільшення темпу діяльності. Поведінка хворих ставало більш мотивованим і організованим. Встановлено хороша переносимість препарату і відсутність серйозних побічних ускладнень.

Протективная терапія

Протективная терапія спрямована на збереження і підвищення життєздатності (виживання) нейронів і включає терапію ноотропил, вазоактивними засобами та препаратами, що володіють нейротрофическими властивостями.

Застосування таких натрапив, як пірацетам, пірідітол - препаратів, що поліпшують церебральний метаболізм, не дало достовірних позитивних результатів при лікуванні хворих, що страждають деменцією типу Альцгеймера. Великі дози цих препаратів у ряді випадків надають навіть негативну дію, оскільки є дані про можливе нейротрансмітерної виснаженні при їх застосуванні.

Достовірні дані про терапевтичні ефекти вазоактивних засобів до останнього часу були відсутні. Однак результати проведеного недавно подвійного сліпого дослідження клінічної ефективності вазоактивного препарату ніцерголін при хворобі Альцгеймера показали статистично достовірне поліпшення після 6 - і 12-місячного прийому препарату (H. Moller та співавт., 1994). У хворих поліпшувалися мнестіко-інтелектуальні функції і можливості повсякденній діяльності. У стандартних дозах (від 30 до 60 мг / добу) препарат не викликав серйозних побічних реакцій. Автори пов'язують терапевтична дія препарату при хворобі Альцгеймера з його здатністю збільшувати мозковий кровообіг і покращувати церебральний енергетичний метаболізм.

Нові напрямки патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера, засновані на сучасній концепції нейропротекции, пов'язані з розробкою нейротрофінів. Однак, незважаючи на значні експериментальні досягнення в цій області, поки немає доступного для периферичного введення і проникаючого через гематоенцефалічний бар'єр препарату, що містить чинник росту нервової тканини (NGF). Церебролізин - препарат, який застосовується в неврології протягом ряду років для лікування інсульту та інших форм церебрально-судинної патології, в останні роки використовується і при лікуванні деменцій типу Альцгеймера. Церебролізин, що містить біологічно активні нейропептиди з низькою молекулярною масою, володіє мультимодальних дією: регуляторним дією на мозковий метаболізм, нейропротектівних властивостями і унікальною нейронспецифічна активністю, подібною з активністю NGF. На відміну від NGF, великі молекули якого не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, олігопептиди церебролізину легко долають його і надають безпосередній вплив на нейрональні і синаптичні системи головного мозку в умовах периферичного введення препарату.

Результати незалежних клінічних (у тому числі подвійних сліпих) досліджень, проведених у різних країнах світу, показали ефективність препарату для лікування хвороби Альцгеймера при внутрішньовенному введенні 20-30 мл препарату, а також відсутність будь-яких побічних явищ (E. Ruether і співавт., 1994) при його застосуванні протягом місячного курсу терапії.

Проведене в Центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН вивчення клінічної ефективності та безпеки церебролізину при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу підтвердило безсумнівну клінічну ефективність препарату при лікуванні хворих з м'якою та помірною стадіями деменції, а також безпеку його застосування. Препарат у дозі 20-30 мл вводили внутрішньовенно крапельно в 150 мл фізіологічного розчину щодня протягом 5 днів на тиждень (з подальшим 2-денним перервою) протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що досягнуте в процесі терапії поліпшення більшості показників зберігалося на незмінному або злегка зниженому рівні навіть через місяць, а за даними M. Windisch (1996), навіть через півроку після закінчення курсу терапії (С. І. Гаврилова та співавт., 1996 ; Н. Д. Селезньова та співавт., 1997).

До нового покоління нейропротекторів відносяться: блокатори кальцієвих каналів, антагоністи NMDA-рецепторів, антиоксиданти, лазароіди (21-аміностероіди), блокатори ферментів, стабільні аналоги ендогенних нейротрофінів і факторів росту, отримані методами рекомбінантних ДНК. Терапевтичне вивчення більшості цих препаратів ще триває.

Протизапальна терапія

Протизапальна терапія знаходиться ще в стадії вивчення (J. Rich та співавт., 1995). Підставою до її розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, які говорять про те, що особи, які тривалий час отримували негормональні протизапальну терапію, вірогідно рідше захворюють хворобою Альцгеймера. Крім того, є дослідницькі дані про можливе залучення імунних і запальних процесів в адаптаційних пошкодження, хоча до цих пір неясно, чи грають вони роль первинного механізму або є відповіддю на що відбуваються патологічні зміни, зокрема, пов'язані з продукцією b-амілоїду (D. Goldgaber та співавт., 1989; J. Bauer і співавт., 1992). Виконане до теперішнього часу невелике клінічне випробування індометацину показало, що у хворих, які отримували його протягом 6 міс, спостерігалася стабілізація стану, тоді як у групі хворих, які отримували плацебо, за цей період відзначено погіршення по ряду параметрів (J. Rogers, 1993).

Гормональна терапія

Терапія естрогенами поки знаходиться в стадії клінічного вивчення. Підставою для її розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, що свідчать про те, що тривала замісна терапія естрогенами істотно знижує ймовірність захворювання хворобою Альцгеймера (A.Paganini-Hill, W. Henderson, 1994).

Поведінкова терапія

Лікування продуктивних психопатологічних розладів і поведінкових порушень набуває особливої ​​значущості у зв'язку з тим, що саме ці клінічні прояви ускладнюють обстеження хворих, реабілітаційні заходи та особливо догляд. Неадекватне призначення психотропних засобів часто викликає ускладнення симптомів деменції та / або розвиток станів сплутаності (J. Francis, W. Kapoor, 1990; R. Morrison, I. Katz, 1989; J. Bowen, E. Larson, 1993). Такими негативними діями найчастіше супроводжується призначення препаратів з антихолінергічною активністю (наприклад, трициклічних антидепресантів), а також нейролептиків, b-блокаторів, бензодіазепінів та седативних гіпнотіков. Тому обмеження використання таких лікарських засобів є фундаментальним принципом лікування хворих, що страждають деменціями типу Альцгеймера.

Нечисленні плацебо-контрольовані дослідження показали, що застосування нейролептиків для корекції поведінкових порушень при хворобі Альцгеймера виявляється малоефективним (L. Schneider, P. Sobin, 1991).

Наявні дані про зниження активності серотонінергічної системи при хворобі Альцгеймера і спостереження за частотою депресивних симптомів, особливо на відносно ранніх етапах розвитку хвороби, дозволяють вважати призначення антидепресантів (зокрема, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну) не тільки симптоматичним засобом лікування проявів депресії і тривоги, але і методом патогенетичної терапії. Результати проведеного у Швеції вивчення (C. Gottfries і співавт., 1992; F. Leblhuber, 1994) ефективності циталопраму - інгібітора зворотного захоплення серотоніну - при лікуванні хворих з деменцією типу Альцгеймера без ознак депресії показали, що препарат зменшує підвищену збудливість і агресивність пацієнтів. Аналогічні результати були отримані і при вивченні у подвійному сліпому дослідженні іншого представника цієї групи антидепресантів - флуоксетину. Тому інгібітори зворотного захоплення серотоніну слід розглядати як засіб вибору при наявності в стані хворого з деменцією типу Альцгеймера таких психопатологічних продуктивних розладів, як депресія, тривога, дратівливість, збудливість і агресивність.

Нейролептики слід використовувати тільки у пацієнтів з важкими поведінковими або психотичними симптомами, причому можна призначати тільки препарати, що не мають холінергічних ефектів. Трициклічні антидепресанти взагалі не можна наказувати таким хворим, а бензодіазепіновие похідні, в тому числі гіпнотікі, можна призначати лише короткочасно. Лише при різко вираженою агресивності можливе призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в комбінації з нейролептиками. Після купірування психотичних симптомів нейролептики повинні бути скасовані.

На закінчення необхідно зупинитися на доцільності вибору тієї чи іншої терапевтичної стратегії при лікуванні пацієнтів з хворобою Альцгеймера.

Дослідження ефективності різних терапевтичних підходів, проведені в Центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, дозволили прийти до висновку, що найбільшу здатність давати не тільки негайні, тобто розвиваються безпосередньо в процесі терапії або відразу після закінчення лікування, а й довгострокові клінічні ефекти виявляють такі препарати: інгібітори АХЕ (амірідін, донепезил, ривастигмін), акатінол мемантин, а також церебролізин. Ефективність терапії в кожному конкретному випадку визначається комплексом клінічних та біологічних характеристик пацієнта.

Особливий інтерес представляють віддалені результати проводилася протягом 2-3 років комплексної пролонгованої терапії, заснованої на послідовному впливі на різні сторони патологічного процесу, що лежить в основі хвороби Альцгеймера. В основі цієї стратегії - поєднання замісної терапії холінергічного або глутаматергіческой дії і нейропротективное терапії з використанням церебролізину, застосованих відповідно до раніше описаної методикою. Застосування зазначеного підходу грунтувалося на концепції нейротрансмітерної дефіциту і даних про мультимодальні нейронспецифічна, в тому числі нейротрофічній дії церебролізину, що дозволяли припустити можливість його синергічних ефектів із засобами замісної терапії.

Ми провели порівняльну оцінку темпу прогресування когнітивного дефіциту в 2 групах хворих з м'якою і помірною деменцією типу Альцгеймера. Хворі 1-ї групи (61 осіб) отримали не менше 2 курсів поєднаної терапії різними медикаментозними засобами, в тому числі церебролізин, Кортексину, гліатіліном, інгібіторами ацетилхолінестерази, акатінолом мемантином. Хворі 2-ї групи (54 людини) не менше 2 років не отримували медикаментозного лікування.

У нелікованих хворих з вихідною помірною деменцією вже через 12 місяців спостереження наступала важка деменція (10 балів і нижче по MMSE). У групі лікованих хворих навіть через 3 роки спостереження стан когнітивних функцій достовірно не відрізнялося від вихідного рівня (відповідно 14,7 ± 3,1 і 13,8 ± 3,7).

Лікувалися пацієнти з вихідною "м'якої" деменцією через 2 роки спостереження наблизилися за станом когнітивних функцій до кордону важкої деменції. Середня оцінка по MMSE в цій групі склала через 2 роки 12,3 ± 3,1, тоді як до початку спостереження стан когнітивних функцій у цих хворих мало середню оцінку 21,2 ± 1,6. Стан же лікованих хворих з "м'якої" деменцією не тільки через 2, але навіть через 3 роки спостереження не зазнало змін на гірше в порівнянні з вихідним рівнем. Середні оцінки за ММSE у цих хворих склали відповідно 21,1 ± 2,3, 22,7 ± 4,5 і 21,9 ± 2,4.

Таким чином, можна говорити не тільки про симптоматичному поліпшення, але і про істотне стабилизирующем ефекті застосовувалася терапії, яка стримує розпад когнітивних функцій і сповільнює наступ етапу важкої деменції на строк не менше 2 років навіть у хворих з клінічно вираженою деменцією. Відносно пацієнтів з "м'якої" деменцією можна говорити про досягнення стійкої стабілізації стану на рівні початкових проявів хвороби.

Наведена оцінка довгострокових ефектів застосовувалася стратегії поєднаної терапії свідчить про те, що лікування хвороби Альцгеймера вже зараз, тобто навіть при відсутності методів радикальної терапії захворювання, стало клінічної реальністю.

Список літератури

1.Селезнева Н.Д. та ін Застосування церебролізину при деменція типу Альцгеймера. Социальн. і клин. психіатр. 1997; (2).

2.Селезнева Н.Д. та ін Застосування гліатіліна для лікування деменцій типу Альцгеймера. Социальн. і клин. психіатр. 1998; (4): 93-100.

3.Рютер Е. та ін Ефективність пептідергіческого ноотропного препарату церебролізин у хворих сенільний деменцією типу Альцгеймера. Социальн. і клин. психіатр. 1996; (4): 46-56.

4.Anand R., Gharabawi G. Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in Alzheimer's disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1-14.

5.Rogers SL, Friedhoff LT and the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease. J. Dementia. 1996; (7): 293-303.

6.Rogers J. et al. Clinical trail of indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology 1993; 43:1609-11.

7.Paganini-Hill A., Henderson W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease. Am.J. Epidemiology 1994; 140: 256-61.


Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
40.3кб. | скачати


Схожі роботи:
Фармакотерапія гіпертонічної хвороби
Фармакотерапія виразкової хвороби
Хвороба Альцгеймера
Хвороба Альцгеймера 2
Хвороба Альцгеймера симптоматологія і терапія
Історія хвороби - Професійні хвороби залишкові явища вібраційної хвороби
Фармакотерапія дерматитів
Фармакотерапія у літніх
Фармакотерапія катарального гінгівіту
© Усі права захищені
написати до нас