Реферат
Тема: ФАРМАКОКІНЕТИКА ЗАСОБІВ, ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ
ПРИ анестезіологічної допомоги
План
Вступ
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Внутрішньовенні анестетики, снодійні, анальгетики
М'язові релаксанти
Список літератури
Інгаляційні анестетики.
Важливе місце в практичній роботі анестезіолога займають інгаляційні анестетики.
Використовуючи описану схему, можна уявити собі таку послідовність подій. Коли відкривають кран, вода через трубку починає перетікати в контейнер, відповідний легким, в якому її рівень підвищується. Аналогічно цьому при включенні випарника анестетик завдяки вентиляції надходить у легені, де його напруга (парціальний тиск) починає підвищуватися. З легких анестетик з кров'ю надходить в усі тканини. Завдяки великій трубці в маленькому контейнері ("внутрішні органи") напруга анестетика зростає швидко паралельно збільшенню його напруги в легенях. На відміну від цього великий контейнер ("м'язи") забезпечується маленької трубкою, у зв'язку з чим в м'язах напруга зростає повільно і значно відстає від такого в легенів. Ця закономірність ще більш виражена при розподілі анестетика в жировій тканині.
Якби анестетик не піддавався метаболічним перетворенням, то, врешті-решт, у всіх тканинах було б досягнуто напруга, що відповідає постійній вдихається концентрації. Для більшості анестетиків таке зрівняння (або близьке до рівноваги стан) дійсно наступає, оскільки метаболічна трансформація інгаляційних анестетиків (за винятком трихлоретилену) незначна. На швидкість досягнення рівноваги може впливати величина вдихається концентрації: чим вище концентрація, тим швидше настає зрівнювання. Однак цей ефект стає відчутним тільки при дуже високій концентрації, тому сказане практично стосується тільки закису азоту.
Певний вплив на описаний процес надають фізико-хімічні властивості анестетиків, зокрема їх розчинність в крові і тканинах. Відповідно з коефіцієнтом розчинності Оствальда (він нижче 1 для всіх газоподібних анестетиків і вище - для всіх пароподібних) розчинність закису азоту і циклопропану низька, ізофлуран, енфлуран і фторотан - висока, а хлороформу, трихлоретилену, метоксифлуран і діетилового ефіру - дуже висока. Розчинність перерахованих анестетиків у воді тканин відповідає або навіть вище їх розчинності в крові. Розчинність анестетиків в жировій тканині істотно перевищує цей показник для крові.
Як же впливає розчинність анестетиків на процеси їх споживання і розподілу? Анестезіолога цікавить не стільки факт досягнення повного рівноваги, скільки напруга анестетика в мозку та інших органах.
При застосуванні таких високорозчинних анестетиків, як метоксифлуран і діетиловий ефір, рівновага досягається вкрай повільно і вимагає декількох днів і навіть тижнів до повного завершення. У зв'язку з цим виникає питання, як взагалі можливе введення в анестезію за допомогою препаратів, що володіють такою високою розчинністю. Відповідь досить проста: для введення в анестезію використовують вдихаємо концентрацію, яка у багато разів вище вимагається мозку для виникнення стану анестезії. Після досягнення необхідної глибини анестезії анестезіолог знижує вдихаємо концентрацію. Більше того, для підтримки постійної концентрації в крові напруга анестетика у вдихуваному газі слід і далі поступово знижувати. Це міркування можна застосувати (хоча і меншою мірою) до таких задовільно розчинною агентам, як фторотан і енфлуран.
Вплив розчинності анестетиків і відмінності в досягненні рівності концентрацій в окремих регіонах зумовлюють і інші явища. При застосуванні високорозчинних препаратів система має виражену інерцією і зміни вдихається концентрації викликають лише невеликі зрушення напруги анестетика в легенях та мозку. Інша ситуація виникає при використанні анестетика низькою розчинності: зміни вдихається концентрації швидко супроводжуються майже рівним зрушенням напруги в легенях і мозку, що дозволяє анестезіологу легко контролювати концентрацію у мозку і, отже, глибину анестезії.
Нарешті, при виході хворого зі стану анестезії цей процес йде швидше у разі застосування анестетиків малої розчинності і, навпаки, вельми тривалий при використанні препаратів хорошою, особливо високою, розчинності.
Необхідно також вказати ряд інших чинників, що впливає на фармакокінетику інгаляційних препаратів: харчування хворого (величина жирових депо), його вік (за інших рівних умов введення в анестезію і вихід з неї у дітей здійснюються швидше, ніж у дорослих), контур наркозного апарату, зміни вентиляції і кровообігу. Якщо опустити деталі, то можна сказати, що між обсягом вентиляції і швидкістю зміни концентрації анестетика у внутрішніх органах (насамперед у мозку) існує пряма залежність: при збільшенні обсягу вентиляції прискорюється введення в анестезію, швидше настають зміни концентрації в періоді підтримки; при зменшенні обсягу вентиляції відбувається зворотне. З іншого боку, будь-яке зменшення кровотоку до внутрішніх органів і тканин, за винятком мозку, знижує доставку до них анестетика. Концентрація препарату в легенях підвищується, що супроводжується збільшенням напруги анестетика в мозку. У зв'язку з цим при синдромі малого серцевого викиду із збереженням мозкового кровотоку анестезія наступає швидше, а періоді підтримки при тій же вдихається концентрації відбувається поглиблення анестезії. Навпаки, високий серцевий викид, як не парадоксально, може подовжити період введення.
Перша версія про коротке дії тіопентал-натрію була заснована на його швидкої елімінації з організму. Проте вдосконалення методу визначення барбітуратів у крові змусило змінити цю точку зору. Перш за все було встановлено, що період напіввиведення тіопентал-натрію після внутрішньовенної ін'єкції одноразової дози становить 4,6 год, що занадто багато для пояснення короткої дії препарату. Як було показано надалі, хороша розчинність тіопентал-натрію в ліпідах в поєднанні з високою інтенсивністю мозкового кровотоку призводить до швидкого проникненню препарату у ЦНС. Швидке припинення його дії було пояснено перерозподілом препарату з мозку в жирову тканину, що володіє великим об'ємом для тіопентал-натрію, але зі значно меншим, ніж у ЦНС, кровопостачанням. Описана інтерпретація течії анестезії тіопентал-натрієм була однією з перших і вдалих спроб фармакокінетичної аналізу клінічної дії лікарського препарату.
Успіхи аналітичної техніки дозволили уточнити кінетику тіопентал-натрію. Пік концентрації його в плазмі після болюсної ін'єкції настає вже протягом одного кругообігу крові. Одночасно вступають в дію дві фази розподілу. Напівперіод швидкого розподілу (Т 1 / 2 а) коливається від 2 до 4 хв, а напівперіод повільного розподілу (Т 12 бета) становить 45-60 хв. З більшою часткою ймовірності можна припустити, що фаза швидкого розподілу характеризує урівноваження центрального сектора, що володіє багатою васкуляризацией, з більш повільно врівноважуємо невеликим сектором (можливо, скелетні м'язи). Саме в цій фазі настає пробудження після введення одноразової невеликої дози тіопентал-натрію. Через 12-17 хв починає переважати фаза повільного розподілу, яка відображає урівноваження двох згаданих секторів з третім, ще більш повільно врівноважується (очевидно, жирові депо). Ця фаза триває 2-4 год до настання термінальної фази елімінації.
Як показали дослідження, період напіввиведення тіопентал-натрію становить 10-12 год (для доз, що не перевищують 2 г), причому елімінація відбувається за типом реакції першого порядку. При дозі вище 2 м елімінація препарату йде за типом процесу нульового порядку, тобто швидкість її не залежить від дози. Ці особливості кінетики тіопентал-натрію можуть виявитися важливими для розуміння тривалості його дії при використанні його як антигіпоксантів у великих дозах.
Зі сказаного очевидна важливість для характеристики фармакокінетики тіопентал-натрію врахування особливостей його елімінації, яка, як і для інших лікарських засобів, визначається двома чинниками - кліренсом і обсягом сталого розподілу. Кліренс препарату майже повністю залежить від метаболізму в печінці. Дана обставина пояснюється тим, що висока жирорастворимости тіопентал-натрію веде до енергійної реабсорбції його в нирках. З сечею при цьому виділяється лише незначна кількість незміненого препарату. Встановлено, що загальний кліренс тіопентал-натрію коливається від 1,6 до 4,3 мл / (кг х хв). Що відбуваються в печінці обмінні перетворення препарату обумовлені головним чином окисленням, результатом якого є утворення вуглекислого тіопенталу - фармакологічно неактивного з'єднання. Лише невелика кількість препарату підлягає десульфуризації з утворенням фармакологічно активного етамінал, який згодом піддається метаболічної інактивації. Через 15 хв після введення 0,5-1,25 г тіопентал-натрію в крові можна виявити тільки невелика кількість етамінал. Проте слід мати на увазі, що використання протягом 2-3 днів великих доз тіопенталу (300 - 500 мг / кг) може супроводжуватися утворенням етамінал в досить високій концентрації.
При одноразовому болюсному введення тіопентал-натрію припинення його наркотичного ефекту пов'язане головним чином з його перерозподілом з мозку в м'язи і жир, а не з метаболічною трансформацією, яка через 1 хв після ін'єкції становить 14%, а через 15 хв - лише 18%. Інтенсивний розподіл тіопентал-натрію пояснюється його високою жиророзчинні (стійкий обсяг розподілу становить від 1,3 до 3,3 л / кг).
Деякі інші препарати, що використовуються для внутрішньовенної анестезії, також мають великий обсяг розподілу (кетамін - 3 л / кг, фентаніл та морфін - 3-5 л / кг).
Тіопентал-натрій має помірну здатність до зв'язування з білками, особливо альбумінами (вільна фракція становить 15-25%). З одного боку, збільшення вільної фракції (зокрема, при зменшенні кількості альбумінів або утримуванні їх зв'язків іншими лікарськими засобами) відповідно акцентує його фармакологічний ефект (на мозок) і побічні дії (на серцево-судинну систему). З іншого боку, при збільшенні вільної фракції препарату посилюється його перерозподіл з мозку в інші тканини й коротшає анестезія. Розуміння описаних особливостей фармакокінетики тіопентал-натрію дозволяє підсилити або змінити його дію на тлі супутніх захворювань (наприклад, потреба в меншій дозі для досягнення того ж ефекту на тлі гіпопротеїнемії, при порушеннях функції печінки, у хворих похилого віку і т.д.).
Фармакокінетика гексенала визначається практично тими ж факторами, що і тіопентал-натрію, і відрізняється лише незначною мірою. Так, період напіввиведення гексенала становить 4,5-5,5 год, кліренс - 3,3 - 3,6 мл / (кг х хв), обсяг сталого розподілу - 1 - 1,25 л / кг. Супутні захворювання надають на фармакодинаміку гексенала той же вплив, що і на фармакодинаміку тіопентал-натрію.
Пропанідід.
Цей препарат - відомий приклад анестетика з короткою дією, широко використовується для проведення невеликих операцій (наприклад, малих гінекологічних втручань). Вихід зі стану анестезії після одноразового застосування або інфузії препарату обумовлений перетворенням його під дією псевдохолінестерази плазми в метаболіти, що не володіють наркотичної активністю. Однак деякі дані дозволяють вважати, що частина препарату все ж може піддаватися метаболічним перетворенням іншим шляхом або виділятися в незміненому вигляді. Розподіл препарату грає незначну роль в припиненні його дії. Швидкість метаболізму пропанідід прямо пропорційна його концентрації, тобто підпорядковується реакції першого порядку.
Кетамін.
Популярність цього анестетика висунула його на одне з перших місць за частотою використання як при короткочасної, так і при тривалій загальної анестезії. Препарат відрізняється високою розчинністю в жирах, що перевищує цей показник тіопентал-натрію в 5 - 10 разів, що забезпечує його швидке проникнення у ЦНС. Цьому сприяє і яка спричиняється кетаміном стимуляція кровообігу. Видалення препарату з ЦНС також відбувається швидко. Основною причиною припинення центральної дії кетаміну є швидкий перерозподіл препарату з мозку в інші тканини.
Біотрансформація кетаміну здійснюється шляхом диметилування печінковими мікросомальними ферментами з утворенням норкетаміна. Потім настають гідроксилювання ароматичного ціклогексіламінового кільця в двох різних позиціях і "спряження", екскреція або дегідратірованіе до дегідроноркетаміна. Відомі й інші шляхи метаболічних перетворень. Діазепам блокує деякі етапи метаболізму кетаміну, що може трохи подовжити його дію.
Після внутрішньовенної ін'єкції анестетик швидко розподіляється по тканинах і концентрація його в плазмі різко падає (Т 1 / 2 становить 10-15 хв). Альфа-фаза завершується приблизно через 30 хв. Надалі концентрація падає повільно, про що свідчить тривала бета-фаза (Т 1 / 2 = 150-170 хв), яка залежить головним чином від метаболізму кетаміну. Препарат тільки в невеликій кількості (близько 2% введеної дози) виділяється в незміненому вигляді з сечею; іншу частину виведених речовин складають метаболіти кетаміну. Після тривалої краплинної внутрішньовенної інфузії дію препарату припиняється також досить швидко.
Бензодіазепіни знаходять широке застосування в анестезіології. Різноманітність препаратів (їх число наближається до двадцяти) дає можливість анестезіологу вибрати препарат залежно від специфічних вимог і умов. Бензодіазепіни мають незначні відмінності в хімічній структурі, які, однак, обумовлюють істотну різницю фізико-хімічних властивостей, фармакологічної дії і фармакокінетичної поведінки.
У фармакокінетиці бензодіазепінів велику роль відіграють метаболічні перетворення препаратів. Біотрансформація цих сполук відбувається в печінці, і від її швидкості залежить загальний кліренс більшості бензодіазепінів. У ряді випадків обмінні перетворення препаратів, що не володіють фармакологічною активністю, призводять до утворення фармакологічно діючих метаболітів. Результатом біотрансформації активних бензодіазепінів може бути виникнення активних метаболітів, ефект яких важливий для сумарного фармакологічної дії. У біотрансформації бензодіазепінів беруть участь два основні шляхи метаболізму - окислювально-відновні реакції і реакції сполучення (кон'югації).
Відповідно до прийнятої в даний час класифікацією похідні бензодіазепіну поділяються на три групи залежно від періоду напіввиведення. До сполукам, що характеризується тривалою елімінацією (Т 1 / 2 бета більше 24 год), відносяться хлозепид (хлордіазепоксид, еленіум), діазепам (седуксен, реланіум, сибазон), мезапам (рудотель), нітразепам (еуноктін, родедорм). До групи препаратів з середньою тривалістю елімінації (Т 1 / 2 бета = 5 - 24 год) входять нозепам (оксазепам, тазепам) та проходив в клінічну апробацію флунітразепам. Нарешті, представником препаратів з коротким періодом напіввиведення (Г 1 / 2 бета менше 5 год) є завоював популярність у західних країнах мідазолам.
Наркотичні анальгетики займають важливе місце в арсеналі засобів, що використовуються в анестезіології, що, природно, підвищує інтерес до фармакокінетиці цих препаратів. Вивчення їх дії ускладнюється низкою обставин (різноманіття шляхів вступу, недосконалість методів визначення концентрації анальгетиків та ін), що дозволяє представити картину лише орієнтовно. Ми зосередимо основну увагу на внутрішньовенному шляху введення як найбільш доцільному при використанні цих коштів з метою анестезії.
Для ілюстрації кінетики анальгетиків вибраys найбільш популярні препарати - морфін і фентаніл.
Певні відмінності у фармакокінетиці препаратів пояснюються їх жиророзчинні. Володіє високою розчинністю в ліпідах фентаніл швидко проникає через мембрани в ЦНС і так само швидко її покидає, що проявляється властивим цього анальгетика короткочасним ефектом. Морфін, будучи менш ліпофільним, проникає в ЦНС повільніше, хоча деякі центральні прояви дії препарату (наприклад, пригнічення дихання) стають помітні майже відразу ж після внутрішньовенної болюсної ін'єкції. Разом з тим хороша розчинність фентанілу в жирах (співвідношення жир / плазма для фентанілу становить 35: 1, а для морфіну тільки 0,8:
1) обумовлює його тривалий депонування в жирових депо, з яких він виділяється досить повільно. У зв'язку з цим він має відносно тривалий період напівелімінації (T 1 / 2 бета 2 - 5 год).
Необхідно враховувати вплив на фармакокінетику наркотичних анальгетиків ще одного фактора - іонізації. Будучи слабкими підставами, вони піддаються помітною іонізації (морфін при рН 7,4 іонізований на 23%, а фентаніл - на 9%). Більш висока ступінь іонізації знижує жиророзчинні, зменшує зв'язування з білками (вільна фракція морфіну в плазмі становить 70%, а фентанілу тільки 9%), впливає на розподіл між плазмою та іншими рідинними секторами організму, зменшує реабсорбцію в нирках і цим сприяє виділенню частини препарату в незміненому вигляді. Проте вплив на фармакокінетику всіх перерахованих фізико-хімічних властивостей анальгетиків певною мірою послаблюється високим об'ємом розподілу (V D).
Біотрансформація наркотичних анальгетиків в печінці служить найбільш важливим механізмом їх елімінації, причому метаболіти виводяться головним чином нирками. Так, кон'югація морфіну з глюкуроновою кислотою зумовлює основний шлях його метаболічних перетворень. Це з'єднання фармакологічно мало активно і досить легко виділяється нирками. Однак при нирковій недостатності морфіну глюкуронати накопичується в організмі, може проникати і депонуватися в ЦНС і давати певний фармакологічний ефект. На відміну від морфіну метаболіти фентанілу є неактивними. Фентаніл може бути використаний без будь-яких наслідків у хворих з нирковою недостатністю.
Елімінація м'язових релаксантів з організму відбувається трьома основними шляхами. Дитилін - єдиний м'язовий релаксант, який майже повністю піддається метаболічної трансформації в плазмі. Панкуроній метаболізується частково. Тубокурарин повністю виділяється з організму незміненим. Як незмінені форми препаратів, так і їх метаболіти елімінуються з організму через нирки та з жовчю. Існують і інші маловивчені шляхи виділення м'язових релаксантів екзокринними залозами (головним чином слинними), депонування в тканинах.
На швидкість накопичення м'язових релаксантів в нервово-м'язовому з'єднанні впливає декілька факторів Кровопостачання нервово-м'язового синапсу істотно вище, ніж м'язів в цілому. Перехід міорелаксанта з кровотоку в нервово-м'язове з'єднання майже не зустрічає опору Нарешті, досягнення м'язовим релаксантом постсинаптичної мембрани і, можливо, рухової платівки вимагає тільки розподілу в позаклітинному просторі і не потребує проходження через клітинну мембрану.
Швидка а-фаза падіння концентрації міорелаксанта в крові залежить головним чином від розподілу його в тканинах. Бета-фаза визначається в основному екскрецією препарату з сечею та жовчю (для тубаріна Т 1 / 2 бета становить 1,3-2,9 год, для панкуроній - 1,6-2,4 год). Оскільки м'язові релаксанти високоіонізоване, вони насилу проникають через клітинні мембрани і тому мають невеликий об'єм розподілу (початковий V D дорівнює 0,08 - 0,14 л / кг, а при досягненні стійкого стану Vd становить 0,2 - 0,45 л / кг). Кліренс панкуроній досягає 1 - 1,9 мл / (кг-хв), а тубокура-рина - 1,8-3,8 мл / (кг - мін).
На клінічний ефект м'язових релаксантів впливають такі фармакокінетичні фактори, як екскреція з сечею (уповільнення екскреції при нирковій недостатності), елімінація і біотрансформація печінкою (при печінковій недостатності цей процес може бути тривалим), вік (зменшення кліренсу панкуроній з плазми у літніх людей і підвищена чутливість новонароджених до тубокурарину), гіпотермія (подовжує дію антидеполяризуючих релаксантів).
Фармакокінетика деполяризуючих м'язових релаксантів, зокрема дитилина, мало вивчена. Добре відомий лише механізм біотрансформації препарату, псевдохолінестераза викликає його розпад до сукцінілмонохоліна, а потім до сукціновой кислоти і холіну. Досить широко поширена думка, що нервово-м'язовий блок, що викликається дитиліном, припиняється завдяки цьому процесу метаболічних перетворень. Така думка хибна. У дійсності метаболічна трансформація препарату в плазмі визначає лише його кількість, яка досягає нервово-м'язового з'єднання. Припинення нервово-м'язової блокади відбувається головним чином завдяки вимивання дитилина з нервово-м'язового з'єднання. Коротке паралізує дію цього міорелаксанта зумовлене швидким зникненням його з плазми в результаті як біотрансформації, так і переходу в позасудинний простір. Виділення дитилина з сечею становить менше 10% введеної дози і мало впливає на кінетику елімінації.
2. Соловйов В.М., фарсом А.А., Фішман В. М. Фармакокінетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В. П. Клінічна фармакокінетика: Керівництво. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications / / JAMA - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С. С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull CJ General principles of pharmacokinetics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.
7. Mapleson WW Pharmacokinetics of inhalation anaesthetics. / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.89-111.
8. Miller RD Pharmacokinetics of muscle relaxants and their antagonists / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.246-269.
9. Moffat J. A, Milne B. Pharmacokinetics in anaesthesia / / Canad. Anaesth. Soc. J. - 1983. - Vol.3, N 3. - Pt.I. - P.300-307.
10. Nimmo WS, Clements JA Ketamine / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.235-245
11. Norman J. The IV administration of drugs / / Brit. J Anaesth - 1983 Vol 55, N 1 січня P.1049 - 1052.
12. Prys-Roberts С. Hug С. С. Pharmacokinetics of anaesthesia Oxford 'Blackwell Sci Publ, 1983.
13. Prys-Roberts C., Sear JW Non barbiturate intravenous anaesthetics and continuous infusion anaesthesia / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts J., Hug С.С. - Oxford, 1983. - P.128-156.
14. Reues JG Benzodiazepines / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts C., Hug CC - Oxford, 1983. - P.157-186.
15. Sear JW Effect of renal and hepatic disease on pharmacokinetics of anaesthetic agents / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.64-88
16. Stanski DR Pharmacokinetics of barbiturates / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed Prys-Roberts C., Hug CC - Oxford, 1983. - P.112-127.
17. Symposium on pharmacokinetic aspects in therapy / / Triangle. - 1975. - Vol.14, N 3 / 4. - P.99-160.
18. Vickers MD, Schnieden H., Wood-Smith FG Drugs in anaesthetic practice. - 6-th ed. - London: Butterworth, 1984.
Тема: ФАРМАКОКІНЕТИКА ЗАСОБІВ, ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ
ПРИ анестезіологічної допомоги
План
Вступ
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Внутрішньовенні анестетики, снодійні, анальгетики
М'язові релаксанти
Список літератури
Вступ
У даній роботі розглядаються питання приватного фармакокінетики в узагальненому вигляді, кінетика окремих препаратів як приклади.Інгаляційні анестетики.
Важливе місце в практичній роботі анестезіолога займають інгаляційні анестетики.
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Опис фармакокінетики інгаляційних анестетиків, як і побудова математичних моделей, полегшує той факт, що їх споживання, розподіл і елімінація з певними застереженнями підкоряються тим самим закономірностям, що і рух рідини в системі циліндричних контейнерів, з'єднаних трубками. Обсяг міститься в контейнерах води представляє кількість парів анестетика. Контейнери відповідають різним органам і тканинам і являють собою акумулюючі ємності для анестетиків (їх можна розглядати і як сектори). По трубках відбувається доставка анестетика в легені (вентиляція) і від легких у тканині (кровообіг). Внутрішні органи (серце, мозок, печінка, нирки, кишечник) мають невеликий обсяг і, отже, невелику акумулюючі ємності, чому відповідає невеликий контейнер. Але вони отримують багате кровопостачання, що відображено у вигляді товстої трубки. М'язи мають великий обсяг і помірне кровопостачання, чому відповідає вузька трубка. Нарешті, жирова тканина має помірний обсяг, але більшу акумулюючі ємності, так як інгаляційні анестетики краще розчиняються в жирах, ніж у воді. Цьому відповідає великий контейнер, а погане кровопостачання виражене дуже вузькою трубкою.Використовуючи описану схему, можна уявити собі таку послідовність подій. Коли відкривають кран, вода через трубку починає перетікати в контейнер, відповідний легким, в якому її рівень підвищується. Аналогічно цьому при включенні випарника анестетик завдяки вентиляції надходить у легені, де його напруга (парціальний тиск) починає підвищуватися. З легких анестетик з кров'ю надходить в усі тканини. Завдяки великій трубці в маленькому контейнері ("внутрішні органи") напруга анестетика зростає швидко паралельно збільшенню його напруги в легенях. На відміну від цього великий контейнер ("м'язи") забезпечується маленької трубкою, у зв'язку з чим в м'язах напруга зростає повільно і значно відстає від такого в легенів. Ця закономірність ще більш виражена при розподілі анестетика в жировій тканині.
Якби анестетик не піддавався метаболічним перетворенням, то, врешті-решт, у всіх тканинах було б досягнуто напруга, що відповідає постійній вдихається концентрації. Для більшості анестетиків таке зрівняння (або близьке до рівноваги стан) дійсно наступає, оскільки метаболічна трансформація інгаляційних анестетиків (за винятком трихлоретилену) незначна. На швидкість досягнення рівноваги може впливати величина вдихається концентрації: чим вище концентрація, тим швидше настає зрівнювання. Однак цей ефект стає відчутним тільки при дуже високій концентрації, тому сказане практично стосується тільки закису азоту.
Певний вплив на описаний процес надають фізико-хімічні властивості анестетиків, зокрема їх розчинність в крові і тканинах. Відповідно з коефіцієнтом розчинності Оствальда (він нижче 1 для всіх газоподібних анестетиків і вище - для всіх пароподібних) розчинність закису азоту і циклопропану низька, ізофлуран, енфлуран і фторотан - висока, а хлороформу, трихлоретилену, метоксифлуран і діетилового ефіру - дуже висока. Розчинність перерахованих анестетиків у воді тканин відповідає або навіть вище їх розчинності в крові. Розчинність анестетиків в жировій тканині істотно перевищує цей показник для крові.
Як же впливає розчинність анестетиків на процеси їх споживання і розподілу? Анестезіолога цікавить не стільки факт досягнення повного рівноваги, скільки напруга анестетика в мозку та інших органах.
При застосуванні таких високорозчинних анестетиків, як метоксифлуран і діетиловий ефір, рівновага досягається вкрай повільно і вимагає декількох днів і навіть тижнів до повного завершення. У зв'язку з цим виникає питання, як взагалі можливе введення в анестезію за допомогою препаратів, що володіють такою високою розчинністю. Відповідь досить проста: для введення в анестезію використовують вдихаємо концентрацію, яка у багато разів вище вимагається мозку для виникнення стану анестезії. Після досягнення необхідної глибини анестезії анестезіолог знижує вдихаємо концентрацію. Більше того, для підтримки постійної концентрації в крові напруга анестетика у вдихуваному газі слід і далі поступово знижувати. Це міркування можна застосувати (хоча і меншою мірою) до таких задовільно розчинною агентам, як фторотан і енфлуран.
Вплив розчинності анестетиків і відмінності в досягненні рівності концентрацій в окремих регіонах зумовлюють і інші явища. При застосуванні високорозчинних препаратів система має виражену інерцією і зміни вдихається концентрації викликають лише невеликі зрушення напруги анестетика в легенях та мозку. Інша ситуація виникає при використанні анестетика низькою розчинності: зміни вдихається концентрації швидко супроводжуються майже рівним зрушенням напруги в легенях і мозку, що дозволяє анестезіологу легко контролювати концентрацію у мозку і, отже, глибину анестезії.
Нарешті, при виході хворого зі стану анестезії цей процес йде швидше у разі застосування анестетиків малої розчинності і, навпаки, вельми тривалий при використанні препаратів хорошою, особливо високою, розчинності.
Необхідно також вказати ряд інших чинників, що впливає на фармакокінетику інгаляційних препаратів: харчування хворого (величина жирових депо), його вік (за інших рівних умов введення в анестезію і вихід з неї у дітей здійснюються швидше, ніж у дорослих), контур наркозного апарату, зміни вентиляції і кровообігу. Якщо опустити деталі, то можна сказати, що між обсягом вентиляції і швидкістю зміни концентрації анестетика у внутрішніх органах (насамперед у мозку) існує пряма залежність: при збільшенні обсягу вентиляції прискорюється введення в анестезію, швидше настають зміни концентрації в періоді підтримки; при зменшенні обсягу вентиляції відбувається зворотне. З іншого боку, будь-яке зменшення кровотоку до внутрішніх органів і тканин, за винятком мозку, знижує доставку до них анестетика. Концентрація препарату в легенях підвищується, що супроводжується збільшенням напруги анестетика в мозку. У зв'язку з цим при синдромі малого серцевого викиду із збереженням мозкового кровотоку анестезія наступає швидше, а періоді підтримки при тій же вдихається концентрації відбувається поглиблення анестезії. Навпаки, високий серцевий викид, як не парадоксально, може подовжити період введення.
Внутрішньовенні анестетики, снодійні, анальгетики
Барбітурати.Перша версія про коротке дії тіопентал-натрію була заснована на його швидкої елімінації з організму. Проте вдосконалення методу визначення барбітуратів у крові змусило змінити цю точку зору. Перш за все було встановлено, що період напіввиведення тіопентал-натрію після внутрішньовенної ін'єкції одноразової дози становить 4,6 год, що занадто багато для пояснення короткої дії препарату. Як було показано надалі, хороша розчинність тіопентал-натрію в ліпідах в поєднанні з високою інтенсивністю мозкового кровотоку призводить до швидкого проникненню препарату у ЦНС. Швидке припинення його дії було пояснено перерозподілом препарату з мозку в жирову тканину, що володіє великим об'ємом для тіопентал-натрію, але зі значно меншим, ніж у ЦНС, кровопостачанням. Описана інтерпретація течії анестезії тіопентал-натрієм була однією з перших і вдалих спроб фармакокінетичної аналізу клінічної дії лікарського препарату.
Успіхи аналітичної техніки дозволили уточнити кінетику тіопентал-натрію. Пік концентрації його в плазмі після болюсної ін'єкції настає вже протягом одного кругообігу крові. Одночасно вступають в дію дві фази розподілу. Напівперіод швидкого розподілу (Т 1 / 2 а) коливається від 2 до 4 хв, а напівперіод повільного розподілу (Т 12 бета) становить 45-60 хв. З більшою часткою ймовірності можна припустити, що фаза швидкого розподілу характеризує урівноваження центрального сектора, що володіє багатою васкуляризацией, з більш повільно врівноважуємо невеликим сектором (можливо, скелетні м'язи). Саме в цій фазі настає пробудження після введення одноразової невеликої дози тіопентал-натрію. Через 12-17 хв починає переважати фаза повільного розподілу, яка відображає урівноваження двох згаданих секторів з третім, ще більш повільно врівноважується (очевидно, жирові депо). Ця фаза триває 2-4 год до настання термінальної фази елімінації.
Як показали дослідження, період напіввиведення тіопентал-натрію становить 10-12 год (для доз, що не перевищують 2 г), причому елімінація відбувається за типом реакції першого порядку. При дозі вище 2 м елімінація препарату йде за типом процесу нульового порядку, тобто швидкість її не залежить від дози. Ці особливості кінетики тіопентал-натрію можуть виявитися важливими для розуміння тривалості його дії при використанні його як антигіпоксантів у великих дозах.
Зі сказаного очевидна важливість для характеристики фармакокінетики тіопентал-натрію врахування особливостей його елімінації, яка, як і для інших лікарських засобів, визначається двома чинниками - кліренсом і обсягом сталого розподілу. Кліренс препарату майже повністю залежить від метаболізму в печінці. Дана обставина пояснюється тим, що висока жирорастворимости тіопентал-натрію веде до енергійної реабсорбції його в нирках. З сечею при цьому виділяється лише незначна кількість незміненого препарату. Встановлено, що загальний кліренс тіопентал-натрію коливається від 1,6 до 4,3 мл / (кг х хв). Що відбуваються в печінці обмінні перетворення препарату обумовлені головним чином окисленням, результатом якого є утворення вуглекислого тіопенталу - фармакологічно неактивного з'єднання. Лише невелика кількість препарату підлягає десульфуризації з утворенням фармакологічно активного етамінал, який згодом піддається метаболічної інактивації. Через 15 хв після введення 0,5-1,25 г тіопентал-натрію в крові можна виявити тільки невелика кількість етамінал. Проте слід мати на увазі, що використання протягом 2-3 днів великих доз тіопенталу (300 - 500 мг / кг) може супроводжуватися утворенням етамінал в досить високій концентрації.
При одноразовому болюсному введення тіопентал-натрію припинення його наркотичного ефекту пов'язане головним чином з його перерозподілом з мозку в м'язи і жир, а не з метаболічною трансформацією, яка через 1 хв після ін'єкції становить 14%, а через 15 хв - лише 18%. Інтенсивний розподіл тіопентал-натрію пояснюється його високою жиророзчинні (стійкий обсяг розподілу становить від 1,3 до 3,3 л / кг).
Деякі інші препарати, що використовуються для внутрішньовенної анестезії, також мають великий обсяг розподілу (кетамін - 3 л / кг, фентаніл та морфін - 3-5 л / кг).
Тіопентал-натрій має помірну здатність до зв'язування з білками, особливо альбумінами (вільна фракція становить 15-25%). З одного боку, збільшення вільної фракції (зокрема, при зменшенні кількості альбумінів або утримуванні їх зв'язків іншими лікарськими засобами) відповідно акцентує його фармакологічний ефект (на мозок) і побічні дії (на серцево-судинну систему). З іншого боку, при збільшенні вільної фракції препарату посилюється його перерозподіл з мозку в інші тканини й коротшає анестезія. Розуміння описаних особливостей фармакокінетики тіопентал-натрію дозволяє підсилити або змінити його дію на тлі супутніх захворювань (наприклад, потреба в меншій дозі для досягнення того ж ефекту на тлі гіпопротеїнемії, при порушеннях функції печінки, у хворих похилого віку і т.д.).
Фармакокінетика гексенала визначається практично тими ж факторами, що і тіопентал-натрію, і відрізняється лише незначною мірою. Так, період напіввиведення гексенала становить 4,5-5,5 год, кліренс - 3,3 - 3,6 мл / (кг х хв), обсяг сталого розподілу - 1 - 1,25 л / кг. Супутні захворювання надають на фармакодинаміку гексенала той же вплив, що і на фармакодинаміку тіопентал-натрію.
Пропанідід.
Цей препарат - відомий приклад анестетика з короткою дією, широко використовується для проведення невеликих операцій (наприклад, малих гінекологічних втручань). Вихід зі стану анестезії після одноразового застосування або інфузії препарату обумовлений перетворенням його під дією псевдохолінестерази плазми в метаболіти, що не володіють наркотичної активністю. Однак деякі дані дозволяють вважати, що частина препарату все ж може піддаватися метаболічним перетворенням іншим шляхом або виділятися в незміненому вигляді. Розподіл препарату грає незначну роль в припиненні його дії. Швидкість метаболізму пропанідід прямо пропорційна його концентрації, тобто підпорядковується реакції першого порядку.
Кетамін.
Популярність цього анестетика висунула його на одне з перших місць за частотою використання як при короткочасної, так і при тривалій загальної анестезії. Препарат відрізняється високою розчинністю в жирах, що перевищує цей показник тіопентал-натрію в 5 - 10 разів, що забезпечує його швидке проникнення у ЦНС. Цьому сприяє і яка спричиняється кетаміном стимуляція кровообігу. Видалення препарату з ЦНС також відбувається швидко. Основною причиною припинення центральної дії кетаміну є швидкий перерозподіл препарату з мозку в інші тканини.
Біотрансформація кетаміну здійснюється шляхом диметилування печінковими мікросомальними ферментами з утворенням норкетаміна. Потім настають гідроксилювання ароматичного ціклогексіламінового кільця в двох різних позиціях і "спряження", екскреція або дегідратірованіе до дегідроноркетаміна. Відомі й інші шляхи метаболічних перетворень. Діазепам блокує деякі етапи метаболізму кетаміну, що може трохи подовжити його дію.
Після внутрішньовенної ін'єкції анестетик швидко розподіляється по тканинах і концентрація його в плазмі різко падає (Т 1 / 2 становить 10-15 хв). Альфа-фаза завершується приблизно через 30 хв. Надалі концентрація падає повільно, про що свідчить тривала бета-фаза (Т 1 / 2 = 150-170 хв), яка залежить головним чином від метаболізму кетаміну. Препарат тільки в невеликій кількості (близько 2% введеної дози) виділяється в незміненому вигляді з сечею; іншу частину виведених речовин складають метаболіти кетаміну. Після тривалої краплинної внутрішньовенної інфузії дію препарату припиняється також досить швидко.
Бензодіазепіни знаходять широке застосування в анестезіології. Різноманітність препаратів (їх число наближається до двадцяти) дає можливість анестезіологу вибрати препарат залежно від специфічних вимог і умов. Бензодіазепіни мають незначні відмінності в хімічній структурі, які, однак, обумовлюють істотну різницю фізико-хімічних властивостей, фармакологічної дії і фармакокінетичної поведінки.
У фармакокінетиці бензодіазепінів велику роль відіграють метаболічні перетворення препаратів. Біотрансформація цих сполук відбувається в печінці, і від її швидкості залежить загальний кліренс більшості бензодіазепінів. У ряді випадків обмінні перетворення препаратів, що не володіють фармакологічною активністю, призводять до утворення фармакологічно діючих метаболітів. Результатом біотрансформації активних бензодіазепінів може бути виникнення активних метаболітів, ефект яких важливий для сумарного фармакологічної дії. У біотрансформації бензодіазепінів беруть участь два основні шляхи метаболізму - окислювально-відновні реакції і реакції сполучення (кон'югації).
Відповідно до прийнятої в даний час класифікацією похідні бензодіазепіну поділяються на три групи залежно від періоду напіввиведення. До сполукам, що характеризується тривалою елімінацією (Т 1 / 2 бета більше 24 год), відносяться хлозепид (хлордіазепоксид, еленіум), діазепам (седуксен, реланіум, сибазон), мезапам (рудотель), нітразепам (еуноктін, родедорм). До групи препаратів з середньою тривалістю елімінації (Т 1 / 2 бета = 5 - 24 год) входять нозепам (оксазепам, тазепам) та проходив в клінічну апробацію флунітразепам. Нарешті, представником препаратів з коротким періодом напіввиведення (Г 1 / 2 бета менше 5 год) є завоював популярність у західних країнах мідазолам.
Наркотичні анальгетики займають важливе місце в арсеналі засобів, що використовуються в анестезіології, що, природно, підвищує інтерес до фармакокінетиці цих препаратів. Вивчення їх дії ускладнюється низкою обставин (різноманіття шляхів вступу, недосконалість методів визначення концентрації анальгетиків та ін), що дозволяє представити картину лише орієнтовно. Ми зосередимо основну увагу на внутрішньовенному шляху введення як найбільш доцільному при використанні цих коштів з метою анестезії.
Для ілюстрації кінетики анальгетиків вибраys найбільш популярні препарати - морфін і фентаніл.
Певні відмінності у фармакокінетиці препаратів пояснюються їх жиророзчинні. Володіє високою розчинністю в ліпідах фентаніл швидко проникає через мембрани в ЦНС і так само швидко її покидає, що проявляється властивим цього анальгетика короткочасним ефектом. Морфін, будучи менш ліпофільним, проникає в ЦНС повільніше, хоча деякі центральні прояви дії препарату (наприклад, пригнічення дихання) стають помітні майже відразу ж після внутрішньовенної болюсної ін'єкції. Разом з тим хороша розчинність фентанілу в жирах (співвідношення жир / плазма для фентанілу становить 35: 1, а для морфіну тільки 0,8:
1) обумовлює його тривалий депонування в жирових депо, з яких він виділяється досить повільно. У зв'язку з цим він має відносно тривалий період напівелімінації (T 1 / 2 бета 2 - 5 год).
Необхідно враховувати вплив на фармакокінетику наркотичних анальгетиків ще одного фактора - іонізації. Будучи слабкими підставами, вони піддаються помітною іонізації (морфін при рН 7,4 іонізований на 23%, а фентаніл - на 9%). Більш висока ступінь іонізації знижує жиророзчинні, зменшує зв'язування з білками (вільна фракція морфіну в плазмі становить 70%, а фентанілу тільки 9%), впливає на розподіл між плазмою та іншими рідинними секторами організму, зменшує реабсорбцію в нирках і цим сприяє виділенню частини препарату в незміненому вигляді. Проте вплив на фармакокінетику всіх перерахованих фізико-хімічних властивостей анальгетиків певною мірою послаблюється високим об'ємом розподілу (V D).
Біотрансформація наркотичних анальгетиків в печінці служить найбільш важливим механізмом їх елімінації, причому метаболіти виводяться головним чином нирками. Так, кон'югація морфіну з глюкуроновою кислотою зумовлює основний шлях його метаболічних перетворень. Це з'єднання фармакологічно мало активно і досить легко виділяється нирками. Однак при нирковій недостатності морфіну глюкуронати накопичується в організмі, може проникати і депонуватися в ЦНС і давати певний фармакологічний ефект. На відміну від морфіну метаболіти фентанілу є неактивними. Фентаніл може бути використаний без будь-яких наслідків у хворих з нирковою недостатністю.
М'язові релаксанти
В цілому їх фармакокінетика підкоряється тим же механізмам, що і цей процес у інших лікарських засобів. Кількість міорелаксанта, що досягає нервово-м'язового з'єднання, залежить від вмісту вільної форми препарату в крові. Оскільки м'язові релаксанти вводять внутрішньовенно, їх концентрація в крові обумовлена дозою і швидкістю вступу, зв'язуванням з білками, особливостями розподілу та елімінації.Елімінація м'язових релаксантів з організму відбувається трьома основними шляхами. Дитилін - єдиний м'язовий релаксант, який майже повністю піддається метаболічної трансформації в плазмі. Панкуроній метаболізується частково. Тубокурарин повністю виділяється з організму незміненим. Як незмінені форми препаратів, так і їх метаболіти елімінуються з організму через нирки та з жовчю. Існують і інші маловивчені шляхи виділення м'язових релаксантів екзокринними залозами (головним чином слинними), депонування в тканинах.
На швидкість накопичення м'язових релаксантів в нервово-м'язовому з'єднанні впливає декілька факторів Кровопостачання нервово-м'язового синапсу істотно вище, ніж м'язів в цілому. Перехід міорелаксанта з кровотоку в нервово-м'язове з'єднання майже не зустрічає опору Нарешті, досягнення м'язовим релаксантом постсинаптичної мембрани і, можливо, рухової платівки вимагає тільки розподілу в позаклітинному просторі і не потребує проходження через клітинну мембрану.
Швидка а-фаза падіння концентрації міорелаксанта в крові залежить головним чином від розподілу його в тканинах. Бета-фаза визначається в основному екскрецією препарату з сечею та жовчю (для тубаріна Т 1 / 2 бета становить 1,3-2,9 год, для панкуроній - 1,6-2,4 год). Оскільки м'язові релаксанти високоіонізоване, вони насилу проникають через клітинні мембрани і тому мають невеликий об'єм розподілу (початковий V D дорівнює 0,08 - 0,14 л / кг, а при досягненні стійкого стану Vd становить 0,2 - 0,45 л / кг). Кліренс панкуроній досягає 1 - 1,9 мл / (кг-хв), а тубокура-рина - 1,8-3,8 мл / (кг - мін).
На клінічний ефект м'язових релаксантів впливають такі фармакокінетичні фактори, як екскреція з сечею (уповільнення екскреції при нирковій недостатності), елімінація і біотрансформація печінкою (при печінковій недостатності цей процес може бути тривалим), вік (зменшення кліренсу панкуроній з плазми у літніх людей і підвищена чутливість новонароджених до тубокурарину), гіпотермія (подовжує дію антидеполяризуючих релаксантів).
Фармакокінетика деполяризуючих м'язових релаксантів, зокрема дитилина, мало вивчена. Добре відомий лише механізм біотрансформації препарату, псевдохолінестераза викликає його розпад до сукцінілмонохоліна, а потім до сукціновой кислоти і холіну. Досить широко поширена думка, що нервово-м'язовий блок, що викликається дитиліном, припиняється завдяки цьому процесу метаболічних перетворень. Така думка хибна. У дійсності метаболічна трансформація препарату в плазмі визначає лише його кількість, яка досягає нервово-м'язового з'єднання. Припинення нервово-м'язової блокади відбувається головним чином завдяки вимивання дитилина з нервово-м'язового з'єднання. Коротке паралізує дію цього міорелаксанта зумовлене швидким зникненням його з плазми в результаті як біотрансформації, так і переходу в позасудинний простір. Виділення дитилина з сечею становить менше 10% введеної дози і мало впливає на кінетику елімінації.
Список літератури
1. Закусов В.В., Комісарів І.В., Синюхин В. Н. Загальна фармакологія / / Клінічна фармакологія / Під ред.В. В. Закусова. - М., 1978. - С.22-63.2. Соловйов В.М., фарсом А.А., Фішман В. М. Фармакокінетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В. П. Клінічна фармакокінетика: Керівництво. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications / / JAMA - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С. С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull CJ General principles of pharmacokinetics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.
7. Mapleson WW Pharmacokinetics of inhalation anaesthetics. / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.89-111.
8. Miller RD Pharmacokinetics of muscle relaxants and their antagonists / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.246-269.
9. Moffat J. A, Milne B. Pharmacokinetics in anaesthesia / / Canad. Anaesth. Soc. J. - 1983. - Vol.3, N 3. - Pt.I. - P.300-307.
10. Nimmo WS, Clements JA Ketamine / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.235-245
11. Norman J. The IV administration of drugs / / Brit. J Anaesth - 1983 Vol 55, N 1 січня P.1049 - 1052.
12. Prys-Roberts С. Hug С. С. Pharmacokinetics of anaesthesia Oxford 'Blackwell Sci Publ, 1983.
13. Prys-Roberts C., Sear JW Non barbiturate intravenous anaesthetics and continuous infusion anaesthesia / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts J., Hug С.С. - Oxford, 1983. - P.128-156.
14. Reues JG Benzodiazepines / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts C., Hug CC - Oxford, 1983. - P.157-186.
15. Sear JW Effect of renal and hepatic disease on pharmacokinetics of anaesthetic agents / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.64-88
16. Stanski DR Pharmacokinetics of barbiturates / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed Prys-Roberts C., Hug CC - Oxford, 1983. - P.112-127.
17. Symposium on pharmacokinetic aspects in therapy / / Triangle. - 1975. - Vol.14, N 3 / 4. - P.99-160.
18. Vickers MD, Schnieden H., Wood-Smith FG Drugs in anaesthetic practice. - 6-th ed. - London: Butterworth, 1984.