Введення
Удосконалення терапії депресивних розладів традиційно було і продовжує бути однією з провідних завдань сучасної психіатрії. Незважаючи на наявний в даний час широкий спектр фармакотерапевтичних засобів, афективні (перш за все депресивні) розлади займають одне з провідних місць у загальній структурі психічної захворюваності. До 4,1% всього світового населення страждають цими розладами, середньорічний приріст становив 122,8 млн нових випадків, вони є причиною тривалої інвалідності хворих, яких налічується 146 млн чоловік [1]. Клінічні особливості прояву та динаміки депресивних синдромів, формування резистентних до терапії станів, що відмічається рядом авторів, тенденція до хронічного перебігу обумовлюють необхідність використання антидепресантів нових поколінь [2-6].
Проведено несравнітельное післяреєстраційного вивчення терапевтичної ефективності препарату "Профлузак" (флуоксетин-Акрі), що відноситься до групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну [7]. Дані, наведені в окремих публікаціях, присвячених визначенню терапевтичної ефективності ряду препаратів цієї групи, свідчать, що аналоги препарату мають високу антидепресивний активністю, однак мають і виражені побічні дії, що зумовлюють не тільки необхідність обережного застосування, але й використання з метою корекції інших психотропних засобів, зокрема, транквілізаторів [8].
Адінаміческіе депресії в загальній структурі афективних розладів посідають особливе місце, характеризуючись, як правило, тривалістю перебігу, специфічністю і стійкістю симптоматики, порівняльної малокурабельних. Терапія депресивних розладів з адінаміческіх компонентом досить часто вимагає тривалого часу, одночасного використання декількох препаратів. Особливості фармакологічної дії препаратів групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і накопичений в даний час досвід застосування окремих засобів дозволяють розглядати препарати цієї групи як найбільш ефективні в терапії адінаміческіх депресій [9, 10].
Основна мета дослідження - визначення ефективності та безпечності застосування препарату в терапії депресивних розладів психогенного та ендогенного генезу різного ступеня тяжкості з адінаміческіх компонентом; вивчення ефективності препарату при лікуванні депресивних розладів у структурі синдромів змішаного типу, виявлення і вивчення можливих побічних ефектів і ускладнень при його застосуванні.
Методи і структура дослідження
Дослідження являло собою відкрите післяреєстраційного випробування терапевтичної ефективності та безпеки Профлузак (флуоксетин-Акрі) при лікуванні депресивних розладів психогенного та ендогенного генезу.
Всі пацієнти, включені в дослідження, проходили комплексне клінічне обстеження (психопатологічне, неврологічне, загальнотерапевтичне) в стаціонарних умовах, з наступним дослідженням динаміки видозміни синдрому протягом усього періоду терапії препаратом. Для оцінки особливостей динамічних змін станів пацієнтів у дослідженні використовували шкалу Гамільтона (HDRS) і шкалу GCI.
Таблиця 1. Динаміка тяжкості захворювання пацієнтів в процесі терапії Профлузак (флуоксетин-Акрі) за шкалою GCI,% від всієї групи пацієнтів
Оцінка стану на момент обстеження | Початок терапії | Після 42-го дня терапії | ||
абс. | % | абс. | % | |
Здоров | - | - | 24 | 80,0 |
Прикордонне стан | - | - | 2 | 6,7 |
Легко хворий | 5 | 16,7 | 3 | 10,0 |
Хвороба середньої тяжкості | 19 | 63,3 | 1 | 3,3 |
Важко хворий | 6 | 20,0 | - | - |
Дуже тяжко хворий | - | - | - | - |
Примітка. Тут і в табл. 2-4; "-" - не зазначено. | ||||
Таблиця 2. Динаміка редукції депресивної симптоматики в групі пацієнтів з психогенними депресивними розладами за шкалою GCI (% хворих)
Характеристика стану | Тривалість терапії, дні | |||||
7 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 | |
Дуже значне поліпшення | - | - | 54,5 | 72,7 | 81,8 | - |
Значне поліпшення | - | 18,1 | 36,4 | 27,3 | 18,2 | - |
Мінімальна поліпшення | 9,1 | 45,5 | 9,1 | - | - | - |
Відсутність динаміки | 90,9 | 36,4 | - | - | - | - |
Мінімальна погіршення | - | - | - | - | - | - |
Значне погіршення | - | - | - | - | - | - |
Дуже значне погіршення | - | - | - | - | - | - |
Таблиця 3. Динаміка показників шкали Гамільтона в процесі терапії Профлузак (флуоксетин-Акрі) у групі пацієнтів з психогенними депресивними розладами (усереднені дані)
Показники субшкал (середні дані) | Дні терапії | ||||||
0-й | 7-й | 14-й | 21-й | 28-й | 35-й | 42-й | |
Гипотимия | 3,1 | 3,1 | 2,1 | 1,1 | 0,4 | 0,1 | - |
Психомоторна заторможеніость | 3,4 | 2,8 | 1,5 | 0,4 | 0,1 | - | - |
Тривога | 2,9 | 2,9 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 1,3 | 0,3 |
Диссомнічних розлади | 2,3 | 2,1 | 1,8 | 1,6 | 1,3 | 1,2 | 0,4 |
- | - | - | - | - | - | - | |
Загальне значення | 18,5 | 17,5 | 10,2 | 7,3 | 5,1 | 2,8 | 1,6 |
Таблиця 4. Динаміка редукції симптоматики в групі пацієнтів з ендогенними депресивними розладами за шкалою GCI (% хворих)
Характеристика стану | Тривалість терапії, дні | |||||
7 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 | |
Дуже значне поліпшення | - | - | - | - | 27,8 | 73,7 |
Значне поліпшення | - | - | 11,1 | 16,7 | 22,2 | 27,3 |
Мінімальна поліпшення | - | 16.7 | 27,8 | 33,4 | 38,9 | - |
0тсутствіе динаміки | 94,7 | 83,3 | 61,1 | 50,9 | 11,1 | - |
Мінімальна погіршення | - | - | - | - | - | - |
Значне погіршення | 5,3 | - | - | - | - | - |
Дуже значне погіршення | - | - | - | - | - | - |
Таблиця 5. Динаміка показників шкали Гамільтона в процесі терапії Профлузак (флуоксетин-Акрі) у групі пацієнтів з психогенними депресивними розладами (усереднені дані)
Показники субшкал (середні дані) | Дні терапії | ||||||
0-й | 7-й | 14-й | 21-й | 28-й | 35-й | 42-й | |
Гипотимия | 3,8 | 3,7 | 3,7 | 3,5 | 3,1 | 2,2 | 0,3 |
Психомоторна загальмованість | 3,1 | 2,6 | 2,6 | 1,4 | 0,6 | 0,5 | 0,1 |
Тривога | 2,6 | 2,5 | 2,5 | 2,4 | 2,1 | 1,9 | 1,6 |
Диссомнічних розлади | 2,7 | 2,4 | 2,3 | 1,9 | 1,7 | 1,7 | 0,9 |
Розлади мислення | 1,6 | 1,7 | 1,5 | 1,3 | 1,3 | 1,1 | 1,1 |
Загальне значення | 20,3 | 19,4 | 18,2 | 16,9 | 14,4 | 7,3 | 1,8 |
Депресивні розлади визначали за критеріями МКБ-10 [11].
Основні ознаки депресії (враховували не менше 2 ознак):
- Зниження настрою більшу частину дня.
- Звуження кола інтересів, нездатність отримувати задоволення від раніше позитивних переживань.
- Почуття втрати енергії і підвищена слабкість.
- Додаткові ознаки депресії (враховували як додатковий ознака, так і ознаки загальною кількістю до 4).
- Зниження здатності до концентрації уваги. Зниження самооцінки і впевненості в собі.
- Порушення сну (інсомнія, діссомнія, сомни).
- Зниження апетиту і зниження (або збільшення) маси тіла.
- Порушення психомоторної активності з порушенням або загальмованістю.
- Суїцидальні тенденції.
- Ідеї самозвинувачення або самознищення.
Збір матеріалів
Всього в випробування було включено 30 пацієнтів (20 жінок і 10 чоловіків у віці від 22 до 75 років, середній вік 42,5 року) з тривалістю захворювання від 2 до 6,8 років (середня тривалість захворювання 2,9 року).
При формуванні групи спостереження виділяли пацієнтів, у яких були відзначені тривалі депресивні стани непсихотичного і психотичного рівня з вираженим адінаміческіх компонентом. Усі хворі проходили раніше як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах терапію антидепресантами, переважно гетероциклічного типу, транквілізаторами, в ряді випадків - нейролептиками, без істотного (або досить вираженого) ефекту. Лікування антидепресантами групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну раніше ніхто з хворих не проходив. Критеріями виключення з дослідження служили:
- Особливо важкі депресивні стани з наявністю виражених суїцидальних тенденцій;
- Клінічно значущі важкі соматичні захворювання з декомпенсацією функцій окремих внутрішніх органів або систем;
- Період вагітності або лактації у жінок;
- Наявність в анамнезі виражених алергічних проявів.
Всі пацієнти були поінформовані про проведення дослідження, ефект дії лікарського засобу, можливих побічних проявах і висловили згоду на проведення терапевтичного курсу лікування Профлузак (флуоксетин-Акрі).
У пацієнтів, які увійшли до групи спостереження, попередньо були скасовані всі психотропні засоби строком на 7-8 днів. Переважна добова терапевтична доза препарату становила 20 мг (1 капсула) з прийомом в ранкові години дня, в окремих випадках добову дозу збільшували 40-60 мг. Тривалість терапевтичного курсу - від 28 до 50 днів.
Всі пацієнти були поділені на 2 групи: на 1-я група - 11 пацієнтів з психогенними депресивними розладами і 2-а група - 19 пацієнтів з ендогенними депресивними розладами.
Результати
Динаміку редукції депресивних розладів фіксували в процесі постійної оцінки стану пацієнта, використовуючи спеціальну картку, з виділенням етапів об'єктивних змін основних показників (симптомів), що входили в структуру основного синдрому, а також показників шкал GCI, HDRS тижні (від 1 до 6 тижнів).
Поліпшення психічного стану (в тій чи іншій мірі) при терапії препаратом зазначено в абсолютної більшості пацієнтів - 96,7% від всієї групи пацієнтів, редукцію симптоматики (повну або значну) спостерігали у 83,9%, у 1 (3,3%) випадку застосування препарату було припинено у зв'язку з вираженим побічною дією. У цілому при аналізі змін інтенсивності проявів депресивних розладів у всій групі пацієнтів, найбільший терапевтичний ефект (стійке купірування симптоматики) спостерігали до 42-го дня терапії (табл. 1).
Слід зазначити, що дані, наведені в табл. 1, стосуються власне афективних порушень у пацієнтів; у випадках хронічних ендогенних захворювань положення шкали "Здоров" відповідало станом вираженої ремісії при збереженні основного діагнозу. Терапевтична ефективність препарату включала в себе послідовне прояв стимулюючого (протягом усього періоду терапії), тімолептичні (з 4-го тижня) і анксіолітичної (після 5-го тижня прийому препарату) дії. Зіставлення ефективності дії препарату у чоловіків і жінок не виявило істотних відмінностей; також не було виражених особливостей дії препарату у пацієнтів різного віку. Однак при порівнянні інтенсивності редукції симптоматики у виділених групах психогенних і ендогенних депресій динаміка стану пацієнтів розрізнялася.
У групу психогенних депресивних розладів були включені пацієнти з тривалими (від 1 року до 2 років) афективними порушеннями, а також хворі з вираженими астенодепрессівнимі розладами (діагнози за МКХ-10: депресивний епізод середньої тяжкості - F 32.1, дистимія F 34.1). Хворі суб'єктивно відзначали "позитивні зміни" в стані з 8-го дня терапії, що тим не менш не носило об'єктивного характеру; позитивне видозміна депресивного синдрому в більшості випадків спостерігали на 3-4-му тижні лікування (табл. 2), з максимумом до 6-7-му тижні.
Практично у всіх пацієнтів з психогенними депресіями відзначена позитивна динаміка стану різної інтенсивності; до 35-38-го дня терапії в більшості випадків фіксували істотну редукцію симптоматики, хворі суб'єктивно відзначали "відродження інтересу до життя", будували плани на майбутнє, орієнтувалися на повернення до практичної діяльності або перерваної навчання.
Характер зміни структури як власне депресивного, так і астенодепресивного синдромів носив практично однаковий характер, включаючи послідовну редукцію симптомів, переважна послідовність яких відображена в табл. 3.
З початку терапії (особливо з 2-3-го тижня) відзначена найбільша виразність стимулюючого ефекту, починаючи з 2-го тижня, до 28-го дня терапії у всіх пацієнтів прояви психомоторної загальмованості були куповані повністю, тимолептичну дію слід було за стимулюючим, також досягаючи максимального значення до кінця 5-го тижня лікування, анксіолітичну вплив препарату проявилося в останню чергу (не раніше 6-го тижня терапії). Найбільш стійкими до впливу препарату залишалися тривожні і диссомнічних розлади. Слід зазначити, що суб'єктивні переживання пацієнтів кілька випереджали показники оціночної шкали, більшість хворих відзначали "значне поліпшення самопочуття" до кінця 2-й, а в окремих випадках, до кінця 1-го тижня лікування, що не відповідало об'єктивних характеристиках стану.
До групи ендогенних депресивних розладів були включені пацієнти з власне афективними психозами, а також ряд пацієнтів з вираженими депресивними розладами, що проявляються в структурі складних змішаних афективно-маревних синдромів (діагнози за МКХ-10: біполярні афективний розлад, поточний епізод помірної депресії - F 31.3; Шізотіпіческое розлад - F 21; шизофренія параноїдна - F 20.0). Динаміка купірування депресивної симптоматики в групі мала певні особливості, перш за все в терміни купірування розладів (табл. 4) в порівнянні з аналогічними показниками, що спостерігалися у пацієнтів з психогенними депресіями.
При збереженні аналогічній послідовності ефекту дії редукцію депресивної симптоматики об'єктивно спостерігали з 6-7-го тижня терапії, з максимумом до 42-45-го дня. Суб'єктивні переживання пацієнтів більш відповідали об'єктивним оцінкам стану. Початковий етап редукції симптоматики характеризувався перш за все, зниженням адинамії; пацієнти відзначали "приплив сил", їх поведінка ставала більш активним, без істотної зміни депресивного настрою і песимістичних оцінок свого сьогодення і майбутнього. Власне тимолептичну дію препарату достовірно фіксували у більшості пацієнтів до кінця 6-го тижня лікування, воно не носило настільки вираженого характеру, як у пацієнтів 1-ї групи спостереження.
Специфічність редукції структурних компонентів депресивних синдромів при збереженні колишньої послідовності ефекту дії також вимагала більшого часу і мала тенденцію, при порівняно швидкому частковому купировании, до збереження симптоматики у меншій (і значно) ступеня вираженості (табл. 5).
Стимулюючий ефект дії препарату також був найбільш виражений у пацієнтів групи, однак значну редукцію психомоторної симптоматики фіксували не раніше 4-5-го тижня терапії; хворі заявляли про "з'явилася активності та прагненні до діяльності", залишаючись досить пасивними і бездіяльними. Тімолептичні вплив об'єктивно зазначено, переважно, з 5-го тижня лікування, досить часто інтенсивні клінічні прояви стимулюючого і тімолептичні дій препарату збігалися, але якщо редукція психомоторної загальмованості носила відносно плавний характер, купірування гіпотіміі відбувалося в більш стислі терміни, окремі хворі суб'єктивно відзначали "вибуховою емоційний підйом ". В останню чергу і з найменшою інтенсивністю проявлявся анксіолітичний ефект; показники динаміки редукування тривожних переживань і диссомнічних порушень були значно менше.
Слід зазначити, що особливості клінічної ефективності препарату при терапії пацієнтів з ендогенними депресіями мали певні відмінності в залежності від структури синдрому:
- У пацієнтів з власне афективними психозами редукування симптоматики носило поєднаний, досить рівномірний характер; зниження інтенсивності гіпотімічекіх і адінаміческіх проявів практично збігалося за часом;
- У пацієнтів з депресивним компонентом у структурі складних змішаних станів редукція симптоматики розрізнялася залежно від клінічних особливостей синдрому. У випадках депресивних порушень у пацієнтів з шізотіпіческім розладом зазначено порівняно швидке зниження адінаміческіх проявів з більш уповільненою редукцією власне гіпотіміі. У пацієнтів з депресивними порушеннями в структурі афективно-маревних синдромів (препарат застосовували після попередньої терапії нейролептиками бутірофенонового ряду) в першу чергу стабілізувався настрій, поліпшувався нічний сон; в подальшому редукувалися адінаміческіе прояви. Пацієнти з шізотіпіческім розладом практично у всіх випадках спостереження відзначали виражений стимулюючий ефект дії препарату, помітно підвищувалася працездатність, поведінкова активність. При зіставленні тривалості перебування в стаціонарі пацієнтів з ендогенними депресивними розладами фіксоване певне скорочення термінів лікування в порівнянні з попередніми госпіталізації.
У низки пацієнтів (7 спостережень) зазначено суб'єктивне поліпшення самопочуття вже на 3-4-й день терапії. Фармакокінетичні особливості препарату не дозволяють пояснити даний феномен власне дією Профлузак (флуоксетин-Акрі). Слід все ж зазначити, що в окремих публікаціях є вказівки на стимулюючий ефект з моменту прийому препарату [9]. Мабуть, суб'єктивне відчуття поліпшення стану пацієнтів пов'язано з ефектом скасування попередньої терапії (насамперед антидепресантів трициклічного типу), що призводило до зниження інтенсивності холінолітичних проявів, суб'єктивно сприймається хворими як поліпшення.
У ході проведеного дослідження були виявлені наступні побічні ефекти:
- У цілому найбільш вираженим побічним ефектом терапії Профлузак (флуоксетин-Акрі) було посилення тривоги до 4-6-го дня прийому (3 пацієнта). Проте лише в 1 випадку інтенсивність тривожних переживань зажадала відміни препарату, у решти хворих до 4-5-го дня фіксовано зниження рівня тривожних переживань без додаткової корекції, у 4 випадках протягом перших днів (до 3 діб) прийому препарату відзначені диспептичні порушення , які носили транзиторний характер, вони не мали значної інтенсивності, виявлялися в перші дні терапії і не вимагали спеціальних заходів для купірування.
Висновки
- Профлузак (флуоксетин-Акрі) володіє високоефективним антидепресивну дію і може бути рекомендований для терапії адінаміческіх психогенних і ендогенних депресій.
- Препарат має виражену терапевтичну дію як при монотерапії, так і при комплексній терапії змішаних синдромів, роблячи істотний вплив на депресивний компонент станів.
- Препарат має порівняно мало побічних ефектів, в більшості випадків не викликає у пацієнтів дискомфорту при прийомі.
Висновок
Результати проведених клінічних випробувань Профлузак (флуоксетин-Акрі) свідчать про досить високу ефективність препарату при терапії адінаміческіх депресій різного генезу. Препарат має переважно стимулюючим і тімолептичні, а при тривалому застосуванні (не менше 5 тижнів), - анксіолітичну дію. Профлузак (флуоксетин-Акрі) може бути рекомендований для терапії як власне депресивних станів, так і депресивних розладів у структурі змішаних синдромів. Активуючий ефект дії препарату має позитивне значення для реабілітаційних заходів, поліпшення соціальної адаптації пацієнтів. Препарат ефективний при терапії хворих, резистентних до традиційних гетероциклическим антидепресантів. Побічні ефекти зустрічаються відносно рідко, носять короткочасний характер і, як правило, не вимагають додаткових заходів корекції.
Профлузак (флуоксетин-Акрі) має досить високу ефективність при терапії як психогенних, так і ендогенних депресивних розладів. Препарат показав найбільшу терапевтичну активність, насамперед, у пацієнтів з психогенними астенодепрессівнимі станами, в більшості випадків повністю (або значно) куповані психопатологічної симптоматики, що спостерігалася у хворих. Ефективність препарату в терапії ендогенних депресій досить значуща при депресивних синдромах у рамках біполярних розладів при середньому ступені вираженості депресивного синдрому. Слід зазначити безумовну ефективність препарату у пацієнтів зі складними синдромами в рамках параноидной шизофренії. Спостережуваний терапевтичний ефект у більшості хворих, які проходили раннє терапію гетероциклічними андепрессантамі, не показали достатнього лікувальної дії, підвищує цінність препарату, так як, як правило, у значної кількості хворих терапію депресивних розладів часто починають з використання трициклічних антидепресивний коштів. Аналіз динаміки психічних розладів групи спостереження і які застосовувались раннє методів терапії дозволив визначити групу пацієнтів, що приймали участь у випробуваннях препарату, як групу хворих, резистентних до традиційно застосовуваних антидепресантів. Удосконалення терапії таких хворих представляється виключно важливим практичним завданням, враховуючи часто спостерігається у хворих тенденцію до збільшення тривалості патологічних станів і обваження депресивних розладів. Отриманий позитивний лікувальний ефект при терапії препаратом Профлузак (флуоксетин-Акрі) дозволяє віднести даний препарат до ефективних засобів вибоpa для терапії тривалих депресивних розладів різного генезу. Активуючий ефект дії препарату дуже позитивно позначився на відновленні працездатності та соціальної адаптації більшості пацієнтів. Результати дослідження узгоджуються з даними, що приводяться в окремих публікаціях, присвячених аналізу терапевтичної активності фармакологічних аналогів досліджуваного препарату. Слід все ж зазначити, що стимулюючий ефект дії в перші дні прийому обумовлює необхідність обережного застосування препарату, оскільки можливе значне підвищення інтенсивності тривожних переживань пацієнта, проте побічні ефекти порівняно короткочасні і найчастіше не вимагають додаткових заходів корекції.
Стаття М. А. Лебедєва, М. А. Кінкулькіной Кафедра психіатрії та медичної психології ММА ім. І. М. Сеченова