Спазмолітики в гастроентерології порівняльна характеристика і показання до застосування

Е.А. Білоусова

Спазми гладких м'язів різних відділів травної системи часто виникають як при органічної, так і функціональної патології шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Спастичні скорочення, супутні органічним захворюванням (пілороспазм при виразковій хворобі, спазм шийки жовчного міхура при жовчнокам'яній хворобі та ін) мають вторинний характер і посилюють больовий синдром, викликаний основним деструктивним, запальним або неопластичних процесом. При функціональних розладах (ФР) спазм гладкої мускулатури може бути провідним проявом захворювання, будучи головною причиною болю і викликаючи порушення функцій шлунково-кишкового тракту. ФР прийнято називати симптомокомплекси з боку різних органів травної системи, виникнення яких не можна пояснити органічними причинами - запаленням, деструкцією і ін ФР широко поширені, особливо в промислово розвинених країнах. Цією патологією страждає імовірно 20-30% населення земної кулі. Серед хворих, які звертаються в гастроентерологічні кабінети, від 30 до 50% мають симптоми різних ФР [11].

Класифікація, прийнята в рамках "Римських критеріїв II", включає ФР на будь-якому рівні шлунково-кишкового тракту - від стравоходу до прямої кишки. Більшість цих розладів супроводжується гіперкінетичними реакціями гладких м'язів і розвитком спазму. Це стосується функціональної дисфагії, функціональної болі за грудиною і пілороспазма, кишкових та біліарних порушень.

Відповідно до римськими критеріями, центральне місце серед функціональних розладів займають кишкові дисфункції: синдром роздратованого кишечника (CPK), функціональна діарея, запор функціональний, функціональний абдомінальний біль. Практично всі вони проявляються порушенням кишкового транзиту або абдомінальним болем, викликаної кишковим спазмом.

Істотне місце серед причин гладеньком'язової спазму належить біліарним дисфункциям [8,16]. Функціональні порушення жовчного міхура (ЖМ) проявляються порушенням скоротливої ​​функції, наслідком чого є порушення евакуації жовчі і розтягування міхура, що викликає больові відчуття. Серед причин, що викликають дисфункцію ЖП, безумовно, переважають характерні для всіх ФР. Слід, однак, мати на увазі і ряд специфічних причин, таких як генетично обумовлена ​​патологія гладких м'язів ЖП, дискоординация роботи ЖП і міхура або загального жовчного протоку, запальні зміни стінки ЖП, а також системні захворювання: цукровий діабет, склеродермія, різні нейропатії та ін .

Дисфункція сфінктера Одді (СО), згідно з римськими критеріям, може бути пов'язана з функціональними моторними, зазвичай спастичними, порушеннями сфінктера загальної жовчної протоки, сфінктера панкреатичного протоку або їх загального ампулярного протоки [8]. У залежності від цього клінічна картина дисфункції СО переважно проявляється симптомами ураження біліарного тракту, підшлункової залози або обома симптомокомплексами. У будь-якому випадку, дисфункція СО супроводжується абдомінальним болем спастичного характеру. Найчастіше це спостерігається після холецистектомії. Слід враховувати, що порушення сфінктерного апарату можуть бути не тільки функціонального, але органічного походження - стеноз сфінктера та дистальної частини загальної жовчної протоки після холецистектомії, пухлина фатерова соска.

Рухова функція шлунково-кишкового тракту знаходиться під контролем численних регулюючих імпульсів з боку центральної, периферичної та ентеральної нервових систем. Крім того, моторна активність регулюється великою групою шлунково-кишкових пептидів і біоактивних молекул, що діють паракринно і як нейротрансмітери на рівні підслизового (Мейснеровского) і міжм'язового (Ауербаховского) нервових сплетінь [13,15,19,21] (рис. 1). Усі компоненти цієї системи підтримують рівновагу між стимулюючими і інгібірующщмі імпульсами, що визначає нормальний тонус і скоротливу активність гладких м'язів. Парасимпатична і симпатична нервові системи надають на ШКТ різноспрямований збалансоване дію. Парасимпатична система викликає скорочення, а симпатична - розслаблення гладкої мускулатури. На кінцевому етапі збалансована робота гладеньком'язової апарату залежить від концентрації кальцію в цитоплазмі миоцита і його переміщень через клітинну мембрану. Збільшення концентрації супроводжується утворенням комплексу актин-міозин і скороченням, а її зниження веде до релаксації гладких м'язів. Гомеостаз Са + + в миоцит здійснюється за допомогою декількох перерахованих нижче механізмів [18]:

Концентрація іонів кальцію в цитоплазмі миоцита підвищується при їх надходженні через спеціалізовані мембранні канали і з саркоплазматичного ретикулума.

Відкриття кальцієвих каналів пов'язане з роботою натрієвих каналів - імпульси з боку парасимпатичної нервової системи через мускаринові рецептори сприяють відкриттю каналів для натрію і його входу в клітку, що супроводжується деполяризацією мембрани і відкриттям потенціал-залежних кальцієвих каналів.

Збільшення концентрації Са + + призводить до утворення комплексу кальцій-кальмодулін, фосфорилюванню міозину і освіти актин-миозинового комплексу (процес вимагає великих енергетичних витрат у вигляді АТФ).

Основний механізм зниження тонусу і скоротливої ​​активності гладеньких м'язів залежить від імпульсів з боку симпатичної нервової системи і стимуляції норадреналіном а-адренегіческіх рецепторів на поверхні міоцити. При цьому з клітини виходять іони калію, що опосередковано викликає закриття каналів для Са + + і зниження його концентрації.

Релаксації гладких м'язів сприяє також цАМФ. Один з механізмів м'язового розслаблення є цАМФ-залежним і регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку: збільшення концентрації Са + + призводить до збільшення внутрішньоклітинного цАМФ, що, у свою чергу, веде до зниження вмісту іонів кальцію в цитоплазмі [2].

Зниження концентрації Са + + відбувається також при його вивільнення із з'єднання з кальмодуліном і виходу з клітини, що стимулюється цГМФ-залежної протеїнкінази [2,18].

Вихід кальцію з клітини може відбуватися і за допомогою кальцієвого насоса - кальцієвої АТФ-ази на внутрішній поверхні мембрани. Для здійснення цього процесу необхідний АТФ.

У загальному випадку патогенез гладеньком'язової спазму незалежно від рівня ураження обумовлений порушенням взаємодій між хворим органом-мішенню і регуляторними системами, тому що будь-вісцеральний орган і весь шлунково-кишкового тракту в цілому знаходяться під контролем численних регулюючих впливів [9,11,15,21]. Патологія викликана порушенням координації на будь-який із зазначених осей і всієї системи в цілому (рис. 1 і 2). Це може бути стрес, що призводить до зміни імпульсів з боку ЦНС, посилення парасимпатичних або ослаблення симпатичних впливів. У патологічних взаємодіях, розвитку спазму і абдомінальної болю важливу роль відіграє порушення балансу нейротрансмітерів і регуляторних пептидів (холецистокінін, мотілін, серотонін, нейротензин, ендогенні опіати - енкефаліни і ендорфіни, вазоактивний інтестинального пептид), контролюючих основні кишкові функції [15].

Рис. 1. Регуляторні взаємозв'язку в ШКТ

Оскільки гладком'язових спазм є однією з основних складових абдомінальної болю, то його купірування стає дуже актуальним завданням, але її рішення при органічних і, особливо, функціональних розладах може представляти значні труднощі через комплексності патогенетичних механізмів. В даний час немає ідеальних засобів для подібної корекції. Лікування повинне бути комбінованим, спрямованим на ліквідацію взаємозалежних центральних і вісцеральних негативних впливів.

Таблиця. Релаксанти гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту

Теоретично дію на гладкі м'язи може надаватися на будь-якому рівні: ЦНС, периферична, ентеральна або гуморальна регуляція. На практиці ця задача виявляється досить складною. Певну роль відіграє зменшення стресу та застосування психотропних препаратів, так як антидепресанти і анксиолитики надають помірне розслаблюючу дію на гладкі м'язи. Але цього, безумовно, недостатньо.

В даний час з метою нормалізації моторики на рівні ентеральної нервової системи, пептідергіческой і серотонинергической регуляції формуються кілька нових лікувальних напрямків, заснованих на блокуванні серотонінових, холецистокининовыхиопиоидергических імпульсів, що викликають моторні порушення та вісцеральну гіпералгезію (рис. 3). Розроблено цілий ряд препаратів - агоністів або антагоністів серотонінових рецепторів різного типу (ондансетрон, алосетрон, тегасерод), антагоністів холецистокініну (локсіглумід), капа-опіатних агоністів (федотізін), які поки знаходяться в різних стадіях клінічних випробувань [13,16,17]. На ці препарати покладають великі надії, але їх клінічна ефективність поки не доведена.

Для досягнення релаксаційного ефекту на периферичному рівні, зниження скорочувальної активності гладких мьшщ, усунення спазму і відновлення нормального транзиту застосовують релаксанти гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту - холінолітики та міотропну спазмолітики [7,20] (табл.).

Оскільки скорочувальна активність гладких м'язів ініціюється парасимпатичної нервової системою і стимуляцією ацетилхоліном М-холінорецепторів на клітинній мембрані миоцита, то застосування антихолінергічних засобів абсолютно обгрунтовано і достатньо ефективно. З антихолінергічних препаратів найбільшим спазмолітичну дію з менш вираженими, ніж в атропіну, побічними ефектами володіє гіосцін бутілбромід, блокуючий М3-холінорецептори. Однак холінолітики, володіючи системною дією, надають велику кількість добре відомих побічних ефектів на різні органи і системи, що особливо помітно проявляється при курсовому прийомі. Це не дозволяє застосовувати їх для систематичного лікування, в якому потребують хворі з ФВ ШКТ.

На справжній момент препаратами вибору для зняття спазму будь-якого генезу і купірування болю, особливо при функціональних порушеннях, залишаються міотропну спазмолітики. Вони впливають на кінцевий етап формування гиперкинезии, незалежно від її причини і механізму. Існує кілька груп спазмолітиків, що розрізняються за механізмом дії.

Традиційно використовувані спазмолітики прямої дії, такі як папаверин та дротаверин не володіють вибірковістю дії, тобто впливають на всі тканини, де присутні гладкі м'язи, в т.ч. на судинну стінку, викликаючи вазодилатацію. По механізму релаксуючого дії вони є інгібіторами фосфодіестерази - ферменту, що руйнує внутрішньоклітинний цАМФ і, мабуть, цГМФ. Як було сказано вище, гомеостаз кальцію в миоцит регулюється різними механізмами, в т.ч. і циклічними нуклеотцдамі. Інгібування фосфодіестерази сприяє накопиченню в миоцит цАМФ і цГМФ, що зменшує концентрацію Са + + і призводить до розслаблення гладких м'язів [2,5].

Рис. 2. Механізми розвитку гладеньком'язової спазму ШКТ

Існує точка зору, що у гладкій мускулатурі судинної системи механізм м'язового розслаблення, залежний від циклічних нуклеотидів, переважає над іншими, тому спазмолітичний судинний ефект папаверину і дротаверину може бути виражений сильніше, ніж вплив на гладкі м'язи шлунково-кишкового тракту [2]. Ймовірно, з цієї ж причини нечисленні побічні ефекти цих препаратів мають кардіоваскулярну спрямованість. Дротаверин має більш вираженим, ніж папаверин, спазмолітичну дію і, як правило, досить ефективно купірує гострий спазм при різних патологічних станах. Однак при хронічній патології, такої як СРК або біліарний розлади, перорального прийому цих коштів у терапевтичних дозах часто недостатньо, і виникає необхідність збільшення їх дози або парентерального введення. Хоча дротаверин та папаверин звичайно добре переносяться, у великих дозах або при внутрішньовенному застосуванні вони можуть викликати запаморочення, зниження збудливості міокарда, порушення внутрішньошлуночкової провідності, аж до розвитку атріовентрикулярної блокади.

Високої антиспастический активністю має мебеверина гідрохлорид (Дюспаталін), що має ряд безумовних переваг перед іншими спазмолитическими засобами. Мебеверин володіє селективністю дії відносно гладких м'язів травного каналу, переважно товстої кишки, не впливає на гладкі стінку судин і не має системних ефектів, властивих холінолітиками. По механізму дії цей препарат є блокатором натрієвих каналів. Він блокує надходження в міоцити іонів натрію, що опосередковано призводить до закриття кальцієвих каналів і ослаблення м'язових скорочень [1]. Селективність дії мебеверина обумовлена, мабуть, тим, що в гладких м'язах шлунково-кишкового тракту переважає механізм збільшення концентрації кальцію, опосередкований впливом натрію і деполяризацією мембрани. Крім того, препарат має не тільки антисептичну, але й нормалізує, на стінку кишки, не пригнічуючи повністю кишкові скорочення після ГИПЕРМОТОРИКЕ, тобто не викликає рефлекторної гіпотонії. Цей механізм обумовлений тим, що мебеверин перешкоджає заповненню депо кальцію на мембрані миоцита після стимуляції a1-адреноцепторов. Так, в одному з контрольованих досліджень було показано, що мебеверин знижує і нормалізує показники рухової активності кишечника у хворих СРК, але не блокує моторику повністю, в той час як у здорових добровольців застосування мебеверина не змінює рухову функцію кишки [12]. Відсутність рефлекторної гіпотонії є суттєвою перевагою препарату і дозволяє застосовувати його у хворих СРК (як з запором, так і з діареєю) та у випадках пропульсивної гіпокінезії з посиленням тонічного компонента моторики, тобто при дискоординації пропульсивної і тонічної складових моторики. Дюспаталін нещодавно з'явився в Росії і ще недостатньо відомий широкому колу лікарів. У Європі препарат з успіхом застосовується вже більше 30 років. Показанням до його застосування служать функціональна біль і спазми на будь-якому рівні шлунково-кишкового тракту. Він ефективно і швидко купірує біль, викликану спастичними скороченнями кишкової стінки, і відновлює кишковий транзит при СРК і функціональному запорі з гіперкінезом гладких м'язів.

Рис. 3. Можливі шляхи корекції гладеньком'язової спазму ШКТ

Препарат може з успіхом застосовуватися при функціональній абдомінальної болю, пілороспазмі та ФР з боку ЖП і СО. Завдяки тому, що препарат не викликає надмірної гіпотонії, він оптимальний при змішаних порушеннях моторики, наприклад, при гіпертонусі СВ і одночасної гіпотонії ЖП. При цьому додаткового зниження тонусу стінки ЖП не відбувається. У випадку органічних змін з боку цих органів мова може йти тільки про оперативне лікування, проте додаткове призначення спазмолітика, особливо після операції, значно полегшує біль.

Дюспаталін має пролонговану дію, що також є його перевагою в порівнянні з іншими спазмолітиками, і приймається не частіше двох разів на добу у вигляді капсул по 200 мг. Пролонгована дія забезпечується мікрогранулірованной формою випуску, завдяки якій препарат рівномірно розподіляється і всмоктується в кишечнику протягом 16 годин [14]. У Дюспаталіна не зареєстровані серйозні побічні ефекти навіть при збільшенні дози. Це пов'язано з особливостями фармакокінетики: препарат швидко метаболізується при проходженні через стінку кишечника і печінку і екскретується нирками, тому в крові його активні метаболіти практично не визначаються [1].

Численні клінічні дослідження, в тч. в Росії, довели високу ефективність і безпеку Дюспаталіна [3,4,6,14]. Наші власні дослідження показали, що при будь-якій патології, яка супроводжується спастичним гладком'язових компонентом, включаючи біліарний і кишкові розлади, препарат знижує інтенсивність болю в середньому на 5-6 балів (за візуальною аналоговою шкалою довжиною 10 см). Порівняльних досліджень Дюспаталіна та інших спазмолітиків не проводилося, тому з позицій медицини, заснованої на доказах, говорити про його більш високої ефективності не представляється можливим, однак, з нашої точки зору, пероральний прийом 200 мг Дюспаталіна еквівалентний парентеральному запровадження дротаверину як по досягненню клінічного ефекту, так і за часом дії. Вже через 15 хвилин після прийому цього препарату біль, викликана спастичним скороченням м'язів, слабшає або повністю копіюється. Таким чином, доцільність застосування Дюспаталіна в гастроентерології визначається наступним спектром його особливостей:

виражену спазмолітичну дію;

швидке досягнення ефекту;

відсутність рефлекторної гіпотонії;

селективну дію тільки на гладком'язові клітини шлунково-кишкового тракту;

відсутність холінергічних ефектів;

відсутність вазодилатуючий і кардиотропного впливу;

мікрогранулірованная форма, що визначає пролонговану дію;

відсутність серйозних побічних ефектів.

Крім безумовного, усіма визнаного положення про те, що в будь-якій ситуації селективно діючі препарати краще неселективних, з нашої точки зору, можна виділити певні групи пацієнтів, яким спазмолітики широкого спектру не тільки не показані, але й можуть бути протипоказані. У цих хворих в разі розвитку спазмів гладких м'язів шлунково-кишкового тракту є прямі показання для призначення Дюспаталіна в якості спазмолітика з селективним дію. До них можна віднести:

хворих будь-якого, але переважно молодого віку з функціональними вегетативними соcудістимі порушеннями з коливаннями артеріального тиску в бік гіпотонії (нейроциркуляторна дистонія за гіпотонічним або змішаного типу). До цієї категорії можуть бьпь віднесені і хворі СРК, для яких характерна множинність функціональних розладів, включаючи судинні;

хворих середнього та похилого віку з артеріальною гіпертонією різного генезу, які отримують кілька антигіпертензивних препаратів (особливо у випадках самолікування або безконтрольного прийому), у яких додаткове призначення неселективних спазмолітиків може викликати критичне зниження артеріального тиску, чревате розвитком серйозних судинних порушень;

хворих з порушенням шлуночкової провідності, атріовентрикулярною блокадою, у яких застосування дротаверину або папаверину може посилити кардіальну патологію;

хворих паркінсонізмом, які отримують препарати леводопи, антипаркінсонічна дія яких послаблюється дротаверин і папаверином;

хворих, які приймають бета-адреноблокатори, які стимулюють скоротливу активність гладких м'язів шлунково-кишкового тракту, що може викликати або посилити спазм і вимагати додаткової спазмолітичної терапії.

Вже давно було відзначено, що у хворих, які отримують антагоністи кальцію (ніфедипін і верапаміл) у зв'язку з серцево-судинними захворюваннями, спостерігається релаксуючу вплив цих коштів на гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту. Це послужило поштовхом для створення ще однієї групи сучасних ефективних міотропну спазмолітиків - селективних блокаторів кальцієвих каналів гладких м'язів шлунково-кишкового тракту. Закриття кальцієвих каналів перешкоджає надходженню Са + + в миоцит, що призводить до м'язової релаксації.

Класичним представником цих коштів є пінаверія бромід, що володіє високим спазмолітичним ефектом. Аналогічне виробництво характерно для отилония броміду. Показання для їх застосування ті ж, що і для інших спазмолітиків. Перевагою представників цієї групи вважається відсутність системних холінолітичних ефектів і системного вазодилатуючий і кардиотропного дії, властивого блокаторам кальцієвих каналів з групи ніфедипіну, широко використовується в кардіологічній практиці.

При хронічних ФР ШКТ всі спазмолітики застосовуються курсами по 2-3 тижні. Саме така тривалість прийому не тільки усуває біль, але і забезпечує відновлення нормального транзиту кишкового вмісту. При гострих епізодах функціональної болю препарати можуть застосовуватися одноразово або більше короткими курсами.

Рухові функціональні порушення з боку шлунково-кишкового тракту часто супроводжують органічним захворюванням і вносять додатковий внесок в основні механізми болю. У таких випадках вони не розглядаються як самостійна патологія і не виносяться в діагноз, але повинні бути обов'язково враховані при призначенні лікування.

Безумовно, монотерапія спазмолітиками не достатня для повного відновлення моторної функції травного тракту і тривалого повноцінного зняття спазму, особливо у хворих з невротичними порушеннями. Однак на даний момент спазмолітики переважно міотропної дії з селективним впливом на гладкі м'язи шлунково-кишкового тракту є невід'ємною і досить ефективною частиною комплексного лікування хворих з гастроінтестинальних і біліарним ФР.

Реферат

Спазмолітики в гастроентерології: порівняльна характеристика і показання до застосування

Спазми гладких м'язів різних відділів піщеварітелиюй системи часто виникають при органічної і функціональної патології шлунково-кишкового тракту. Для зниження скорочувальної активності гладких м'язів, усунення спазму і відновлення нормального транзиту застосовують периферичні релаксанти гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту: холінолітики та міотропну спазмолітики. Серед міотропну спазмолітиків прямої дії найбільш ефективним є мебеверин (Дюспаталін). Його переваги перед іншими спазмолітиками полягають у швидкості досягнення ефекту, відсутності рефлекторної гіпотонії, селективністю дії на глакомишечние клітини шлунково-кишкового тракту, відсутньою системних холінергічних вазодилатирующих ефектів, властивих другімм спазмолитикам і холинолитиков, відсутність серйозних побічних ефектів. Дюспаталін рекомендается при СРК, функціональних біліарних розладах, гладком'язових спазмах, супутніх органічним захворювань шлунково-кишкового тракту.

Список літератури

1. Амелін А.В. Клінічна фармакологія мебеверіна (Дюспаталіна) і його роль у лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту / / Клінічна фармакологія і терапія. - 2001. - Т.10. - № 1. - С. 1-4

2. Івашкін В.Т. Метаболічна організація функцій шлунка. -Л., Наука. - 1981. -215 C.

3. Минушкин О.М., Елізаветіно Г.А., Ардатская М.Д. Лікування функціональних розладів кишечника і жовчовивідної системи, що протікають з абдомінальними болями і метеоризмом / / Клінічна фармакологія і терапія. - 2002. - Т 11. - № 1. - C. 1-3.

4. Полуектова Є.А. Біль у животі при функціональних розладах кишечника / Клінічні перспективи в гастроенторологіі та гепатології. - 2001. - № 2. - C. 27-33.

5. Фролькіс А.В. Фармокологіческая регуляція функцій кишечника. - Л., Наука. - 1981. - 204 c.

6. Boisson J, Coudert P, Depuis J, et al. Long-term tolerance of mebeverine in French. Med Chir Digest 1987; 16:289-92.

7. Camilleri M. Review article: clinical evidence to support current therapies of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 2) :48-53.

8. Corazziari E, Shaffer EA, Hogan WJ, et al. Functional disorders of the biliary tract and pancreas. Gut 1999; 45 (suppl. II) :48-54.

9. Costa M, Simon JH. The Enteric Nervous System. Am J Gastroenteml 1994; 89: S129-37.

10. Drossman DA. Review article: an integrated approach to the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 2) :3-14.

11. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. Gut 1999; 45 (suppl. II) :1-5.

12. Evans P, Bak Y, Kellow J. Mebeverine altered small bowel motility in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1996; 5:787-93.

13. Gershon MD. Review article: roles played 5 - hydroxytryptamine in the physiology of the bowel. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 2) :15-30.

14. Inauen W, Hiter F. Clinical efficacy, safety and tolerance of mebeverine slow release (200 mg) vs mebeverine tablets in patients with irritable bowel syndrome. Drug Invest 1994; 8:234-40.

15. Kamm MA, Lennard-Jones J. Constipation. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1994. 402 P.

16. Malagelada JR. Review article: clinical pharmacolgy models of irritable bowel syndrome. Aliment pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 2) :57-64.

17. Mayer EA, Naliboff B, Lee 0, et al. Review article: gender-related differences in functional gastmintestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 2) :65-9.

18. McCallum RW, Rsdke R, Smout A, et al. Calcium antagonism & Gastrointestinal motility. Experts medica. 1989. 48 p.

19. Sanger GJ. S-Hydroxytryptamine and functional bowel disorders. Neurogastroenterol Motil Dec 1996; 8:319-31.

20. Thompson WG, Longstreth GF, Dmssmsn DA, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45 (suppl. II) :43-7.

21. Wood JD, Alpers DH, Andrews PLR. Fundamentals of neurogastroenterology. Gut 1999; 45 (suppl. II) :6-16.