ВСТУП
Спадковість завжди являла собою одну з найбільш важко пояснюваних явищ в історії людства.
Ще в давнину люди намагалися розгадати явище спадковості, несвідомо застосовуючи генетичні методи в розведенні рослин і тварин. У ставленні людини також були життєві спостереження, пов'язані з спадкуванню найрізноманітніших ознак: кольору волосся, очей, форми вуха, носа, губ, зростання, статури та інших ознак, успадкування каліцтв, спостережуваних у предків і нащадків однієї сім'ї. Така спадкова хвороба, як гемофілія, відома з давніх часів. Саме тому в стародавніх законах деяких народів заборонялися шлюби з родичами хворих на епілепсію та гемофілію.
Багато вчених висували свої гіпотези про виникнення спадкових патології. Однак їхні припущення не були засновані на строгих наукових спостереженнях. У XX столітті з розвитком науки "генетики" було з'ясовано і науково підтверджено, що такі патології мають спадкову природу. До цього такі захворювання вважалися хворобами з невстановленою етіологією. Вивченням спадкових хвороб займається наука, що отримала назву "медична генетика".
"Генетика" у сучасному розумінні - це наука про спадковість та її ізменчівості.Закони, що лежать в основі сучасної генетико-хромосомної теорії спадковості були відкриті ще і на початку XX століття. Особливо великих успіхів досягла генетика останнім часом у зв'язку з впровадженням в біологію досягнень фізики, хімії, і їх принципово нових напрямку.
______________________________________
- 2 -
СПАДКОВІ ХВОРОБИ -
ЦЕ ХВОРОБИ, ЗУМОВЛЕНІ
ПОРУШЕННЯМИ У ПРОЦЕСАХ ЗБЕРІГАННЯ,
ПЕРЕДАЧІ І РЕАЛІЗАЦІЇ
ГЕНЕТИЧНОЇ ІНФОРМАЦІЇ.
Хромосомні хвороби.
Всі спадкові захворювання, обумовлені наявністю одного патологічного гена, успадковуються, відповідно до законів Менделя. Виникнення спадкових хвороб обумовлено порушеннями в процесі зберігання, передачі та реалізації спадкової інформації. Ключову роль спадкових факторів у виникненні патологічного гена, що приводить до захворювання, підтверджує дуже висока частота ряду захворювань в деяких сім'ях в порівнянні з населенням в цілому.
В основі виникнення спадкових захворюванні лежать мутації: переважно хромосомні і генні. Отже, виділяють хромосомні і спадкові генні хвороби.
Хромосомні хвороби класифікуються за типом генної або хромосомної мутації і супутньої індивідуальності, залучається до зміна хромосоми. У зв'язку з цим витримується важливий для підрозділу по нозологическому принципом спадкової патології патогенетичний принцип:
для кожної хвороби встановлюється генетична структура (хромосома і її сегмент), яка визначає патологію;
виявляється, в чому полягає генетичне порушення. Воно визначається недоліком або надлишком хромосомного матеріалу.
- 3 -
Визначення хромосомних хвороб за клінічними спостереженнями має другорядне допоміжне значення, оскільки вона завжди утруднена через значну спільності порушень фізичного пібо розумового розвитку при абсолютно різних хромосомних аномаліях. У кожному випадку хвороби необхідно визначити, де сталася мутація: в гаметах батьків або ж у зиготі, а також встановити: чи є мутація виникла заново або вона успадкована від батьків, що мали її в соматичних клітинах до формування гамет. Сама по собі мутація веде до порушення синтезу певного поліпептиду (структурного білка або ферменту). У залежності від того, яка роль цього поліпептиду в життєдіяльності організму, у хворого виникають порушення фенотипу, локального, а частіше системного порядку. Клініко-цитогенетичні зіставлення при хромосомних хворобах переслідують дві мети: правильну діагностику хвороби та з'ясування ролі окремих хромосом і їх сегментів у виникненні аномалій розвитку. Такі зіставлення допомагають визначити зв'язок патологічного фенотипу із змінами хромосом.
Порушення нормального хромосомного балансу призводить до розладу розвитку організму, як єдиної системи. Ступінь відхилень у розвитку організму залежить від ступеня хромосомних порушень. Дисбаланс по великих хромосомами зустрічається рідше, ніж по дрібних. Повні форми хромосомних аномалій викликають більш серйозні відхилення, ніж часткові. Недолік генетичного матеріалу викликає більш серйозні вади, ніж його надлишок. Якісний, тобто генний склад чисельно або структурно змінюються хромосом, є найважливішим чинником тяжкості і спектру порушень у розвитку організму.
Але все ж фенотипический ефект визначається не тільки відносним вмістом у хромосомі генетично неактивного матеріалу, а й складом структурних генів. Про це свідчить значна різниця в частоті залученості індивідуальних хромосом у повний або частковий дисбаланс. Множинні вроджені вади розвитку, як головне фенотипическое прояв хромосомних хвороб, формується в ранньому ембріогенезі, коли тільки починається гістогенез (формування тіла зародка) і відбувається органогенез
- 4 -
(Формування органів). До моменту народження всі вади розвитку вже є. Виняток становлять лише ті, які пов'язані з формуванням первинних або вторинних статевих ознак у період статевого дозрівання. Вони спостерігаються при порушеннях у системі статевих хромосом.
Раніше і множинне порушення розвитку систем організму пояснює таку характерну рису фенокаріотіпіческіх зв'язків, як спільність клінічних ознак при різних хромосомних хворобах.
Затримка загального фізичного або розумового розвитку, черепно-лицьові дисморфия і аномалії інших частин кістяка, пороку серцево-судинної, сечостатевої, нервової та інших систем, різні відхилення в гормональному, імунологічному та біохімічному статусі організму служать проявами різних хромосомних хвороб. Вони викликають розвиток будь-якого окремого специфічного пороку. Найчастіше хромосомні захворювання виявляється у поєднанні декількох вад.
Саме через всього вище викладеного, постановка діагнозу за клінічними або паталого-анатомічним показникам можлива лише для деяких хвороб і завжди потребує цитогенетичним підтвердженні.
Класифікація за типом Мутації.
Всі хромосомні хвороби класифікуються за типом мутацій їх викликають. За цим принципом всі хромосомні хвороби можна розділити на дві великі групи: хвороби, викликані зміною числа хромосом при збереженні їх структури (геномні мутації), і хвороби, зумовлені змінами структури хромосом (хромосомні мутації). У людини всі відомі види мутації вивчені й описані.
Чисельні порушення: складаються в зміні плоїдності хромосомного набору і у відхиленні числа хромосом від диплоїдного по кожній їх парі в бік зменшення (таке порушення називається моносомія) або в бік збільшення (трисомія і інші форми полисомой). Добре вивчені тріплоїдні і тетраплоїдних організми; частота їх
- 5 -
виникнень низька. В основному це самоабортіровавшіе ембріони (викидні) і мертвонароджені. Якщо все-таки і з'являються новонароджені в з такими порушеннями, то живуть вони, як правило, не більше 10 днів.
Геномні мутації за окремими хромосомами численні, вони становлять основну масу хромосомних хвороб. Повні моносомії спостерігаються по X-хромосомі, приводячи до розвитку синдрому Шеревского-Тернера. Аутосомні моносомії серед живонароджених дуже рідкісні. Живонароджених - це організми з істотною часткою нормальних клітин: моносомія стосується аутосом 21 і 22.
Повні трисомії вивчені по значно більшій кількості хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 і Х-хромосом. Число Х-хромосом у індивіда може доходити до 5 і при цьому зберігається його життєздатність, в основному нетривала.
Зміни кількості індивідуальних хромосом викликають порушення їх розподілу по дочірнім клітинам під час першого і другого мейотичного поділу в гаметогенезі або в перших дроблення заплідненої яйцеклітини.
Причинами такого порушення можуть бути:
Порушення розбіжності під час анафази ре-дупліціруемой хромосоми, в результаті чого подвоєна хромосома потрапляє лише в одну дочірню клітину.
Порушення кон'югації гомологічних хромосом, що також може порушити правильність розбіжності гомологів по дочірнім клітинам.
Відставання хромосом в анафазі при їх розбіжності в дочірній клітині, що може призвести до втрати хромосоми.
Якщо одне з вище викладених порушень відбувається у двох або більше послідовних поділках, виникають тетросоміі та інші види полісоміі.
СТРУКТУРНІ ПОРУШЕННЯ. Якого б виду вони не були, викликають частини матеріалу з даної хромосомі (часткова моносомія), або його надлишку (часткова трисомія). До часткової моносомії можуть призвести прості делеції усієї руки, інтерстиціальних та кінцеві (термінальні). У разі кінцевих делецій обох плечей Х-хромосома може стати кільцевої. Такі події можуть статися на будь-якому етапі гаметогенезу, у тому
- 6 -
числі і після завершення статевою кліткою обох мейотичних поділок. Також до часткової моносомії можуть призвести наявні в організмі батька збалансовані перебудови тіпоінверсій, реципрокних і робертсонівських транслокацій. Це є результатом формування незбалансованої гамети. Часткові трисомії також виникають неоднаково. Це можуть бути виникли наново дублікації того чи іншого сегмента. Але найчастіше вони є успадкованими від нормальних фенотипічних батьків, які є носіями збалансованих транслокацій або інверсій в результаті попадання в гамету хромосоми незбалансованої в бік надлишку матеріалу. Порізно часткові моносомії або трисомії зустрічаються рідше, ніж у комбінації, коли пацієнт одночасно має часткову моносомія по одній хромосомі і часткову трисомії за іншою.
Основну групу становлять зміни вмісту в хромосомі структурного гетерохроматину. Це явище лежить в основі нормального поліморфізму, коли варіації у змісті гетерохроматину не ведуть за собою несприятливих змін фенотипу. Проте у ряді випадків дисбаланс по гетерохроматинового району призводить до руйнування розумового розвитку.
Чинники, що викликають
ГЕНОМНАЯ та хромосомних
МУТАЦІЇ.
Вирішальним фактором у прояві хромосомного захворювання є виникнення в гаметах або зиготі на перших етапах її дроблення хромосомного порушення.
Схема цих порушень в людини недостатньо добре вивчена через надзвичайну складність вивчення впливу зовнішніх і внутрішніх факторів на гаметогенез і перші дроблення заплідненої яйцеклітини. Наприклад, в мутації в яйцеклітинах можуть мати місце ще у внутрішньоутробному періоді розвитку, оскільки в цей час протікає перший мейотичний поділ.
- 7 -
Фактором, що провокує хромосомне порушення може бути мутагенний фактор фізичної, хімічної або біологічної природи, що діє в навколишньому середовищі. Іноді мутагенами можуть виступати і фактори ендогенного походження. Це підтверджують спостереження за підвищеною частотою хромосомних аберацій в організмах при порушенні обміну вітаміну В12 при деяких аутоімунних станах. Проте в кожному конкретному випадку захворювання виділити мутогенний чинник практично не вдається і тому вірніше всього припустити, що такі геномні або хромосомні мутації спонтанні, а не індуковані. Виникнення хромосомних хвороб залежить від віку, фізичного здоров'я батьків та інших факторів. Облік цих факторів важливий для правильного прогнозування здоров'я потомства. Ризик мати дитини з трисомія 13, 18 або 21 для жінок у віці 40 років і старше в кілька разів вище, ніж у жінок у віці 23-25 років. Механізм такого впливу віку не з'ясований. Вплив віку матері може бути і зворотним: Х-хромосоми частіше зустрічається у молодих матерів. На прикладі хвороби Дауна обгрунтована різна роль жіночого та чоловічого організмів у народженні дітей з трисомія 21: не розбіжність хромосоми 21 у мейозі у жінок зустрічається в 3 рази частіше, а в першому мейотичному розподілі в 5 разів частіше, ніж у чоловіків. Якщо судити по частоті передачі хромосомно незбалансованих гамет від носіїв збалансованих перебудов, між чоловіками і жінками також є істотна різниця.
Ще одним внутрішнім чинником, що впливає на виникнення хромосомного захворювання, є спадкове нахил (сімейне нахил).
У сім'ях, що мали дитини хромосомної хворобою при каріотіпіческі нормальних батьків, повторний ризик народження дитини з хромосомною патологією хоч і незначний, але підвищений. Відомо багато подібних випадків, але основні причини залишаються досі неясними. Оскільки з експериментальної цитогенетики відомо, що стадії мейозу, включаючи розбіжності хромосом, знаходяться під генетичним контролем, можна припускати, що нахил до повторного виникнення
гамет з чисельним дисбалансом хромосомного набору також є генетичним.
- 8 -
МЕХАНІЗМ ПОРУШЕНЬ РОЗВИТКУ
ПРИ хромосомні хвороби.
Хромосомні хвороби розвиваються внаслідок того, що зміна кількості речовини якоїсь частини генетичної інформації в бік її надлишку або нестачі засмучує хід нормальної реалізації генетичної програми розвитку. Істотно саме незбалансоване зміна генетичної інформації.
Надлишок хромосомного матеріалу при Триплоїди величезний, проте його збільшення пропорційно при всіх складових частинах. І в тріплоїдні жоворожденного організму вади розвитку виражені відносно слабо. І ці вади, і загибель таких організмів обумовлені аномаліями формування плаценти.
При трисоміях або моносомія будь-якого типу можна виділити три види генетичних ефектів: специфічні, полуспеціфіческіе і неспецифічні.
СПЕЦИФІЧНІ: пов'язані зі зміною змісту структурних генів, що кодують певні специфічні білки. З'ясування таких ефектів залежить від визначення локалізації окремих генів у конкретних хромосомах і їх ділянках, а також необхідно вміти з точністю визначати активність відповідних білків або інших ферментів організму.
ПОЛУСПЕЦІФІЧЕСКІЕ: ефекти, зумовлені зміною змісту таких генів, які містяться в численних копіях і контролюють ключові етапи метаболізму клітини, важливі для її поділу, міграції та інших форм поведінки. До цих генів відносяться гени рибосомних і транспортних РНК, гістонових і рибосомних білків, скорочувальних білків: актину, тубуліну та інших.
Які фенотипічні ефекти їх дисбалансу сказати поки що важко. Вони є найважливішими у вивченні цього питання на людині.
НЕСПЕЦИФІЧНІ: пов'язані зі зміненим змістом гетерохроматину в клітині. Генетична роль гетерохроматину в
- 9 -
конкретних поняттях дії гена вивчена цілком. Проте, численні спостереження, накопичені при вивченні ефектів дисбалансу по гетерохроматину на багатьох біологічних видах, дають підставу говорити про важливу роль гетерохроматину для нормального протікання поділів клітин і клітинного росту. Також гетерохроматин необхідний для нормального формування в онтогенезі кількісних ознак, визначених полигенно (зріст, довжина кінцівок, розмір тіла).
З'ясуванню полуспеціфіческіх і неспецифічних ефектів генного дисбалансу при хромосомних хворобах допомагає ізученіефенотіпа на клітинному рівні. Дослідження показали, що клітинні характеристики при хромосомних хворобах можуть змінюватися. З цього випливає, що існує загальний для багатьох трисомій "клітинний синдром". Цей синдром якраз і включає відхилення в параметрах клітинної репродукції.
Наслідком відхилень у фенотипі клітини можуть стати нням виявлених міжклітинні взаємодії, важливі для нормального морфогенезу.
ПРИКЛАДИ
ПОЛІСОМНИХ ХВОРОБ.
Полісоми за статевими хромосомами.
Полісоміі за статевими хромосомами дуже різноманітні. Вони відрізняються числом зайвих хромосом, їх типом і перекомбінація. Частота Х і Y-полисомой в популяції, якщо її визначати на підставі хромосомного дослідження, становить 2:1000. Переважна частина Х і Y-полисомой припадає на трисомії: ХХХ, ХХY, ХYY.
Х-полісоміі при відсутності Y-хромосоми.
При хромосомному обстеженні групи новонароджених дівчаток частота найбільш поширеного варіанту X-полисомой - Х-трисомій становить 1,3:1000.
Запідозрити у хворих Х-трисомії за фенотипом неможливо. У хворих з каріотипом 47ХХХ нормальний розумовий і фізичний розвиток, нормальна плодючість, статевий розвиток
- 10 -
без відхилень. Однак ризик хромосомних порушень у дітей таких хворих підвищений. Соматичні аномалії виявляються при тчательно обстеженні майже у всіх таких хворих, але вони виражені слабо, стосуються окремих органів і не є приводом для звернення до лікаря-фахівця. Інтелектуальний розвиток нормальний, але в межах нижньої межі норми. Хворі набагато частіше страждають шізофрініей. Зі збільшенням числа зайвих Х-хромосом у хромосомному наборі частота і ступінь відхилень від норми наростають, проте навіть хворі з тетросоміей і пентосоміей можуть бути вже розумово неповноцінними, мати черепно-лицьові дисморфия, аномалії зубів, скелета, різні відхилення в системах організму.
Синдром Клайнфельтера. Страждають тільки жінки. Синдром характеризується чоловічий конституцією, але часто має явні чи приховані ознаки гепоандрізма (убогий волосяний покрив, слабо розвинена мускулатура, евнуховідние пропорції). Зустрічається одностороння або двостороння гінекомастія. Статеві органи отрафіровани, спостерігається безплідність.
Х-моносомії. Моносомія по всій Х-хромосомі або якоїсь її складової частини, яка лежить в основі статевого недорозвитку у жінок. Сумарна частота Х-моносомії становить 0,7:1000 новонароджених дівчаток.
Основний клініко-цитогенетичної формою Х-моносомії є синдром Шерешевського-Тернера.
Синдром Шерешевського-Тернера. Постановка діагнозу цього синдрому можлива лише в тому випадку, якщо у хворої є три групи відхилень:
недорозвинення статевих ознак;
вроджені соматичні вади розвитку;
низький зріст.
У класичному вигляді синдром розвивається при повній Х-моносомії, коли всі клітини або їх більшість мають хромосомний набір 45Х. Пріполной Х-моносомії клінічні прояви синдрому численні і характерні. З боку статевої системи часто зустрічаються такі відхилення: гіпоплазія матки і фаллопієвих труб, первинна аменорея, відсутність оволосіння лобка і пахвових западин, недорозвинення грудних залоз, безпліддя.
- 11 -
Численні відхилення спостерігаються й з боку соматичного статусу: порушення скелета, черепно-лицьові дисморфия, девіація колінних суглобів, вкорочення кісток, бочкоподібна грудна клітка, характерний надлишок шкіри на шиї, низька лінія волосся, численні шкірні складки, лімфатичний набряк стоп, гомілок, кистей рук і передпліч.
У підлітковому віці характерні: відставання в рості, слабкий розвиток вторинних статевих ознак, аменорея, кісткові аномалії.
Інтелект хворих не відрізняється від нормального.
ПОВНІ Трисомія аутосом.
Результати аналізу частоти зустрічальності у людини повних трісрмій і моносомія по аутосомам пояснюють положення про нерівному генетичному ефекті надлишку та нестачі хромосомного матеріалу і про великий відмінності між індивідуальними аутосомами по патологічному морфогенетичного ефекту.
Повна моносомія по аутосоме у живонароджених - виключно рідкісне явище, недомовлене остаточно навіть для найменш генетично цінного хромосоми, якою можна було б вважати аутос 21. Повні моносомії нежиттєздатні вже на стадії гамет і зиготи по всіх аутосомам, оскільки навіть серед спонтанних абортів такі знахідки поодинокі і відносяться до кількох аутосомам.
Трисомії серед спонтанних абортів зустрічаються по всім аутосомам, виключаючи хромосому 1, з різною частотою. У постнатальному періоді зі збереженням життя протягом нетривалого часу сумісні повні трисомії по небагатьох аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21, 22, причому за аутосомам 8 і 9 часті випадки з наявністю скопійованих нормальних клітин, що зменшує летальний ефект, викликаний дисбалансом генетичного матеріалу. Цитогенетичні механізми виникнення повних трисомій зводяться для всіх аутосом головним чином до не розбіжності пари гомологічних хромосом у мейозі у батьків. У невеликій частині випадків спостерігається
розбіжність при розподілі зиготи. Для трисомії акроцентричних
- 12 -
хромосом 13, 21, 22 має значення передача додаткової
хромосоми в транслокації робертсоновской типу. Зовсім рідкісна передача повної аутосоми в транслокації з іншими хромосомами.
Трисомія 8. Хромосома 8 відноситься до числа тих небагатьох аутосом, трісомное стан яких спостерігається у живонароджених немовлят. Кількість новонароджених складає 1:50000. Має місце значний поліморфізм клінічної картини. Відзначається порівняно неглибока розумова відсталість, фізичне недорозвинення, пороки розумового розвитку зустрічаються з частотою від 80% і більше фізичні вади до 20% (в основному лицьові дисморфия). При вираженому поліморфізмі клінічної картини більш типовими проявами є: подовженість кінцівок, скелетні аномалії, аплазія м'язів кінцівок, порушення мови. Такі хворі щодо життєздатні. У статевозрілому віці можуть мати потомство.
Трисомія 9. Частота виявлення трисомії 9 серед спонтанних абортів дорівнює 1:1000 вагітностей. Практично всі зачаття закінчуються внутрішньоутробною загибеллю носія зайвої
хромосоми 9. Для хворих характерно: виражене фізичне внутрішньоутробне недорозвинення, ряд черепно-лицевих вад (ущелина неба, мікрофтальмія), аномалія кісток і суглобів, порок серця, пороки великих судин, патологія нирок, видільної системи, статевих органів. Зафіксовано лише 5 живонароджених. Тривалість життя не перевищує трьох місяців і двох тижнів.
Трисомія 21 (хвороба Дауна). Синдром Дауна характеризується зменшеним розміром черепа, плоским потилицею, косим розташуванням очей, відсталістю у зростанні, невідповідністю розмірів тулуба з розміром кінцівок, недорозвиненням статевих ознак, не проявом вторинних статевих ознак, значною затримкою розумового розвитку. Синдромом Дауна уражаються обидві статі в однаковій мірі, на 800 новонароджених припадає 1 з хворобою Дауна. Виникнення захворювання доводиться на 8-10 тиждень внутрішньоутробного захворювання. При дослідженні дітей з синдромом Дауна виявили в клітинах 47 хромосом. Наявність
- 13 -
клітин з 47 хромосомами було встановлено у всіх 20 обстежених дітей, незалежно від статевих відмінностей. Зайва хромосома, що викликає хворобу Дауна, з'являється внаслідок нерозходження відповідної пари хромосом у мейозі.
У деяких випадках при народженні дітей з хворобою Дауна у матерів знайдено 46 хромосом замість 47 типових для цього захворювання. Одна з аутосом у цих випадках виявляється зміненою (подовженої). Спостереження за близнюками підтверджують суто спадковий характер цього захворювання. Вивчено понад 120 випадків цього дефекту у новонароджених близнюків. Конкордатних однояйцевих близнюків становить близько 88,89%, а двуяйцевих - 6,67%, що достовірно доводить велику роль спадковості в цій хворобі.
У 1960 році спостерігалися 3 випадки хвороби Дауна у близнюків -
2 випадки у двуяйцевих у віці від трьох років і 1 - у однояйцевих у віці одного року.
Генні хвороби.
ТИПИ НАСЛІДУВАННЯ генних
ХВОРОБ.
Діагностика кожного спадкового захворювання завжди починається з клінічного аналізу, далі проводиться генеалогічний аналіз і за тим встановлюється тип спадкування як заключний етап клініко-генетичного обстеження хворого і ого сім'ї. У залежності від того, де локалізована патологічний ген - в аутосоме або статевій хромосомі - і які його взаємини з нормальним аллелям, тобто, чи є мутація домінантною (нормальний ген пригнічується патологічним) або рецесивною (патологічний ген пригнічується нормальним), розрізняють такі основні типи успадкування: аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний і зчеплений з підлогою (Х-зчеплене успадкування). Тип успадкування встановлюється шляхом аналізу родоводу. При складанні
- 14 -
останньої враховують поширення в сім'ї досліджуваного захворювання і родинні відносини між носіями патологічних генів. Побудова та аналіз родоводу становлять предмет клініко-генеалогічного дослідження.
Аутосомно-домінантний тип успадкування.
Фенотипом при цьому типі успадкування патологічний стан виявляється у гетерозигот. Генетична характеристика хвороб, наследующихся за цим типом, представлена найбільш повно на прикладі таких патологічних станів, які не завдають серйозного збитку здоров'ю індивіда і не впливають на його здатність мати потомство. Родоводи таких осіб особливо широко описані в минулому, коли в сім'ях було по багато дітей, дають можливість відзначити кілька характерних рис ауотсомно-домінантних форм спадкової патології.
1. Патологічний ознака зустрічається в кожному поколінні родоводу і виявляється в гетерозиготних носіїв гена. Якщо сибсов у даному поколінні багато, співвідношення хворих і здорових сибсов наближається до 1:1.
2. Повна пенетрантность патологічних проявів спостерігається далеко не завжди. Найчастіше вона нижче 100%, в тому чи іншому поколінні можуть зустрітися індивіди без виражених ознак хвороби, але які є гетерозиготами, про що свідчить поява хвороби частина їхніх дітей.
3. Для домінантно успадкованих станів характерна різна вираженість клінічних проявів не тільки між різними сім'ями, а й всередині кожної родини. Наприклад, при множинному нейрофіброматозі в одних членів сім'ї нейрофіброми поширені генералізванно, а в інших - є лише окремі шкірні ураження.
4. Клінічні прояви деяких домінантних хвороб можуть розвиватися через ряд років після народження, і по терміну появи є також велика варіабельність між членами різних родин і навіть в одній родині. Традиційним прикладом цього служить хорея Гентінгтона. При аналізі великих вибірок хворих вікове прояв перших її симптомів описується нормальним розподілом з найбільшою проявляемостью у віці 41-45 років. У рідко зустрічаються гомозиготних особин
- 15 -
за домінантним ознакою всі прояви хвороби бувають важчими. Пояснення цьому просте: у випадках хвороб з розшифрованим біохімічним ефектом у гомозигот патологічний дефект стосується всього продукту, у гетерозигот 50% його складає нормальний білок. При значній тяжкості ураження, особливо якщо знижується здатність індивіда залишити потомство, родовід не є типовою, часто в таких випадках лікар має справу з заново виникла мутацією.
Аутосомно-рецесивний тип спадкування.
Фенотипом при цьому типі передачі патологічного стану гетерозиготи не відрізняються від носіїв обох нормальних алелів. Для клінічного прояву хвороби патологічний ген повинен бути в гомозиготному стані. Гомозиготи утворюються в декількох типах потомства.
1. Потомство, батьки якого гетерозиготи, зустрічається найчастіше. Сегрегація потомства слід менделєєвської співвідношенню 1:2:1, то є ризик народження хворої дитини в такому шлюбі 25%. У сучасних малодітних сім'ях встановлення утруднено. Правильному аналізу сприяє:
а) вказівку на кровну спорідненість батьків;
б) біохімічне обстеження, що допомагає виявити носійство батьками патологічного гена за біохімічним дефекту при хворобі з з'ясованим первинним дефектом.
Ця обставина важлива, оскільки рецесивні хвороби в основному є ензимопатії, багато хто з них - з відомим біохімічним ефектом.
2. Потомство, коли обоє батьків гомозиготи. Такі випадки рідкісні. Теоретично всі сібси повинні бути хворими. Однак описані сім'ї, наприклад, альбіносів, коли в батьків всі діти були здоровими. Такі випадки свідчать про те, що батьки несуть мутації в різних ділянках гена. По генетичної сутності ці випадки слід кваліфікувати як подвійні гетерозиготи, хоча мутації й належать до одного гену; це один із проявів генетичної гетерозиготності хвороби.
3. Потомство гетерозигот з гомозиготами, які можливо внаслідок кровноспоріднених шлюбів. Менделєєвській розщеплення хворих і здорових сибсов буде 1:1. Таке
- 16 -
сегрегаційної ставлення анологично того, що є при аутосомно-домінантному типі успадкування, тому його іноді називають псевдодомінантним.
Х-зчеплене успадкування.
Родоводи із спадковою передачею патологічних ознак, як і раніше розібраних нормальних ознак, якщо визначають їх гени локалізовані в Х-хромосомі, мають свої особливості, які залежать від того, чи є ознака рецесивним або домінантним.
При Х-зчепленому рецессивном типі успадкування, який характерний для таких сравнітнльно поширених хвороб, як гемофілія і деякі типи м'язової дистрофії, гетерозиготи фенотипічно будуть здоровими. Ними є жінки, так як в нормі лише вони несуть дві Х-хромосоми. У жінки хвороба розвивається лише в тому випадку, якщо мутацію несуть обидві Х-хромосоми, можливо прояв такої мутації при каріотипі 45Х. Такі випадки виключно рідкісні, тому що шлюби між гетерозиготною жінкою і хворим чоловіком. В основному ці форми патологій зустрічаються серед чоловіків, у яких патологічний ген проявляє свою дію в гомозиготному стані. На практиці джерелом звичайного потомства є шлюби гетерозиготних жінок і здорових чоловіків. У такому шлюбі сегрегаційні характиристики сибсов будуть наступні:
хворими будуть тільки сини. Статичний співвідношення здорових і хворих чоловіків становить 1:1.
Всі гетерозиготні дочки будуть носіями аномального гена, їх співвідношення з дочками без аномального гена становитиме 1:1.
Х-зчеплений домінантний тип успадкування.
Притаманний трохи формам патології, наприклад, вітамін
D-рахіту. Фенотипическое прояв захворювання будуть мати як гомозиготи, так і гетерозиготи. Генетично можливі різні шлюби, але інформативними є ті, в яких хворим буде батько. У шлюбі зі здоровою жінкою спостерігаються такі особливості успадкування патологій:
всі сини і їхні діти будуть здоровими, тому що від батька їм може бути передана тільки Y-хромосома;
- 17 -
всі дочки будуть гетерозиготами, причому фенотипово хворими.
Цими двома особливостями даний тип відрізняється від аутосомно-домінантного типу, при якому співвідношення хворих і здорових сибсов становить 1:1 і однаково для дітей не відрізняються від таких при аутосомно-домінантному топі спадкування (1:1), і статевих відмінностей також не повинно бути. Відзначається більш сильний прояв захворювання у чоловіків, оскільки у них відсутня компенсує дію нормального алея. У літературі описані родоводи при деяких хворобах з цим типом передачі, у яких немає сибсов чоловічої статі, оскільки сильна ступінь ураження викликає їх внутрішньоутробну загибель. Така родовід виглядає своєрідно: у потомстві тільки жінки, близько половини їх хворі, в анамнезі можуть значитися спонтанні аборти і мертвонародження плодів чоловічої статі.
Перераховані типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (визначені мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох і більше мутантних генів. Ряд патологічних генів має знижену пенетрантностью. При цьому присутність їх в геномі, навіть у гомозиготному стані, необхідно, але недостатньо для розвитку хвороби. Таким чином, не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в три перераховані вище схеми.
МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ
Первинних біохімічних
ДЕФЕКТУ.
При розгляді історії відкриття моногенних нозологічних форм добре видно, що найтриваліший, приблизно до середини 50-х років, її період пов'язаний з виділенням таких форм на основі клініко-генеалогічного обстеження сімей. Цей період тим не менш не є дуже результативним. Наприклад, виділені в даний час 18 генетичних форм спадкових мукополісахарідозов, зумовлені мутаціями
- 18 -
11-12 різних генів, клінічно формують всього два несильно розрізняються фенотипу, і на підставі клінічної картини і типу успадкування були відкриті тільки дві нозологічні одиниці - синдром Гурлер і синдром Хантера. Таке ж становище склалося з іншими класами спадкових дефектів обміну речовин. Виявлення і опис спадкових хвороб не слід вважати закінченим. В даний час відомо близько двох тисяч менделирующих патологічних станів. Теоретично, виходячи із загальної кількості структурних генів порядку 50-100 тисяч, можна було б вважати, що більша частина патологічних мутантних алелей ще не відкрито. Навіть якщо визнати, що багато таких мутації летальні, а інші, навпаки, не зачіпають серйозних функцій і проходять клінічно нерозпізнаними, то і тоді слід очікувати продовження відкриття все нових форм спадкової патології. Але можна з упевненістю сказати, що найбільш поширені і дають чітку клінічну картину хвороби вже описані. Знову відкриваються форми явлвются наслідком рідкісних мутацій. Крім того, з генетичної точки зору, приведуть мутації того ж гена, але зачіпають нові його структури, або які є іншими по своїй молекулярній природі (наприклад, мутації в регуляторній, а не структурної частини гена). Ось чому відкриття нових мутантних алелей, дроблення відомих хвороб на генетично розрізняються форми невіддільні від підключення до традиційного клініко-генетичного аналізу нових генетичних підходів, які дозволяють виходити на більш дискретні і наближення до елементарних ознаки.
Перше місце при цьому займають біохімічні методи. Вперше біохімічний підхід був застосований і виявився дуже плідним на початку нашого століття при клініко-генетичному вивченні алькаптунуріі. Саме в результаті цього дослідження для однієї з спадкових хвороб був знайдений біохімічний менделирующий ознака, у формі надлишкового виділення з сечею гомогентізіновой кислоти і висловлено припущення, що існують подібні вроджені хвороби обміну речовин зі своїм специфічним боіхіміческім дефектом. В даний час в біохімічній генетиці описано більше 300
- 19 -
спадкових хвороб обміну речовин з вивчення аномалією. У клінічній практиці для біохімічної діагностики відомих хвороб обміну речовин застосовують систему якісних і напівкількісних тестів, за допомогою яких вдається вловити порушене вміст продуктів обміну (наприклад, надлишкове виділення з сечею фенілпіровиноградна кислоти при фенілкетонурії або гомоцистину при гомоцистинурии). Застосування різних видів електрофорезу і хромотографії роздільно і в комбінації, а також інших методів дозволяє встановити, яке метаболічне ланка порушено. Для з'ясування того, який фермент або інший білок залучений в метаболічний ефект і в чому полягає зміна білка, використовують, як правило, не тільки біологічні рідини, а й клітини хворого, застосовують складні методи визначення вмісту ферменту, його каталітичної активності та молекулярної структури.
До біохімічним методам примикають мають самостійне значення для розшифровки природи мутацій безпосередньо в ДНК молекулярно-гентіческіе методи. Традиційно їх застосування можливе після виявлення дефекту у відповідному генному продукт, однак поки воно реально для небагатьох випадків патології, наприклад, для мутацій глобинового генів.
Плідність біохімічних методів дослідження значною мірою бусловлено тим, що біохімічний аналіз біологічних рідин доповнено аналізом клітин організму. Генетичний біохімічний аналіз на клітинах виявився вирішальним у переході до біохімічної діагностики з аналізом метаболітів на дослідження безпосередньо ферментів і структурних білків, зокрема клітинних рецепторів.
Це призвело до відкриття первинних дефекти білкових молекул і багатьох спадкових хвороб. Близькі біохімічним методам за своїми можливостями імунологічні методи. На методах оцінки рівня сироваткових імуноглобулінів різних класів, а також стану клітинного імунітету заснована діагностика та поглиблене вивчення генетичних форм різних спадкових іммундефіцітних станів. Чільне місце в арсеналі цих методів займають класичні серологічні
- 20 -
реакції з еритроцитами або лейкоцитами для визначення стану поверхневих антигенів. В останні роки все більш широке застосування отримують радіоіммунохіміческіе методи визначення дефекту гормонів та деяких інших біологічно активних речовин.
Всі зазначені методи застосовуються для виявлення біохімічних дефектів і молекулярної природи мутацій з популяційно-географічним підходом. Значення цього підходу полягає в тому, що рідкісні дефекти і мутації можуть виникати переважно в якихось певних географічних регіонах у зв'язку зі специфічними умовами окружаюшей людини середовища. Достатачно згадати про переважне поширення різних геноглобінопатій, особливо в зонах розповсюдження малярії. Ізольовані популяції з великою кількістю кровних шлюбів нерідко служили джерелом відкриття нових мутацій у зв'язку з більш частим відщепленні гомозигот при рецессивном стані. Популяційно-географічний підхід допомагає також при великих вибірках хворих швидше дифференцироватьфенотипически подібні, але генетично різні мутації.
ХВОРОБИ З з'ясування
Первинних біохімічних
Дефекти.
За існуючими біохімічним оцінками, заснованим на вивченні метаболічних перетворень відомих продуктів обміну, в організмі людини має функціонувати не менше 10000 різних ферментів. До теперішнього часу спадкові дефекти знайдені приблизно для 140-150 ферментів, тобто для 1-2% від числа теоретично можливих. Аналіз складу ферментів, для яких відомі генетичні дефекти, дозволяє охарактеризувати виявлені генетичні дефекти і намітити перспективи подальших їх пошуків.
Обмін будь-яких речовин в організмі складається з двох сполучених процесів - ферментального розщеплення молекул
- 21 -
на більш прості сполуки (катаболізму) та ферментативного синтезу складних молекул з простіших попередників (анаболізму). Виявляється, що переважна кількість дефектів стосується ферментів, які здійснюють катаболізм різних біологічних субстратів: амінокислот, цукрів, а також більш складних полімерів (глікогену). Порівняно рідкісні мутантні ферменти, що здійснюють анаболізм біологічних субстратів.
Виявлено поодинокі мутації, пов'язані з ферментами репарації ДНК, ферментами енергетичного обміну ціклотрікарбонових кислот, системи цитохромів. Не має відомостей про мутації генів, які кодують ферменти ключових біосинтетичних процесів у клітині, пов'язаних з клітинної репродукцією (синтез ДНК, білків) і діленням клітин. Інша особливість відомих ензимопатій полягає в тому, що їх можна діагностувати за станом доступних біологічних рідин (кров, сеча, шлунковий сік) або клітин (клітини крові, шкіри, кісткового мозку). Тому можна припускати, що подальший прогрес у виявленні нових спадкових хвороб обміну речовин, обумовлених дефектами ферментів, буде пов'язаний з доступністю для аналізу, особливо для культивування поза організмом клітин більш спеціалізованих тканин. Можна припускати, що цим шляхом будуть відкриті як нові типи ферментів, так і їх генетичні дефекти. Мабуть, дефекти більшості ферментів, відомих і ще невідкритих, які беруть участь в життєво важливих для клітини функції, є летальними, і відповідні гамети або ембріони гинуть.
Для відкритих спадкових ензимопатій характерно кілька загальних особливостей, які враховуються при клінічній діагностиці, розшифровці біохімічного дефекту і виділення нових генетичних форм.
1. Мутації відповідних генів впливають на структурно-функціональний стан ферменту різними шляхами, що залежить від типу мутації та її локалізації в гені.
2. Мутація може зачіпати біосинтез ферменту, приводячи до зниження його інтенсивності.
3. Часто мутації стосуються активності ферменту, не відбиваючись на абсолютному його змісті. Ступінь зниження активності може
- 22 -
бути різною при різних ензимопатіях. Розроблені в останній час чуствітельниє методи дозволяють у більшості випадків виявити навіть невелику залишкову активність ферментів. Зниження активності або її відсутність може бути пов'язано не зі зміною самого ферменту, а з мутаційним дефектом кофактора, якщо фермент активується кофактором.
4. У гетерозиготних носіїв мутантного гена присутність нормального алея забезпечує збереження приблизно 50% активності ферменту у порівнянні з її нормальним рівнем. Тому спадкові дефекти ферментів клінічно проявляються у гомозигот, патологічні стани успадковуються, отже, за аутосомно-рецесивним або зчепленого з
Х-хромосомою рецесивним типом. Недостатня активність ферменту у гетерозиготного носія може бути виявлена шляхом безпосереднього визначення активності ферменту в клітинах за зміненим кількості метаболіту після навантаження організму відповідним субстратом.
5. Більшість ферментів існує у вигляді двох або більше ізоферментів. Мутації можуть зачіпати стан одного з них, і якщо цей ізофермент має тканиноспецифічною розподіл, дефект на клітинному рівні проявиться лише в тих клітинах, які містять ізофермент.
6. Різні мутації (незалежні випадки захворювання) з даного ферменту, що відбуваються в різних кодонах гена, можуть зачіпати різні фізико-хімічні властивості ферменту, відбиваючись на його термостійкості, кінетичних параметрах, електрофоретичної рухливості та інших властивостях.
Фізико-хімічна характеристика ферменту є основою виділення генетичних варіантів мутації, встановлення генетичної гетерогенності ензимопатії.
7. Для даної ензимопатії ступінь зниження активності ферменту в різних хворих може корелювати з важкістю клінічних проявів, тому по кожній з нозологічних форм завжди є спектр розрізняються за тяжкістю проявів. Прояв кожної ензимопатії залежить від специфічної функції ферменту, характеру додаткових порушень обміну, обумовлених основним ферментним дефектом.
- 23 -
8. Біохімічний патогенез ензимопатій визначається значенням ферменту в даному метаболічному шляху, характером його функціонування. Можна виділити наступні в катаболізмі:
а) накопичення субстрату, який повинен розщеплюватися мутантним ферментом; надлишок субстрату може виявлятися частіше всього в крові та сечі, а також у клітинах при дефектах лізосомних ферментів;
б) недостатній вміст продуктів обміну даного субстрату, вторинні зрушення в змісті метаболітів інших ступенів даного метаболічного шляху;
в) активація мінорних шляхів біосинтезу зі зрушеннями в активності ферментів і субстратів суміжних метаболічних шляхів.
9. Спадкові дефекти індивідуальних ферментів рідкісні, для різних ферментів частота вад різна, в цілому ж вони складають значну частину моногенних спадкових дефектів.
Нижче, на прикладі кількох ензимопатій, які стосуються різних видів обміну речовин, висловлені положення будуть розглянуті.
ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНІ
З ПОРУШЕННЯМ ВУГЛЕВОДНОГО
ОБМІНУ.
До спадкових захворювань вуглеводного обміну відноситься галактоземія, фруктозурия, рецесивна вроджена сімейна негемолітична жовтяниця, хронічна ідеопатіческая жовтяниця, рецесивна негемолітична жовтяниця, домінантна ідеопатіческая жовтяниця, хвороба Гірке і цукровий діабет, що є найпоширенішим захворюванням вуглеводного обміну. Цукровий діабет характеризується підвищеним вмістом цукру в крові.
Гіперглікемія є одним з істотних симптомів діабету. При цьому захворюванні рівень цукру в крові варіюється від 130 до 600 мг. При концентрації цукру в крові вище 350-400 мг настає коматозний стан.
Стерті або легкі форми діабету можуть протікати при
- 24 -
нормальному рівні цукру в крові. Тому в таких випадках одинична або подвійне навантаження глюкозою має діагностичне значення. При діабеті одночасно з гіперглікемією спостерігається і різко виражена гіперліпемія, що викликається понад мобілізацією жирів з жирових запасів. У хворих значно знижується здатність синтезувати ліпіди в еритроцитах порівняно зі здоровими людьми. Мабуть, у хворих діабетом важливу роль відіграють порушення ферментативної діяльності системи, бере участь в утворенні жиру. У перспективі, для лікування людей, хворих на діабет, будуть використовувати ферменти, які здійснюють окислення жирних кислот у тканинах. Цукровий діабет, пов'язаний з порушенням вуглеводного обміну, поширений по планеті нерівномірно. У таких країнах, як США, Канада, Нова Зеландія, Австралія, Росія, Швеція, Данія, Норвегія, Голландія, Японія, Португалія, Ізраїль, Іспанія, Німеччина це захворювання поширене настільки широко, що вважається соціальною хворобою. У світі налічується близько 40 мільйонів людей, які страждають на цукровий діабет.
Захворювання діабет зустрічається і у свійських тварин, досягає середньої частоти 1:1000 і проявляється у всіх віках. Смертність збільшується з віком. Спадковий характер цукрового діабету підтверджується численними даними. Описано родоводи сімей, в яких захворювання цукровим діабетом були схильні до цілі покоління.
У 1956 році вчений Каза виявив наявність діабету: з 16 обстежених людей у 4 випадків у двох братів, у двох випадках у одного з батьків, в трьох випадках в одного дядька і одного племінника. У сім'ях виявлялися випадки як гіперглікемії, так і гіпоглікіміі. Проте форми спадкування при діабеті в даний час в достатній мірі не виражені.
ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНІ
З ПОРУШЕННЯМ ОБМІНУ ЛІПІДІВ.
До спадкових порушень ліпоїдного обміну відноситься кілька форм такого роду захворювань, які
- 25 -
МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ
РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ.
ВО "ЗАГАЛЬНОЇ БІОЛОГІЇ"
Тема:
Учениця 11 класу "А"
СЕРЕДНЬОЇ ШКОЛИ № 3
ЛИСОВ ТЕТЯНИ.
ВИКЛАДАЧ:
КУРЗАНОВА ОЛЬГА ПЕТРІВНА.
р. БРЯНСЬК
1999
розглядаються як ретикуло-ендотеліоз з порушенням обмінних процесів.
Серед них розрізняють хвороба Гоше і хвороба Німана-Піка з ураженням ретикулярної тканини. Хвороба Гоше характеризується відкладенням в клітинах ретикуло-ендотетія цероброзідов. У здоровому організмі людини цереброзидів в значній кількості зустрічається тільки в мозку (8-10% всіх ліпідів); в печінці і селезінці він відсутній. При хворобі Гоше цереброзидів складають 6-8% сухої ваги печінки та селезінки. Встановлено, що в цереброзидів, що накопичується при хворобі Гоше в селезінці, в якості цукрового компоненту є не галактоза, а глюкоза.
Розрізняють гостру і хронічну форми хвороби. Гострою формою хвороби уражаються переважно діти у віці близько 6 місяців, хронічної - діти більш старшого віку. Для хвороби Гоше характерно зміна з боку селезінки і кісток. Шкіра обличчя має коричневе забарвлення, а на нижніх кінцівках з'являються сірі або коричневі пігментації. Кістковий мозок збільшується в об'ємі завдяки розростанню в ньому клітин Гоше і приймає, особливо в діафіза стегна, пляшковидний форму. Спостерігається також остеопороз кісток хребців, гомілки, стегна, що є причиною частих переломів і вивихів. У пунктаті грудної клітини виявляються клітини Гоше. З боку крові є нормоцитарна анемія з тромбоцитопенією (до 17000 тромбоцитів), лейкопенією (до 900 лейкоцитів). Хвороба Гоше відноситься до рідкісних захворювань. У світовій практиці зареєстровано 310 випадків цього захворювання. Захворювання носить нерідко сімейний характер - хворіють два і більше членів сім'ї, найчастіше кілька сестер. Переважно хворіють жінки.
ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНІ З ПОРУШЕННЯМ
Амінокислотного обміну.
До спадкових хвороб амінокислотного обміну відноситься фенілкетонурія (фенілпіровиноградна олігофренія). Захворювання характеризується розумовою відсталістю про обумовлено недостатньою активністю фенілаланіну
- 26 -
гідроксилази, ненормально високим рівнем фенілаланіну в сечі і крові, а також наявністю фенілпіровиноградна кислоти в сечі.
У хворого з сечею виділяється велика кількість фенілаланіну, а також продуктів патологічного обміну у вигляді фенілпіровиноградна кислоти і фенілмолочной кислоти. При фенілкетонурії кількість фенілпіровиноградна кислоти в сечі за добу може досягти 2 р. В основі даного захворювання лежить відсутність в печінці нормального ферменту (фенілаланін-оксидази), який при нормальному процесі синтезу є необхідним продуктом перетворення фенілаланіну в тирозин. Внаслідок цього обмін фенілаланіну зсунутий у бік утворення через трансамінування фенілпіровиноградна кислоти, яка в організмі не розпадається з необхідною інтенсивністю і виділяється з сечею. Успадковується фенілкетонурія за аутосомно-рецесивним типом.
ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНІ З ПОРУШЕННЯМ
Ральну ОБМІНУ.
Деякі хвороби мінерального обміну мають спадковий характер. До них відноситься гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Вільсона-Коновалова). Хвороба вражає членів однієї сім'ї, тому більшість авторів відносить це захворювання до сімейному. Хвороба характеризується розвитком цирозу печінки, в поєднанні з деструктивними процесами в головному мозку і спинному.
Професор М. В. Коновалов на підставі власних досліджень розкрив етіологію і патогенез гепатолентикулярной дегенерації і виділив нові форми цього захворювання. У деяких випадках, хвороба обумовлена порушенням білкового та мінерального обміну і при цьому викликається як екзогенними, так і спадковими факторами. Професор М. В. Коновалов вніс багато нового щодо встановлення ролі спадкового фактора в етіології цього захворювання. Він приходить до висновку, що гепатолентикулярна дегенерація є спадковим захворюванням, так як в його походження обов'язково участь
- 27 -
конституціональних особливостей цілого організму, нерозривно пов'язаних зі спадковими якостями.
Конституційними особливостями, що створюють нахил до захворювання, є функціональні гіпотонічні розлади кровообігу, підвищена схильність до алергічних реакцій, порушення мідного або амінокислотного обміну.
В основі спадкового типу гепатолентикулярной дегенерації лежить дефект в ланцюзі ензиматичного синтезу білка церулоплазміну, що містить мідь з ферментативними властивостями аксідази. Рівень церулоплазміну в крові знижений. Вченим Бірном була проведена робота для з'ясування того, який дефект обміну успадковує первинно і вторинно - обмін міді або обмін амінокислот при гепатолентикулярной дегенерації. З цією метою автор вивчив взаємозв'язок між обміном міді і обміном амінокислотами у хворих гепатолентикулярной дегенерацією, а також у їхніх братів і сестер. Застосовуючи радіоактивний метод дослідження (радіоактивну мідь), автор встановив, що зменшення у хворих вмісту церулоплазміну в сироватці, обумовлений порушенням синтезу церулоплазміну. Кількісним визначенням амінокислот в сечі було з'ясовано, що нормальна їх екскрекція може спостерігатися, незважаючи на зменшення кількості церулоплазміну в сироватці. Академік В. П. Патрунов провів вивчення обміну міді і амінокислот у 10 клінічно здорових родичів з 7 сімей хворих гепатолентикулярной дегенерацією, в цю групу входило 9 братів і сестер у віці від 9 до 28 років і їх мати 51 року. У всіх відзначалися ті чи інші зміни в обміні міді і амінокислот. Найбільш постійним було збільшення вмісту в сечі двох амінокислот - тирозину і треоніну. Ні в одному випадку одночасно не відзначалося підвищеного виділення цистину, серину, треоніну та тирозину, лізину, валіну, фенілаланіну і лецитину, що, за даними В. П. Патрунова, виявлялося у всіх хворих гепатолентикулярной дегенерацією. Наявність тих чи інших змін в обміні амінокислот у родичів хворих не є ідентичним порушенням амінокислотного обміну при вираженій картині захворювання. Гепатолентикулярна
- 28 -
дегенерація успадковується по аутосомно-рецесивним типом.
ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНІ З ПОРУШЕННЯМ
Пуринових і піримідинових
ОБМІНУ.
До типу спадкових хвороб пуринового і піримідинового обміну перш за все слід віднести подагру. У поширенні подагри мають велике значення соціальні фактори, неповноцінне харчування, часте вживання алкоголю і куріння.
Клінічна картина подагри в ХХ столітті, відрізняється від подагри, описаної в минулому. Так, замість гострих нападоподібний форм спостерігається хронічний перебіг. Подагра - наслідок порушення нуклеїнового обміну, пов'язаного з посиленим виділенням сечової кислоти і її солей, відкладенням уратів в хрящах і інших тканинах. При цьому захворюванні відзначається підвищений синтез сечової кислоти. Виділяється з сечею 6-сукцінаміноікрін є проміжним продуктом синтезу аденіну (пуринового підстави ДНК) і 8-окси-7-метилгуанін. Це свідчить про те, що розлад обміну при подагрі, перш за все, пов'язано з порушенням правильного співвідношення попередників аденіну та гуаніну у появі та розвитку подагри неоднаково. Сімейний нахил при подагрі підтверджується вивченням численних родоводів. Характер успадкування передбачається домінантний. До цього ж типу спадкових захворювань відноситься ксантінурія, що супроводжується підвищеним виділенням ксантину з сечею і зменшенням кількості сечової кислоти в сироватці та сечі.
СПАДКОВІ ХВОРОБИ
З нез'ясованим ПЕРВИННИЙ
Біохімічний дефект.
Переважна кількість моногенних спадкових хвороб - це хвороби з невідомим первинним біохімічним дефектом. Для багатьох з них встановлені ті чи інші обмінні порушення в
- 29 -
організмі на рівні патологічних метаболітів, однак, залишається неясним місце виявляються біохімічних відхилень у патогенезі хвороби або послідовність відхилень. В інших випадках немає ніяких відомостей про біохімічні відхилення в організмі. Як правило, нез'ясованість біохімічної природи мутацій супроводжує патологію таких функцій, для яких залишається до кінця нез'ясованої їх біохімічна основа. Це дає підставу сподіватися на розкриття в майбутньому біохімічної основи багатьох мутацій, які поки описуються на рівні клінічних і патологоанатомічних проявів. Нижче на декількох нозологічних формах буде дано подання про моногенних хворобах цієї групи.
Муковісцидоз.
Це дуже поширена хвороба, з якою неминуче мають справу педіатри. Вона зустрічається з частотою 1:2500 новонароджених. Розвивається вже у новонароджених або дітей раннього віку, проявляючись переважно легеневої та кишковою патологією. Серед дітей з хронічною легеневою патологією муковісцидоз зустрічається в 20% випадків. Встановлено, що в основі патогенезу всіх форм муковісцидозу лежить вихідне спадкове поразка екзокринних залоз і залозистих клітин організму: секретирующих клітин бронхів, підшлункової залози, кишечника, потових залоз і печінки. Загальним моментом патології залоз зовнішньої секреції є порушення їх функцій - густий, зміненого за складом секрету. Це веде до застійних змін у відповідних органах, наступним запальним і склеротичних процесів. У секретах організму при муковісцидозі змінюється співвідношення фракцій його білково-вуглеводних компонентів; спостерігається зниження реабсорбції електролітів у вивідних протоках потових залоз; підшлункова залоза не виділяє потрібної кількості ферменту. Природа відхилень у складі секретів є складною. Враховуючи різноманіття ендокринних залоз, специфіку їх секрецій і складність складу секрету, можна припускати, що мутація стосується не одного гена. Розрізняються кілька форм
- 30 -
муковісцидозу. У новонароджених може розвинутися непрохідність кишечника, що позначається як меконіальний ілеус. Це прояв тяжкої форми муковісцидозу, що зустрічається у 10-20% хворих на муковісцидоз новонароджених. Патологічні зміни в легенях при муковісцидозі мають місце у 85-95% всіх хворих і виявляються або в переважно легеневій формі цієї хвороби, або у змішаній легенево-кишковій формі. Захворювання починається в грудному віці, як гостре запальне. На початку розвивається гостра пневмонія. У подальшому пневмонії стають повторними, затяжними і хронічними. Обов'язковим компонентом патології стають бронхіти, пізніше розвивається енфізема і пневмосклероз.
При кишковій формі муковісцидозу домінують симтомов порушення травних функцій підшлункової залози і кишечника. Порушена засвоюваність їжі призводить до дистрофії. У 20% хворих на муковісцидоз в клінічній картині можуть переважати симптоми гепатиту, жировій дистрофії, а пізніше і біліарного цирозу печінки. Муковісцидоз успадковується по аутосомно-рецесивним типом.
Ахондроплазії.
Ахондроплазія (хондродистрофії). З-за зниженою здібності хворих мати потомство в 80-95% випадків це захворювання пов'язане з заново виникають мутаціями. Як більшість домінантних мутацій, ахондроплазія зустрічається рідко. Це одна їх спадкових хвороб кісткової системи, клінічна картина її обумовлена аномальним ростом і розвитком хрящової тканини, головним чином в епіфізах трубчастих кісток і підстав черепа. Хрящові зони цих кісток можуть бути гіпопластічнимі або аномально гіперплазованим, результатом чого є різке недорозвинення кісток у довжину. Про біохімічної природі цієї форми хондродистрофії нічого невідомо, якщо не вважати відомостей про різних відхиленнях активності ряду ферментів, значення яких залишається поки неясним. Патологія росту кісток визначає характерну клінічну картину, повністю
- 31 -
оформляються у статевозрілому возвасте:
низький зріст (до 120 см) при збереженні нормальної довжини
тулуба;
2) горбиста мозкова частина черепа, характерне обличчя;
сильне вкорочення верхніх і нижніх кінцівок, особливо за
рахунок стегнової і плечової кісток, деформованих і
потовщених.
Ахондроплазія часто поєднується з вадами психіки, нульовим рівнем інтелекту та розумовою відсталістю. Основа хвороби - порушення процесу окостеніння на кордонах епіфізів і діафезов кісток. Ахондроплазія являє собою приклад спадкової хвороби з твердо встановленим домінантним типом успадкування.
М'ЯЗОВІ ДИСТРОФІЇ
(Міопатії).
До них відносяться група з кількох поразок поперечно-смугастих і гладких м'язів, що об'єднується загальною патологічним проявом - дистрофічними, зазвичай прогресуючими процесами в м'язових волокнах і м'язової тканини в цілому.
Гістологічне вивчення біопсій м'язів дає картину глибоких дистрофічних змін м'язових волокон, зі специфічними особливостями для різних форм міопатії. При електроміографічних дослідженнях виявлені характерні зрушення в характеристиці м'язів. Первинний біохімічний дефект залишається нерозпізнаним ні для однієї з форм, хоча встановлені різноманітні зрушення в метаболізмі м'язів з підвищенням вмісту в крові та сечі деяких ферментів і метаболітів. В основі розвитку меопатій лежать порушення обміну в м'язових клітинах, зміна синтезу нуклеїнових кислот, значне переважання прискореного розпаду білків м'язів над зміненим їх синтезом. М'язи при міопатії стоншена, частина волокон заміщена жировою тканиною. Основні ознаки міопатії - наростаюча м'язова слабкість симетрична атрофія м'язів, зниження сухожильних рефлексів, в пізніх стадіях - деформація кісток і суглобів. Успадковується по аутосомно-рецесивним і домінантним типами.
- 32 -
ВИСНОВОК.
Завдяки прогресу медичної генетики та розширенню уявлень про характер успадкування всіляких захворювань і впливів факторів зовнішнього середовища на проявляемость мутантних генів, стали набагато ясніше шляхи лікування, а найголовніше - профілактика спадкових захворювань.
Основні принципи лікування: виключення або обмеження продуктів, перетворення яких в організмі у відсутності необхідного ферменту призводять до патологічного стану; терапія заміщення дефіцитним в організмі ферментом або нормальним кінцевим продуктом спотвореної реакції; індукція дефіцитних ферментів. Велике значення віддається фактору своєчасності терапії. Терапію слід починати до розвитку у хворого виражених порушень у тих випадках, коли хворий народжується ще фенотипічно нормальним. Деякі біохімічні дефекти можуть частково компенсуватися з віком або в результаті втручання. У перспективі великі надії покладаються на генну інженерію, під якою мається на увазі спрямоване втручання в структуру та функціонування генетичного апарату - видалення або виправлення мутантних генів, заміна їх нормальними.
Але самої найважливішим завданням медичної генетики залишається профілактика спадкових захворювань, своєчасне попередження появи на світ хворих дітей. Профілактики спадкових захворювань здійснюється в основному через медико-генетичні консультації та обласні діагностичні центри.
_______________________
- 33 -
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТАРАТУРИ:
1. М. П. Бочков, А. Ф. Захаров, В. І. Іванов.
"Медична генетика".
Видання: Москва, "Медицина", 1984 р.
2. Н. П. Соколов.
"Спадкові хвороби людини".
Видання: Москва, "Медицина", 1965 р.
3. "Велика радянська енциклопедія", 2, 16, 17 томи.
Головний редактор О. М. Прохоров.
Видання: Москва
Видавництво: "Радянська енциклопедія", 1974 р.
- 34 -
ПЛАН.
Введение._________________________________________________2 стор
I. Хромосомні болезні.__________________________3 стор
1. Класифікація за типом мутацій.________________5 стор
2. Чинники, що викликають геномні і хромосомні
мутации.____________________________________7 стор
3. Механізм порушення розвитку при хромосомних
болезнях.____________________________________9 стор
4. Приклади полісомних хвороб :_______________ 10 стор
а) полісоміі за статевими хромосомами ;_________ 10 стор
б) повні трисомії аутсом.___________________12 стор
II. Генні болезні.______________________________14 стор
1. Типи успадкування генних болезней.___________14 стор
2. Методи визначення первинного біохімічного
дефекта.___________________________________18 стор
3. Хвороби з з'ясованим біохімічним дефектом: 21 стор
а) хвороби, пов'язані з порушенням вуглеводного
обміну ;__________________________________ 24 стор
б) хвороби, пов'язані з порушенням обміну
ліпідів ;_________________________________ 25 стор
в) хвороби, пов'язані з порушенням амінокислотного
обміну ;__________________________________ 26 стор
г) хвороби, пов'язані з нарешеніем мінерального
обміну ;___________________________________ 27 стор
д) хвороби, пов'язані з порушенням пуринового і
піримідинового обмена.___________________29 стор
4. Спадкові хвороби з нез'ясованим первинним
біохімічним дефектом :____________________ 29 стор
а) муковісцідос ;____________________________ 30 стор
б) ахондроплазія ;____________________________ 31 стор
в) м'язові дістрофіі._____________________32 стор
Заключение.____________________________________33стр.
Список використаної літератури.______________34 стор
- 1 -