Згідно Н. Van Praag (1982), антидепресивний ефект 5-ЗТФ є безсумнівним, в той час як терапевтичну дію триптофану слабше і в ряді випадків - сумнівно. Ця різниця цілком зрозуміло, тому що 5-ЗТФ є безпосереднім попередником серотоніну, в той час як триптофан повинен попередньо перетворитися на 5-ЗТФ, причому, як вказувалося раніше, значна частина триптофану може піти по кінуреніновому шляху метаболізму, а інтенсивність цього перетворення залежить від ряду факторів.
Таким чином, використання 1-триптофану в якості самостійного антидепресивної кошти представляється малоперспективним, тим більше, що як показують наші та літературні дані, його терапевтичну дію при досить довгому застосуванні має тенденцію до виснаження, а препарат викликає значні побічні явища.
Існують різні способи підвищити ефективність триптофану: так, його поєднували з аскорбіновою кислотою, проте, враховуючи, що вона активує синтез кортикоидов, які індукують тріптофанпірролазу, цінність такої комбінації представляється сумнівною. Піридоксин (вітамін В6)-кофермент декарбоксилази, яка бере участь у синтезі серотоніну, найбільш часто застосовується в поєднанні з триптофаном. Останні роки разом з триптофаном зазвичай призначають два речовини, які гальмують тріптофанпірролазу: нікотинамід і алопуринол. Проте ці дані були отримані в дослідах in vitro і на щурах. A. Green і співавт. (1980) показали, що у людей обидва препарати не посилюють терапевтична дія триптофану. Найбільш ефективною комбінацією є поєднання триптофану з інгібіторами МАО (моноамінооксидази).
Нами було проведено лікування 1-триптофаном 22 хворих ендогенною депресією. У 14 депресивні стани характеризувалися затяжним перебігом (1 рік і більше), низькою терапевтичної чутливістю і значною вагою симптоматики. 16 хворих отримували ніамід в дозах до 300 мг / день до початку лікування триптофаном, причому останні 2 тижні їх стан залишався стабільним. Інші хворі отримували триптофан «в чистому вигляді». Оптимальні добові дози 1-триптофану склали 6 ... 7 м. Як правило, їх збільшення викликало побічні ефекти і не приводило до подальшого поліпшення стану хворих. Очевидно, це пояснюється тим, що триптофан, будучи субстратом тріптофанпірролази, у великих кількостях активує цей фермент. Більшу частину дози ми розподіляли на вечірні години, коли рівень кортизолу мінімальний.
У 2 з 16 хворих, які отримували триптофан разом з ніамід, через 1 ... 2 тиж відзначалося повне зникнення депресивної симптоматики, яке не можна було пов'язати зі спонтанною ремісією, враховуючи затяжний перебіг фази і те, що перші ознаки поліпшення настали через кілька днів після початку лікування триптофаном , У 12 хворих настало значне пом'якшення депресії. Це поліпшення не можна було приписати дії одного ніамід, оскільки останні тижні він не виявляв терапевтичного ефекту. Враховуючи несприятливий перебіг і резистентність по відношенню до терапії у відібраних хворих, отримані результати представляються обнадійливими. У 6 хворих, які отримували лише 1-триптофан, глибина депресії була менше й у 4 з них фази не були затяжними. У 1 хворий наступило повне зникнення депресивної симптоматики і через 2 .. 3 дні виникла манія, а у 1-відзначалося значне поліпшення.
Таким чином, в практичному відношенні триптофан недостатньо ефективний як антидепресант, але в деяких випадках резистентної до терапії депресії він може потенціювати дію інгібіторів МАО. Крім того, дослідження антидепресивної ефекту триптофану має важливе значення для вивчення патогенезу ендогенної депресії, так як його терапевтична дія вказує на роль серотоніну. Аналіз літературних даних і власні спостереження дозволяють нам прийти до висновку, що 1-триптофан має виразним, хоча і не сильним, антидепресивну дію.
У відношенні антидепресивної ефекту ДОФА думку більшості дослідників сходиться: цей препарат не має виразним терапевтичною дією при ендогенній депресії. Воно зазвичай вичерпується підвищення рухової активності, і при біполярному перебігу МДП можлива зміна депресії манією. У той же час є дані про обважнює і виникненні депресивної симптоматики в процесі тривалого лікування ДОФА за рахунок зниження вмісту серотоніну в мозку. Можливим поясненням такої низької ефективності ДОФА полягає в тому, що при прийомі цього прекурсору в організмі збільшується вміст дофаміну і його метаболітів, але не З-метокси-4-оксіфенілглікола - головного метаболіту норадреналіну в центральній нервовій системі [Gelenberg A. et al., 1982], тобто ДОФА в основному йде на синтез дофаміну, а не норадреналіну [7].

2.3 Серотоніновий синдром.

Серотоніновий СИНДРОМ - потенційно тяжку побічну дію селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
В даний час відомо багато лікарських засобів, що впливають на обмін серотоніну (5-гідрокси, 5-НТ), які використовуються для лікування депресії, тривожних станів, мігрені, блювоти. Серотоніновий синдром був вперше описаний Oates і Sjoerdsma в 1960 році у пацієнтів з депресією. У сучасній медичній літературі число повідомлень про нього постійно зростає. Це пов'язано з тим, що підвищилася частота призначення препаратів, що впливають на серотонінергічну систему.
Серотоніновий синдром виникає переважно при призначенні комбінацій різних серотонінергічних засобів і характеризується тріадою психічних, нервово-м'язових і вегетативних розладів. Теоретично будь-який з серотонінергічних препаратів або їх комбінація можуть спровокувати розвиток серотонінового синдрому.
У більшій частині публікацій описується розвиток серотонінового синдрому при використанні комбінації необоротних неселективних інгібіторів МАО (моноамінооксидази) з такими серотонінергічними засобами, як антидепресанти (кломіпрамін, іміпрамін), опіоїди (петідін, декстрометорфан), L-триптофан, літій. Крім інгібіторів МАО до засобів, здатним викликати розвиток цього синдрому, відносяться селективні інгібітори зворотного нейронального захоплення серотоніну - SSRI (СІЗЗС). Цей новий клас антидепресантів все частіше знаходить своє застосування при депресіях, обсесивно-компульсивном розладі, булімії. У них менше побічних дій і вони менш токсичні, ніж трициклічні антидепресанти. СИОЗС в США призначають частіше, ніж трициклічні антидепресанти. У Німеччині використовують 4 представники цього класу: циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин. Незважаючи на те, що в цілому СИОЗС рідше викликають побічні явища, ніж раніше застосовувалися антидепресанти, ускладнення лікування і небезпечні взаємодії з іншими препаратами для них не є рідкістю. До важких ускладнень терапії СИОЗС відноситься серотоніновий синдром.
Серотоніновий синдром при лікуванні СІЗЗС
Серотоніновий синдром під час лікування СІЗЗС як правило, виникає при одночасному призначенні з іншими серотонінергічними засобами, найчастіше при одночасному або послідовному застосуванні з неселективними незворотними інгібіторами МАО - ізокарбоксазідом, фенілзіном і транілціпроміном, а також комбінують їх з селективним оборотним інгібітором МАО-А - моклобемідом , селективним оборотним інгібітором МАО-Б - селегіліном, тразодон, нефазодоном, літієм, кломіпраміном, амітриптиліном. Розвиток серотонінового синдрому може також спровокувати одночасне призначення СИОЗС c буспіроном, карбамазепіном, L-триптофан, декстрометорфаном, трамадолом, застосовуваними при мігрені дигідроерготаміном і суматриптаном, антипаркінсонічні препаратом леводопа. З'являються окремі повідомлення про виникнення серотонінового синдрому при монотерапії СИОЗС на початку курсу терапії, при різкому підвищенні їх дозування або інтоксикації.
Клініка і діагностика
Найбільш частими симптомами серотонінового синдрому є атаксія, міоклонії, гіперрефлексія, гіпергідроз, тремор, ригідність м'язів, збудження, сплутаність свідомості. Зміни поведінки відносяться до найбільш ранніх його симптомів і часто неправильно інтерпретуються як погіршення перебігу або загострення основного психічного захворювання. Це може приве-сти до небезпечного підвищення дозування відповідального за розвиток синдрому ма ліки.
Клінічна картина серотонінового синдрому може включати в себе й інші симптоми: гіпертермію (більше 40,5 ° C), яка становить небезпеку для життя деяких хворих, епілептиформні припадки, нку-тільну недостатність, діссемінірующую внутрішньосудинної коагулопатії, рабдоміоліз, печінкову, ниркову і мультиорганну недостатності . У лі-тератури описано, щонайменше, 12 випадків смерті від серотонінового синдрому.
Синдром звичайно розвивається незабаром після підвищення дози препарату або додавання до нього іншого медикаментозного засобу з серотонінергічних дією. У половині опублікованих випадків симптоми виникали протягом перших двох годин, в 25% - пізніше, ніж через добу після зміни режиму дозувати. В окремих повідомленнях описано виникнення синдрому після скасування СИОЗС і призначення інгібіторів МАО, причому останні призначалися через кілька тижнів після скасування СІЗЗС. Найбільш часто так буває після призначення флуоксетину, так як він сам має період напіввиведення 1 - 3 дні, а його активний метаболіт норфлуоксетину - 1 - 3 тижні. Норфлуоксетину можна виявити в крові навіть через 6 тижнів після відміни флуоксетину. На підставі цих даних рекомендується робити перерву між скасуванням СИОЗС і призначенням інгібіторів МАО або інших серотонінергічних речовин: для флуоксетину - 5 тижнів (у літніх пацієнтів - 8 тижнів), для сертраліну, пароксетину та флувоксаміну - 2 тижні.
Можливі клінічні та клініко-хімічні прояви серотонінового синдрому.
1) Зміни у психічному статусі:
Ажитація, тревого, делірій, ейфорія, маніакальний синдром, галюцинації, сплутаність свідомості, мутизм, кома.
2) Симптоми вегетативної дисфункції:
Болі в животі, діарея, гіпертермія (від субфебрилитета до 42 ° і вище), головні болі, сльозотеча, мідріаз, нудота, тахікардія, тахіпное, коливання артеріального тиску
3) Нервово-м'язові порушення:
Акатизія, двосторонній симптом Бабінського, епілептиформні припадки, гіперрефлексія, порушення координації міоклонії, горизонтальний і вретікальний ністагм, окулогірні кризи, опістотонус, парастезии, регідность м'язів, тремор.
4) Вторинні ускладнення
Підвищена концентрація креатінкініна, діссемінірующая внутрішньосудинна коагулопатія, міоглобінурія, ниркова, печінкова і мультиорганну недостатність, рабдоміоліз.
Не існує специфічних лабораторних досліджень, дані яких можна було б використовувати в діагностиці серотонінового синдрому. Вони важливі для діагностики ускладнень (метаболічного ацидозу, діссемінірующей внутрішньосудинної коагулопатії, рабдоміолізу) та спостереження за хворим. Визначення плазматичних концентрацій серотонергіческіх препаратів особливої ​​ролі не грає, тому що в більшості випадків серотонінового синдрому вони не перевищують допустимого рівня, а їх наявність в токсичних концентраціях не є обов'язковою передумовою для його розвитку. Діагноз грунтується на клінічних симптомах, особливості дії препаратів, що приймаються та результати винятку хвороб зі схожою клінічною картиною.
Sternbach запропонував наступні критерії для діагностики серотонінового синдрому:
а) з початком терапії серотонінергічних речовиною, або з підвищенням його дози, або з додаванням іншого серотонінергічного речовини пов'язані як мінімум 3 з нижче описаних симптомів:
Ажитація Лихоманка
Гіперрефлексія міоклонії
Діарея Порушення координації
Діафорез (Гіпергідроз. - Прим. Ред.) Приголомшливий озноб
Зміни психічного статусу (сплутаність, гіпоманія) Тремор
б) виключені інші можливі причини - інфекції, метаболічні порушення, інтоксикації препаратами, синдром відміни і ін;
в) безпосередньо перед виникненням симптомів хвороби пацієнтові не призначали нейролептик або не підвищували його дозу (якщо він був призначений давно).
Диференціальний діагноз
Перш за все необхідно диференціювати серотоніновий синдром і такі стани як, енцефаліт, злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), злоякісну гіпертермію, кататонію, а також різні інтоксикації (табл. 2. 2). Через схожість клінічної картини серотонінового синдрому і ЗНС, диференціювати ці стани інколи важко. ЗНС є ідіосінкразіческім реакцію при застосуванні нейролептиків - найчастіше нейролептиків з вираженою дією на D2-рецептори і, особливо, депо-нейролептиків. ЗНС практично ніколи не виникає при монотерапії антидепресантами. ЗНС характеризується змінами психічного статусу, важкої гіпертермією, ригідністю м'язів, вегетативними порушеннями (коливаннями артеріального тиску, аритміями).
Стани, які необхідно відрізняти від серотонінового синдрому
Хвороби (стану) Інтоксикації
Енцефаліти холінолітиками
Гіпертиреоїдизм амфетамінами
Гіпертонічний криз літієм
Кататонія LSD
Злоякісний нейролептичний синдром кокаїном
Злоякісна гіпертермія Інгібіторами МАО
Септицемія Фенциклидин
Синдром "ригідного людини" саліцилатами
Правець стрихніном
Латентний період, від призначення нейролептика або підвищення його дози до появи ознак ЗНС, зазвичай триває від 3 до 9 днів. Концентрація креатинкінази підвищено майже у всіх пацієнтів з ЗНС. У частини пацієнтів спостерігається також рабдоміоліз, міоглобінурія і поліморфно-ядерний лейкоцитоз.
Таким чином, і у хворих ЗНС, і у пацієнтів з серотоніновим синдромом спостерігаються гіпертермія, ригідність м'язів, вегетативні порушення, зміни в психічному стані, підвищення активності креатинкінази. Серотоніновий синдром можна охарактеризувати як первинне віперсе ротонінергіческое стан, тоді як ЗНС виникає переважно у зв'язку з блокадою дофамінових рецепторів.
Для диференціації ЗНС і серотонінового синдрому можна використовувати наступні критерії:
  а) серотоніновий синдром дебютує, як правило, з вираженого психомоторного збудження у формі делірію, що поєднується з артеріальною гіпертензією, миоклониями, гіперрефлексія та епілептиформними нападами. У хворих з ЗНС спостерігаються акінетичному ступор, гіпорефлексія і коливання артеріального тиску;
б) при серотоніновим синдромі симптоматика розвивається швидше (частіше протягом декількох годин після призначення препарату або підвищення його дози);
в) гіпертермія, підвищення рівня креатинкінази і лейкоцитоз при ЗНС більш виражені, ніж при серотоніновим синдромом;
г) при ЗНС не буває мідріазу.
Виходячи із спільності клінічної картини обох станів, можна припустити, що патофізіологічні механізми їх розвитку схожі.
  Патогенез
Серотоніновий синдром частіше виникає при комбінованому призначенні серотонинергических медикаментозних засобів. Це веде до підвищення концентрації серотоніну в ЦНС за допомогою різних механізмів:
1. Підвищення синтезу серотоніну (L-триптофан).
2. Прямий вплив на серотонінові рецептори (літій, буспірон).
3. Підвищення вивільнення серотоніну з пресинаптичної мембрани (етанол, кокаїн, декстрометорфан, петідін, фенфлурамін).
4. Зменшення зворотного захоплення серотоніну (кломіпрамін, тразодон, циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін, декстрометорфан, петідін, фенфлурамін).
5. Зменшення розпаду серотоніну (інгібітори МАО, іміпрамін).
Крім фармакодинамічних взаємодій, певну роль відіграють і фармакокінетичні взаємодії. Флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін в різному ступені пригнічують активність ізоферментів цитохрому-Р450. Це веде до уповільнення метаболізму тих серотонинергических речовин, які є субстратом для цитохрому-Р450, що може підвищити ризик розвитку серотонінового синдрому. Так, Skop et al. описали розвиток серотонінового синдрому після одночасного призначення пароксетину, який є сильним інгібітором цитохрому-Р4502 D6, і декстрометорфану, який є для нього субстратом та еталонним речовиною для фенотипування поліморфізму CYP2 D6. У даному випадку, поряд з армакодінаміческімі мабуть, мають значення і фармакокінетичні взаємодії.
Точні механізми розвитку серотонінового синдрому невідомі. Припускають, що він розвивається при комбінованій стимуляції 5-HT1A і 5-HT2-рецепторів. Серотонін може зв'язуватися з численними субтипами пре-і постсинаптичних 5-НТ рецепторів. Важливу роль у механізмі розвитку синдрому відіграє стимуляція цих рецепторів у дорсальних і серединних ядрах шва мозкового стовбура і спинного мозку. Можуть також грати роль вроджені і набуті фактори, такі, як зміна периферичного метаболізму серотоніну, порушення біотрансформації серотонинергических речовин, активація інших субтипов серотонінових рецепторів та взаємодії з іншими нейротрансмітерні системи.
  Частота
Популяційні проспективні дослідження серотонінового синдрому рідкісні. Дані про частоту його виникнення взагалі і при лікуванні СІЗЗС зокрема відсутні. Повна клінічна картина серотонінового синдрому зустрічається, ймовірно, досить рідко. Проте окремі його симптоми з'являються досить часто у хворих, які отримують серотонінергічні препарати. Серотоніновий синдром є, мабуть, кінцеву частину спектру ефектів, які виникають під час монотерапії або комбінованого застосування серотонинергических медикаментозних засобів. Певну роль відіграють такі чинники, як вихідне клінічний стан пацієнта, дію додатково призначених препаратів, фізичне навантаження, які можуть призвести до того, що у пацієнта може проявитися повна картина серотонінового синдрому.
  Лікування
Проспективні дослідження, що стосуються терапії серотонінового синдрому, відсутні. Стратегія лікування в основному спирається на дані, отримані при експериментах на тваринах або з описів окремих випадків. Найчастіше серотоніновий синдром протікає без важких наслідків. Основний захід - скасування всіх серотонінергічних препаратів, що у більшості пацієнтів призводить до швидкого зменшення симптомів протягом 6 - 12 годин, і до їх повного зникнення протягом доби. Лікування у легких випадках включає госпіталізацію, для зменшення міоклоній призначають бензодіазепіни (діазепам, лоразепам), для зниження температури тіла застосовують парацетамол і зовнішнє охолодження. Підйом температури тіла до 40,5 ° C і більше свідчить про загрозу для життя пацієнта. Таким пацієнтам необхідні інтенсивне зовнішнє охолодження, ендотрахеальний інтубація, переведення на ШВЛ та введення міорелаксантів. Переклад на ШВЛ та введення міорелаксантів бувають ефективними при лікуванні гіпертермії та попередження таких її ускладнень, як рабдоміоліз і внутрішньосудинна діссемінірующая коагулопатія. З'явилися повідомлення про ефективність неспецифічних антагоністів 5-НТ1 і 5-НТ 2-рецепторів метісергід і ципрогептадину.
  Висновок
Серотоніновий синдром - це, як правило, сприятливо протікає, проте в деяких випадках небезпечне для життя ускладнення при лікуванні серотонінергічними засобами. До його розвитку може призвести широкий спектр ліків, в тому числі СІЗЗС. Щоб зменшити ймовірність його розвитку, необхідно, по можливості, відмовитися від комбінації різних серотонинергических ліків або проводити таке лікування під суворим наглядом лікаря. Так як типової клінічної картини синдрому не буває, зміни психічного статусу, вегетативні і нейром'язові симптоми у хворих, які отримують лікування СІЗЗС, повинні розцінюватися як можливі ознаки серотонінового синдрому. Негайне скасування всіх серотонинергических речовин призводить у більшості випадків до швидкого зникнення симптоматики [5].

3. Історія питання

3.1. Початок

Депресія не є розплатою людства за гріхи або модною хворобою, що з'явилася останнім часом. Нам невідомо, коли людина вперше відчув на своїх грудях її важку руку, але відомо, що депресивними розладами страждали ще люди, що жили в кам'яному столітті. Ця інформація отримана в результаті широкомасштабних досліджень, які проводилися в першій половині 20 століття. У той час на Землі було ще багато глухих незайманих куточків, в яких, за законами первіснообщинного ладу, жили люди. Дослідження показали, що стародавні люди, так само як і наші сучасники, були схильні до різних розладів психіки, серед яких - і депресивні розлади.
Депресія стара як світ. Ще жерці Древнього Єгипту в 4 тисячолітті до н.е. лікували людей, у яких спостерігалося патологічне стан туги. Жерці Стародавньої Індії вважали, що смуток, втім як і інші душевні захворювання, були викликані одержимістю, у зв'язку з чим спеціально навчені жерці займалися вигнанням злих духів.
Самий ранній, з дійшли до нас епізодів, що описують депресію, можна знайти в Біблії. Правда тоді ще не було ні слова «депресія», ні вживалася раніше слова «меланхолія», але була історія, що оповідає про першого царя юдеїв Сауле, який жив у 11 ст. до н.е. Це був гнівний і похмурий чоловік потонув у розпачі: «а від Саула відступив Дух Господній, і порушував його злий дух від Господа» (Біблія, глава 16). Йшов час, і Саула все частіше долали напади похмурого настрою, все рідше наступали світлі періоди.
Слуги Саула підказують, що йому стане легше, якщо він почує гру лютні. Вони знаходять Давида, "що вміє грати, та вояка, і розуміється на речах, і чоловік хорошої постави". "Відрадне і краще» стає Саула, коли Давид грає і невдовзі "злий дух відступає від нього". Але чорна заздрість до Давида роз'їдає серце Саула, все більше страждає його самолюбство - все, що з такою працею діставалося Саула, легко дається Давида. Перш всього його ранить те, що після перемоги над филистимлянами народ славить у піснях не його, а Давида: "Саул винищив тисячі, а Давид - десятки тисяч". Він журиться про втрату визнання народом і розуміє, що це плоди його справ. Він жадає визнання і обожнювання від народу, але розуміння нездійсненність цього бажання перетворюється на сліпу лють, коли він кидає в Давида спис. Спис пролітає повз, і Саул відчувати страх і ненависть по відношенню до Давида. Давид стає "ворогом його на все життя".
У цій біблійної історії чітко проявляються ознаки, характерні для депресії. Це в першу чергу похмуре, пригнічений настрій, агресія, страх, ненависть, заздрість. Так само серед причин "депресивного" настрої Саула - його почуття провини перед Господом, оскільки одного разу він порушив слово Господнє. Все це все глибше і глибше вганяє Саула в депресію і врешті-решт призводить до того, що Саул кінчає життя самогубством, кинувшись на меч.
Багато місця з Книги Псалмів свідчать про те, що і сам Давид відчував нападу важкого давить зневіри. "Немає миру в кістках моїх від гріхів моїх, я зовсім похилений, цілий день тиняюсь сумний, бо я знемігся й поламаний, ридаю від мук серця мого" (Пс. 37.4.7.9). "Змучився я від стогнання, кожну ніч омивають ложе моє, сльозами моїми омочаю постелю мою" (Пс.6.7). «Не відступи від мене, бо горе близьке, а помічника немає!» (Пс. 21.12) та ін Печален вірш царя Соломона, що оповідає про суєту суєт.

3.2. Стародавня Греція
Ще у Гомера в "Іліаді" (7-8 ст до н.е.) зустрічається опис депресії, коли герой Беллерофонт "по Алейськ полю поневірявся колом, самотній, серце Глод собі, тікаючи слідів людини".
У своїх працях великий філософ і лікар Піфагор Самоський (570-500 р. до н.е.) при нападах смутку чи гніву рекомендував піти від людей і, залишившись одному, «переварити» це почуття, домігшись заспокоєння душі. Також він був першим в історії прихильником музикотерапії, рекомендуючи в години смутку слухати музику, зокрема гімни Гесіода.
Демокріт (460-370 р. до н.е.) рекомендував у моменти смутку споглядати світ і аналізувати власне життя. Це дозволяє позбутися від пристрастей, бо, як він вважав, саме від них і йдуть усі біди.
Сам термін депресія (від лат. Dedivssio - придушення) з'явився порівняно недавно - у XIX столітті. Протягом більш ніж двох тисяч років депресію називали меланхолією. Цей термін вперше введено в ужиток великим лікарем давнину Гіппократом (460-370 г до н.е.). Меланхолія, в перекладі з грецького, дослівно означає melaina chole - чорна жовч.
Гіппократ приводив два значення слова «меланхолія». По-перше - меланхолійним він позначив один з чотирьох темпераментів людини, в організмі у якого переважає чорна жовч - меланхоліки «бояться світла й уникають людей, вони сповнені всіляких небезпек, скаржаться на болі в животі, наче їх колють тисячами голок».
По-друге - це меланхолія як хвороба:: «Якщо почуття страху та малодушності тривають занадто довго, то це вказує на настання меланхолії ... Страх і печаль, якщо вони довго тривають і не викликані життєвими причинами, походять від чорної жовчі ». Він також описав симптоми, характерні для меланхолії - це відраза до їжі, смуток, безсоння, дратівливість і занепокоєння. На те, що причину захворювання слід шукати в людському мозку, здогадувалися ще попередники Гіппократа (Піфагор і Алкмеон), але саме Гіппократ вперше записав, що «треба знати, що ... засмучення, сум, невдоволення і скарги походять від мозку ... Від нього ми стаємо божевільними, нас охоплює тривога і страхи або вночі, або з настанням дня ».
Аристотель (384-322 р. до н.е.) задав питання, який привів через дві тисячі років до створення в рамках lossofsoul.com рубрики «Великі депресії або великі в депресії». Питання звучало наступним чином «чому люди, які славилися талантом у галузі філософії, або в управлінні державою, або в поетичній творчості, або у заняттях мистецтвом - чому всі вони мабуть були меланхоліками? Деякі з них страждали розлиттям чорної жовчі, як, наприклад, серед Героїв - Геракл: саме він, як вважали, був такий меланхолійною природи, а давні за його імені, називали священну хвороба геракловою. Так, безсумнівно, а багато інших героїв, як відомо, страждали тією ж хворобою ... А у пізніший час також Емпедокл, Сократ і Платон і багато інших чудових мужі »(Проблеми XXX, I).
Платон (428-348 р. до н.е.) у своїх працях описував стан депресії і манії. Він описував стан манії, як захворювання «правильного» шаленства, що походить від муз - це дає поетичне натхнення і говорить про перевагу носія цього захворювання перед звичайними людьми з їх життєвої розсудливістю.

3.3. Стародавній Рим

Але найбільш близько підібрався до сутності меланхолії в своїх «Бесідах про Тускулапах» Марк Тулій Цицерон (106-43 р. до н.е.) - римський оратор, політик і письменник. У цих рядках, написані більше двох тисяч років тому, настільки точно і ясно описується стан депресії, що багато дослідників вважають - це міг зробити тільки людина, який сам пережив напад важкої депресії. Цицерон писав що «страх і скорботу виникають від думок про зло. Саме страх є думка про велике зло майбутньому, а туга - про великого зло вже готівковому і до того ж свіжому, від якого природно постає така туга, що мучиться здається, що він мучиться заслузі. Ці то хвилювання, наче якісь фурій напускає на наше життя неразумие людське ». Він підкреслює, що «будь-розумовий розлад є лихо, скорбота ж або печаль подібно цієї тортурам». Якщо страх викликає пригніченість, то скорбота криє в собі «виснаження, маразм, мука, заламання, спотворення і, нарешті, руйнування, разгризеніе, знищення, знищення зовсім розуму». Він наводить думку грецького філософа Хрізіппіуса, називають депресією як би «розбещенням самої людини». Цицерон згадує, що в його час вже багато авторів писали про депресію, в тому числі Гомер, який говорив, що в меланхолії часто шукають усамітнення. Про лікування цього стану він пише, що «тіло піддається лікуванню, для душі ліків не є».
Цицерон про те, що часто власними силами неможливо вийти з глибокої депресії: «Це не в нашій владі заглушити в собі те, що уявили злом, затамувати або забути таке. Воно гризе, лякає, коле, пече, не дає дихати, а ти велиш забути? »Він згадує, що найкращими ліками з давніх часів є час. Разом з тим не можна покладатися тільки на час: «не усунувши її повністю не можна позбутися від цього лиха». Так само він зробив зауважує, що «найважливіше при втіхою - видалити від скорботного уявлення, ніби-то засмучений він виконує справедливий і належний борг». Найкращим засобом лікування від меланхолії Цицерон вважав бесіди з страждаючим, тобто висловлюючись сучасною мовою, він одним з перших запропонував використовувати психотерапевтичні бесіди для виходу з депресії. І звичайно ж Цицерон говорить про найголовніше, про надію, що людиною «буде витримано саме гостре страждання, якщо, хоча б здалеку, йому бачиться надія на щось добре».
На відміну від Саула, який страждав від непояснених нападів туги, що сучасна медицина характеризувала б як ендогенну депресію, характерний депресивний епізод, описаний Плутархом (46-120 г.н.е), який можна було охарактеризувати як психогенну депресію. Юний царевич Антіох страждав від сильної депресії, відчуваючи давящее почуття провини, відмовляється від їжі і згасає прямо на очах. Придворний лікар Еразістат запідозрив, що причина меланхолії - таємна любов. Він поклав руку на серце юнака, в той час як всі жінки, які жили в палаці, по черзі підходили до нього. Коли поріг переступила молода мачуха царевича - прекрасна Стратоніка - серце юнака забилося, він затремтів, на обличчі виступили краплі поту. Еразістат повідомляє причину хвороби батька, і той готовий віддати дружину і половину царства, аби позбавити сини від чорної меланхолії, яка ось-ось зведе його в могилу. Ця історія стала темою для картин відомих італійських художників Паоло Веронезе і Берретіні.
Авл Корнелій Цельс, що жив у Римі в 1 столітті н.е. за часів Тиберія не був лікарем, але він склав нащадкам величезну енциклопедію з усіх галузей знань стародавніх римлян, з яких лише медицина займає 8 томів. «Меланхолія визначається як божевілля, яке опановує людиною на довгий час, починається майже без лихоманки, а потім дає легкі напади останньої. Ця хвороба складається з печалі, яка по видимому заподіюється розлиттям чорної жовчі.
Римський лікар Асклепіад (128-56 до н.е.) радив лікувати меланхолію теплими ваннами, змочуванням голови холодною водою, проносним, масажем, помірною гімнастикою, утриманням від жирного м'яса і вина, застерігаючи залишати людину в меланхолії в повній самоті і, коли настануть покращення , радив відправитися в подорож.
Арета Каппадокійський (друга половина 2 століття н.е.) у своїх трактатах погоджувався з древніми, що «чорна жовч, заливаючи діафрагму, проникаючи в шлунок, і викликаючи там тяжкість і здуття, розлад психічної діяльності дає таким чином меланхолію. Але крім цього вона може виникнути і чисто психічним шляхом: яке-небудь гнітюче уявлення, сумна думка викликає цілком аналогічне розлад ». Він так і визначає меланхолію: «Пригнічений стан душі, зосередитися на будь-які думки». Сама по собі сумна ідея може виникнути як без будь-яких зовнішніх причин, як може бути наслідком якої-небудь події. На його думку тривала затяжна меланхолія призводить до байдужості, повного отупіння людини, який втрачає здатність правильно оцінювати обстановку.

3.4. Середні століття

Великий лікар Сходу Авіценна (980-1037 р.) писав, що «меланхолія - ​​є ухилення думок від природного шляху у бік розлади, страху і псування. Меланхолія визначається за надмірної задумі, постійні мани, погляд незмінно спрямований на що-небудь одне або в землю ». На це також вказує сумний вираз обличчя, безсоння і задума.
У 11 столітті Костянтин Африканський написав трактат «Про меланхолії», в якому скомпілював дані з арабських і римських джерел. Він визначає меланхолію як стан, при якому людина вірить у наступ лише несприятливих подій. Причина хвороби в тому, що пари чорної жовчі піднімаються до мозку, затемнюючи свідомість. Така схильність формується не у всіх, а лише осіб, які мають до цього особливу схильність.
У Енагрія Понтіака (346-399 р.), Іоанна Касіяна (360-435 р.) описана чиста, безпричинна меланхолія пустельників, селівшіхся у безлюдних місцях. Вона долає цих самотніх людей опівдні, бо то називається «бісом полуденним». Вона становить основний симптом acedia (млявість, лінь), яка в середні століття була синонімом старого поняття «меланхолія». Чернець, що знаходиться у владі acedia, відчуває непереборне бажання покинути келію і шукати зцілення десь в іншому місці. Він несамовито озирається, сподіваючись побачити когось, хто йде провідати його. У своєму тужливому неспокої він знаходиться під загрозою впасти в стані апатії чи, навпаки, пуститися в шалений втеча. Acedia, що була для пустельників «повальної напастю, яка наводить порчу опівдні», зазвичай пов'язувалася з 90 псалмом. Вона паралізувала здатність до концентрації уваги і молитві. Енагрій Понтіак говорив своїм побратимам, що не слід піддаватися меланхолії і покидати своїх місць.
Жан Франсуа Фернель (1497-1558 р.) - лікар епохи Відродження називав меланхолію безліхорадочний божевіллям. Вона настає через «виснаження мозку, ослабленні основних здібностей останнього». Меланхолія - ​​це стан, коли «хворі мислять і говорять і поступають абсурдно, їм надовго відмовляє розум і логіка, і це все протікає зі страхом і зневірою». "Початківці" меланхоліки мляві, пригнічені, «душею слабкі, до себе байдужі, життя вважають тяготи і лякають відходом з неї». Коли хвороба розвивається, то «душею і розумом, засмученим і безладним, вони уявляють багато, і це майже все похмуре, інші вважають що їм не слід ні з ким говорити і вони повинні провести все життя у мовчанні. Товариства та уваги людей вони уникають, багато хто шукає самотності, що жене їх поневірятися серед могил, гробниць, в дикі печери ». Нда, досить таки похмурий кінець - хоча, як ніяк - середньовіччя, дике час.
Т. Брайт (1550-1615 р.) - перший англійський протопсіхіатр випустив в 1586 році першу в Англії книгу з психіатрії. Це книга, що складається з 41 розділів, була цілком присвячена депресії і називалася «Трактат про меланхолії». На думку деяких дослідників Брайт дружив з Шекспіром. Причому аналізуючи і зіставляючи творчості Шекспіра і «трактату про меланхолії», можна припустити, що Шекспір ​​був добре знайомий з цією працею.
В Англії меланхолія отримала назву "єлизаветинської хвороби". Починаючи зі знаменитого трактату Роберта Бертона "Анатомія меланхолії" (1621), високо оціненого Ф. Енгельсом, опису меланхолії як душевної хвороби доповнюються соціально-психологічної трактуванням, що підкреслює значення таких факторів, як самотність, страх, бідність, нерозділене кохання, надмірна релігійність і т . д. Цікаві слова Бертона: "Я пишу про меланхолії, щоб уникнути меланхолії. У меланхолії немає більшої причини, ніж неробство, і немає кращого засобу проти неї, ніж зайнятість".
Для середньовіччя характерним є те, що всі переживання поділяються на вади та чесноти. Латинське слово desperatio ("розпач") позначало не просто душевний стан, а вада, гріховне сумнів в божому милосерді. До цього ж класу можна віднести і вже згадувана acedia, що означала апатію, духовну лінощі, недбальство. Нерідко замість Acedia вживали слово tristitia ("сум"). У XIII в. це стан стали асоціювати з фізичним розлиттям жовчі і поступово слово acedia витіснило гіппократівській "меланхолію" і стало вживатися і в значенні "туга". Середньовічна думка, таким чином, бачить у апатії і нестійкості настроїв як порок, так і хвороба (часто те й інше разом).
Приблизно така ж і доля французького слова ennui. Спочатку воно було одним з похідних слова асеdia, але вже Паскаль вважає непостійність, тугу і тривогу нормальними, хоч і болісними, станами людини. У XVII ст. словом ennui позначається дуже широке коло переживань: тривога, пригніченість, смуток, туга, нудьга, втома, розчарування. У XVIII ст. в англійському словнику емоцій з'являються слова bore, boredom ("туга", "нудьга"), splee ("сплін"). Змінюються часи, змінюються звичаї - тужити й нудьгувати стає красиво і модно. Романтики початку XIX ст. вже немислимі без відчуття "світової скорботи". Те, що колись було смертним гріхом, гідним осуду, перетворилося, як зауважив О. Хакслі, спочатку у хворобу, а потім у витончену ліричну емоцію, що стала джерелом натхнення для авторів більшості творів сучасної літератури.

3.5. Лікування депресії

Антидепресанти, що є на сьогоднішній день найпопулярнішим засобом при лікуванні депресії відкрили всього 50 років тому. А як же депресію лікували раніше?
У Стародавньому Римі лікування меланхолії "полягало в кровопускання, однак якщо вони протипоказані на увазі загальної слабкості хворого, то їх замінювали блювотними засобами; крім того необхідні розтирання всього тіла, рухи та проносні ... При цьому дуже важливо переконати хворому бадьорість духу, розважаючи його розмовами на такі теми, які були йому приємні раніше "(А. Цельс). Патриціям також був відомо, що "позбавлення сну поряд з розвагами" дозволяє тимчасово зняти симптоми меланхолії. Даний метод був знову незаслужено забутий і відкритий тільки у другій половині 20 століття (Про депривації сну можна почитати докладну статтю на блоці "вихід з депресії")
У 18 столітті в Німеччині від такого поширеного симптому меланхолії, який описувався хворими, як "свинцевої тяжкість у руках і ногах", "пудовий вантаж на плечах" лікарі намагалися позбавити за допомогою досить-таки дивного способу. Хворих прив'язували до обертовим стільців і коліс, припускаючи що відцентрова сила може усунути цей тягар.
Взагалі, аж до 20 століття з хворими, що потрапляє в руки психіатрів, особливо не церемонилися. Голод, побиття, тримання на ланцюгу - ось перелік далеко не найжорстокіших методів, що застосовувалися в психіатричних закладах того часу. Так лікували навіть англійського короля Георга III, коли він впав у божевілля - за порадою найкращих лікарів Європи піддавався жорстоким побиттям. Під час одного з нападів король помер. Потрібно відзначити, що даними методами «виліковували» в основному буйні захворювання, а оскільки при депресіях хворі поводилися сумирно, до них застосовувалися більш м'які методи.
Три чверті століття в медицині панували так звана гідротерапія. Для лікування меланхолії застосовували раптове занурення в холодну воду (так зване bainde surprise) до перших ознак удушення, причому тривалість цих процедур дорівнювало часу, необхідного, щоб не дуже швидко вимовити псалом Miserere. «Популярним» способом лікування був також struzbad: меланхолік лежав у ванній, прив'язаний, а на голову йому виливали від 10 до 50 відер холодної води.
У Росії на початку 19 століття для лікування меланхолії використовувався «блювотний винний камінь, солодка ртуть, білена, зовнішнє натирання голови блювотним винним каменем, додаток піявіц до заднього проходу, наривний пластирі та іншого роду зволікаючий ліки. Теплі ванни наказували взимку, а холодні влітку. Часто прикладали мокси до голови обом плечах і поділи прижоги на руках »
До початку епохи препаратів епоха антидепресантів широко використовувалися різні наркотичні речовини. Найбільш популярним "антидепресантом" був опіум і різні опіати, які продовжували застосовувати аж до 60-х років 20 століття. Про використання опіуму при лікуванні депресій згадується ще в трактатах давньо-рімкого лікаря Галена (130 - 200 р. н.е.).
Для лікування депресій у 19 столітті застосовувався наркотик канабіс, по суті справи є звичайною марихуаною або коноплями. Каннабіс вживається людством більше 10000 років, перші свідоцтва використання його у фармакологічних цілях, у тому числі при депресіях відносяться до 3 століття до н.е. в Китаї. У Європі канабіс з'явився значно пізніше - в 19 столітті. У 40-х рр.. XIX століття паризький лікар Жак-Йозеф Моро де Ту вважаючи, що для позбавлення від меланхолії потрібно "замінити симптоми душевної хвороби аналогічними, але контрольованими симптомами, викликаними наркотиками" застосовував канабіс при депресіях і виявив, що він у числі іншого викликає пожвавлення й ейфорію. Даний ефект, втім, був дуже короткочасним.
У 1884 році З. Фрейд вперше спробував кокаїн, що призвело до випуску його першого великого праці, який називався «Про Коке». У ньому говориться в тому числі про застосування кокаїну при лікуванні депресій. У той час кокаїн продавався в аптеках вільно і без рецепта, і пройшов не один рік, перш ніж були з'ясовані негативні сторони цього "ліки" - сильна наркозалежність, і те, що вживання кокаїну саме по собі призводить до депресії, яка навіть отримала ім'я - «кокаїнова смуток» [6].

4. Класифікація
У даному розділі міститься класифікація серотонінових засобів і серотонінових рецепторів - місць, де відбувається засвоєння серотонінових засобів.

4.1. Класифікація серотонінових рецепторів

В даний час відомо близько 15 типів центральних серотонінових рецепторів. Експериментально виявлено, що нейролептики зв'язуються в основному з серотоніновими (5-HT) рецепторами перших трьох типів. На 5-HT _{1а-рецептори} ці препарати роблять в основному стимулюючий (агоністичної) ефект. Ймовірні клінічні наслідки даного ефекту можуть виявлятися у посиленні антипсихотичної активності, зменшенні вираженості когнітивних розладів, корекції негативної симптоматики, антидепресивну дію та зниженні числа екстрапірамідних побічних явищ. Важливе значення має вплив нейролептиків на серотонінові рецептори 2-го типу, особливо на підтипи а та с. 5-HT _{2а-рецеп} тори знаходяться переважно в корі мозку та їх чутливість у хворих на шизофренію підвищена. Тому з блокадою 5-HT _{2а-рецепторів} пов'язують здатність нейролептиків нового покоління зменшувати вираженість негативної симптоматики, покращувати когнітивні функції, регулювати сон за рахунок збільшення загальної тривалості повільноколивний (d-хвилі) стадій сну, зменшувати агресивність і послаблювати депресивну симптоматику і мігренеподібного (що виникають внаслідок судинно-мозкових порушень) головні болі. З іншого боку, при блокаді 5-HT _{2а-рецепторів} можливі посилення гіпотензивних ефектів і порушення еякуляції у чоловіків. Вважається, що вплив нейролептиків на 5-HT _{2с-рецептори} викликає седативний (анксіолітичний) ефект, посилення апетиту (супроводжується збільшенням маси тіла) і зменшення вироблення пролактину. 5-HT _{3-рецептори} знаходяться переважно в лімбічної ділянки і при їх блокаді перш за все розвивається протиблювотну ефект, а також посилюється антипсихотичний і анксіолітичну дію [8].
Таблиця 4.1 Характеристика 5-НТ рецепторів [4].

4.2. Класифікація серотонінотропних коштів.

А. Серотоніноміметікі.
1. Непрямого (пресинаптичного) типу дії - блокують зворотне захоплення СТ -
антидепресанти: флуксетін, тразодон, флувоксамін.
2. Прямого (рецепторного типу дії - серотоніну адипінат, мексамін, Квипазин,
(Використовуються в експериментальній фармакології).
Б. Антісеротонінонергіческіе кошти.
1. Непрямого типу дії:
а) порушують освіта серотоніну - парахлорфенілаланін (використовується в експерименті);
б) порушують депонування серотоніну - резерпін.
2. Прямого (рецепторного) типу дії який - блокатори рецепторів серотоніну:
а) специфічні конкурентні антагоністи - метізергід, пазотіфен, лизурид, Кетансерин, ебрантіл;
б) неспецифічні антагоністи - ципрогептадін, аміназин, галоперидол, морфін [3];
Класифікація антидепресантів
1.Тріцікліческіе (класичні) антидепресанти (ТЦА) і споріднені з ними сполуки
Представники: іміпрамін, дезипрамін, амітриптилін, піразидол, лофепрамін.
Механізм дії: неселективні пригнічення зворотного захоплення НА і серотоніну (5-HT) нервовими закінченнями відповідних структур мозку, оборотне інгібування МАО - МАО (піразидол)
2. Селективні інгібітори зворотного захоплення НА і серотоніну
(СІОЗНС) Представники: венлафаксин, мілнаціпран
Механізм дії: виборче пригнічення зворотного захоплення НА та серотонінанервнимі закінченнями
3. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)
Представники: флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, кломіпрамін та ін Механізм дії: виборче пригнічення зворотного захоплення серотоніну нервовими закінченнями
4. Інгібітори моноаміноксидази
а) необоротні
Представники: фенелзін, транілціпромін
б) оборотні
Представники: моклобемід, піразидол
5. Активатори зворотного захоплення серотоніну
Представник: тіанептін (синонім - коаксил)
6. Антидепресанти з рецепторним механізмом дії
Представники:
Миансерин - антагоніст альфа2-адренорецепторів і 5-HT постсинаптичних рецепторів серотоніну Нафазодон - блокує постсинаптичні серотонінові рецептори 5-HT _2-типу, має помірний аффинитет до мембранного транспортеру серотоніну
Міртазапін - а) блокує пресинаптичні альфа2-адренорецептори, угнетающіевисвобожденіе серотоніну, в результаті чого
серотонинергическая нейропередачу посилюється, б) блокує постсинаптичні 5-HT ₂ - і 5-HT _{3-рецептори,} що веде до модуляції серотонинергических нейропередачі [8].
Таблиця 4.2 ..

Клінічна класифікація антидепресантів [9].

антидепресанти - седатікі фторацізін тріміпрамін (сюрмонтіл, герфонал, сапілент) доксепін (сінекван, новоксапін, апонал) амітриптилін (лароксіл, елавіл, дамілен, тріптізол) міансерін (лерівон, толван, міансан, АТИМ) міртазапін (Ремерон ®, мепірзапін) амоксапін (моксаділ, азендін, демолокс) азафен (піпофезін) бутріптілін (еваден) альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан) адіназолам (дерацін) Оксилідін (бензоклідін) тразодон (Дезера, тріттіко, прагмарель) кловоксамін флувоксамін (феварін, флоксіфрал, міроксім) фемоксетін (малексіл) опіпрамол (інсідон, прамалон) медіфоксамін (кледіаль, гердаксіл) мефазодон (серзон) антидепресанти збалансованого дії венлафаксин (еффексор) триптофан (атрімон, бікалм, біотин) 5-оксітріптофан (оксітріптан, левотім, претонін) мапротилін (лудіоміл) ноксіптілін (агедал, ногедал, дібензоксін) досулепін (дотіепін, протіаден, ідом) мелітрацен (траусабун, Адаптол, метраксіл) дібензепін (екатріл, Новер, неодаліт, депрекс) діметакрін (Істон) тіанептін (стаблон, коаксил) лофепрамін (Гамоні, тімеліт) мідалціпрам (мілнаціпрам) кінупрамін (кеворіл, кінупрін) пропізепін (вагран) рітансерін сертралін (золофт) пароксетин (аропакс, паксил) піразидол (пірліндол) кароксазон (тімостеніл, суроділ) кломіпрамін (анафраніл, гідіфен) антидепресанти - стимулятори вілоксазін (вівалан, емовіт) s-аденозілметіонін (Самір, гептрал) іпріндол (галатур, прондол, тертран) інказан (метраліндол) бефол цефердін іміпрамін (меліпрамін, тофраніл, прілойган) мінапрін (кантор) нортриптилін (Авент, псіхостіл, нортрілен) бефуралін протріптілін (вівактіл, конкордін) метапрамін (тімаксель) томоксетін дезипрамін (пертофран, Петілія, норпрамін) циталопрам флуоксетин (прозак, просунув) амінептін (сюрвектор) бупропіон (велбутрін, амфебутамол) толоксатон (гумор, перенум) брофаромін моклобемід (аурорікс) індопан сиднофен ніаламід (нудерал, новазід) Іпроніазід (іпразід, марсілід) транілціпромін (трансамін, парнот) фенелзін (нарди)

5. Механізм біологічної активності антидепресантів
5.1 механіз мусваіванія антидепресантів.
Протягом майже піввікової історії експериментальне та клінічного вивчення антидепресантів уявлення про можливі механізми їх дії зазнали значної еволюції, для якої характерно кілька етапів. Як вже зазначалося, перші гіпотези, що пояснюють антидепресивний ефект іміпраміну і іпроніазіда, виходили з уявлення про порушення в умовах депресії функції моноамінергічний нейропередачі у специфічних структурах мозку, відповідальних за регуляцію емоційної сфери. Було встановлено, що інгібування зворотного захоплення НА та серотоніну, що спостерігається при дії іміпраміну і дезипраміну як in vitro, так і in vivo супроводжується посиленням синаптичного дії цих моноамінів за рахунок збільшення їх позаклітинної концентрації. Аналогічний результат досягається висловах інгібування моноаміноксидази, оскільки при цьому сповільнюється метаболічна деградація нейромедіаторів-моноамінів, їх внутрішньоклітинний вміст і пресинаптичне вивільнення збільшуються. Важливо відзначити, однак, що ефект інгібування зворотного захоплення нейромедіаторів проявляється вже при одноразовому застосуванні препаратів, в той час як для досягнення клінічного антидепресивної ефекту потрібно кілька тижнів. Крім того, відомо, що кореляції між інгібіторних (відносно функції зворотного захоплення) концентраціями антидепресантів та їх середніми терапевтичними дозами в клініці не існує (див. табл. 5. 3). У пошуках молекулярної мішені для дії антидепресантів були описані центри специфічного високоафінного зв'язування іміпраміну на мембранах мозку і тромбоцитів, що отримали назву Іміпрамінові рецепторів. Пізніше було показано, що ці ділянки являють собою специфічний білок, вбудований в пресинаптичну мембрану закінчень серотонінергічних нейронів, так званий мембранний транспортер серотоніну, в даний час детально охарактеризований молекулярно-біологічними методами. Тим самим здатність антидепресантів інгібувати зворотне захоплення нейромедіаторів отримала підтвердження на сучасному методичному рівні. Основні елементи механізму дії антидепресантів зручно розглянути на малюнку 5.1.

Малюнок 5.1.
Ефекти хронічного застосування ТЦА на рівні взаємодії норадренергічну і серотонінергічних нервових закінчень з постсинаптическим нейроном.

Як видно, на пре-і постсинаптическом рівні є кілька молекулярних "мішеней", на які направленодействіе антидепресантів. Пресинаптичне ланка адренергічного синапсу представлено: а) мембранним транспортером, що забезпечує зворотний захоплення НА (показаний стрілкою), б) ферментом МАО, локалізованому в мітохондріях; в) альфа _{2-адренорецептором,} що здійснюють гальмові контроль пресинаптичного вивільнення НА (відповідно блокада цього рецептора веде до збільшення викиду нейротрансмітера, посиленню нейропередачі). На постсинаптической мембрані локалізовані альфа1-і бета-адренорецептори. Відмінність нейрохіміческіе організації серотонінергічного нейрона полягає в тому, що на рівні пресінапса крім специфическоготранспортера 5-HT (показаний стрілкою) функціонують два види рецепторів: серотоніновий ауторецептор 5-HT _1A і адренергический гетерорецептортіпа альфа _2, які забезпечують подвійний модулирующий контроль серотонинергических нейропередачі. На постсинаптическом нейроні локалізовані два види адрено-(альфа ₁ - та бета-) рецепторів і два різновиди рецепторів серотоніну (5-HT _1A і 5-HT _2).
Блокада зворотного захоплення моноамінів супроводжується такими змінами синаптичного балансу:
а) позаклітинна концентрація моноамінів (НА та 5-HT) зростає;
б) відповіді альфа2-і бета-адренорецепторів пригнічуються;
в) відповіді 5-HT1A і 5-HT2 рецепторів знижуються;
г) зниження чутливості (десенсітізація) альфа _{2-адренорецептороввлечет} за собою збільшення викиду НА та 5-HT і відповідні зміни синаптичної передачі;
д) сумарно постсинаптичний потік інформації послаблюється через бета-адрено-і 5-HT ₂ рецептори, але посилюється за рахунок активації альфа ₁ - та 5-HT _{1A-рецепторів.}
Слід зазначити, що у наведеній схемі, що відбиває складний характер змін синаптичного балансу при дії антидепресантів, багато чого залишається не цілком з'ясованим.
Аналогічні міркування застосовні до трактування механізму дії селективних інгібіторів захоплення НА та 5-HT з тією різницею, що останні не зв'язуються з рецепторами (для деяких препаратів виняток становить мускаринових холінорецептор). Антидепресанти рецепторного дії, не впливаючи на процеси зворотного захоплення, виявляють свої ефекти за рахунок блокади пресинаптичних альфа _{2-адренорецепторів,} результатом чого являетсяусіленіе викиду нейротрансмітерів (НА та 5-HT) в синаптическое простір. Вивченню механізмів дії антидепресантів в останні роки приділяється велика увага. Дослідження в цьому напрямку дозволили прийти до ряду нових уявлень. Основним протиріччям довгий час залишалося невідповідність між біохімічним ефектом одноразового ("гострого") застосування антидепресантів і наслідком тривалого введення тих же речовин. Стало очевидним, що гіпотеза інгібування зворотного захоплення моноамінів не придатна в якості нейрохіміческіе основи стійкого антидепресивної ефекту, спостережуваного в умовах тривалого застосування антидепресантів. Виникло уявлення про адаптивних перебудовах моноамінергічних систем мозку, що розвиваються в процесі тривалої терапії антидепресантами і включають такі ланки, як регулювання стану рецепторів, їх сполучення із вторинними мессенджерами, внутрішньоклітинна передача сигналу, ендокринні ланки регуляції, залучення систем інтерлейкінів, простагландину Е2, циклооксигеназного каскада.Показано , що зміни цих систем мають місце при депресії і піддаються редукції в процесі терапії антидепресантами.
В кінці 70-х років виникло уявлення про десенситизації бета-адренорецепторів мозку як про один з механізмів дії ТЦА. Такий механізм, мабуть, реалізується в умовах стійкого підвищення позаклітинної концентрації НА. Розвивається стан зниженої регуляції бета-адренорецепторів (феномен downregulation), протилежне тому, що має місце при депресії. Ряд даних свідчить про можливу участь інших нейротрансмітерні систем, зокрема глутаматергіческой, стероїдних рецепторів мозку, змін секреції гормону росту, залученні гормоновпередней частки гіпофіза у механізми, що лежать в основі антидепресивної ефекту. Наведені дані при всій їх фрагментарності свідчать про сложностірассматріваемой проблеми, вирішення якої, беручи до уваги її безперечну соціальну значимість, зажадає подальших разностороннихисследований.
Таблиця 5.1
Вибірковість спорідненості антидепресантів до специфічних мембранним переносникам нейромедіаторів-моноамінів

Антидепресанти	50% інгібіторна концентрація (мкМ)
	5-НТ	НА	ТАК
Трициклічні
іміпрамін	0,5	0,2	8,7
дезипрамін	0,2	0,03	50,0
амітриптилін	0,49	0,05	4,0
хломіпрамін	0,04	0,3	12,0
Нетріцікліческіе
номіфензін	12,0	0,03	0,14
мапротилін	30,0	0,08	-
циталопрам	0,014	32,0	-
флуоксетин	0,06	10,0	-
зімелідін	0,24	2,7	12,0

Таблиця 5.2.
Активність деяких антидепресантів за пригнічення зворотного захоплення серотоніну в порівнянні з іхсреднімі терапевтичними дозами в клініці (за BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997)

Антидепресант	Активність		Середня
	in vitro IC50 (мкМ)	in vivo доза (мг / кг)	терапевтична доза (мг на день)
Пароксетин	0,01	1,9	20-50
Сертралін	0,06	2,9	50-200
Флуоксетин	0,27	7,0	20-40
Флувоксамін	0,54	7,4	100-200
Кломіпрамін	0,10	17,0	75-150
Іміпрамін	0,81	30,0	75-150
Амітриптилін	1,20	30,0	75-150

• Антихолінергічні:
сухість у роті, нечіткість зору, утруднене сечовипускання, запори, порушення пам'яті, загострення наріжною глаукоми
• Антигістамінні:
седативний ефект, збільшення маси тіла
• Антагонізм альфа-адренорецепторів:
ортостатична гіпотензія
• Серцево-судинні ефекти:
синусова тахікардія, аритмії, уповільнення провідності міокарда, раптова смерть
• Інші:
статева дисфункція, порушення когнітивних і психомоторних процесів, судомні стани

5.2. Механізм дії відповідно до классифікаци їй антидепресантів.
Сучасна класифікація антидепресантів, заснована на особливостях механізму їх дії, фармакологічного та нейрохимического профілю, прийнята в експериментальної і клінічної психофармакології, представлена ​​в табл. 4.2. Поряд з трициклічними (класичними) антидепресантами в даний час широке застосування знаходять препарати різної хімічної будови. Для антидепресантів різних груп, що відрізняються за хіміческойструктуре, характерна різна ступінь селективності спорідненості до мембранних транспортерів моноамінів - НА, серотоніну, дофаміну (ДА), а також до окремих рецепторів. Кількісною характеристикою спорідненості (аффинитет) препарату до того чи іншого макромолекулярного комплексу, тобто рецептора або транспортного білку, є величина IC50, що представляє собою 50% інгібіторний концентрацію даної речовини. Характеристики спорідненості для ряду антидепресантів представлені в табл. 5. 2. З наведених даних видно, що група класичних антидепресантів (ТЦА) відрізняється значною неоднорідністю спорідненості до окремих моноамінових транспортерах. Так, іміпрамін, маючи майже однаковим афінітетом до переносникам 5-НТ і НА, проявляє значно меншу спорідненість до системи захоплення ТАК. Дезипраміну, як і амітріптілін, володіє болеевисокім спорідненістю до переносники НА. Звертає на себе увагу висока ступінь селективності хломіпраміна (близький структурний аналог іміпраміну) поотношенію до процесу захоплення 5-HT. По суті цей препарат можна розглядати як перший представник СІЗЗС. Для групи в цілому характернонізкое спорідненість до переносники ТАК. Близькі до хломіпраміну за активністю та вибірковості спорідненості до переносники серотоніну циталопрам і флуоксетин, а також пароксетин і сертралін, які відносяться до групи СІЗЗС. Ці речовини мало впливають на обратнийзахват катехоламінів - НА і ТАК. Номіфензін і мапротилін, навпаки, виявляють властивості селективних інгібіторів зворотного захоплення НА. Розглянемо послідовно фармакологічні властивості і особливості нейрохимического профілю основних груп антидепресантів, представлених в табл. 4.2. Перш за все слід зазначити, що, незважаючи на появу великої кількості нових препаратів з більш вибірковою дією наобратний захоплення НА / серотоніну, класичні антидепресанти іміпрамін і амітріптілін як і раніше широко використовуються в лікуванні депресивних станів, представляючи собою свого роду "золотий стандарт". Головною відмінністю класичних ТЦА є відносно широкий нейрохімічних профіль, тобто здатність впливати не тільки на захоплення моноамінів, а й на центральні і периферичні холинорецепторымускаринового типу, альфа-адрено-і гістамінові рецептори. З цією властивістю пов'язана більшість побічних ефектів антидепресантів (седативний ефект, ортостатична гіпотензія, аритмогенное дію, кардіотоксичність, порушення акомодації, дизуричні розлади та ін.) Антидепресанти II покоління, до числа яких відносяться селективні інгібітори захоплення моноамінів, мають більш вузький нейрохімічним профілем, не проявляють аффинитет до большінствурецепторов і в зв'язку з цим лучшепереносятся, у них менше виражені зазначені вище побічні ефекти. Разом з тим, як показали широкі клініческіеісследованія, нові антидепресанти з терапевтичної ефективності, як правило, не перевершують своїх класичних попередників першої генерації. Найбільш близькими до останніх за механізмом дії є препарати групи СІОЗНС, вибірково інгібуючі захоплення НА та серотонінапріблізітельно в одному діапазоні концентрацій і не роблять істотного впливу на інші нейромедіаторні системи. Представниками цієї групи є венлафаксин і мілнаціпран, що показали антидепресивний ефект при клінічних випробуваннях. Повідомляється про більш швидкому наступлениитерапевтического ефекту, що спостерігався у разі застосування венлафаксину вже протягом перших 2 тижнів. Незважаючи на удавану подібність нейрохимического дії НА/5-HT інгібіторів зворотного захоплення з механізмом, добре відомим для антидепресантів типу іміпраміну, відмінність між ними полягає у відсутності у препаратів групи СІОЗНС здатності викликати десенсітізацію бета-адренорецепторів, характерну для дії ТЦА.
Серотонінергічні антидепресанти (група СИОЗС) до цього часу достатньо повно вивчені як в експериментальних умовах, так і в клініці. Характерне для цих речовин виявляли високу пригнічення зворотного захоплення серотоніну прийнято розглядати як один з ведущіхкомпонентов механізму антидепресивної ефекту. Отримано ряд експериментальних доказів посилення серотонінергічної функції при дії цих веществ.Показано, зокрема, що при хронічному, але не одноразовому введенні антидепресантів групи СІЗЗС спостерігається підвищення позаклітинної концентраціісеротоніна в діалізат фронтальної кори мозку щурів, що узгоджується з поданням про посилення центральної серотонинергических нейропередачі. Здатність пригнічувати зворотнє захоплення серотоніну проявляється не тільки в дослідах in vitro, але і in vivo. Цікаво, однак, відзначити, що кореляції між етіміпоказателямі і середніми терапевтичними дозами тих же антидепресантів в клінічних умовах не спостерігається (табл. 5. 3). Так, неважко бачити, що флуоксетин, значно поступаючись пароксетину за своєю активністю в експерименті, в клінічних умовах равноеффектівенпоследнему. У цілому спостерігається більшу відповідність терапевтично ефективних доз в клініці даними експериментів in vivo. Кломіпрамін на порядок актівнееіміпраміна і амітриптиліну, проте в клініці терапевтичний ефект всіх трьох препаратів спостерігається в одному і тому ж діапазоні доз. Флуоксетин, наіболееізвестний препарат цієї групи, відрізняється більш тривалою дією, а також здатністю метаболізуватися з утворенням фармакологічно актівногодезметільного похідного. Період напівжиття флуоксетин та його метаболіти перевищує 7 днів, що повинно враховуватися у разі відміни препарату і пріпереходе до іншої терапії. Інгібітори МАО, наприклад, можуть застосовуватися не раніше ніж через 5 тижнів після відміни флуоксетину. Широке застосування останнім времяполучіл пароксетин, один з найбільш потужних і селективних інгібіторів захоплення серотоніну. Препарат викликає адаптивні зміни в стані соматодендрітних (тип 5-HT _1A) і термінальних (HT _1B/1D) ауторецепторов серотоніну, інгібує активність NO-синтази, ферменту, катализирующегообразование оксиду азоту. Пароксетин нетоксичний, добре переноситься, ефективний не тільки при депресії, але і при лікуванні тривожних станів. У групи інгібіторів МАО з'явилися речовини, виявляють здатність до оборотного пригнічення активності ферменту - це отечественний4-циклічний антидепресант піразидол, створений в Центрі хімії лікарських засобів ВНІХФІ, і моклобемід - похідне бензамида, близьке за структурою ксульпіріду. Моклобемід є інгібітором МАО-А ізоформи ферменту, його перевагою в порівнянні з інгібіторами типу фенелзіном є возможностьпрімененія одночасно з харчовими продуктами, що містять тирозин (відсутність "сирного" ефекту). Інгібітори МАО-В у терапії депресії не іспользуются.Остается неясним, чи відповідають інгібітори МАО по своїй терапевтичної ефективності при лікуванні депресій еталонним ТЦА. Особливе місце в ряду антидепресантів займає трициклічні похідне дібензотіазепіна тіанептін (синонім - коаксил), механізм действіякоторого пов'язують з активацією процесів зворотного захоплення серотоніну, що у світлі сучасних даних про роль серотонінергічного дефіциту як вероятнойнейрохіміческой основи депресивних станів представляється парадоксом. Як відомо, всі клінічно ефективні антидепресанти викликають увеліченіеконцентраціі нейротрансмітерів, насамперед серотоніну, в синаптическом просторі шляхом інгібування їх зворотного захоплення або замедленіяметаболіческой деградації. У цьому сенсі метою терапії антидепресантами є посилення центральної серотонинергических нейропередачі. Клініческаяеффектівность препаратів із групи СІЗЗС в цілому підтверджує гіпотезу серотонінового дефіциту, про що свідчать результати численних досліджень. За експериментальними даними, тіанептін проявляє фармакологічні властивості, характерні для типових антидепрессантов.Клинические дослідження, включаючи результати європейських багатоцентрових випробувань, вказують на ефективність тіанептіна, порівнянну з таковойіміпраміна і амітриптиліну. За експериментальними даними, посилення захоплення серотоніну в структурах кори і гіпокампу досягало 28% при одноразовому і 71% при хронічному введенні препарату. Подібні дані отримані при реєстрації аналогічного показника на тромбоцитах хворих, яких лікували тіанептін. Показано, що тіанептін не збільшує позаклітинне концентрацію серотоніну, але підвищує рівень ДА у nucleus accumbens прімікродіалізном дослідженні та зменшує викликане стресом підвищення викиду НА у фронтальній корі. Відомо також, що препарат має анксиолитическойактивностью. Парадокс полягає в тому, що в основі антидепресивної ефекту тіанептіна лежить вплив на показники серотонинергических нейропередачі, прямо протилежне тому, що характерно для представників групи СІЗЗС. Родоначальником нової групи антидепресантів переважним рецепторним механізмом дії є міансерін, що отримав назву атипового антидепресанту в зв'язку з відсутністю у нього заметноговліянія на зворотне захоплення моноамінів і здатності пригнічувати МАО. Виявилося, що міансерін, як і його аналоги міртазапін і сетіптілін (4-циклічні сполуки, за структурою нагадують піразидол), є блокаторами альфа _{2-адренорецепторів,} локалізованих напресінаптіческіх закінченнях адрен-і серотонінергічних нейронів. Рецептори цього типу здійснюють гальмівний контроль вивільнення нейромедіаторів, тобто НА та серотоніну, а їх блокада веде до посилення нейропередачі у відповідних синапсах. У дослідах in vitro та in vivo було показано, що міансерін викликає збільшення пресинаптичного викиду НА і усуває ефект клонідину, агоніста альфа _{2-адренорецепторів.} Крім того, препарат пригнічує постсинаптичні 5-HT ₂ серотонінові рецептори. Характерні побічні ефекти Миансерин, такі як ортостатична гіпотензія іседатівное дію, пов'язують з впливом препарату на альфа _{1-адрено-і} Н _{1-гістамінові} рецептори мозку. Один з нових представників цієї групи - нафазодон - поряд з рецепторним дією володіє спорідненістю до серотонінових мембранному транспортеру, що зближує його з речовинами групи СІЗЗС. Завдяки гнітючого впливу на постсинаптичні 5-HT _{2-рецептори} препарат має анксіолітичну дію, що визначає можливість розширення показань для його клінічного застосування при лікуванні тривожної депресії. Цікавою особливістю нафазодона виявилася його здатність ввідміну від більшості антидепресантів збільшувати частку бистроволнового сну і надавати нормалізуючий вплив на його структуру, часто порушену прідепрессіі. Інший представник антидепресантів цієї групи - міртазапін, антагоніст пресинаптичних альфа-адренорецепторів - має, крім того, гнітючим впливом на постсинаптичні рецептори типу 5-HT ₂ і 5-HT _3. Сумарний ефект може визначатися функціональним співвідношенням полегшують і пригнічують впливів у функціонально неоднорідних серотонинергических путяхмозга . Висока активність антидепресантів, здатних селективно модулювати нейропередачу в серотонинергических системах мозку, добре узгоджується спредставленямі про роль серотоніну в регуляції ряду найважливіших функцій організму.
Побічні ефекти антидепресантів добре відомі.
У короткій формі основні з них представлені в табл. 5.4.
Як вже було зазначено, перевагою антидепресантів новогопоколенія є низька токсичність, значно менше число побічних ефектів і краща переносимість.
Клінічне дію антидепресантів
Здатність впливати на глибину вітально зміненого ефекту - одне з основних найважливіших властивостей сучасного антидепресанту. Згідно з нашими даними, при важких ендогенних депресіях клінічний ефект СИОЗС в порівнянні з ТЦА розвивається дещо повільніше (до 4-му тижні), але до кінця 2-го місяця лікування вони вирівнюються по вираженості ефекту. З цього випливає, що відміняти препарат групи СІЗЗС через кілька тижнів лікування через відсутність ефекту недоцільно, бо він повинен наступати дещо пізніше.
Іншим критерієм клінічного застосування антидепресантів є що стала вже класичною схема П. Кільхольц, модифіковану версію якої ви бачите на табл. 6. Відповідно до неї, необхідно застосовувати антидепресанти із стимулюючим ефектом при депресіях апатії-абулміческого типу, при тривожних депресіях зазвичай використовують препарати з анксиолитическим або седативним ефектом. У табл. 6 можна побачити три основні групи препаратів: із стимулюючим, седативний і змішаним ефектами. При цьому СИОЗС (за винятком флуоксетину) відносяться до препаратів збалансованого дії. До них відноситься і Паксил (пароксетин).
Найбільший інтерес для клініциста, на наш погляд, представляють так звані атипові депресії, для яких, згідно сучасним класифікаціям, характерні наступні ознаки:
- Підвищення апетиту аж до гіперфагія;
- Збільшення маси тіла;
- Гіперсомнія;
- Ситуаційно вмотивований характер настрою і його дисфоричний відтінок;
- Загальна слабкість, млявість;
- Підвищена чутливість до ситуацій фрустрації;
- Зворотний характер добових коливань настрою.
Ще один розлад - дистимической представляє інтерес, тому що при ньому СИОЗС проявляють високу терапевтичну ефективність. Для дистимической розлади характерні пригнічений настрій більшу частину дня і переважаюча кількість днів відповідно до суб'єктивними скаргами або спостереженнями оточуючих, продовжується не менше 2 років. У даний період зазвичай спостерігається 2 або більше з таких ознак:
- Зниження апетиту або переїдання;
- Безсоння або гіперсомнія;
- Зниження енергійності або втома;
- Знижена самооцінка;
- Труднощі в зосередженні уваги та прийнятті рішень;
- Почуття безнадійності.
Подібні хворі досить резистентні до терапії. Однак, за нашими даними, в 53,8% пацієнти позитивно реагували на терапію СИОЗС, тоді як для ТЦА ця цифра склала лише 41,2%.
При цілісному підході до лікування депресій як до хронічного рекурентному захворювання можна виділити 3 основні стадії або етапи терапії:
- Купірує терапії;
- Доліковується або стабілізуюча терапія (6-9 міс);
- Профілактична (підтримуюча терапія).
Рецидиви захворювання при рекуррентной депресії протягом 2 років після закінчення активної або стабілізуючої терапії розвиваються у 50-75% хворих. Без фармакопрофілактики у 70-80% хворих, що перенесли 3 депресивних епізоду і більше протягом 3 років, наголошується зазвичай розвиток рецидиву. Згідно з даними ВООЗ, лікування антидепресантами слід продовжувати протягом 12 місяців після зникнення гострих симптомів депресії.
У профілактичній терапії потребують хворі з рецидивами депресій протягом останніх 5 років захворювання. Питання про припинення тімоаналептіческой терапії можна
ставити лише після 2-річного еутімного періоду.
Говорячи про переваги СИОЗС, слід підкреслити, що вони на відміну від ТЦА можуть більш безпечно застосовуватися у хворих з інтеркурентних соматичними захворюваннями, такими як:
- Аденома передміхурової залози;
- Закритокутова глаукома;
- Серцево-судинні захворювання;
- Ожиріння та ін
СИОЗС можуть більш безпечно поєднуватися з іншими лікарськими засобами (антигіпертензивними, b-блокаторами, антацидами, антигістамінними препаратами, оральними контрацептивами), іншими психотропними препаратами (нейролептиками, транквілізаторами), вони також не взаємодіють з тираміном і алкоголем.
Показаннями до застосування СИОЗС є:
- Рекурентна депресія (великий депресивний епізод);
- Біполярна депресія (у поєднанні з тімоізолептікамі);
- Дистимія;
- Обсесивно-компульсивний розлад.
За попередніми даними, відносними показаннями до терапії СИОЗС є:
- Панічний розлад;
- Булімія;
- Соціальна фобія;
- Алкоголізм та інші токсикоманії;
- Хронічні больові синдроми;
- Змішані тривожно-депресивні стани;
- Соматоформні розлади [8].

6.Методи одержання деяких серотонінотропних.

6.1 резерпін.

11,17-диметокси-16-КАРБМЕТОКСІ-18-(3 ', 4', З "-ТРІМЕТОК-СІБЕНЗОІЛ)-ОКСІ-ЕПІАЛЛОІОХІМБІН

Синоніми: Crystoserpin, Rannorin, Resercen, Residin, Serpasil, Serpen, Serpin та ін
Резерпін є головним алкалоїдом рослини раувольфії сем. Аросуnасеае, що росте в тропічних і субтропічних місцевостях. З різних видів раувольфії виділено понад 50 алкалоїдів, які належать до груп похідних іохімбана (I), 6-іохімбана (II), індоліна (III) і ізохіноліну; всього в рослині міститься до 2% алкалоїдів, з них на частку резерпіну і ресцінаміна (IV ) припадає 0,04-0,18%:

Пятіцікліческое ядро ​​відомо під назвою епіаллоіохімбана. У молекулі резерпіну атоми С3, С15, С16, С17, С18 та С20 є асиметричними.
Резерпін виділяють з коріння рослини витяганням ефіром у присутності аміаку; після видалення більшої частини розчинника (ефіру) залишок витягають водним розчином винної кислоти, промивають петролейним ефіром, подщелачивают розчином аміаку, що виділилися алкалоїди розчиняють в хлороформі і пропускають через хроматографічну колонку, заповнену окисом алюмінію. Вимивання колонки виробляють хлороформом, дихлоретаном або іншими органічними розчинниками.
Д. Г. Колесников з співробітниками встановив доцільність вилучення алкалоїдів раувольфії 10%-ний оцтової кислотою. Синтез резерпіну здійснено в 1956 р. Вудвард з співробітниками за схемою:

6-метоксітріптамін (V) конденсують з 5-метокси-4-ацетокси-6-метиловим ефіром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоти 1,6 (VI) і утворений азолактам (VII) піддають циклізації. При взаємодії (VIII) з хлорокисом фосфору відбувається утворення хлориду метілацетіл-резерпата (IX) і при подальшому відновленні - освіта метил-о-ацетілізорезерпата (X). Після перетворення лактона ізорезерповой кислоти (XI) у лактон резерповой кислоти (XII) останній переводять за допомогою тріметоксібензоілхлоріда (XIII) в суміш d, l-резерпіну (XIV).
Інші шляхи синтезу докладно викладені Л. Я. Яхонтовим в журналі «Успіхи хімії» за 1957
Резерпін - білий або жовтуватий кристалічний порошок, т. пл. 261-265 ° (з разл.), [A] D від -113 до -122 ° (з = 1; хлороформ), легко розчиняється в хлороформі, мало розчинний у воді, спирті й ефірі. при 295 ммк. Розчин в концентрації 0,4-2 мг на 100 мл хлороформу
Для отримання хлоргідрату резерпіну останній обробляють розрахованим кількістю спиртового розчину хлористого водню. Резерпін легко інактивується в кислому і лужному середовищі. Зважаючи на це препарати резерпіну не стерилізують.
Резерпін дає ряд кольорових реакцій з молібденової кислотою (жовте забарвлення, що переходить у синє), з розчином ваніліну в соляній кислоті (рожеве), з диметиламінобензальдегідом у присутності крижаної оцтової та сірчаної кислот (зелене, що переходить в червоне), з сірчаною кислотою в присутності нітриту натрію (зелену флюоресценцію).
Чистоту препарату встановлюють за відсутності домішок (сульфати).
Кількісне визначення резерпіну виробляють ацідіметріческі титруванням його розчину в безводній оцтовій кислоті 0,1 н. розчином хлорної кислоти в безводній оцтовій кислоті, в присутності індикатора кристалічного фіолетового до зеленого фарбування. 1 мл 0,1 н. розчину хлорної кислоти відповідає 0,06087 г резерпіну, якого в препараті повинно бути не менше 98,5% і не більше 101,5%.
Зберігають під замком (список А), в добре закупорених банках оранжевого скла, в прохолодному, захищеному від світла місці.
Вища разова доза - 0,001 г, добова - 0,005 р. Застосовують для лікування гіпертонічної хвороби і психічних захворювань по 0,1-0,3 мг на добу після їжі. Курс лікування 1,5-4 місяці. Дітям резерпін призначають у віці до 1 року - 0,1 мг 1-2 рази на добу, до 5 років - 0,1 мг 2 рази на добу та від 6 до 12 років - 0,1 мг 2-3 рази на добу.

6.2 серотоніну адипінат.

5 - оксітріптаміна адипінат

Мовляв. маса 322,3
Білий або білий з кремуватим відтінком кристалічний порошок, без запаху, розчинний у воді, важко розчинний у спирті, не розчиняється в ефірі; т. пл. 175 - 179 ° С (в інтервалі 2 ° С); МРТУ 42 № 3851-70.
Серотонін - біогенний амін, що володіє різноманітними фізіологічними властивостями. Характерною його особливістю є здатність викликати скорочення гладкої мускулатури і звуження кровоносних судин, укорочувати час кровотечі, підвищувати кількість тромбоцитів у периферичній крові та їх агрегацію, збільшувати стійкість капілярів.
Застосовують серотоніну адипінат для лікування геморагічного синдрому при різних патологічних станах, у тому числі при хворобі Верльгофа, гіпо - і ап-ластіческой анемії, тромбастенія, геморагічному ва-скул, після лікування злоякісних новоутворень цитостатичними засобами.
Випускається в ампулах по 1 мл 1% розчину N. 10.
Метод синтезу серотоніну адипінат розроблено на ВНІХФІ на основі схеми, запропонованої Абрамовичем і Шапіро:



Схема аналогічна отримання мексамін і передбачає використання загального напівпродукту - калієвої солі З-карбоксіпіперідона-2 (V), метод приготування якого з малонового ефіру й акрилонітрила розглянуто при викладенні способу синтезу мексамін.
Паранітрофенол (I) при взаємодії з бензил-хлоридом у спиртово-лужному середовищі перетворюють на п-бен-зілоксінітробензол (II), який відновлюють у присутності нікелевого каталізатора до п-бензілоксіанілі-ну (III), і останній диазотируют нітритом натрію в солянокислой середовищі . Отриманий п-бензілоксіфенілдіазо-ний хлорид (IV) без виділення піддають взаємодії з калієвої сіллю З-карбоксіпіперідона-2 (V). Утворився п-бензілоксіфенілгідразон піперідіндіо-на-2, 3 (VI) циклізуються за Фішером у присутності сірчаної кислоти. Продукт циклізації-1-оксо-6-бензілоксі-1 ,2,3,4-тетрагідро-р-карболіни (VII) - обмилюють їдким калі з розкриттям лактамной кільця і ​​при подальшій обробці оцтовою кислотою виділяють 5-бензілоксі-триптамін-2- карбонову кислоту (VIII). Щоб уникнути повторного замикання лактамной циклу здійснюють фталільную захист первинної аміногрупи та N-фтало-5-беізілоксітріптамін-2-карбонову кислоту піддають термічному декарбоксилюванню до М-фтало-5-бен-зілоксітріптаміна (IX). У поєднанні IX зняття М-ФТА-лільной захисту проводять гідразінгідратним методом, О-бензильного захисту - гидрогенолиз у присутності паладієвого каталізатора. Отриманий серотонін виділяють у вигляді адипінат XI. Метод є переважним в порівнянні з іншими описаними в літературі способами синтезу серотоніну: з м-нітробензальдегіда через м-оксібензальдегід, 2-нітро-5-оксібензальдегід, 2-нітро-5-бензілоксі-β-нітростірол і 5-бензілоксііндол з наступною конденсацією з оксалілхлорідом, обробкою дібензіламіном, відновленням алюмогідрідом літію і каталітичним зняттям О-бензильного захисту (І стадій із загальним виходом 11%); з о-хлорбензойной кислоти через 2-хлор-5-нітробензойною кислоту, 2-хлор-5-амінобензойную кислоту, 2 -хлор-5-бензілоксібензойную кислоту, 2-М-карбоксіме-тіл-М-ацетиламіно-5-бензілоксібензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензілоксііндол, 1-ацетил-5-бензілоксі-індоксіл з наступною конденсацією з ціануксусной кислотою, відновленням нітрильних групи алюмогід-Рідом літію і каталітичним зняттям п-бензильного захисту (11 стадій із загальним виходом 11%); з реакції Фішера з п-бензілоксіфенілгідразіна і важкодоступного ацеталя γ-аміномасляної альдегіду, з діетилового ефіру бурштинової кислоти і етілформіат через β-форміл-пропионовую кислоту та її п-бензілоксіфенілгідразон із застосуванням реакції Фішера, перетворенням 3-карбето-ксіметіл-5-бензілоксіідола через гідразид в амід і відновлення останнього алюмогідрідом літію (8 стадій із загальним виходом 10,5%); з п- бензілоксіаніліна через п-бензілоксіфенілдіазоній хлорид і продукт взаємодії останнього з етиловим ефіром а-ацетил-б-фтало-довалеріановой кислоти з подальшою циклізації за Фішером та зняттям N-фталільной і О-бензильного захисних груп (дев'ять стадій із загальним виходом ~ 11%).
п-Бензілоксінітробензол (II).
Суміш 252 г п-нітрофен-етанолу (I), 1,92 л, ізопропілового спирту, 134 мл 42% розчину їдкого натру і 250 мл хлористого бензил кип'ятять 6 год, охолоджують до 15 ° С і залишають при цій температурі на 2 ч. Осад II фільтрують, промивають ізо-пропилові спиртом (2 рази по 120 мл) і водою (3 рази по 500 мл). Отримують 387,7 г (93%) II з т. пл. 106-107 ° С (вміст основної речовини 99%).
п-Бензілоксіаніліна гідрохлорид (III).
Розчин 840 г II в 4,2 л етилового спирту гидрируются у присутності нікелевого каталізатора при 20-25 ° С і тиску водню 20 атм. Каталізатор фільтрують, промивають 500 мл етилового спирту. До об'єднаним спиртовим розчинів при температурі не вище 16 ° С доливають поступово при перемішуванні ~ 400 мл конц. соляної кислоти до рН 3,5. Виділяються кристали III; для повноти кристалізації дають витримку 1,5 год при +5 ° С, періодично перевіряючи рН. Осад фільтрують. Спирто вої матковий розчин упарюють до Vis початкового об'єму, залишок охолоджують до 10-15 ° С і додатково виділилося кількість 111 фільтрують. Громад вихід 786 г (91%); т. пл. 214-216 ° С, вміст основної речовини не нижче 99%.
3-п-Бензілоксіфенілгідразон піперідіндіона-2, 3 (VI).
У суміші 900 мл води і 195 мл соляної кислоти розчиняють 141,4 г III. Розчин охолоджують до 10-15 ° С і до нього під поверхню поступово доливають розчин 46,3 г нітриту натрію в ПО мл води, підтримуючи температуру реакційної маси 10-15 ° С за рахунок охолодження ззовні. Дають додатково витримку 30 мін та контролюють кінець реакції йодокрахмальной папірцем (за наявності вільної азотистої кислоти). Азотисту кислоту розкладають додатком 5 г сечовини. До діазораствору доливають розчин 140 г ацетату натрію в 140 мл води до рН 4,5-5. Масу охолоджують до 0 ° С, фільтрують і при перемішуванні додають до охолодженого до 0 ° С і підкислення оцтовою кислотою до рН 4,5-5 розчину V, приготовленого, як описано в синтезі мексамін (див. с. 164), з 105, 8 г З-карбетоксіпіперідона-2. Зовнішнє охолодження знімають і масу перемішують 6 год (температура поступово підвищується до кімнатної), після чого перемішування продовжують ще 24 год при 20-25 ° С. Осад VI фільтрують, промивають водою (5 разів по 100 мл), спиртом (2 рази по 50 мл) і висушують у вакуумі при 40 ° С. Вихід 177,8 г (86,9%).
1-оксо-6-бензілоксі-1 ,2,3,4-тетрагідро-р-карболіни (VII).
Суміш 540 мл етилового спирту, 27,6 мл сірчаної кислоти і 177,8 г гідразону VI кип'ятять при перемішуванні 2 ч. При нагріванні завись гідразону VI розчиняється і приблизно через 1 год з'являється осад VII. Масу охолоджують до 8-10 ° С протягом 2 ч. Осад VII фільтрують, промивають 60 мл етилового спирту і 3 рази по 100 мл пологи (до відсутності кислої реакції на конго). Отримують 190 г сирого VII (127 г в перерахунку на сухий, вихід 80,7%), який без висушування направляють на наступну стадію.
5-Бензілоксітріптамін-2-карбонова кислота (VIII).
До розчину 216 г їдкого калі в 1,3 л води додають 100 г карболіни VII (у перерахунку на сухий) ц 1,3 л етилового спирту. Кип'ятять при перемішуванні 6 год, підкисляють оцтовою кислотою (~ 216 мл) до рН 6, охолоджують до 20-30 ^{С С,} дають витримку 1 ч. Осад відфільтровують, промивають 200 мл 50% етилового спирту і 5 разів по 200 мл гарячої води. Сушать при 100 ⁰ С. Вихід 122 г (86,5%); т. пл. 212-214 ° С, вміст основної речовини не менше 86%.
5-Бензілоксітріптамін (X).
Змішують 100 г дрібно розтертої кислоти VIII з 50,2 г фталевого ангідриду і нагрівають без перемішування до 180 ° С. При цьому відбувається утворення М-фтало-5-бензілоксітріптамін-2-карбонової кислоти і отгонка води. Далі температуру поступово піднімають протягом 1 год до 240 ° С. Починається процес декарбоксилювання та маса розріджується. Пускають мішалку і перемішування при 235-240 ° С продовжують 2 год (кінець декарбоксилювання контролюють по'прекращеніі виділення вуглекислого газу). Потім масу охолоджують до 100 ° С і поступово доливають 700 мл етилового спирту і 45 мл гідразингідрату. Кип'ятять при перемішуванні 3 год, охолоджують до 20 ° С, осад фільтрують, промивають спиртом (3 рази по 50 мл). Об'єднані спиртові розчини охолоджують до 5 ° С і підкисляють по конго соляною кислотою (~ 65 мл), перемішування при 0 +5 ° С продовжують 3 ч. виділився осад 5-бензілоксітріптаміна гідрохлориду фільтрують, промивають 2 рази по 25 мл етилового спирту і розчиняють в 1,2 л киплячої води з добавкою 8 г вугілля. До відфільтрованому водного розчину при 70-80 ° С і перемішуванні поступово доливають 10% розчин їдкого натру · до стійкої сильнощелочной реакції по фенолфталеїну. Масу охолоджують до 10 ° С, що виділився осідань основи X фільтрують, промивають водою (3 рази по 20 мл) до відсутності лужної реакції і сушать при 50 - 60 ° С, після чого перекрісталлізовивают з 200 мл бензолу з добавкою 2 г активованого вугілля. Випали при охолодженні до 10 ° С кристали X фільтрують, промивають 2 рази по 20 мл холодного бензолу. Бензольні фільтрати упарюють до 0,2 початкового об'єму, охолоджують до 10 ° С і фільтрують додаткову кількість X. Загальний вихід 27,5 г (37,7%); т. пл. 90 - 92 ° С; вміст основної речовини не нижче 98%.