Роль селену в організмі
Селен є есенціальним мікроелементом для людини і тварин. Він є одним з біологічно важливих мікроелементів, присутніх в організмі людини та беруть участь у метаболічних, біофізичних і енергетичних реакціях організму, що забезпечують життєздатність і функції клітин, тканин, органів і організму в цілому. Особливо важлива роль селену для функціональної активності таких органів як серце, печінка, нирки та ін
Селен - елемент 4 групи головної підгрупи періодичної системи Менделєєва, багато в чому повторює хімічні властивості сірки. Селен здатний заміщати сірку в сірковмісних амінокислотах з утворенням селеноамінокіслот, які активніше в біологічному відношенні, і є більш сильними протекторами іонізуючої радіації, ніж сірковмісні амінокислоти. Крім того, селеноамінокіслоти сприяють зменшенню кількості вільних радикалів, що порушують активність і властивості ферментів та амінокислот.
Селен надходить в організм людини з грунту з продуктами рослинництва і тваринництва, що визначає залежність рівня забезпеченості мікроелементом від геохімічних умов проживання.
Однак не весь селен грунту доступний для рослин. Так, в кислих, сильно заболочених грунтах біодоступність мікроелемента низька, хоча загальний вміст може бути і значним.
З урахуванням того, що оптимальний рівень споживання селену, відповідний максимальної активності глютатіонпероксидази (GPX) тромбоцитів або змісту селену в сироватці крові 115-120 мкг / л, складає 120 мкг / добу, встановлені концентрації селену відповідають помірної забезпеченості населення мікроелементом на більшості досліджених територій, причому ні в одному з регіонів не зареєстровані випадки глибокого дефіциту селену - вміст у сироватці крові менше 50 мкг / л. У Росії середні концентрації селену в сироватці становлять від 62 мкг / л на заході, до 145 мкг / л на сході [81, 84, 85].
У рослин найважливішою хімічної формою селену є селенометіоніну. Велика частина селену в тваринних тканинах є у вигляді селенометіоніну і селеноцистеїну.
Біохімічні функції селену визначають селеновмісних білки (СБ). Недолік мікроелемента може призводити до порушення клітинної цілісності, зміни метаболізму тиреоїдних гормонів, активності біотрансформуються ферментів, посиленню токсичної дії важких металів, підвищення концентрації глютатіону в плазмі.
Характерною особливістю СБ ссавців є те, що вони, мабуть, пов'язані з окислювально-відновними процесами, що проходять всередині клітини і поза нею. До теперішнього часу охарактеризовано 12 СБ, містять в активному центрі селен.
- GPX1 (cCPX) - клітинна глутатіонпероксидаза - передбачається її наявність у всіх клітинах організму ссавців, мабуть використовується як селенові депо, антиоксидант.
- GPX2 (CPX-СI) - локалізується в клітинах епітелію шлунка
- GPX3 (рCPX) - міжклітинна GPX або GPX плазми, контролює рівень перекисів поза клітини, функція ферменту не з'ясована, проте показано, що активність рCPX відновлюється швидше, ніж cCPX, що може говорити про більшу значущість цього ферменту.
- GPX4 (РНCPX) - фосфолипид, локалізується в основному в сім'яниках, однак знайдений в мембранах, цитозолі. Відновлює гідроперікісі холестерину, його ефірів, фосфоліпідів, грає важливу роль в репродуктивній системі чоловіка.
- ID - група 3 оксидоредуктаз, регулюють активність тироксину. В експериментах на тваринах показано, що одночасний дефіцит селену і йоду призводить до сильнішого гіпотиреоїдизму, ніж дефіцит одного йоду. Деякі автори припускають, що кретинізм у новонароджених може бути наслідком комбінованого дефіциту цих 2 елементів у матері.
- ID1 - фермент, бере участь у метаболізмі тироксину і трийодтироніну. Це ферменти локалізована в печінці, нирках, щитовидній залозі та ЦНС.
- ID2 - каталізує перетворення тироксину в трийодтиронін
- ID3 - дезактівурует тироксин і трийодтиронін, локалізована в ЦНС, шкірі, плаценті. Бере участь у метаболізмі енергії.
- TR ссавців - основна функція - каталізує NADPH - залежне відновлення в цитозолі.
- SPS2 - фермент, каталізує АТФ-залежну активацію селену з утворенням селенофосфата.
- SelP - глікопротеїн, може виконувати роль антиоксиданту і селенового депо. Швидко синтезується при введенні селенових добавок. Бере участь у дезактивації важких металів.
- Селенопротеін W (SelW) - міжклітинний білок, присутня у багатьох тканинах переважно в м'язах і мозку. Передбачається його участь в окислювально-відновлювальних реакціях, вплив на розвиток онкологічних захворювань.
Дані ізотопного аналізу та результати теоретичних досліджень дозволяють припускати, що в організмі ссавців може налічуватися від 20 до 100 СБ
Підвищення захворюваності на рак та серцево-судинними захворюваннями при дефіциті селену, безпліддя у чоловіків і збільшення ризику смерті від СНІДу можуть бути пов'язані зі зниженням біосинтезу СБ і порушенням відповідних біохімічних процесів.
Згідно сучасним уявленням, загальною регульованою формою селену в організмі є селенід, який утворюється з селеноцистеїну під дією Sec-β-ліази. Попередником селеноцистеїну може бути селенометіоніну. Неорганічний селен (селеніт) реагує з відновленою формою глутатіону (GSH) також з утворенням селеніду. Останній частково включається в біосинтез СБ і тРНК в результаті реакції з селенфосфатсінтетазой (SPS), частково екскретується з організму переважно у вигляді метильованих форм з сечею і диханням. Фосфорилювання селеніду здійснюється за участю АТФ. Регулювання реакції фосфорилювання селеніду визначає можливість депонувати селен - явище, що спостерігається при дефіциті мікроелемента. Інгібування реакції приводить до збільшення концентрації селеніду і як наслідок, до збільшення екскреції селену. Ця ситуація спостерігається, коли селен доступний в кількостях більших, ніж необхідно для синтезу селенопротеінов.
Абсорбування селену організмом відбувається в тонкій кишці, серед сегментів якої трохи більшу швидкість транспорту забезпечує дванадцятипала кишка, звідки низькомолекулярні форми селену здатні перейти у кров уже через 1 хвилину після надходження в кишку. Абсорбція селеніту натрію відбувається відмінно від органічних сполук. Експериментальні дані вказують на те, що селен вступає в неферментативної реакцію з GSH з утворенням селенідіглутатіона, який може служити субстратом для γ-глутамілтрансферази і таким чином переноситься через мембрани клітин. Оскільки селеновий статус експериментальних тварин майже не впливає на величину абсорбування вводиться селеніту, слід припустити, що для цього з'єднання регуляторний механізм абсорбції відсутня. Кількість і розподіл СБ в органах і тканинах ссавців залежить від специфічності їх експресії, селенового статусу організму, тривалості прийому селену і хімічної форми селену в раціоні.
При дефіциті селену рівень СБ знижений, проте включення мікроелемента здійснюється в першу чергу в найбільш важливі білки і тканини - репродуктивні та ендокринні органи, мозок. Скелетні м'язи і серце забезпечуються селеном повільніше
M. Wenzel і співавт. (1971) визначили біологічні напівперіоди існування селену в тканинах. Зокрема, для м'язів цей термін склав 100 діб, для печінки - 50 діб, нирок - 32 діб і для сироватки крові - 28 діб.
В умовах виходу з селендефіцітного стану активність GPX-GI досягає максимуму вже через 10 годин після початку введення селену, тоді як активність cGPX починає зростати тільки через 24 години і не досягає максимуму навіть через 3 дні.
Гомеостатическое регулювання рівня селену в різних органах і тканинах призводить до того, що при введенні високих доз селену рівень СБ перевищує досягається при адекватному споживанні. У людини активність pGPX досягає максимуму при споживанні всього 50 мкг селену на добу.
При введенні селеніту натрію тваринам у високих дозах не спостерігали збільшення активності ферменту, незважаючи на значне зростання концентрації мікроелемента в плазмі та еритроцитах, але відзначали навіть деяке його зниження.
При зниженні загального вмісту селену в плазмі та еритроцитах збільшується частка PHGPX, а в еритроцитах зростає рівень сGРХ і гемоглобіну.
Після введення радіоактивного селену значна кількість зв'язується білками плазми крові. При цьому виявилося, що еритроцитів у даному процесі належить провідна роль, так як 75 Se у вигляді селеніту надзвичайно швидко, в межах декількох секунд проникає через їх мембрани. Вже через 1-2 хвилини в еритроцитах концентрується 50-70% всього селену крові. На моделі in vitro показана тимчасова залежність перерозподілу селену між елементами крові. Є підстави вважати, що до 4 хвилині концентрація мікроелемента досягає максимуму. Потім протягом 15-20 хв майже весь селен виходить з еритроцитів, зв'язуючись спочатку з альбумінами, а потім з глобулінами плазми крові.
В еритроцитах присутній селеновий "насос" у людини і ряду тварин. Під впливом системи глутатіон - глутатіонпероксидаза селеніт піддається перетворенню з утворенням комплексу селену з глутатіоном. При последущей відновленні селен каталізує транспорт електронів до кисню. Вийшовши з еритроцита, можливо, у складі селеноглутатіонового комплексу, цей мікроелемент фіксується в білках плазми. Крім того, знижена активність глутатіонпероксидази в еритроцитах, мабуть, сприяє утворенню окисних форм білків, наприклад гемоглобіну (HbSSG). Дефіцит селену може призводити до гемолізу еритроцитів.
У сполук селену виявлена різна біодоступність. Встановлено, що селен, який міститься в більшості досліджених сполук має меншу біодоступністю порівняно з селеніту натрію.
Селен виводиться з організму в основному з сечею, фекаліями і повітрям, що видихається (часниковий запах). Серед шляхів виведення домінуючим є перший, а останній характерний при гострому і хронічному отруєнні. При токсикозах альтернативним шляхом виведення селену можна вважати його накопичення у волоссі та нігтях.
Концентрація селену в сечі протягом доби значно змінюється, проте велика частина вводиться селену екскретується протягом 24 годин, що дозволяє використовувати цей показник як критерій забезпеченості селеном, тому що він добре корелює з рівнем споживання цього мікроелемента. Зазвичай цим шляхом виводиться близько 40-50% споживаного селену, проте в деяких випадках ця величина може досягати 60%. У залежності від споживаної дози концентрація селену в сечі може варіювати від 0,9 мкг / л (ендемічні зони Китаю) до 3900 мкг / кг (Венесуела).
Фактором, що впливає на рівень виведення, є хімічна форма селену. Зазвичай неорганічні солі легше виводяться з організму, що робить їх більш безпечними при споживанні, ніж органічні сполуки. Є дані, що свідчать про низький рівень виведення органічних форм селену і, отже, про найбільшу небезпеку отруєння при споживанні аномально високих доз.
У здорових добровольців у нагрузочном тесті при щоденному двократному збільшенні рівня споживання мікроелемента прийом селеніту натрію в дозах 100 - 800 мкг / добу. приводить до активної екскреції надлишку селену з сечею, що досягає 80-90% від величини споживання.
При прийомі препаратів органічного походження межа виведення селену з сечею досягається при дозі 400 мкг / кг.
Дефіцит селену викликає ряд ендемічних захворювань у людини і тварин. «Беломишечная» хвороба (аліментарна м'язова дистрофія) характеризується вогнищевою дегенерацією різного ступеня тяжкості і некрозом скелетної та серцевої м'язів незапального характеру, вона попереджається включенням в раціон селену. Патоморфологічні зміни при цьому захворюванні характеризуються глибокими порушеннями скелетних м'язів і міокарда. Зокрема, спостерігається строката патогістологічна картина за рахунок нерівномірного повнокров'я, дистрофічних і некробіотичні змін кардіоміоцитів, нерідко з явищами дистрофічного звапніння. На думку А.П. Авцина (1972), біле забарвлення м'язів обумовлена зникненням міоглобіну і вторинним коагуляційний некроз міоцитів. Зміни міокарда і скелетних м'язів мають дегенеративно-некробіотичні характер. Хвороба «Кешан» представляє собою ендемічних фатальну кардиомиопатию, для якої характерні аритмії, збільшення розмірів серця, фокальні некрози міокарда, за якими слід серцева недостатність. У хворих, що страждають даною хворобою виявляються аномалії мембран еритроцитів. В еритроцитах хворих дітей рівень селену, активність Na +, К +-АТФази, плинність ліпідів та їх мембран відрізняються від показників дітей контрольної групи, що проживають у тому ж регіоні.
При проведенні у Фінляндії протягом 5 років епідеміологічних досліджень на 11000 чоловіків і жінок у віці 35-59 років було встановлено, що за цей період 252 перенесли інфаркт міокарда та 131 померло від серцево-судинних захворювань. У всіх випадках рівень селену склав 52 мкг / л, у контролі 55 мкг / л. Ряд робіт проведених в ще в 80-х роках продемонстрував, що при концентрації селену в сироватці нижче 0,4 мкмоль / л ймовірність виникнення інфаркту міокарда збільшується у 7 разів, а за вмісту 0,4-0,6 мкмоль / л - у 3 рази.
В іншому дослідженні, проведеному в тих же умовах, для групи померлих рівень селену склав 62 мкг / л. У контролі 68 мкг / л. Відносний ризик смерті при концентрації селену в плазмі менше 45 мкг / л склав 3.2.
У районах Центральної Африки, дефіцитних одночасно по селену та йоду зареєстрований ендемічний мікседематоідний кретинізму.
Експериментальні та клінічні дослідження показали, що етіологія кістозного фіброзу підшлункової залози (муковісцидоз) обумовлена дефіцитом ряду елементів, особливо селену, в перинатальному періоді. Це захворювання поширено серед дітей молодшого віку. Крім того, при дефіциті селену спостерігається аліментарний гепатоз - некротичні зміни печінки, великий набряк і відкладення цероідного пігменту в жировій тканині і вогнищева і дифузна інфільтрація в кишечнику, шлунку, брижі і регіонарних лімфатичних вузлах - ідіопатична еозинофільна інфільтрація.
Перші відомості про селені пов'язані з проявами його токсичності, зумовленої аномально високим споживанням. Виділяють кілька ступенів токсичності.
Гостра токсичність проявляється при короткочасному споживанні високих доз селену і швидко призводить до смерті. Ознаки: часникове дихання, летаргія, надлишкове виділення слини, тремтіння м'язів, міокардит і т.д.
Підгостра токсичність пов'язана зі споживанням високих доз селену протягом значного часу. Ознаки: сліпота, атаксія, дезорієнтація, утруднення дихання.
Хронічний селеноз розвивається при споживанні помірно-підвищеної кількості селену протягом декількох тижнів або місяців.
Оцінка ступеня токсичності сполук селену для людини важко відсутністю селективного і чутливого індикатора надлишкового надходження селену в організм людини. Одним із можливих показників є алопеція і зміна нігтів, а також переважне накопичення селену еритроцитами в порівнянні з плазмою.
Безпечний і достатній рівень добового споживання селену становить 50 - 200 мкг / добу. Мінімальна потреба в селені встановлена з даних для ендемічних регіонів Китаю: найменша величина споживання мікроелемента, при якій не спостерігалося розвиток хвороби Кеша, склала 19 і 14 мкг / добу для чоловіків і жінок відповідно.
Фізіологічна потреба в селені встановлена за показником споживання, що забезпечує максимальну активність GPX плазми. Для мешканців біогеохімічних провінцій Китаю з глибоким дефіцитом селену ця величина становить 40 мкг / добу. Для європейців цей рівень становить 70 мкг для чоловіків і 55 мкг для жінок.
У Фінляндії з урахуванням багаторічного досвіду використання збагачених селеном добрив передбачається значно більш високий рівень споживання селену, що відповідає фізіологічної потреби, а саме 120 мкг / добу, цьому значенню відповідає максимальна активність GPX тромбоцитів.
При розрахунку РД (референт дози) виходячи з даних отриманих при вивченні ендемічного селеноз в Китаї беруть 853 мкг / добу при масі тіла 55 кг. Введення додаткового коефіцієнта (х3) для обліку індивідуальної чутливості дає значення 5 мкг селену на 1 кг маси тіла на добу, що відповідає 350 мкг / добу при масі тіла 70 кг.
Селен є есенціальним мікроелементом для людини і тварин. Він є одним з біологічно важливих мікроелементів, присутніх в організмі людини та беруть участь у метаболічних, біофізичних і енергетичних реакціях організму, що забезпечують життєздатність і функції клітин, тканин, органів і організму в цілому. Особливо важлива роль селену для функціональної активності таких органів як серце, печінка, нирки та ін
Селен - елемент 4 групи головної підгрупи періодичної системи Менделєєва, багато в чому повторює хімічні властивості сірки. Селен здатний заміщати сірку в сірковмісних амінокислотах з утворенням селеноамінокіслот, які активніше в біологічному відношенні, і є більш сильними протекторами іонізуючої радіації, ніж сірковмісні амінокислоти. Крім того, селеноамінокіслоти сприяють зменшенню кількості вільних радикалів, що порушують активність і властивості ферментів та амінокислот.
Селен надходить в організм людини з грунту з продуктами рослинництва і тваринництва, що визначає залежність рівня забезпеченості мікроелементом від геохімічних умов проживання.
Однак не весь селен грунту доступний для рослин. Так, в кислих, сильно заболочених грунтах біодоступність мікроелемента низька, хоча загальний вміст може бути і значним.
З урахуванням того, що оптимальний рівень споживання селену, відповідний максимальної активності глютатіонпероксидази (GPX) тромбоцитів або змісту селену в сироватці крові 115-120 мкг / л, складає 120 мкг / добу, встановлені концентрації селену відповідають помірної забезпеченості населення мікроелементом на більшості досліджених територій, причому ні в одному з регіонів не зареєстровані випадки глибокого дефіциту селену - вміст у сироватці крові менше 50 мкг / л. У Росії середні концентрації селену в сироватці становлять від 62 мкг / л на заході, до 145 мкг / л на сході [81, 84, 85].
У рослин найважливішою хімічної формою селену є селенометіоніну. Велика частина селену в тваринних тканинах є у вигляді селенометіоніну і селеноцистеїну.
Біохімічні функції селену визначають селеновмісних білки (СБ). Недолік мікроелемента може призводити до порушення клітинної цілісності, зміни метаболізму тиреоїдних гормонів, активності біотрансформуються ферментів, посиленню токсичної дії важких металів, підвищення концентрації глютатіону в плазмі.
Характерною особливістю СБ ссавців є те, що вони, мабуть, пов'язані з окислювально-відновними процесами, що проходять всередині клітини і поза нею. До теперішнього часу охарактеризовано 12 СБ, містять в активному центрі селен.
- GPX1 (cCPX) - клітинна глутатіонпероксидаза - передбачається її наявність у всіх клітинах організму ссавців, мабуть використовується як селенові депо, антиоксидант.
- GPX2 (CPX-СI) - локалізується в клітинах епітелію шлунка
- GPX3 (рCPX) - міжклітинна GPX або GPX плазми, контролює рівень перекисів поза клітини, функція ферменту не з'ясована, проте показано, що активність рCPX відновлюється швидше, ніж cCPX, що може говорити про більшу значущість цього ферменту.
- GPX4 (РНCPX) - фосфолипид, локалізується в основному в сім'яниках, однак знайдений в мембранах, цитозолі. Відновлює гідроперікісі холестерину, його ефірів, фосфоліпідів, грає важливу роль в репродуктивній системі чоловіка.
- ID - група 3 оксидоредуктаз, регулюють активність тироксину. В експериментах на тваринах показано, що одночасний дефіцит селену і йоду призводить до сильнішого гіпотиреоїдизму, ніж дефіцит одного йоду. Деякі автори припускають, що кретинізм у новонароджених може бути наслідком комбінованого дефіциту цих 2 елементів у матері.
- ID1 - фермент, бере участь у метаболізмі тироксину і трийодтироніну. Це ферменти локалізована в печінці, нирках, щитовидній залозі та ЦНС.
- ID2 - каталізує перетворення тироксину в трийодтиронін
- ID3 - дезактівурует тироксин і трийодтиронін, локалізована в ЦНС, шкірі, плаценті. Бере участь у метаболізмі енергії.
- TR ссавців - основна функція - каталізує NADPH - залежне відновлення в цитозолі.
- SPS2 - фермент, каталізує АТФ-залежну активацію селену з утворенням селенофосфата.
- SelP - глікопротеїн, може виконувати роль антиоксиданту і селенового депо. Швидко синтезується при введенні селенових добавок. Бере участь у дезактивації важких металів.
- Селенопротеін W (SelW) - міжклітинний білок, присутня у багатьох тканинах переважно в м'язах і мозку. Передбачається його участь в окислювально-відновлювальних реакціях, вплив на розвиток онкологічних захворювань.
Дані ізотопного аналізу та результати теоретичних досліджень дозволяють припускати, що в організмі ссавців може налічуватися від 20 до 100 СБ
Підвищення захворюваності на рак та серцево-судинними захворюваннями при дефіциті селену, безпліддя у чоловіків і збільшення ризику смерті від СНІДу можуть бути пов'язані зі зниженням біосинтезу СБ і порушенням відповідних біохімічних процесів.
Згідно сучасним уявленням, загальною регульованою формою селену в організмі є селенід, який утворюється з селеноцистеїну під дією Sec-β-ліази. Попередником селеноцистеїну може бути селенометіоніну. Неорганічний селен (селеніт) реагує з відновленою формою глутатіону (GSH) також з утворенням селеніду. Останній частково включається в біосинтез СБ і тРНК в результаті реакції з селенфосфатсінтетазой (SPS), частково екскретується з організму переважно у вигляді метильованих форм з сечею і диханням. Фосфорилювання селеніду здійснюється за участю АТФ. Регулювання реакції фосфорилювання селеніду визначає можливість депонувати селен - явище, що спостерігається при дефіциті мікроелемента. Інгібування реакції приводить до збільшення концентрації селеніду і як наслідок, до збільшення екскреції селену. Ця ситуація спостерігається, коли селен доступний в кількостях більших, ніж необхідно для синтезу селенопротеінов.
Абсорбування селену організмом відбувається в тонкій кишці, серед сегментів якої трохи більшу швидкість транспорту забезпечує дванадцятипала кишка, звідки низькомолекулярні форми селену здатні перейти у кров уже через 1 хвилину після надходження в кишку. Абсорбція селеніту натрію відбувається відмінно від органічних сполук. Експериментальні дані вказують на те, що селен вступає в неферментативної реакцію з GSH з утворенням селенідіглутатіона, який може служити субстратом для γ-глутамілтрансферази і таким чином переноситься через мембрани клітин. Оскільки селеновий статус експериментальних тварин майже не впливає на величину абсорбування вводиться селеніту, слід припустити, що для цього з'єднання регуляторний механізм абсорбції відсутня. Кількість і розподіл СБ в органах і тканинах ссавців залежить від специфічності їх експресії, селенового статусу організму, тривалості прийому селену і хімічної форми селену в раціоні.
При дефіциті селену рівень СБ знижений, проте включення мікроелемента здійснюється в першу чергу в найбільш важливі білки і тканини - репродуктивні та ендокринні органи, мозок. Скелетні м'язи і серце забезпечуються селеном повільніше
M. Wenzel і співавт. (1971) визначили біологічні напівперіоди існування селену в тканинах. Зокрема, для м'язів цей термін склав 100 діб, для печінки - 50 діб, нирок - 32 діб і для сироватки крові - 28 діб.
В умовах виходу з селендефіцітного стану активність GPX-GI досягає максимуму вже через 10 годин після початку введення селену, тоді як активність cGPX починає зростати тільки через 24 години і не досягає максимуму навіть через 3 дні.
Гомеостатическое регулювання рівня селену в різних органах і тканинах призводить до того, що при введенні високих доз селену рівень СБ перевищує досягається при адекватному споживанні. У людини активність pGPX досягає максимуму при споживанні всього 50 мкг селену на добу.
При введенні селеніту натрію тваринам у високих дозах не спостерігали збільшення активності ферменту, незважаючи на значне зростання концентрації мікроелемента в плазмі та еритроцитах, але відзначали навіть деяке його зниження.
При зниженні загального вмісту селену в плазмі та еритроцитах збільшується частка PHGPX, а в еритроцитах зростає рівень сGРХ і гемоглобіну.
Після введення радіоактивного селену значна кількість зв'язується білками плазми крові. При цьому виявилося, що еритроцитів у даному процесі належить провідна роль, так як 75 Se у вигляді селеніту надзвичайно швидко, в межах декількох секунд проникає через їх мембрани. Вже через 1-2 хвилини в еритроцитах концентрується 50-70% всього селену крові. На моделі in vitro показана тимчасова залежність перерозподілу селену між елементами крові. Є підстави вважати, що до 4 хвилині концентрація мікроелемента досягає максимуму. Потім протягом 15-20 хв майже весь селен виходить з еритроцитів, зв'язуючись спочатку з альбумінами, а потім з глобулінами плазми крові.
В еритроцитах присутній селеновий "насос" у людини і ряду тварин. Під впливом системи глутатіон - глутатіонпероксидаза селеніт піддається перетворенню з утворенням комплексу селену з глутатіоном. При последущей відновленні селен каталізує транспорт електронів до кисню. Вийшовши з еритроцита, можливо, у складі селеноглутатіонового комплексу, цей мікроелемент фіксується в білках плазми. Крім того, знижена активність глутатіонпероксидази в еритроцитах, мабуть, сприяє утворенню окисних форм білків, наприклад гемоглобіну (HbSSG). Дефіцит селену може призводити до гемолізу еритроцитів.
У сполук селену виявлена різна біодоступність. Встановлено, що селен, який міститься в більшості досліджених сполук має меншу біодоступністю порівняно з селеніту натрію.
Селен виводиться з організму в основному з сечею, фекаліями і повітрям, що видихається (часниковий запах). Серед шляхів виведення домінуючим є перший, а останній характерний при гострому і хронічному отруєнні. При токсикозах альтернативним шляхом виведення селену можна вважати його накопичення у волоссі та нігтях.
Концентрація селену в сечі протягом доби значно змінюється, проте велика частина вводиться селену екскретується протягом 24 годин, що дозволяє використовувати цей показник як критерій забезпеченості селеном, тому що він добре корелює з рівнем споживання цього мікроелемента. Зазвичай цим шляхом виводиться близько 40-50% споживаного селену, проте в деяких випадках ця величина може досягати 60%. У залежності від споживаної дози концентрація селену в сечі може варіювати від 0,9 мкг / л (ендемічні зони Китаю) до 3900 мкг / кг (Венесуела).
Фактором, що впливає на рівень виведення, є хімічна форма селену. Зазвичай неорганічні солі легше виводяться з організму, що робить їх більш безпечними при споживанні, ніж органічні сполуки. Є дані, що свідчать про низький рівень виведення органічних форм селену і, отже, про найбільшу небезпеку отруєння при споживанні аномально високих доз.
У здорових добровольців у нагрузочном тесті при щоденному двократному збільшенні рівня споживання мікроелемента прийом селеніту натрію в дозах 100 - 800 мкг / добу. приводить до активної екскреції надлишку селену з сечею, що досягає 80-90% від величини споживання.
При прийомі препаратів органічного походження межа виведення селену з сечею досягається при дозі 400 мкг / кг.
Дефіцит селену викликає ряд ендемічних захворювань у людини і тварин. «Беломишечная» хвороба (аліментарна м'язова дистрофія) характеризується вогнищевою дегенерацією різного ступеня тяжкості і некрозом скелетної та серцевої м'язів незапального характеру, вона попереджається включенням в раціон селену. Патоморфологічні зміни при цьому захворюванні характеризуються глибокими порушеннями скелетних м'язів і міокарда. Зокрема, спостерігається строката патогістологічна картина за рахунок нерівномірного повнокров'я, дистрофічних і некробіотичні змін кардіоміоцитів, нерідко з явищами дистрофічного звапніння. На думку А.П. Авцина (1972), біле забарвлення м'язів обумовлена зникненням міоглобіну і вторинним коагуляційний некроз міоцитів. Зміни міокарда і скелетних м'язів мають дегенеративно-некробіотичні характер. Хвороба «Кешан» представляє собою ендемічних фатальну кардиомиопатию, для якої характерні аритмії, збільшення розмірів серця, фокальні некрози міокарда, за якими слід серцева недостатність. У хворих, що страждають даною хворобою виявляються аномалії мембран еритроцитів. В еритроцитах хворих дітей рівень селену, активність Na +, К +-АТФази, плинність ліпідів та їх мембран відрізняються від показників дітей контрольної групи, що проживають у тому ж регіоні.
При проведенні у Фінляндії протягом 5 років епідеміологічних досліджень на 11000 чоловіків і жінок у віці 35-59 років було встановлено, що за цей період 252 перенесли інфаркт міокарда та 131 померло від серцево-судинних захворювань. У всіх випадках рівень селену склав 52 мкг / л, у контролі 55 мкг / л. Ряд робіт проведених в ще в 80-х роках продемонстрував, що при концентрації селену в сироватці нижче 0,4 мкмоль / л ймовірність виникнення інфаркту міокарда збільшується у 7 разів, а за вмісту 0,4-0,6 мкмоль / л - у 3 рази.
В іншому дослідженні, проведеному в тих же умовах, для групи померлих рівень селену склав 62 мкг / л. У контролі 68 мкг / л. Відносний ризик смерті при концентрації селену в плазмі менше 45 мкг / л склав 3.2.
У районах Центральної Африки, дефіцитних одночасно по селену та йоду зареєстрований ендемічний мікседематоідний кретинізму.
Експериментальні та клінічні дослідження показали, що етіологія кістозного фіброзу підшлункової залози (муковісцидоз) обумовлена дефіцитом ряду елементів, особливо селену, в перинатальному періоді. Це захворювання поширено серед дітей молодшого віку. Крім того, при дефіциті селену спостерігається аліментарний гепатоз - некротичні зміни печінки, великий набряк і відкладення цероідного пігменту в жировій тканині і вогнищева і дифузна інфільтрація в кишечнику, шлунку, брижі і регіонарних лімфатичних вузлах - ідіопатична еозинофільна інфільтрація.
Перші відомості про селені пов'язані з проявами його токсичності, зумовленої аномально високим споживанням. Виділяють кілька ступенів токсичності.
Гостра токсичність проявляється при короткочасному споживанні високих доз селену і швидко призводить до смерті. Ознаки: часникове дихання, летаргія, надлишкове виділення слини, тремтіння м'язів, міокардит і т.д.
Підгостра токсичність пов'язана зі споживанням високих доз селену протягом значного часу. Ознаки: сліпота, атаксія, дезорієнтація, утруднення дихання.
Хронічний селеноз розвивається при споживанні помірно-підвищеної кількості селену протягом декількох тижнів або місяців.
Оцінка ступеня токсичності сполук селену для людини важко відсутністю селективного і чутливого індикатора надлишкового надходження селену в організм людини. Одним із можливих показників є алопеція і зміна нігтів, а також переважне накопичення селену еритроцитами в порівнянні з плазмою.
Безпечний і достатній рівень добового споживання селену становить 50 - 200 мкг / добу. Мінімальна потреба в селені встановлена з даних для ендемічних регіонів Китаю: найменша величина споживання мікроелемента, при якій не спостерігалося розвиток хвороби Кеша, склала 19 і 14 мкг / добу для чоловіків і жінок відповідно.
Фізіологічна потреба в селені встановлена за показником споживання, що забезпечує максимальну активність GPX плазми. Для мешканців біогеохімічних провінцій Китаю з глибоким дефіцитом селену ця величина становить 40 мкг / добу. Для європейців цей рівень становить 70 мкг для чоловіків і 55 мкг для жінок.
У Фінляндії з урахуванням багаторічного досвіду використання збагачених селеном добрив передбачається значно більш високий рівень споживання селену, що відповідає фізіологічної потреби, а саме 120 мкг / добу, цьому значенню відповідає максимальна активність GPX тромбоцитів.
При розрахунку РД (референт дози) виходячи з даних отриманих при вивченні ендемічного селеноз в Китаї беруть 853 мкг / добу при масі тіла 55 кг. Введення додаткового коефіцієнта (х3) для обліку індивідуальної чутливості дає значення 5 мкг селену на 1 кг маси тіла на добу, що відповідає 350 мкг / добу при масі тіла 70 кг.
Фармакологічна характеристика селеновмісних сполук
Біологічні функції селену величезні. Антиоксидантні властивості селену визначають перспективність використання препаратів мікроелемента при оксидантному стресі. Окислювальне пошкодження тканин грає ключову роль у розвитку багатьох захворювань: атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, діабетичних ангіопатій, нейродегенеративних і аутоімунних захворювань, раку, променевої хвороби, псоріазу, опіків, катаракти та ін Для фармакологічної корекції окисного стресу широко використовуються антиоксиданти різної хімічної природи. На думку В. Г Зайцева, О.В. Островського, В.І. Закревського найбільші перспективи клінічного застосування мають представники груп каталізаторів і пасток радикалів. Антиоксиданти - каталізатори не витрачаються в ході захисних реакцій, а значить, можуть бути використані в суттєво менших дозах, ніж ат інших груп. Їх ефект в організмі буде зберігатися більш тривалий час, а ймовірність побічної дії у них набагато менше. Крім того, поки немає даних про можливість прояву АТ даної групи прооксидантної дії в умовах близьких до фізіологічних. Найбільші перспективи в медичному застосуванні мають імітатори глутатіонпероксидази, до яких відносять селеновмісних з'єднання. Відомо, що ДП каталізує перетворення небезпечних для організмів гідропероксидів (ROOH) та Н 2 О 2 в інертні гідроксісоедіненія (RОН) і воду відповідно за участю глутатіону. Глутатіонпероксидаза - перший селеносодержащій фермент, знайдений в організмі ссавців. Фермент не володіє суворої специфічністю по відношенню до перекису і потребує як кофактор в глутатіону, який під час ферментативної реакції піддається окисленню:
Н 2 О 2 + 2GSH → H 2 O + GSSG
ROOH + 2GSH → ROH + H 2 O + GSSG
У цій реакції електрон переноситься на перекис не з відновленого глутатіону, а з селенола, який при цьому переходить в селенистий кислоту, а потім остання регенерує в селенол відновленим глутатіоном. Імітатори ДП ефективні в основному для зниження інтенсивності ПОЛ.
Вивчення терапевтичного впливу селену на перебіг експериментального інфаркту міокарда у щурів дозволило чітко встановити його благотворну дію. Загоєння інфаркту міокарда продемонстровано в експерименті на щурах, у яких інфаркт відтворювали лігування вінцевої артерії (120 тварин). Протягом тижня після інфаркту щурам підшкірно вводили водний розчин селеніту натрію з розрахунку 30 мкг / кг на добу. Для потенціювання ефекту селену одночасно внутрішньом'язово вводили α-токоферол в дозі 50 мг / кг на добу. Щурів забивали через 2 год, 1, 3, 7, 14, 30 діб. У лікованих щурів відзначено зменшення зони інфаркту міокарда, особливо виражене у ішемічної стадії (4,52% проти 31,7% у контролі, р <0,001). Величина зони інфаркту корелювала з рівнем перекисного окислення ліпідів в цій же зоні, определявшимися хемолюмінісцентним методом. Гістостереометріческі показано прискорення дозрівання гранулоцитарно тканини у лікованих тварин. Це виражалося збільшенням числа клітин фибропластическом ряду і зменшенням частки сегментоядерних лейкоцитів. У зовнішній зоні інфаркту на відміну від контролю під впливом селену відзначені нормальна активність оксидоредуктаз, а також збереження ультраструктурної організації кардіоміоцитів, тобто відзначений протективний ефект селену на кардіоміоцити на гісто-та ультраструктурному рівні. Сформована на 30-а доба постінфарктна зона у нелікованих тварин мала пухке будову, а у щурів, які отримували селен, - компактне будова зі значним вмістом м'язових елементів.
З наведених даних видно, що незначне зниження селенового статусу веде до важких порушень серцево-судинної системи. В експериментах показано, що відсоток постішеміческого відновлення механічної функції серця в групі з додаванням селену вище, а показники дегенерації тканини внаслідок ішемії нижче порівняно з контролем.
30-річні дослідження О.М. Кудріна і співавт. переконливо доводять, що селеніт натрію можна розглядати в якості регуляторного елементу життєдіяльності клітин. Авторами показана виражена ефективність селеніту натрію при інфаркті міокарда. Найбільше гальмування ПОЛ та протекторну дію на мембрани кардіоміоцитів виявила комбінація селеніту натрію і α-токоферолу внаслідок потенціювання ефектів. Під впливом цих інгібіторів ПОЛ динаміка одужання прискорювалася при зменшених розмірах рубця за рахунок обмеження поразки міокарда в околоінфарктной зоні. Крім того Кудріним і співавторами отримані дані згідно з якими селеніт натрію і органічні сполуки селену здатні усувати різні форми аритмій і смертельну фібриляцію серця, визаваемую хлоридом кальцію і гістаміном. Автори роблять висновок, що селеніт натрію, α-токоферол, убіхінон і особливо їх комбінації є головною антиоксидантною системою організму, що захищає його від мембранної патології при ішемії, гіпоксії, іонізуюче випромінювання, інтоксикації ССl 4, дистрофії.
За даними С.М. Миколаєва селеніт натрію охороняє кардіоміоцитах від руйнування, обмежує периинфарктной зону, зменшує розміри рубців. М.Д. Савіної та А. Н. Кудріним виявлено антиаритмічний ефект селеніту натрію на експериментальних моделях аритмій. Т.А. Венцславская і д.р. вивчали ефекти препарату піпередін-етил-селенофена при експериментальній аритмії серця. Антиаритмическая активність порівнювалася з ізотіном (верапаміл). Виявлено протиаритмічне дію речовини. Було встановлено, що изоптин і піпередін-етил-селенофен, застосовані в дозі 1 мг / кг для лікування порушень ритму серця, викликаних кальцію хлоридом у дозі 125 мг / кг, викликають у всіх випадках лікувальний ефект. При цьому піперидин-етил-селенофен відновлює ритм і його регуляторні механізми значно швидше, ніж изоптин. Виявлено кардіопротекторну дію селену на моделі хронічної навантаження залізом у мишей.
В епідеміологічних дослідженнях відзначена зворотна кореляція між рівнем селену в плазмі і ризиком розвитку коронарної хвороби серця і атеросклерозу. Зниження рівня селену в плазмі корелювало зі збільшенням згортання крові і підвищенням синтезу попередників агрегації - ейкозаноїдів, таких як тромбоксан А 2 і лейкотрієни.
Селен впливає на біосинтез простагландинів. Відзначено значне збільшення часу згортання крові у людей, що споживали щоденно 700 мкг селену у вигляді селеніту натрію протягом 6 тижнів. Інший аспект впливу селену на метаболізм простагландинів - захист простагландиндегидрогеназы, ключового ферменту деградації простагландинів. При нормобаричної гіпероксії, активність цього ферменту знижується, завдяки чому спостерігається судинозвужувальний ефект. Такий захист може бути здійснена введенням в дієту щурів вітаміну Е в дозі 600 МО / кг (зберігається близько 50% активності простагландиндегидрогеназы тканини легень при кисневої експозиції) або селену в дозі 100 мкг / кг маси тіла.
Показано, що ендотеліальні клітини з високим вмістом селену не інгібують агрегацію тромбоцитів у присутності ацетилсаліцилової кислоти.
Б.І. Левшин виявив нормалізуючий вплив селеніту натрію, селенофена 5, селенофена 6, на ізофермент ЛДГ 5 і загальну активність ЛДГ сироватки крові. Препарати селену надають позитивний вплив на показники білкового, жирового і вуглеводного обміну при токсичному гепатиті. Лікувально-профілактичне введення селеніту натрію сприяє деякому прискоренню регенераційних процесів у печінці після її прижиттєвої часткової екстирпації, про що свідчить більш швидке наростання і збільшення вмісту глікогену в печінці. К.О. Шаріпов виявив вплив органічних похідних селену в регуляції антиокислювальних процесів в печінці при експериментальному токсичному гепатиті.
Встановлено, що при гострих інфекційних захворюваннях рівень селену в сироватці крові знижений. При цьому зазначено, що максимальне зниження рівня селену відзначається у хворих у важкому клінічному стані. Показано, що одночасне збагачення раціону тварин селеновмісних дріжджами і вітаміном Е зробило стимулюючий ефект на В-систему імунітету, що виражається в збільшенні кількості антітелобразующіх клітин, і на мітогенний активність Т-лімфоцитів. Імуномодулюючий ефект сполук селену відносять за рахунок функції глутатіонпероксидази, які забезпечують відновлення гідроперекисів і інших продуктів вільнорадикальних реакцій і регулюють вихід ліпоксігеназних і циклооксигеназного метаболітів арахідонової кислоти.
Селен впливає на репродуктивну функцію. У всіх вивчених видів тварин дефіцит селену викликає порушень репродуктивної функції. При дефіциті селену самки щурів приносять всього 1-2 нежиттєздатних дитинчати. З усіх органів яєчка містять найбільшу кількість селену. У сільськогосподарських тварин при застосуванні добавок селеніту натрію збільшується народжуваність, поліпшується виживаність молодняку, знижується частота безпліддя. При дефіциті селену тічка, овуляція, запліднення і ранній розвиток плоду в овець протікають нормально, але на 3-4 тижні суягності ембріони гинуть.
Встановлено, що статеві гормони, СТГ і еритропоетин впливають на розподіл селену в елементах крові. Процес перерозподілу селену під впливом статевих гормонів супроводжується змінами імунологічних показників крові.
У селену описано радіопротекторну дію. Зниження рівня селену в сироватці крові є характерною реакцією організму на опромінення. Додаткове введення неорганічних сполук селену, зокрема селеніту натрію, з водою тваринам, підданих опроміненню, призводило до збільшення середньої тривалості життя і значною мірою зменшувало частоту виникнення радіаційно-індукованих пухлин у порівнянні з такою у опромінених тварин, що не отримували селен.
Препарат «Селена», одержуваний з дріжджів і містить селен 100 мкг / таб. використовується в якості радіозахисного засобу. Він має здатність зменшувати стимулюючу дію CCl 4 на перекисне окислення ліпідів, знижує достовірно перекисне окислення ліпідів в 1,5 рази, одночасно підвищує рівень активності супероксиддисмутази в 3 рази, статистично достовірно не змінює рівень активності каталази, підвищує рівень селену в печінці.
Роль селену при онкологічних захворюваннях значна. Протипухлинна активність сполук селену пропорційна їх каталітичної активності. Встановлено, що в ряду різних з'єднанні селену найбільша активність спостерігається у селенотрісульфіда глутатіону. Це з'єднання було запатентовано в якості канцеростатіческого препарату у зв'язку з його високою цитотоксичною активністю по відношенню до клітин карциноми легенів, аденокарциноми ободової кишки, меланоми, аденокарциноми молочної залози, гліоми, медулобластома, опухольтрансформірованних фібробластів і кератиноцитів. Другим за активністю з'єднанням є селеніт. Значна кількість робіт присвячена вивченню антимутагенними селеніту натрію. Було зроблено припущення, що високі рівні селену в раціоні тварин можуть стимулювати репарацію пошкодженої ДНК, що спричинюється канцерогеном.
Також є дані про антиканцерогенну дію фармакологічних доз селену. У сорокових роках 20 ст була встановлена його захисна роль відносно хімічно індукованих пухлинних клітин, а в шістдесятих роках з'явилися перші результати, які свідчать про зворотний зв'язок між рівнем забезпеченості селеном населення та показниками смертності від онкологічних захворювань. Специфічною особливістю онкологічних захворювань є накопичення селену пухлиною за рахунок зменшення його концентрації в мозку, серце і м'язах. Розрахунок коефіцієнта кореляції між величиною смертності та рівнем селену в сироватці крові показав наявність зворотної кореляції для лімфом, раку шлунково-кишкового тракту, легенів, молочної залози, товстої і прямої кишки, печінки. У більшості досліджень зазначалося, що високі дози селену знижують частоту розвитку пухлин у значному числі випадків більш ніж на 35%. Клінічні дослідження в США показали, що у літніх людей споживання селену знижує ризик ракових захворювань на 65%.
За розрахунками ряду авторів, контингент людей, з низьким вмістом селену (1,63 мкмоль / л) має в 2 рази більший ризик захворіти на рак, ніж люди з високим рівнем селену в організмі (норма 1,72 мкмоль / л).
Показано, що селен стимулює апоптоз - програмована клітинна смерть. Це може запобігти закріплення мутацій в наступних поколіннях клітин. Цей ефект спостерігається при застосуванні високих доз селену і пов'язаний з хемозащітним дією мікроелемента.
Протипухлинну дію селену не можна пояснити виключно його участю в антиоксидантній системі GPX. Виняток передракових генетично пошкоджених клітин за рахунок апоптозу видається більш ефективним у запобіганні раку, ніж придушення проліферації. Клінічний ефект хімічних препаратів, більшість з яких інгібує проліферацію клітин, припиняється при відміні прийому ліків. Агенти, що індукують апоптоз, такі як селен, можуть забезпечувати більш швидкий захист з меншою токсичністю.
Відомий ряд ефектів взаємодії селену з вітамінами і мікроелементами. Припускають, що вітамін С відновлює селеніт до елементарного селену, а елементарна сірка і селен легко з'єднуються, утворюючи сульфіди і селеніди, що містять два і більше атомів сірки або Se. Передбачається також, що Sec, за допомогою перенесення електронів може з'єднуватися з елементарним селеном з утворенням селеновмісних
зв'язків.
Ступінь абсорбції селену залежить також значною мірою від споживання β-каротину і, мабуть, інших жиророзчинних вітамінів, акумулювання яких організмом відбувається в тонкій кишці.
Вітамін Е є сильним антиоксидантом, однак для придушення перекисного окислення шляхом використання тільки вітаміну Е є недостатнім для інгібірування утворення пухлини. У дослідженнях було показано, що спільне застосування вітаміну Е і селену більш адекватно. Так при прийомі в дієті 2,5 мг / кг селену знижує загальне число пухлин на 45% у тварин, що знаходяться на адекватній з вітаміну Е дієті і тільки на 24% при дефіциті вітаміну Е. Висловлюються припущення про те, що вітамін Е і селен спільно забезпечують антиоксидантний захист за якимось іншим шляхом. Взаємозв'язок між селеном і вітаміном Е так же пояснюється їхнім впливом на різні етапи утворення органічних перекисів.
Л.А. Кудрявцева (1964-1969) показала, що селен і вітамін Е є необхідними компонентами обміну речовин у тварин. Але вітамін Е фармакологічно менш активний, він тільки у великих дозах 100 мг / кг викликає ефекти, подібні з такими при малих дозах селеніту натрію 100мкг/кг. Це співвідношення варіює в окремих випадках. Наприклад, при ексудативному діатезі курчат 1 молекула селену здатна замінити 700-1000 молекул вітаміну Е. Також зазначено, що Se уповільнює розпад вітамінів А і Е. А при нестачі селену знижується і загальний вміст мікроелементів в організмі. Селеніт натрію в дозі, яка становить 1% від хронічної токсичної дози (300-400 мкг / 100г раціону), в 500 разів активніше вітаміну Е і в 250000 активніше α-цистеїну при некротичної дегенерації печінки.
Описано позитивна дія селену відносно ряду ксенобіотиків. Описано протективное дію відносно нітратів. Так, у тварин одержували селен і нітрати в раціоні відмічено збільшення концентрації селену в сироватці крові при зниженні концентрації метгемоглобіну.
Виявлено захисну дію селену щодо важких металів. H 2 Se здатний вступати в реакцію з металами, утворюючи нерозчинні комплекси, що знижують біологічну доступність селену і металу. Ця взаємодія лежить в основі зниження токсичності металів підвищеними дозами селену.
Селен проявляє захисну дію відносно органічних і неорганічних сполук ртуті. Так селеніт натрію запобігає некроз нирок і знижує смертність, пов'язані з впливом хлориду ртуті та метилртуті. Селен забезпечує захист від токсичної дії кадмію, він повністю знімає його тератогенний ефект.
Описано взаємодію селену з миш'яком, який є антагоністом селену. У зв'язку з тим, що свинець, олово, телур мають подібні структури, вони мають аффінність по відношенню до з'єднань сірки і взаємодіють з селеном. Експериментальні дані вказують на можливість конкурентного дії селену та міді.
Освіта біологічно недоступних сполук селену з металами пояснюється здатність срібла, кадмію та ін викликати у тварин вторинну недостатність селену і блокувати синтез глутатіонпероксидази навіть при раціонах, які містять адекватну кількість селену.
В даний час все більша кількість праць присвячено дослідженню взаємозв'язку різних елементів в організмі. Показано, що мідь, цинк, селен і молібден залучені в значну кількість біохімічних процесів. Відзначено, що вміст щурів на напівсинтетичній аминокислотном раціоні з низьким вмістом селену супроводжувалося різким зниженням рівня інших мікроелементів, наприклад цинку в клітинах панкреатичних відростків, в паренхімі нирок і в клітинах сперматогенного епітелію.
Відомо, що інтенсивне фізичне навантаження визначає прискорення метаболічних процесів, приводячи до значного оксидантного стресу. Цей стан може бути нівельовано додаванням селену.
Вивчення впливу препаратів селену на витривалість організму при фізичних навантаженнях дозволило виявити існування температурного ефекту дії селену. Так, при високих температурах у тварин отримували селен, витривалість була нижчою на 35-38% (р <0,05), ніж при низьких температурах - збільшувалася майже на 200%. (Р <0,05) у порівнянні з контролем.
Явище селеновій активації працездатності при низьких температурах має особливе значення у зв'язку з відомими даними про високий рівень антиоксидантного захисту саме у полярних тварин (північний ведмідь, тюлені, моржі і д.р.), в організмі яких в харчовій метаболізм активно включені жири, а також про підвищений метаболізмі жирів у місцевого населення Півночі (ескімоси, чукчі). Високий рівень селену в сироватці крові цих народів дозволяє припускати тісний взаємозв'язок між зазначеними явищами. Ймовірно, що позитивний ефект від прийому селену слід очікувати, коли організм з чисто вуглеводного забезпечення м'язових зусиль переходить на більш довготривалі джерела енергетичного постачання мускульних скорочень, тобто в умовах переохолодження і тривалих м'язових перевантажень.
Таким чином, аналіз літературних даних, присвячений селеновмісних сполукам, демонструє їх різнобічному фармакологічному вплив на організм. Експериментальні дослідження та клінічні спостереження показали, що селеніти сприятливо впливають на антиоксидантний статус організму, мають кардіопротекторну, гепатопротекторної, радіопротекторну активністю, запобігають або гальмують розвиток пухлинних процесів, а також цілої низки захворювань пов'язаних з дефіцитом селену. Проте дія селенитов на мозковий кровотік, динаміку розвитку постішеміческіх феноменів і психоневрологічний статус залишається невивченим.
Зазначені обставини і послужили підставою для порівняльного вивчення впливу селеніту натрію і селеніту цинку на системну гемодинаміку і мозковий кровотік в умовах норми і при патологічних станах.
Зміст
Скворцова, В.І. Лікування і профілактика ішемічного інсульту / шпакових В.І., Стаховська Л.В. / / Діагностика і терапія в клініці внутрішніх хвороб: лекції для практикуючих лікарів, 10 Ріс. нац. конгр. - М., 2004. - С. 142-160.
Кузнєцов, Г.П. Клінічне значення селенодефеціта у хворих з серцево-судинними захворюваннями самарського регіону та його корекції препаратом «Cелена» / Г.П. Кузнєцов, П.Л. Лебедєв / / т фіз. і клинич. фармакологія. - 2005. - Т.58, № 5. - С. 26-28.
Демченко, І.Т. Кровопостачання бодрствующего мозку / І.Т. Демченко. - Л.: Наука, 2007. - 174 с.
Фізіологія ЦНС: Учеб. посібник. - Ростов н / Д: Фенікс, 2007. - 450 с.
Балуєва, Т.В. До питання про центральну норадренергической регуляції мозкового кровообігу / Т.В. Балуєва / / фізіолого. журн. СРСР ім. Сєченова. - 2006. - № 7. - С. 913-917.
Анатомія людини: У 2 т. / За ред. М.Р. Сапін. - М.: Медицина, 2007. - Т.2. - 479 с.
Біологічні функції селену величезні. Антиоксидантні властивості селену визначають перспективність використання препаратів мікроелемента при оксидантному стресі. Окислювальне пошкодження тканин грає ключову роль у розвитку багатьох захворювань: атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, діабетичних ангіопатій, нейродегенеративних і аутоімунних захворювань, раку, променевої хвороби, псоріазу, опіків, катаракти та ін Для фармакологічної корекції окисного стресу широко використовуються антиоксиданти різної хімічної природи. На думку В. Г Зайцева, О.В. Островського, В.І. Закревського найбільші перспективи клінічного застосування мають представники груп каталізаторів і пасток радикалів. Антиоксиданти - каталізатори не витрачаються в ході захисних реакцій, а значить, можуть бути використані в суттєво менших дозах, ніж ат інших груп. Їх ефект в організмі буде зберігатися більш тривалий час, а ймовірність побічної дії у них набагато менше. Крім того, поки немає даних про можливість прояву АТ даної групи прооксидантної дії в умовах близьких до фізіологічних. Найбільші перспективи в медичному застосуванні мають імітатори глутатіонпероксидази, до яких відносять селеновмісних з'єднання. Відомо, що ДП каталізує перетворення небезпечних для організмів гідропероксидів (ROOH) та Н 2 О 2 в інертні гідроксісоедіненія (RОН) і воду відповідно за участю глутатіону. Глутатіонпероксидаза - перший селеносодержащій фермент, знайдений в організмі ссавців. Фермент не володіє суворої специфічністю по відношенню до перекису і потребує як кофактор в глутатіону, який під час ферментативної реакції піддається окисленню:
Н 2 О 2 + 2GSH → H 2 O + GSSG
ROOH + 2GSH → ROH + H 2 O + GSSG
У цій реакції електрон переноситься на перекис не з відновленого глутатіону, а з селенола, який при цьому переходить в селенистий кислоту, а потім остання регенерує в селенол відновленим глутатіоном. Імітатори ДП ефективні в основному для зниження інтенсивності ПОЛ.
Вивчення терапевтичного впливу селену на перебіг експериментального інфаркту міокарда у щурів дозволило чітко встановити його благотворну дію. Загоєння інфаркту міокарда продемонстровано в експерименті на щурах, у яких інфаркт відтворювали лігування вінцевої артерії (120 тварин). Протягом тижня після інфаркту щурам підшкірно вводили водний розчин селеніту натрію з розрахунку 30 мкг / кг на добу. Для потенціювання ефекту селену одночасно внутрішньом'язово вводили α-токоферол в дозі 50 мг / кг на добу. Щурів забивали через 2 год, 1, 3, 7, 14, 30 діб. У лікованих щурів відзначено зменшення зони інфаркту міокарда, особливо виражене у ішемічної стадії (4,52% проти 31,7% у контролі, р <0,001). Величина зони інфаркту корелювала з рівнем перекисного окислення ліпідів в цій же зоні, определявшимися хемолюмінісцентним методом. Гістостереометріческі показано прискорення дозрівання гранулоцитарно тканини у лікованих тварин. Це виражалося збільшенням числа клітин фибропластическом ряду і зменшенням частки сегментоядерних лейкоцитів. У зовнішній зоні інфаркту на відміну від контролю під впливом селену відзначені нормальна активність оксидоредуктаз, а також збереження ультраструктурної організації кардіоміоцитів, тобто відзначений протективний ефект селену на кардіоміоцити на гісто-та ультраструктурному рівні. Сформована на 30-а доба постінфарктна зона у нелікованих тварин мала пухке будову, а у щурів, які отримували селен, - компактне будова зі значним вмістом м'язових елементів.
З наведених даних видно, що незначне зниження селенового статусу веде до важких порушень серцево-судинної системи. В експериментах показано, що відсоток постішеміческого відновлення механічної функції серця в групі з додаванням селену вище, а показники дегенерації тканини внаслідок ішемії нижче порівняно з контролем.
30-річні дослідження О.М. Кудріна і співавт. переконливо доводять, що селеніт натрію можна розглядати в якості регуляторного елементу життєдіяльності клітин. Авторами показана виражена ефективність селеніту натрію при інфаркті міокарда. Найбільше гальмування ПОЛ та протекторну дію на мембрани кардіоміоцитів виявила комбінація селеніту натрію і α-токоферолу внаслідок потенціювання ефектів. Під впливом цих інгібіторів ПОЛ динаміка одужання прискорювалася при зменшених розмірах рубця за рахунок обмеження поразки міокарда в околоінфарктной зоні. Крім того Кудріним і співавторами отримані дані згідно з якими селеніт натрію і органічні сполуки селену здатні усувати різні форми аритмій і смертельну фібриляцію серця, визаваемую хлоридом кальцію і гістаміном. Автори роблять висновок, що селеніт натрію, α-токоферол, убіхінон і особливо їх комбінації є головною антиоксидантною системою організму, що захищає його від мембранної патології при ішемії, гіпоксії, іонізуюче випромінювання, інтоксикації ССl 4, дистрофії.
За даними С.М. Миколаєва селеніт натрію охороняє кардіоміоцитах від руйнування, обмежує периинфарктной зону, зменшує розміри рубців. М.Д. Савіної та А. Н. Кудріним виявлено антиаритмічний ефект селеніту натрію на експериментальних моделях аритмій. Т.А. Венцславская і д.р. вивчали ефекти препарату піпередін-етил-селенофена при експериментальній аритмії серця. Антиаритмическая активність порівнювалася з ізотіном (верапаміл). Виявлено протиаритмічне дію речовини. Було встановлено, що изоптин і піпередін-етил-селенофен, застосовані в дозі 1 мг / кг для лікування порушень ритму серця, викликаних кальцію хлоридом у дозі 125 мг / кг, викликають у всіх випадках лікувальний ефект. При цьому піперидин-етил-селенофен відновлює ритм і його регуляторні механізми значно швидше, ніж изоптин. Виявлено кардіопротекторну дію селену на моделі хронічної навантаження залізом у мишей.
В епідеміологічних дослідженнях відзначена зворотна кореляція між рівнем селену в плазмі і ризиком розвитку коронарної хвороби серця і атеросклерозу. Зниження рівня селену в плазмі корелювало зі збільшенням згортання крові і підвищенням синтезу попередників агрегації - ейкозаноїдів, таких як тромбоксан А 2 і лейкотрієни.
Селен впливає на біосинтез простагландинів. Відзначено значне збільшення часу згортання крові у людей, що споживали щоденно 700 мкг селену у вигляді селеніту натрію протягом 6 тижнів. Інший аспект впливу селену на метаболізм простагландинів - захист простагландиндегидрогеназы, ключового ферменту деградації простагландинів. При нормобаричної гіпероксії, активність цього ферменту знижується, завдяки чому спостерігається судинозвужувальний ефект. Такий захист може бути здійснена введенням в дієту щурів вітаміну Е в дозі 600 МО / кг (зберігається близько 50% активності простагландиндегидрогеназы тканини легень при кисневої експозиції) або селену в дозі 100 мкг / кг маси тіла.
Показано, що ендотеліальні клітини з високим вмістом селену не інгібують агрегацію тромбоцитів у присутності ацетилсаліцилової кислоти.
Б.І. Левшин виявив нормалізуючий вплив селеніту натрію, селенофена 5, селенофена 6, на ізофермент ЛДГ 5 і загальну активність ЛДГ сироватки крові. Препарати селену надають позитивний вплив на показники білкового, жирового і вуглеводного обміну при токсичному гепатиті. Лікувально-профілактичне введення селеніту натрію сприяє деякому прискоренню регенераційних процесів у печінці після її прижиттєвої часткової екстирпації, про що свідчить більш швидке наростання і збільшення вмісту глікогену в печінці. К.О. Шаріпов виявив вплив органічних похідних селену в регуляції антиокислювальних процесів в печінці при експериментальному токсичному гепатиті.
Встановлено, що при гострих інфекційних захворюваннях рівень селену в сироватці крові знижений. При цьому зазначено, що максимальне зниження рівня селену відзначається у хворих у важкому клінічному стані. Показано, що одночасне збагачення раціону тварин селеновмісних дріжджами і вітаміном Е зробило стимулюючий ефект на В-систему імунітету, що виражається в збільшенні кількості антітелобразующіх клітин, і на мітогенний активність Т-лімфоцитів. Імуномодулюючий ефект сполук селену відносять за рахунок функції глутатіонпероксидази, які забезпечують відновлення гідроперекисів і інших продуктів вільнорадикальних реакцій і регулюють вихід ліпоксігеназних і циклооксигеназного метаболітів арахідонової кислоти.
Селен впливає на репродуктивну функцію. У всіх вивчених видів тварин дефіцит селену викликає порушень репродуктивної функції. При дефіциті селену самки щурів приносять всього 1-2 нежиттєздатних дитинчати. З усіх органів яєчка містять найбільшу кількість селену. У сільськогосподарських тварин при застосуванні добавок селеніту натрію збільшується народжуваність, поліпшується виживаність молодняку, знижується частота безпліддя. При дефіциті селену тічка, овуляція, запліднення і ранній розвиток плоду в овець протікають нормально, але на 3-4 тижні суягності ембріони гинуть.
Встановлено, що статеві гормони, СТГ і еритропоетин впливають на розподіл селену в елементах крові. Процес перерозподілу селену під впливом статевих гормонів супроводжується змінами імунологічних показників крові.
У селену описано радіопротекторну дію. Зниження рівня селену в сироватці крові є характерною реакцією організму на опромінення. Додаткове введення неорганічних сполук селену, зокрема селеніту натрію, з водою тваринам, підданих опроміненню, призводило до збільшення середньої тривалості життя і значною мірою зменшувало частоту виникнення радіаційно-індукованих пухлин у порівнянні з такою у опромінених тварин, що не отримували селен.
Препарат «Селена», одержуваний з дріжджів і містить селен 100 мкг / таб. використовується в якості радіозахисного засобу. Він має здатність зменшувати стимулюючу дію CCl 4 на перекисне окислення ліпідів, знижує достовірно перекисне окислення ліпідів в 1,5 рази, одночасно підвищує рівень активності супероксиддисмутази в 3 рази, статистично достовірно не змінює рівень активності каталази, підвищує рівень селену в печінці.
Роль селену при онкологічних захворюваннях значна. Протипухлинна активність сполук селену пропорційна їх каталітичної активності. Встановлено, що в ряду різних з'єднанні селену найбільша активність спостерігається у селенотрісульфіда глутатіону. Це з'єднання було запатентовано в якості канцеростатіческого препарату у зв'язку з його високою цитотоксичною активністю по відношенню до клітин карциноми легенів, аденокарциноми ободової кишки, меланоми, аденокарциноми молочної залози, гліоми, медулобластома, опухольтрансформірованних фібробластів і кератиноцитів. Другим за активністю з'єднанням є селеніт. Значна кількість робіт присвячена вивченню антимутагенними селеніту натрію. Було зроблено припущення, що високі рівні селену в раціоні тварин можуть стимулювати репарацію пошкодженої ДНК, що спричинюється канцерогеном.
Також є дані про антиканцерогенну дію фармакологічних доз селену. У сорокових роках 20 ст була встановлена його захисна роль відносно хімічно індукованих пухлинних клітин, а в шістдесятих роках з'явилися перші результати, які свідчать про зворотний зв'язок між рівнем забезпеченості селеном населення та показниками смертності від онкологічних захворювань. Специфічною особливістю онкологічних захворювань є накопичення селену пухлиною за рахунок зменшення його концентрації в мозку, серце і м'язах. Розрахунок коефіцієнта кореляції між величиною смертності та рівнем селену в сироватці крові показав наявність зворотної кореляції для лімфом, раку шлунково-кишкового тракту, легенів, молочної залози, товстої і прямої кишки, печінки. У більшості досліджень зазначалося, що високі дози селену знижують частоту розвитку пухлин у значному числі випадків більш ніж на 35%. Клінічні дослідження в США показали, що у літніх людей споживання селену знижує ризик ракових захворювань на 65%.
За розрахунками ряду авторів, контингент людей, з низьким вмістом селену (1,63 мкмоль / л) має в 2 рази більший ризик захворіти на рак, ніж люди з високим рівнем селену в організмі (норма 1,72 мкмоль / л).
Показано, що селен стимулює апоптоз - програмована клітинна смерть. Це може запобігти закріплення мутацій в наступних поколіннях клітин. Цей ефект спостерігається при застосуванні високих доз селену і пов'язаний з хемозащітним дією мікроелемента.
Протипухлинну дію селену не можна пояснити виключно його участю в антиоксидантній системі GPX. Виняток передракових генетично пошкоджених клітин за рахунок апоптозу видається більш ефективним у запобіганні раку, ніж придушення проліферації. Клінічний ефект хімічних препаратів, більшість з яких інгібує проліферацію клітин, припиняється при відміні прийому ліків. Агенти, що індукують апоптоз, такі як селен, можуть забезпечувати більш швидкий захист з меншою токсичністю.
Відомий ряд ефектів взаємодії селену з вітамінами і мікроелементами. Припускають, що вітамін С відновлює селеніт до елементарного селену, а елементарна сірка і селен легко з'єднуються, утворюючи сульфіди і селеніди, що містять два і більше атомів сірки або Se. Передбачається також, що Sec, за допомогою перенесення електронів може з'єднуватися з елементарним селеном з утворенням селеновмісних
зв'язків.
Ступінь абсорбції селену залежить також значною мірою від споживання β-каротину і, мабуть, інших жиророзчинних вітамінів, акумулювання яких організмом відбувається в тонкій кишці.
Вітамін Е є сильним антиоксидантом, однак для придушення перекисного окислення шляхом використання тільки вітаміну Е є недостатнім для інгібірування утворення пухлини. У дослідженнях було показано, що спільне застосування вітаміну Е і селену більш адекватно. Так при прийомі в дієті 2,5 мг / кг селену знижує загальне число пухлин на 45% у тварин, що знаходяться на адекватній з вітаміну Е дієті і тільки на 24% при дефіциті вітаміну Е. Висловлюються припущення про те, що вітамін Е і селен спільно забезпечують антиоксидантний захист за якимось іншим шляхом. Взаємозв'язок між селеном і вітаміном Е так же пояснюється їхнім впливом на різні етапи утворення органічних перекисів.
Л.А. Кудрявцева (1964-1969) показала, що селен і вітамін Е є необхідними компонентами обміну речовин у тварин. Але вітамін Е фармакологічно менш активний, він тільки у великих дозах 100 мг / кг викликає ефекти, подібні з такими при малих дозах селеніту натрію 100мкг/кг. Це співвідношення варіює в окремих випадках. Наприклад, при ексудативному діатезі курчат 1 молекула селену здатна замінити 700-1000 молекул вітаміну Е. Також зазначено, що Se уповільнює розпад вітамінів А і Е. А при нестачі селену знижується і загальний вміст мікроелементів в організмі. Селеніт натрію в дозі, яка становить 1% від хронічної токсичної дози (300-400 мкг / 100г раціону), в 500 разів активніше вітаміну Е і в 250000 активніше α-цистеїну при некротичної дегенерації печінки.
Описано позитивна дія селену відносно ряду ксенобіотиків. Описано протективное дію відносно нітратів. Так, у тварин одержували селен і нітрати в раціоні відмічено збільшення концентрації селену в сироватці крові при зниженні концентрації метгемоглобіну.
Виявлено захисну дію селену щодо важких металів. H 2 Se здатний вступати в реакцію з металами, утворюючи нерозчинні комплекси, що знижують біологічну доступність селену і металу. Ця взаємодія лежить в основі зниження токсичності металів підвищеними дозами селену.
Селен проявляє захисну дію відносно органічних і неорганічних сполук ртуті. Так селеніт натрію запобігає некроз нирок і знижує смертність, пов'язані з впливом хлориду ртуті та метилртуті. Селен забезпечує захист від токсичної дії кадмію, він повністю знімає його тератогенний ефект.
Описано взаємодію селену з миш'яком, який є антагоністом селену. У зв'язку з тим, що свинець, олово, телур мають подібні структури, вони мають аффінність по відношенню до з'єднань сірки і взаємодіють з селеном. Експериментальні дані вказують на можливість конкурентного дії селену та міді.
Освіта біологічно недоступних сполук селену з металами пояснюється здатність срібла, кадмію та ін викликати у тварин вторинну недостатність селену і блокувати синтез глутатіонпероксидази навіть при раціонах, які містять адекватну кількість селену.
В даний час все більша кількість праць присвячено дослідженню взаємозв'язку різних елементів в організмі. Показано, що мідь, цинк, селен і молібден залучені в значну кількість біохімічних процесів. Відзначено, що вміст щурів на напівсинтетичній аминокислотном раціоні з низьким вмістом селену супроводжувалося різким зниженням рівня інших мікроелементів, наприклад цинку в клітинах панкреатичних відростків, в паренхімі нирок і в клітинах сперматогенного епітелію.
Відомо, що інтенсивне фізичне навантаження визначає прискорення метаболічних процесів, приводячи до значного оксидантного стресу. Цей стан може бути нівельовано додаванням селену.
Вивчення впливу препаратів селену на витривалість організму при фізичних навантаженнях дозволило виявити існування температурного ефекту дії селену. Так, при високих температурах у тварин отримували селен, витривалість була нижчою на 35-38% (р <0,05), ніж при низьких температурах - збільшувалася майже на 200%. (Р <0,05) у порівнянні з контролем.
Явище селеновій активації працездатності при низьких температурах має особливе значення у зв'язку з відомими даними про високий рівень антиоксидантного захисту саме у полярних тварин (північний ведмідь, тюлені, моржі і д.р.), в організмі яких в харчовій метаболізм активно включені жири, а також про підвищений метаболізмі жирів у місцевого населення Півночі (ескімоси, чукчі). Високий рівень селену в сироватці крові цих народів дозволяє припускати тісний взаємозв'язок між зазначеними явищами. Ймовірно, що позитивний ефект від прийому селену слід очікувати, коли організм з чисто вуглеводного забезпечення м'язових зусиль переходить на більш довготривалі джерела енергетичного постачання мускульних скорочень, тобто в умовах переохолодження і тривалих м'язових перевантажень.
Таким чином, аналіз літературних даних, присвячений селеновмісних сполукам, демонструє їх різнобічному фармакологічному вплив на організм. Експериментальні дослідження та клінічні спостереження показали, що селеніти сприятливо впливають на антиоксидантний статус організму, мають кардіопротекторну, гепатопротекторної, радіопротекторну активністю, запобігають або гальмують розвиток пухлинних процесів, а також цілої низки захворювань пов'язаних з дефіцитом селену. Проте дія селенитов на мозковий кровотік, динаміку розвитку постішеміческіх феноменів і психоневрологічний статус залишається невивченим.
Зазначені обставини і послужили підставою для порівняльного вивчення впливу селеніту натрію і селеніту цинку на системну гемодинаміку і мозковий кровотік в умовах норми і при патологічних станах.
Зміст
Скворцова, В.І. Лікування і профілактика ішемічного інсульту / шпакових В.І., Стаховська Л.В. / / Діагностика і терапія в клініці внутрішніх хвороб: лекції для практикуючих лікарів, 10 Ріс. нац. конгр. - М., 2004. - С. 142-160.
Кузнєцов, Г.П. Клінічне значення селенодефеціта у хворих з серцево-судинними захворюваннями самарського регіону та його корекції препаратом «Cелена» / Г.П. Кузнєцов, П.Л. Лебедєв / / т фіз. і клинич. фармакологія. - 2005. - Т.58, № 5. - С. 26-28.
Демченко, І.Т. Кровопостачання бодрствующего мозку / І.Т. Демченко. - Л.: Наука, 2007. - 174 с.
Фізіологія ЦНС: Учеб. посібник. - Ростов н / Д: Фенікс, 2007. - 450 с.
Балуєва, Т.В. До питання про центральну норадренергической регуляції мозкового кровообігу / Т.В. Балуєва / / фізіолого. журн. СРСР ім. Сєченова. - 2006. - № 7. - С. 913-917.
Анатомія людини: У 2 т. / За ред. М.Р. Сапін. - М.: Медицина, 2007. - Т.2. - 479 с.