Пряме і непряме нейропротекторну дію деяких гіпотензивних препаратів

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Т.В. Ставицька, Кафедра очних хвороб лікувального факультету РГМУ

В останні роки все більше і більше уваги приділяється вивченню і пошуку нових способів нейропротекторная терапії. Нейропротекція увазі захист сітківки і волокон зорового нерва від ушкоджувальної дії різних факторів ризику. Загальноприйнято ділити нейропротекцію на пряму і непряму. Препарати, які надають пряме нейропротекторну дію, безпосередньо захищають нейрони сітківки і волокна зорового нерва і перешкоджають їх загибелі. У свою чергу, непрямі нейропротектори впливають на різні фактори ризику пошкодження нервових клітин. До цих факторів відносять підвищення ВГД, погіршення кровообігу в цій зоні та інші стани, які посилюють явища ішемії в зоні головки зорового нерва.

Бетаксолол є одним із перших препаратів, що застосовуються для лікування глаукоми, у якого було виявлено нейропротекторну дію.

Проведені в нашій клініці дослідження особливостей розповсюдження бетаксололу в різних тканинах ока виявили, що препарат у достатній мірі накопичується не тільки в передньому відділі ока, але і досягає сітківки.

При аналізі пенетрації бетаксололу у рогівку було виявлено, що максимальна концентрація бетаксололу спостерігалася через 30 і 60 хвилин, і в середньому вона дорівнювала 29,43 ± 13,11 мкг / мл і 27,29 ± 12,24 мкг / мл відповідно. До другого години дослідження концентрація знизилася практично вдвічі і дорівнювала 15,14 ± 7,17 мкг / мл. Через 240 хвилин кількість бетаксололу зменшилася в 3 рази в порівнянні з початком дослідження, в середньому концентрація склала 9,0 ± 4,08 мкг / мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.

Максимальна концентрація бетаксололу у волозі передньої камери спостерігалася через 30 хвилин і була рівна 23,5 ± 1,76 мкг / мл. Через 60 хвилин концентрація знизилася практично вдвічі і дорівнювала 11,7 ± 6,37 мкг / мл. Через 120 і 240 хвилин кількість бетаксололу у волозі передньої в середньому склало 8,72 ± 3,9 мкг / мл і 9,8 ± 0,75 мкг / мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.

Максимально тривале накопичення бетаксололу було в судинній оболонці. Через 30 хвилин концентрація склала 14,11 ± 7,21 мкг / мл. Максимальна концентрація бетаксололу спостерігалася через 60 і 120 хвилин і дорівнювала 20,6 ± 13,4 мкг / мл і 27,67 ± 15,16 мкг / мл відповідно. Через 240 хвилин концентрація бетаксололу в судинній оболонці дорівнювала вихідної і склала 13,29 ± 5,99 мкг / мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.

У речовині кришталика максимальна концентрація бетаксололу спостерігалася через 30 і 60 хвилин, і в середньому вона дорівнювала 20,84 ± 11,21 мкг / мл і 22,43 ± 30,86 мкг / мл відповідно. До другого години дослідження концентрація знизилася до 14,84 ± 7,88 мкг / мл. Через 240 хвилин кількість бетаксололу, обумовлений в речовині кришталика, було незначним, в середньому концентрація склала 3,14 ± 1,77 мкг / мл. Слід зазначити - розподіл бетаксололу у випробовуваних не було однорідним. Спостерігалися значні коливання концентрації бетаксололу в речовині кришталика через 60 хвилин після початку дослідження.

У склоподібному тілі бетаксолол накопичувався в незначній кількості. Через 30 хвилин концентрація склала 0,9 ± 0,49 мкг / мл. Через годину концентрація досягла максимуму і склала 7,38 ± 3,39 мкг / мл. Через 120 хвилин концентрація знизилася вдвічі в порівнянні з максимальним значенням і дорівнювала 3,0 ± 1,38 мкг / мл. Через 240 хвилин концентрація була практично рівна вихідній і склала 0,6 ± 0,28 мкг / мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.

У сітківці бетаксолол накопичувався в значній кількості. Тимчасові параметри розподілу бетаксололу були наступними. Через 30 хвилин концентрація дорівнювала 18,2 ± 5,89 мкг / мл. Через 60 хвилин вона дещо збільшилася і склала 22,33 ± 14,81 мкг / мл. Потім вона почала знижуватися і через 120 і 240 хвилин дорівнювала 6,57 ± 4,79 мкг / мл і 5,7 ± 2,69 мкг / мл відповідно. Розподіл бетаксололу у випробовуваних було недостатньо однорідним.

Більш наочно розподіл бетаксололу в тканинах очного яблука представлено на малюнку 1.

Пряме і непряме нейропротекторну дію деяких гіпотензивних препаратів

Рис. 1. Розподіл бетаксололу в тканинах очного яблука при його місцевому застосуванні

За своїми фармакологічними властивостями бетаксолол є селективним блокатором b1-адренорецепторів, який має внутрішній активністю і мембраностабілізуючу (місцевоанестезуючу) дією.

Як і інші b-адреноблокатори, бетаксолол знижує ВГД за рахунок зменшення продукції внутрішньоочної рідини. Однак механізм гіпотензивної дії бетаксололу не до кінця зрозумілий, тому що при його тривалому застосуванні спостерігається деяке поліпшення відтоку водянистої вологи, хоча в багатьох дослідженнях зміни відтоку були статистично не достовірними.

Бетаксолол знижує ВГД в середньому на 20% від вихідного рівня. Достатній гіпотензивний ефект бетаксололу розвивається більш ніж у 70% пацієнтів.

Слід зазначити, що ефективність 0,5% водного розчину бетаксололу (препарат «Бетоптік») і 0,25% суспензії (препарат «БетоптікС») однакова і ці два препарати є взаємозамінними. Однакова ефективність «Бетоптік» і «Бетоптік С», незважаючи на різну концентрацію міститься в них бетаксололу, обумовлена ​​застосуванням у «Бетоптік С» спеціальних додаткових речовин, що підвищують біодоступність бетаксололу.

У літературі є суперечливі дані про порівняльну ефективність бетаксололу і тимололу. За даними деяких авторів, їх ефективність однакова, за даними інших, тимолол надає кілька більш виражений вплив на офтальмотонус.

Проте практично всі дослідники відзначають позитивний вплив бетаксололу на збереження зорових функцій у хворих на глаукому.

Тривалі дослідження показали, що при застосуванні бетаксололу відбувається збереження, а також і підвищення середньої чутливості сітківки за даними комп'ютерної периметру з використанням статичного периметром «Октопус». Крім того, на тлі застосування бетаксололу спостерігається поліпшення кровотоку в області зорового нерва на 24,15%. При цьому тимолол погіршує кровообіг у цій зоні в середньому на 13,35%.

Проведені в нашій клініці дослідження показали, що при застосуванні бетаксололу спостерігається збільшення реологічного коефіцієнта.

З чим же пов'язане позитивний вплив бетаксололу на поле зору і кровотік в судинах заднього відрізка ока. Судинорозширювальну та нейропротекторну дію бетаксололу обумовлено наявністю у бетаксололу властивостей блокатора кальцієвих каналів.

Так як кальцій необхідний для м'язового скорочення, в тому числі і гладкої мускулатури судинної стінки, тому, блокуючи його надходження з міжклітинного простору в клітку, бетаксолол має судинорозширювальну дію на судини сітківки і зорового нерва, а також збільшує швидкість лінійного кровотоку в них.

Щоб зрозуміти механізм запобігання загибелі нервових клітин на фоні застосування бетаксололу, слід розглянути основні фактори патогенезу гіпоксії.

Патогенез гіпоксії складний. Одним з основних і початкових його ланок є посилений викид катехоламінів, у результаті чого в тканинах збільшується вміст цАМФ. Під впливом цАМФ відбувається активація фосфоліпази А2 і фосфорілази, а також знижується активність глікогенсинтетазу. Внаслідок активації фосфоліпази А2 розвивається деградація фосфоліпідів клітинних мембран і збільшується вміст ненасичених жирних кислот (НЖК) в тканинах. До класу НЖК відноситься арахідонова кислота, яка є попередником простагландину Е і простацикліну, що надають вазоконстрикторное дію і збільшують проникність судинної стінки. Крім того, НЖК - це вихідний субстрат для синтезу тромбоксанов, сприяють агрегації тромбоцитів і підвищеному тромбоутворенню. Вазоконстрикція, порушення реологічних властивостей крові і набряк тканин, зумовлений збільшенням проникності судинної стінки, можуть посилювати явища гіпоксії. Наслідком активації фосфорілази і інгібування глікогенсинтетазу є активація гліколізу, що призводить до накопичення лактату і розвитку метаболічного ацидозу, внаслідок якого виникає набухання клітин і їх органел і подальше посилення процесів руйнування біологічних мембран, набряку тканин, а також посилення явищ ішемії.

Другим важливим компонентом у патогенезі пошкодження тканин при недоліку надходження кисню є підвищення концентрації іонів кальцію в цитозолі. У нормі концентрація вільних іонів кальцію в цитозолі коливається від 10-9 до 10-6 моль / л, в той час як в позаклітинній рідині їх концентрація становить 10-3 моль / л. Даний градієнт концентрації є енергозалежною процесом і обумовлений обмеженою проникності клітинних мембран для іонів кальцію, активного виділенню їх з клітки і накопиченню іонів кальцію в мітохондріях і ЕПР. При дефіциті кисню і макроергів (насамперед АТФ) відбувається порушення роботи Са-транспортувальних АТФ-аз, наслідком чого є накопичення іонів кальцію в цитозолі. Вільні іони кальцію призводять до активації ліполізу і руйнування мембран. Деградація мембран мітохондрій супроводжується порушенням їх проникності для катіонів, пригніченням процесів тканинного дихання. Мітохондрії набухають, що призводить до розриву їх зовнішньої мембрани і виходу цитохрому С в цитозоль. Вільний цитохром С може активувати перекисне окислення ліпідів, в результаті чого з'являються вільні радикали і спостерігається ще більше пошкодження клітин в умовах ішемії.

Блокуючи проникнення кальцію в нервову клітину, бетаксолол перешкоджає її руйнації в умовах гіпоксії, що підтверджено імуно-гістологічними експериментами.

Таким чином, бетаксолол надає пряме і непряме (судинорозширювальну) нейропротекторну дію.

Другим гіпотензивним препаратом, якому також властиво нейропротекторну дію, є новий інгібітор карбоангідрази для місцевого застосування - брінзоламід.

Гіпотензивний ефект брінзоламіда пов'язаний зі зниженням продукції водянистої вологи, що обумовлено пригніченням активності карбоангідрази. У процесі утворення водянистої вологи ока бікарбонат-іони активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми безпігментних клітин. Даний потік негативно заряджених іонів необхідний для компенсації градієнта позитивних іонів, обумовленого активним транспортом іонів натрію. Брінзоламід блокує утворення вугільної кислоти і знижує продукцію бікарбонат-іонів. Збільшення градієнта позитивно заряджених іонів призводить до зниження секреції водянистої вологи.

Виразність зниження офтальмотонуса на тлі застосування 1% суспензії брінзоламіда (препарат «Азопт») в середньому складає 17,4-18,9% від вихідного рівня. Дослідження показали, що при застосуванні цього препарату 2 або 3 рази на день ступінь зниження ВГД була статистично еквівалентної. Достатній гіпотензивний ефект брінзоламіда розвивається більш ніж у 65% пацієнтів.

При порівнянні ефективності та переносимості двох інгібіторів карбоангідрази для місцевого застосування - 1% суспензії брінзоламіда і 2% розчину дорзоламіда - було виявлено, що ефективність цих двох препаратів рівнозначна, проте суспензія брінзоламіда значно краще переноситься хворими і в меншому відсотку випадків застосування брінзоламіда супроводжується появою небажаних явищ . При проведенні анкетного дослідження середній бал оцінки переносимості дорзоламіда становив 5,5, в той час як лікування брінзоламідом хворі оцінили в 0,95 бала (у даному дослідженні чим вище бал, тим більше скарг пред'являли пацієнти).

Дані експериментальних досліджень показали, що при застосуванні брінзоламіда у кроликів за даними лазерної допплерометрии спостерігається збільшення швидкості лінійного кровотоку в судинах головки зорового нерва на 11%, парціального тиску кисню більш ніж на 8%, у той час як парціальний тиск вуглекислого газу знижується більш ніж на 6% від вихідного рівня. Дані, отримані в ході цих досліджень, дозволяють припустити, що брінзоламід буде надавати непряме нейропротекторну дію у хворих на глаукому.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
22.3кб. | скачати


Схожі роботи:
Пряме світло
Пряме дискретне перетворення Лапласа
Пряме оподаткування в бюджетній системі Російської Федерації
Пряме оподаткування витрат фізичних осіб на споживання
Юрисдикційну дію антимонопольних законів
Фармакотерапевтичні дію протисклеротичних засобів
Калевала слово заміняє дію
Пряме страхування фінансових ризиків підприємств у Росії - оцінка та розвиток
Лікарські рослини володіють кровоспинну дію
© Усі права захищені
написати до нас