РЕФЕРАТ
«Противірусний імунітет»
2009
Типи вірусних інфекцій
Віруси - це облігатні внутрішньоклітинні паразити, які використовують для синтезу своїх білків біохімічний апарат клітини-господаря. Вони надзвичайно різноманітні за будовою та організації геному - деякі мають РНК-геном, що складається всього з декількох генів, інші мають ДНК-геном з числом генів до двох сотень. Структурно вірус являє собою просто білковий "футляр", у який упакована нуклеїнова кислота. Виявлено і ще більш прості форми живих організмів:
• віроіди - збудники хвороб рослин, які містять тільки нуклеїнової кислоти без білкової оболонки, і
• пріони - «інфекційні білки», асоційовані з дегенеративними неврологічними хворобами тварин і людини, включаючи скрейпі, спонгіозні енцефалопатії великої рогатої худоби і хвороба Крейцфельдта-Якоба.
Віруси прикріплюються до клітин хазяїна, зв'язуючись зі специфічними клітинними рецепторами. Цією специфічністю обумовлений тропізм даного вірусу до певного виду-господаря або типу клітин. Після проникнення вірусу в клітину відбувається його роздягання - дезагрегації білкового капсиду з вивільненням нуклеїнової кислоти. Потім починається транскрипція і синтез вірусних білків, реплікація вірусного генома і, нарешті, складання та дозрівання нового «покоління» вірусних частинок. Вийшовши у міжклітинний простір, вони інфікують прилеглі клітини і тканини. У залежності від виду вірусу і особливостей метаболізму клітини-господаря цей процес може відрізнятися в деталях. Так, пикорнавирусов для утворення нових вірусних частинок потрібно близько 8 год, а ДНК-містить цитомегаловірусу людини - до 48 ч.
Механізми зараження господаря, персістенііі в тканинах і патогенезу інфекції широко вірьіруют серед різних вірусів. Як правило, віруси проникають у внутрішнє середовище організму через слизові оболонки. Інший, дуже ефективний шлях їх прямого проникнення в кровотік - через пошкоджену шкіру, наприклад при укусі комахи або уколі ін'єкційною голкою. Розмноження вірусів зазвичай відбувається в епітеліальних покривах, вслід за цим в деяких випадках віруси проникають в кров, що призводить до їх поширення та інфікування інших тканин. Одужання може означати повне усунення вірусу з організму-господаря. Однак деякі віруси здатні залишатися в організмі у прихованій формі після загасання гострої інфекції і в якийсь момент реактивована з утворенням нових інфекційних вірусних частинок. Інші віруси персистують в інфекційній формі, незважаючи на імунну відповідь господаря. При таких захворюваннях, як скрейпі і хвороба Крейцфельдта-Якоба, зовсім не буває гострої стадії; їх збудники персистують в організмі, що супроводжується повільною інфекцією, і викликають прояви хвороби через багато років після зараження. На відміну від справжніх вірусних, пріонові інфекції не стимулюють ні імунної відповіді, ні продукції інтерферонів.
Природжений антивірусний імунітет
Рання стадія інфекції, як правило, полягає в протиборстві вірусу із захисними системами організму-господаря. Самий перший захисний бар'єр - це перешкоджають впровадженню вірусів шкірні покриви і слизові оболонки організму. У разі порушення їх цілісності в дію вступають механізми екстреної неспецифічної захисту - інтерферони, НК-клітини і макрофаги.
Інтерферони пригнічують репродукцію вірусів
Відомо три типи інтерферонів:
• ІФсс - лейкоцитарний інтерферон, який кодується у людини сімейством генів, розташованих в хромосомі 9;
• МЦВ - фібробластний інтерферон, який кодується єдиним геном, розташованим в хромосомі 9, і
• Іфу - імунний інтерферон, який кодується єдиним геном, розташованим в хромосомі 12.
Інфікування клітини вірусом викликає синтез ІФсс / в. Під дією інтерферонів активуються захисні механізми сусідніх клітин, забезпечуючи їх стійкість до вірусної інфекції. Активація зачіпає гени ряду білків, у тому числі двох, що володіють прямої антивірусною активністю. Це протеїнкіназа, яка фосфорилирует сс-субодиницю ініціюючого трансляцію фактора eIF-2 і тим самим інактивує його, блокуючи в результаті синтез вірусних білків, і інший фермент -2 ', 5'-олігоаденілатсинтетаза, що активує латентну в звичайних умовах ендонуклеази, здатну руйнувати вірусні РНК .
Існують також інші, більш специфічні механізми антивірусної дії інтерферонів. Наприклад, білок Мх пригнічує первинну транскрипцію генів вірусу грипу, але майже або зовсім не діє на інші віруси. Іфу, як і інші типи інтерферонів, інгібує розмноження вірусу в клітинах, але, крім того, посилює специфічна імунна відповідь, стимулюючи підвищену експресію молекул МНС класу I і II, а також сильно активуючи макрофаги і НК-клітини. Про важливе значення інтерферонів у підтримці противірусної резистентності організму в цілому свідчить підвищена сприйнятливість до вірусних інфекцій у мишей після введення їм антитіл проти інтерферонів.
Нормальні кілери лізують клітини організму, інфіковані вірусами
Активні НК-клітини з'являються вже через дві доби після зараження організму-господаря вірусом. Вони служать головним ефекторним механізмом опору герпесвірусної, зокрема цитомегаловірус-ної, інфекції. При відсутності або зменшенні їх активності, наприклад у хворих з синдромом Чедіака-Хігаші або у мишей з мутацією beige, спостерігається підвищена сприйнятливість до вірусу цитомегалії. Поки не ясно, які молекули на поверхні інфікованих вірусом клітин організму розпізнаються НК-клітинами. Однак відомо, що інтенсивність ураження клітин-мішеней перебуває у зворотній залежності від рівня експресії ними молекул МНС класу I. г-Інтерферон підвищує функціональну активність НК-клітин. Завдяки цьому вони збираються в осередках інфекції вже в активованому стані. Головним чином, НК-клітини здійснюють реакцію антитілозалежна клітинної цитотоксичності.
Захисні механізми з участю Т-і В-клітин
При відсутності Т-клітин організм-господар вельми чутливий до атак вірусів. Так, у бестімусних мишей з природженою відсутністю зрілих Т-клітин вірус простого герпесу, введений в шкіру, викликає розповсюджується поразки і в кінці кінців, проникаючи в центральну нервову систему, загибель тварин. Щоб захистити цих мишей, достатньо незабаром після зараження перенести їм HSV-специфічні Т-клітини. Важливе значення Т-і В-клітин, які протидіють вірусним інфекціям, буде розглянуто нижче.
Антитіла і комплемент здатні обмежити поширення вірусу і запобігти повторну інфекцію
Антитіла можуть нейтралізувати інфекційність вірусів
Якщо вірусу вдається подолати бар'єри вродженого імунітету, він викликає розвиток адаптивного імунної відповіді з появою цитотоксичних Т-клітин, хелперних Т-клітин і противірусних антитіл. Антитіла служать головною перешкодою для поширення вірусу в інші клітини і тканини, особливо для проникнення його в кров. У лімфоїдної тканини слизових оболонок утворюються переважно антитіла класу IgA, що запобігають повторну інфекцію.
Антитіла можуть бути спрямовані проти будь-якого вірусного антигену, синтезованого в інфікованої клітці, однак стримування інфекції забезпечують тільки ті з антитіл, які специфічні до глікопротеїнів, експресувати на оболонці вірусів або на мембрані інфікованих клітин. Механізми гуморального противірусного імунітету можуть бути різними. Так, спосіб усунення інфекційне вірусних частинок залежить від їх локалізації - позаклітинної або внутрішньоклітинної. Про дію in vivo захисних механізмів свідчить те, що ін'єкція моноклональних вірус-нейтралізуючих антитіл вельми ефективно пригнічує репродукцію вірусів. Присутність в крові нейтралізуючих вірус антитіл - це й важливий чинник запобігання повторної інфекції.
Комплемент бере участь у нейтралізації позаклітинних вірусів деяких видів
Комплемент також здатний пошкоджувати оболонку вірусу - здійснювати віроліз. Деякі віруси безпосередньо викликають активацію комплементу за класичним або альтернативного шляху. Тим не менш комплемент не розглядають як головний чинник захисту проти вірусів, оскільки при недостатності компонентів системи комплементу не відзначено схильності до важких вірусних інфекцій у людини.
Антитіла мобілізують комплемент і / або ефекторні клітини для руйнування інфікованих вірусами клітин організму
Дія антитіл, крім нейтралізації позаклітинних вірусів, полягає в тому, що вони викликають руйнування інфікованих вірусами клітин, активуючи систему комплементу. У результаті його активації відбувається збірка лізуючої мембрану комплексу і лізис заражених клітин. Комплемент - залежний цитоліз можливий лише при високій щільності експресії вірусних антигенів на клітинній мембрані. На противагу цьому, для лізису за механізмом АЗКЦ необхідна присутність на поверхні клітини-мішені лише 3 жовтня молекул IgG - така кількість забезпечує зв'язування з нею З К-клітин. Ці клітини зв'язуються з навантаженою антитілами мішенню через FcyRIll і швидко руйнують її допомогою перфорини. Наскільки важливий in vivo кожен з цих механізмів, поки важко зрозуміти. Найкращий доказ на користь АЗКЦ отримано на мишах при вивченні захисного ефекту противірусних моноклональних антитіл; не проявляючи нейтралізуючою активності in vitro, вони виявилися здатні захистити С5-дефіцитних тварин при введенні їм високої дози вірусу.
Т-клітини беруть участь у формуванні та дії противірусного імунітету кількома шляхами
У імунітет до вірусних інфекцій Т-клітини виконують різноманітні функції. Утворення антитіл у відповідь на більшість антигенів залежить від тимуса, оскільки для перемикання ізотип і дозрівання афінності необхідна участь Т-клітин CD4 +. Крім того, ці клітини допомагають в індукції цитотоксичних Т-клітин CD8 +, а також у залученні макрофагів у вогнище вірусної інфекції і в їх активації.
Цитотоксичні Т-клітини CD8 +
Це головна Т-клітинна система для здійснення в організмі противірусного імунологічного нагляду, і діє вона досить ефективно і вибірково. Цитотоксичні Т-клітини CD8 +, рестріктірованние за антигенами МНС класу I, накопичуються у вогнищах розмноження вірусів і руйнують інфіковані ними клітини. Даний механізм імунологічного нагляду, мабуть, дуже важливий, так як фактично всі клітини тіла експресують молекули МНС класу 1.
Процесинг і презентація вірусних білків
Ймовірно, будь вірусний білок може бути процессірован в цитоплазмі АПК з утворенням пептидів, які потім транспортуються до грубого ендоплазматичного ретикулуму і асоціюють з молекулами МНС класу I. Для організму-господаря це створює певні переваги, тому що білки вірусу, які експресуються кліткою на початку циклу його розмноження, стають доступними для Т-клітинного розпізнавання задовго до появи нового покоління вірусних частинок. Наприклад, Т-клітинний імунітет до цитомегаловірусної інфекції у миші специфічний щодо найбільш раннього вірусного білка рр89. Його протективного епітопи визначений як пептид L b, що складається з дев'яти амінокислотних залишків і презентіруемий молекулою МНС класу I. Імунізація мишей рекомбі-рекомбінантних вірусом коров'ячої віспи, що несе ген рр89, повністю захищає їх від інфекції CM V. Делеція ділянки Д З К, що кодує нанопептід L d, позбавляє білок рр89, які експресуються вірусом коров'ячої віспи, протективного активності.
Важливість Т-клітинних механізмів у противірусному імунітеті in vivo встановлена різними способами:
• шляхом адоптивного перенесення Антигенспецифічність субпопуляцій або клонів Т-клітин заражених тварин для перевірки на здатність усунення вірусу;
• на тварин, позбавлених Т-клітин CD4 + або CD8 + шляхом введення специфічних моноклональних антитіл, і
• на мишах, вибірково позбавлених ембріональних генів CD4, CD8 і в 2-мікроглобуліну методом генного нокауту.
Як встановлено, миші, позбавлені методом генного нокауту певних субпопуляцій лімфоцитів, зберігають здатність до імунної відповіді на вірусну інфекцію. Можна розглядати це як хорошу ілюстрацію багаторазового функціонального дублювання, ймовірно властивого імунній системі. Наприклад, Т-клітини CD4 + у відсутність Т-клітин CD8 + можуть компенсувати імунологічну недостатність і усувати інфекцію.
Т-клітини CD4 + здатні виконувати важливі ефекторні функції в імунній відповіді на вірусну інфекцію
У імунній відповіді на інфекцію епітеліальних покривів, викликану вірусом простого герпесу 1 типу, головною ефекторних клітинної популяцією служать Т-клітини CD4 +. Вони, як і в реакціях гіперчутливості сповільненого типу, мобілізують і залучають макрофаги, і це прискорює ліквідацію вірусу. Макрофаги служать важливими учасниками цього процесу. В якості ключових цитокінів у відповіді на герпесвірусної інфекції діє Іфу, необхідний для активації моноцитів, і фактор некрозу пухлин, який надає ряд противірусних ефектів, подібних з ефектами Іфу, але здійснюваних іншими шляхами.
При зараженні вірусом кору в організмі утворюються цитотоксичні Т-клітини CD4 +, які розпізнають і лізують інфіковані вірусом клітини-мішені, що експресують молекули МНС класу II. Це вказує, що про-цессінг та презентація антигенів вірусу кору відбуваються звичайним способом - шляхом фагоцитозу і розщеплення. Проте існує, імовірно, й інший, ще невідомий механізм, за допомогою якого білки або пептиди вірусу кору переміщуються з іітозоля в везикули класу II.
Стратегії обходу вірусами імунологічного контролю
Віруси зі свого боку мають різноманітними властивостями захисту від розпізнавання антитілами. Найбільш ефективно цьому служить зміна антигенів: у вірусних білках, які зазвичай стають мішенями для антитіл, відбувається зміна іммунодомінантних областей. Антигенна мінливість спостерігається у вірусів імунодефіциту людини і ящура, а також у вірусу грипу, у останньому випадку вона названа антигенним дрейфом і шифтом. Гуморальний імунітет до цих вірусним інфекціям зберігається лише до появи нового сероваріантів збудника, що не дозволяє розраховувати на довготривалий ефект вакцинації.
Антитіла можуть видаляти вірусні антигени з плазматичної мембрани клітини шляхом кеппін-га. Саме цей механізм, можливо, обмежує розвиток деяких вірусів персистенцією всередині клітин. Герпесвіруси кодують глікопротеїни, що зв'язують IgG через Fc-фрагмент, т. е. мають FcyR-ак-активністю, яка порушує активацію комплементу і блокує дію противірусних антитіл.
Деякі віруси здатні протидіяти ефекту інтерферонів: вони продукують короткі відрізки РНК, які конкурують за протеинкиназу і якимось чином пригнічують активацію цього ферменту. Ряд вірусів кодує білки, інгібуючі перенесення молекул МНС класу I на плазматичну мембрану клітини. Це дає вірусу перевагу, допомагаючи уникнути розпізнавання цитотоксичними Т-клітинами.
Окремі віруси володіють генами білків, гомологічних цитокінової рецепторів або навіть самим цитокинам. Синтез і виділення з інфікованих клітин цих білків, зокрема розчинних форм рецепторів до ІЛ-зи, ФНП та Іфу, порушують локальна дія опосередкованих цитокінами захисних механізмів. Вірус Епштейна-Барр, наприклад, кодує білок, гомологічний ІЛ-10 ссавців і імітує його активність in vitro. Повністю значення подібних продуктів вірусного геному in vivo ще належить з'ясувати.
Імунопатологія
Імунна відповідь на вірусні антигени може викликати пошкодження тканин Порушення, пов'язані з імунними комплексами
Імунні комплекси можуть з'являтися в різних рідинах організму або на поверхні клітин, частіше за все при хронічних, а також при персистентних інфекціях, викликаних, наприклад, вірусами лімфоцитарного хоріоменінгіту або гепатиту В. При надлишку вірусного антигену антитіла втрачають здатність нейтралізувати віруси, замість цього вони утворюють імунні комплекси, які осідають у нирках або в кровоносних судинах інших органів і викликають там запальні реакції, чреваті пошкодженням тканин, наприклад такі, як гломерулонефрит.
Зв'язування вірусів антитілами, позбавленими нейтралізуючою активності, іноді має ще одне незвичайне патологічне наслідок: ці імунні комплекси в результаті взаємодії з Fc-рецептором поглошаются макрофагами, в яких інфекційність вірусу посилюється. Це можна спостерігати при інфекції, викликаної вірусом денге. З Fc-рецепторними взаємодіями імунних комплексів, що викликають гіперактивацію системи комплементу, пов'язаний також патогенез геморагічної лихоманки і шокового синдрому денге. Пошкодження тканин господаря цитотоксичними Т-клітинами При будь-якої вірусної інфекції деяка частина тканинних ушкоджень викликана Т-клітинної активністю. Іноді в експерименті вони настільки істотні, що можуть викликати загибель тварини. Яскравий приклад цього - ураження клітин центральної нервової системи миші цитотоксичними Т-клітинами при імунній відповіді на зараження LCMV. Видалення Т-клітин рятує тварин від загибелі; таким чином, саме Т-клітини, а не віруси, ушкоджують тканини мозку. Подібний механізм імовірно діє в патогенезі хронічного активного гепатиту у людини.
Віруси здатні інфікувати клітини імунної системи
Деякі віруси безпосередньо інфікують лімфоцити і макрофаги, викликаючи патогенний ефект. Крім того, імунокомпетентні клітини служать для вірусів сприятливим місцем персистенції. Віруси в неінфекційної формі локалізуються в покояться лейкоцитах, активація яких може викликати і реактивації вірусів з реплікацією інфекційних віріонів.
Вірус імунодефіциту людини інфікує Т-клітини CD4 +
Т-клітини і макрофаги поглинають ВІЛ внаслідок того, що вірусний глікопротеїн gpl20 зв'язується з маркером CD4 і з певними рецепторами для хемокінів, CCR3 і CCR5. Подібним же чином ВІЛ проникає в будь-яку іншу антігенпрезентірующіх клітку. Противірусні антитіла можуть сприяти цьому процесу, якщо клітина має Fc-рецептором. По суті це альтернативний спосіб проникнення вірусу в клітини фагоцитарні або механізм, що підсилює проникнення, у тому випадку коли CD4 присутній у малій кількості.
Період відсутності клінічних симптомів при ВІЛ-інфекції варіює в різних хворих і може бути дуже тривалим; приблизно у половини інфікованих ВІЛ-інфекція не прогресує в СНІД протягом 10 років. У цей латентний період інфекції збудник присутній в організмі у формі провірусу, вбудованого в геномної ДНК хазяїна, і транскрипції вірусної ДНК не відбувається. Активацію вірусу і початок транскрипції можуть викликати багато факторів. Наприклад, in vitro вплив ФНП та ІЛ-6 на латентно інфіковані культури Т-клітин призводить до підвищеної продукції інфекційних віріонів. Цей феномен, ймовірно, має місце і in vivo, так як моноцити ВІЛ-інфікованих хворих часто виділяють зазначені цитокіни в патологічно високому кількості. Можливо, існує цикл вивільнення ФНП та ІЛ-6, в певній фазі якого відбувається посилення транскрипції вірусних генів. Реплікація вірусу веде до інфікування все більшої кількості клітин і виділенню все більшої кількості цитокінів, причому in vitro її стимулюють не, тільки зазначені, але й інші цитокіни і лімфокіни, а також мітогени і форболових ефіри. Елімінації вірусу не відбувається з різних причин, в тому числі з-за його латентної персистенції, мутірованія і прогресуючою імунологічної недостатності.
Вірусна інфекція може провокувати аутоімунні захворювання
Вірусний патогенез аутоімунних хвороб має декілька механізмів.
Індуковане вірусами пошкодження тканин. Деякі вірусні інфекції викликають пошкодження тканин і подальшу запальну реакцію, в результаті якої починають експонуватиметься раніше «приховані» власні антигени; вони можуть пройти процесинг і бути презентировать клітинам імунної системи. Це спостерігається, наприклад, при інфекціях нервової системи, викликаних вірусом Тейлера і вірусом гепатиту миші, коли мішенями для антитіл і Т-клітин стають компоненти мієлінової оболонки аксонів.
Молекулярна мімікрія Імунна система розпізнає як «чуже» амінокислотну послідовність вірусного білка, який гомологічен одному з білків організму-господаря. У результаті відбувається зрив імунологічної толерантності до власних прихованим антигенів і наступна атака імунної системи проти тканин господаря.
«Противірусний імунітет»
2009
Типи вірусних інфекцій
Віруси - це облігатні внутрішньоклітинні паразити, які використовують для синтезу своїх білків біохімічний апарат клітини-господаря. Вони надзвичайно різноманітні за будовою та організації геному - деякі мають РНК-геном, що складається всього з декількох генів, інші мають ДНК-геном з числом генів до двох сотень. Структурно вірус являє собою просто білковий "футляр", у який упакована нуклеїнова кислота. Виявлено і ще більш прості форми живих організмів:
• віроіди - збудники хвороб рослин, які містять тільки нуклеїнової кислоти без білкової оболонки, і
• пріони - «інфекційні білки», асоційовані з дегенеративними неврологічними хворобами тварин і людини, включаючи скрейпі, спонгіозні енцефалопатії великої рогатої худоби і хвороба Крейцфельдта-Якоба.
Віруси прикріплюються до клітин хазяїна, зв'язуючись зі специфічними клітинними рецепторами. Цією специфічністю обумовлений тропізм даного вірусу до певного виду-господаря або типу клітин. Після проникнення вірусу в клітину відбувається його роздягання - дезагрегації білкового капсиду з вивільненням нуклеїнової кислоти. Потім починається транскрипція і синтез вірусних білків, реплікація вірусного генома і, нарешті, складання та дозрівання нового «покоління» вірусних частинок. Вийшовши у міжклітинний простір, вони інфікують прилеглі клітини і тканини. У залежності від виду вірусу і особливостей метаболізму клітини-господаря цей процес може відрізнятися в деталях. Так, пикорнавирусов для утворення нових вірусних частинок потрібно близько 8 год, а ДНК-містить цитомегаловірусу людини - до 48 ч.
Механізми зараження господаря, персістенііі в тканинах і патогенезу інфекції широко вірьіруют серед різних вірусів. Як правило, віруси проникають у внутрішнє середовище організму через слизові оболонки. Інший, дуже ефективний шлях їх прямого проникнення в кровотік - через пошкоджену шкіру, наприклад при укусі комахи або уколі ін'єкційною голкою. Розмноження вірусів зазвичай відбувається в епітеліальних покривах, вслід за цим в деяких випадках віруси проникають в кров, що призводить до їх поширення та інфікування інших тканин. Одужання може означати повне усунення вірусу з організму-господаря. Однак деякі віруси здатні залишатися в організмі у прихованій формі після загасання гострої інфекції і в якийсь момент реактивована з утворенням нових інфекційних вірусних частинок. Інші віруси персистують в інфекційній формі, незважаючи на імунну відповідь господаря. При таких захворюваннях, як скрейпі і хвороба Крейцфельдта-Якоба, зовсім не буває гострої стадії; їх збудники персистують в організмі, що супроводжується повільною інфекцією, і викликають прояви хвороби через багато років після зараження. На відміну від справжніх вірусних, пріонові інфекції не стимулюють ні імунної відповіді, ні продукції інтерферонів.
Природжений антивірусний імунітет
Рання стадія інфекції, як правило, полягає в протиборстві вірусу із захисними системами організму-господаря. Самий перший захисний бар'єр - це перешкоджають впровадженню вірусів шкірні покриви і слизові оболонки організму. У разі порушення їх цілісності в дію вступають механізми екстреної неспецифічної захисту - інтерферони, НК-клітини і макрофаги.
Інтерферони пригнічують репродукцію вірусів
Відомо три типи інтерферонів:
• ІФсс - лейкоцитарний інтерферон, який кодується у людини сімейством генів, розташованих в хромосомі 9;
• МЦВ - фібробластний інтерферон, який кодується єдиним геном, розташованим в хромосомі 9, і
• Іфу - імунний інтерферон, який кодується єдиним геном, розташованим в хромосомі 12.
Інфікування клітини вірусом викликає синтез ІФсс / в. Під дією інтерферонів активуються захисні механізми сусідніх клітин, забезпечуючи їх стійкість до вірусної інфекції. Активація зачіпає гени ряду білків, у тому числі двох, що володіють прямої антивірусною активністю. Це протеїнкіназа, яка фосфорилирует сс-субодиницю ініціюючого трансляцію фактора eIF-2 і тим самим інактивує його, блокуючи в результаті синтез вірусних білків, і інший фермент -2 ', 5'-олігоаденілатсинтетаза, що активує латентну в звичайних умовах ендонуклеази, здатну руйнувати вірусні РНК .
Існують також інші, більш специфічні механізми антивірусної дії інтерферонів. Наприклад, білок Мх пригнічує первинну транскрипцію генів вірусу грипу, але майже або зовсім не діє на інші віруси. Іфу, як і інші типи інтерферонів, інгібує розмноження вірусу в клітинах, але, крім того, посилює специфічна імунна відповідь, стимулюючи підвищену експресію молекул МНС класу I і II, а також сильно активуючи макрофаги і НК-клітини. Про важливе значення інтерферонів у підтримці противірусної резистентності організму в цілому свідчить підвищена сприйнятливість до вірусних інфекцій у мишей після введення їм антитіл проти інтерферонів.
Нормальні кілери лізують клітини організму, інфіковані вірусами
Активні НК-клітини з'являються вже через дві доби після зараження організму-господаря вірусом. Вони служать головним ефекторним механізмом опору герпесвірусної, зокрема цитомегаловірус-ної, інфекції. При відсутності або зменшенні їх активності, наприклад у хворих з синдромом Чедіака-Хігаші або у мишей з мутацією beige, спостерігається підвищена сприйнятливість до вірусу цитомегалії. Поки не ясно, які молекули на поверхні інфікованих вірусом клітин організму розпізнаються НК-клітинами. Однак відомо, що інтенсивність ураження клітин-мішеней перебуває у зворотній залежності від рівня експресії ними молекул МНС класу I. г-Інтерферон підвищує функціональну активність НК-клітин. Завдяки цьому вони збираються в осередках інфекції вже в активованому стані. Головним чином, НК-клітини здійснюють реакцію антитілозалежна клітинної цитотоксичності.
Захисні механізми з участю Т-і В-клітин
При відсутності Т-клітин організм-господар вельми чутливий до атак вірусів. Так, у бестімусних мишей з природженою відсутністю зрілих Т-клітин вірус простого герпесу, введений в шкіру, викликає розповсюджується поразки і в кінці кінців, проникаючи в центральну нервову систему, загибель тварин. Щоб захистити цих мишей, достатньо незабаром після зараження перенести їм HSV-специфічні Т-клітини. Важливе значення Т-і В-клітин, які протидіють вірусним інфекціям, буде розглянуто нижче.
Антитіла і комплемент здатні обмежити поширення вірусу і запобігти повторну інфекцію
Антитіла можуть нейтралізувати інфекційність вірусів
Якщо вірусу вдається подолати бар'єри вродженого імунітету, він викликає розвиток адаптивного імунної відповіді з появою цитотоксичних Т-клітин, хелперних Т-клітин і противірусних антитіл. Антитіла служать головною перешкодою для поширення вірусу в інші клітини і тканини, особливо для проникнення його в кров. У лімфоїдної тканини слизових оболонок утворюються переважно антитіла класу IgA, що запобігають повторну інфекцію.
Антитіла можуть бути спрямовані проти будь-якого вірусного антигену, синтезованого в інфікованої клітці, однак стримування інфекції забезпечують тільки ті з антитіл, які специфічні до глікопротеїнів, експресувати на оболонці вірусів або на мембрані інфікованих клітин. Механізми гуморального противірусного імунітету можуть бути різними. Так, спосіб усунення інфекційне вірусних частинок залежить від їх локалізації - позаклітинної або внутрішньоклітинної. Про дію in vivo захисних механізмів свідчить те, що ін'єкція моноклональних вірус-нейтралізуючих антитіл вельми ефективно пригнічує репродукцію вірусів. Присутність в крові нейтралізуючих вірус антитіл - це й важливий чинник запобігання повторної інфекції.
Комплемент бере участь у нейтралізації позаклітинних вірусів деяких видів
Комплемент також здатний пошкоджувати оболонку вірусу - здійснювати віроліз. Деякі віруси безпосередньо викликають активацію комплементу за класичним або альтернативного шляху. Тим не менш комплемент не розглядають як головний чинник захисту проти вірусів, оскільки при недостатності компонентів системи комплементу не відзначено схильності до важких вірусних інфекцій у людини.
Антитіла мобілізують комплемент і / або ефекторні клітини для руйнування інфікованих вірусами клітин організму
Дія антитіл, крім нейтралізації позаклітинних вірусів, полягає в тому, що вони викликають руйнування інфікованих вірусами клітин, активуючи систему комплементу. У результаті його активації відбувається збірка лізуючої мембрану комплексу і лізис заражених клітин. Комплемент - залежний цитоліз можливий лише при високій щільності експресії вірусних антигенів на клітинній мембрані. На противагу цьому, для лізису за механізмом АЗКЦ необхідна присутність на поверхні клітини-мішені лише 3 жовтня молекул IgG - така кількість забезпечує зв'язування з нею З К-клітин. Ці клітини зв'язуються з навантаженою антитілами мішенню через FcyRIll і швидко руйнують її допомогою перфорини. Наскільки важливий in vivo кожен з цих механізмів, поки важко зрозуміти. Найкращий доказ на користь АЗКЦ отримано на мишах при вивченні захисного ефекту противірусних моноклональних антитіл; не проявляючи нейтралізуючою активності in vitro, вони виявилися здатні захистити С5-дефіцитних тварин при введенні їм високої дози вірусу.
Т-клітини беруть участь у формуванні та дії противірусного імунітету кількома шляхами
У імунітет до вірусних інфекцій Т-клітини виконують різноманітні функції. Утворення антитіл у відповідь на більшість антигенів залежить від тимуса, оскільки для перемикання ізотип і дозрівання афінності необхідна участь Т-клітин CD4 +. Крім того, ці клітини допомагають в індукції цитотоксичних Т-клітин CD8 +, а також у залученні макрофагів у вогнище вірусної інфекції і в їх активації.
Цитотоксичні Т-клітини CD8 +
Це головна Т-клітинна система для здійснення в організмі противірусного імунологічного нагляду, і діє вона досить ефективно і вибірково. Цитотоксичні Т-клітини CD8 +, рестріктірованние за антигенами МНС класу I, накопичуються у вогнищах розмноження вірусів і руйнують інфіковані ними клітини. Даний механізм імунологічного нагляду, мабуть, дуже важливий, так як фактично всі клітини тіла експресують молекули МНС класу 1.
Процесинг і презентація вірусних білків
Ймовірно, будь вірусний білок може бути процессірован в цитоплазмі АПК з утворенням пептидів, які потім транспортуються до грубого ендоплазматичного ретикулуму і асоціюють з молекулами МНС класу I. Для організму-господаря це створює певні переваги, тому що білки вірусу, які експресуються кліткою на початку циклу його розмноження, стають доступними для Т-клітинного розпізнавання задовго до появи нового покоління вірусних частинок. Наприклад, Т-клітинний імунітет до цитомегаловірусної інфекції у миші специфічний щодо найбільш раннього вірусного білка рр89. Його протективного епітопи визначений як пептид L b, що складається з дев'яти амінокислотних залишків і презентіруемий молекулою МНС класу I. Імунізація мишей рекомбі-рекомбінантних вірусом коров'ячої віспи, що несе ген рр89, повністю захищає їх від інфекції CM V. Делеція ділянки Д З К, що кодує нанопептід L d, позбавляє білок рр89, які експресуються вірусом коров'ячої віспи, протективного активності.
Важливість Т-клітинних механізмів у противірусному імунітеті in vivo встановлена різними способами:
• шляхом адоптивного перенесення Антигенспецифічність субпопуляцій або клонів Т-клітин заражених тварин для перевірки на здатність усунення вірусу;
• на тварин, позбавлених Т-клітин CD4 + або CD8 + шляхом введення специфічних моноклональних антитіл, і
• на мишах, вибірково позбавлених ембріональних генів CD4, CD8 і в 2-мікроглобуліну методом генного нокауту.
Як встановлено, миші, позбавлені методом генного нокауту певних субпопуляцій лімфоцитів, зберігають здатність до імунної відповіді на вірусну інфекцію. Можна розглядати це як хорошу ілюстрацію багаторазового функціонального дублювання, ймовірно властивого імунній системі. Наприклад, Т-клітини CD4 + у відсутність Т-клітин CD8 + можуть компенсувати імунологічну недостатність і усувати інфекцію.
Т-клітини CD4 + здатні виконувати важливі ефекторні функції в імунній відповіді на вірусну інфекцію
У імунній відповіді на інфекцію епітеліальних покривів, викликану вірусом простого герпесу 1 типу, головною ефекторних клітинної популяцією служать Т-клітини CD4 +. Вони, як і в реакціях гіперчутливості сповільненого типу, мобілізують і залучають макрофаги, і це прискорює ліквідацію вірусу. Макрофаги служать важливими учасниками цього процесу. В якості ключових цитокінів у відповіді на герпесвірусної інфекції діє Іфу, необхідний для активації моноцитів, і фактор некрозу пухлин, який надає ряд противірусних ефектів, подібних з ефектами Іфу, але здійснюваних іншими шляхами.
При зараженні вірусом кору в організмі утворюються цитотоксичні Т-клітини CD4 +, які розпізнають і лізують інфіковані вірусом клітини-мішені, що експресують молекули МНС класу II. Це вказує, що про-цессінг та презентація антигенів вірусу кору відбуваються звичайним способом - шляхом фагоцитозу і розщеплення. Проте існує, імовірно, й інший, ще невідомий механізм, за допомогою якого білки або пептиди вірусу кору переміщуються з іітозоля в везикули класу II.
Стратегії обходу вірусами імунологічного контролю
Віруси зі свого боку мають різноманітними властивостями захисту від розпізнавання антитілами. Найбільш ефективно цьому служить зміна антигенів: у вірусних білках, які зазвичай стають мішенями для антитіл, відбувається зміна іммунодомінантних областей. Антигенна мінливість спостерігається у вірусів імунодефіциту людини і ящура, а також у вірусу грипу, у останньому випадку вона названа антигенним дрейфом і шифтом. Гуморальний імунітет до цих вірусним інфекціям зберігається лише до появи нового сероваріантів збудника, що не дозволяє розраховувати на довготривалий ефект вакцинації.
Антитіла можуть видаляти вірусні антигени з плазматичної мембрани клітини шляхом кеппін-га. Саме цей механізм, можливо, обмежує розвиток деяких вірусів персистенцією всередині клітин. Герпесвіруси кодують глікопротеїни, що зв'язують IgG через Fc-фрагмент, т. е. мають FcyR-ак-активністю, яка порушує активацію комплементу і блокує дію противірусних антитіл.
Деякі віруси здатні протидіяти ефекту інтерферонів: вони продукують короткі відрізки РНК, які конкурують за протеинкиназу і якимось чином пригнічують активацію цього ферменту. Ряд вірусів кодує білки, інгібуючі перенесення молекул МНС класу I на плазматичну мембрану клітини. Це дає вірусу перевагу, допомагаючи уникнути розпізнавання цитотоксичними Т-клітинами.
Окремі віруси володіють генами білків, гомологічних цитокінової рецепторів або навіть самим цитокинам. Синтез і виділення з інфікованих клітин цих білків, зокрема розчинних форм рецепторів до ІЛ-зи, ФНП та Іфу, порушують локальна дія опосередкованих цитокінами захисних механізмів. Вірус Епштейна-Барр, наприклад, кодує білок, гомологічний ІЛ-10 ссавців і імітує його активність in vitro. Повністю значення подібних продуктів вірусного геному in vivo ще належить з'ясувати.
Імунопатологія
Імунна відповідь на вірусні антигени може викликати пошкодження тканин Порушення, пов'язані з імунними комплексами
Імунні комплекси можуть з'являтися в різних рідинах організму або на поверхні клітин, частіше за все при хронічних, а також при персистентних інфекціях, викликаних, наприклад, вірусами лімфоцитарного хоріоменінгіту або гепатиту В. При надлишку вірусного антигену антитіла втрачають здатність нейтралізувати віруси, замість цього вони утворюють імунні комплекси, які осідають у нирках або в кровоносних судинах інших органів і викликають там запальні реакції, чреваті пошкодженням тканин, наприклад такі, як гломерулонефрит.
Зв'язування вірусів антитілами, позбавленими нейтралізуючою активності, іноді має ще одне незвичайне патологічне наслідок: ці імунні комплекси в результаті взаємодії з Fc-рецептором поглошаются макрофагами, в яких інфекційність вірусу посилюється. Це можна спостерігати при інфекції, викликаної вірусом денге. З Fc-рецепторними взаємодіями імунних комплексів, що викликають гіперактивацію системи комплементу, пов'язаний також патогенез геморагічної лихоманки і шокового синдрому денге. Пошкодження тканин господаря цитотоксичними Т-клітинами При будь-якої вірусної інфекції деяка частина тканинних ушкоджень викликана Т-клітинної активністю. Іноді в експерименті вони настільки істотні, що можуть викликати загибель тварини. Яскравий приклад цього - ураження клітин центральної нервової системи миші цитотоксичними Т-клітинами при імунній відповіді на зараження LCMV. Видалення Т-клітин рятує тварин від загибелі; таким чином, саме Т-клітини, а не віруси, ушкоджують тканини мозку. Подібний механізм імовірно діє в патогенезі хронічного активного гепатиту у людини.
Віруси здатні інфікувати клітини імунної системи
Деякі віруси безпосередньо інфікують лімфоцити і макрофаги, викликаючи патогенний ефект. Крім того, імунокомпетентні клітини служать для вірусів сприятливим місцем персистенції. Віруси в неінфекційної формі локалізуються в покояться лейкоцитах, активація яких може викликати і реактивації вірусів з реплікацією інфекційних віріонів.
Вірус імунодефіциту людини інфікує Т-клітини CD4 +
Т-клітини і макрофаги поглинають ВІЛ внаслідок того, що вірусний глікопротеїн gpl20 зв'язується з маркером CD4 і з певними рецепторами для хемокінів, CCR3 і CCR5. Подібним же чином ВІЛ проникає в будь-яку іншу антігенпрезентірующіх клітку. Противірусні антитіла можуть сприяти цьому процесу, якщо клітина має Fc-рецептором. По суті це альтернативний спосіб проникнення вірусу в клітини фагоцитарні або механізм, що підсилює проникнення, у тому випадку коли CD4 присутній у малій кількості.
Період відсутності клінічних симптомів при ВІЛ-інфекції варіює в різних хворих і може бути дуже тривалим; приблизно у половини інфікованих ВІЛ-інфекція не прогресує в СНІД протягом 10 років. У цей латентний період інфекції збудник присутній в організмі у формі провірусу, вбудованого в геномної ДНК хазяїна, і транскрипції вірусної ДНК не відбувається. Активацію вірусу і початок транскрипції можуть викликати багато факторів. Наприклад, in vitro вплив ФНП та ІЛ-6 на латентно інфіковані культури Т-клітин призводить до підвищеної продукції інфекційних віріонів. Цей феномен, ймовірно, має місце і in vivo, так як моноцити ВІЛ-інфікованих хворих часто виділяють зазначені цитокіни в патологічно високому кількості. Можливо, існує цикл вивільнення ФНП та ІЛ-6, в певній фазі якого відбувається посилення транскрипції вірусних генів. Реплікація вірусу веде до інфікування все більшої кількості клітин і виділенню все більшої кількості цитокінів, причому in vitro її стимулюють не, тільки зазначені, але й інші цитокіни і лімфокіни, а також мітогени і форболових ефіри. Елімінації вірусу не відбувається з різних причин, в тому числі з-за його латентної персистенції, мутірованія і прогресуючою імунологічної недостатності.
Вірусна інфекція може провокувати аутоімунні захворювання
Вірусний патогенез аутоімунних хвороб має декілька механізмів.
Індуковане вірусами пошкодження тканин. Деякі вірусні інфекції викликають пошкодження тканин і подальшу запальну реакцію, в результаті якої починають експонуватиметься раніше «приховані» власні антигени; вони можуть пройти процесинг і бути презентировать клітинам імунної системи. Це спостерігається, наприклад, при інфекціях нервової системи, викликаних вірусом Тейлера і вірусом гепатиту миші, коли мішенями для антитіл і Т-клітин стають компоненти мієлінової оболонки аксонів.
Молекулярна мімікрія Імунна система розпізнає як «чуже» амінокислотну послідовність вірусного білка, який гомологічен одному з білків організму-господаря. У результаті відбувається зрив імунологічної толерантності до власних прихованим антигенів і наступна атака імунної системи проти тканин господаря.