Похідні ізоксаноли отримання властивості та застосування

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Федеральне агентство з освіти
Державна освітня установа вищої професійної освіти
Самарський державний технічний університет
Кафедра: «Органічна хімія»
ПОХІДНІ ІЗОКСАЗОЛИ:
ОТРИМАННЯ, ВЛАСТИВОСТІ І ЗАСТОСУВАННЯ.
СИНТЕЗ 5-нитробензимидазол
Курсова робота
Виконав: студент
_________________
(Підпис)
Керівник:
_________________
(Підпис)
Робота захищена
"___" __________ 2007р.
Оцінка _______
Зав. кафедри: доцент, д. х. н.
_________________
(Підпис)
Самара, 2007 р.

Зміст
"1-3" Зміст ............................................ .................................................. ....... 2
1. Введення ................................................. .................................................. .. 3
1.1. Загальні відомості ................................................ ........................................ 3
1.2. Застосування ................................................. ............................................. 4
2. Огляд літератури. Похідні ізоксазола ......................................... 5
2.1. Загальні відомості ................................................ .................................. 5
2.2. Регіо-і стереоконтроль в нітрілоксідном синтезі ізоксазолов і 2-ізоксазолінов ...................................... .................................................. ......... 5
2.2. Реакції модифікації похідних ізоксазола ................................. 11
2.3. Реакції модифікації похідних ізоксазола ................................. 14
2.3.1. Розщеплення підставами ................................................ .................. 14
2.3.2. Відновне розщеплення ізоксазолов і 2-ізоксазолінов ... 16
2.3.3.Восстановітельное розщеплення 2-ізоксазолінов в β-оксікетони 17
2.3.4. Відновне розщеплення 2-ізоксазолінов в γ-аміноспирти. 22
2.3.5. Відновне розщеплення ізоксазолов ............................ 25
3. Методи синтезу ................................................ ........................................ 28
4. Висновки ................................................. .................................................. .. 29
Список літератури ................................................ ....................................... 30

1. Введення

1.1. Загальні відомості

3,5-Діметілізоксазол - прозора від безбарвного до злегка жовтуватого кольору рідина. Зміст більше 98,0% вода менш 0,5%. Легко запальної речовини.
3,5-Діметілізоксазол - похідне ізоксазола. 1,2-оксазолу - безбарвна рідина із запахом піридину, темп. кипіння 95,5 оС, обмежено розчинна у воді (1 мас. ч. в 6 мас. ч. води), добре розчинна в органічних розчинниках. Протоніруется сильними кислотами по атому азоту.
Під дією підстав депротоніруется по атомам С-3 і С-5 з розривом зв'язку N-О і освітою α-кетонітріла. Володіє ароматичними властивостями. Для ізоксазола характерно електрофільне заміщення (нітрування, сульфування, галогенування) по атому С-4, для похідних ізоксазола - нуклеофільне заміщення по атомам С-3 і С-5. Алкілування ізоксазола протікає по атому N. Ізоксазол стійкий до дії окислювачів, крім КМnО4; відновлення призводить до розриву циклу по зв'язку N-О. Під дією світла ізоксазол і його гомологи ізомеризуються спочатку в ацілазіріни, потім у оксазол, наприклад:
Ізоксазол отримують взаємодією гідроксил аміну з пропаргіловим альдегідом 161_180-39.jpg або його ацеталів. Похідні ізоксазола синтезують взаємодією гідроксиламіну з β-дикарбонільних сполуками, а також циклоприсоединения N-оксидів нітрилів до алкіни, напр.:

1.2. Застосування

Похідні ізоксазола широко використовують в органічній хімії для отримання α, β-ненасичених кетонів, α-кетонітрілов, гетероциклічних сполук, а також у синтезі лікарських засобів (наприклад, циклосерин, оксациліну, клоксациліну). Так, похідні ізоксазоли застосовуються при лікуванні та профілактиці ревматоїдного артриту.
Зростаючий інтерес до хімії похідних ізоксазола і до використання їх у синтезі природних сполук та їх аналогів, включаючи простаноїди, антибіотики, протипухлинні речовини, вітаміни, нуклеозиди та алкалоїди. Тим не менш прогрес, досягнутий у цій галузі в останні роки, робить необхідним подальшу систематизацію інформації про отримання та хімічних перетвореннях ізоксазолов і 2-ізоксазолінов. Освіта ізоксазольного циклу і його розщеплення відбуваються з певною регіо-та стереоселективності; синтези через похідні ізоксазола є стереоконтроліруемимі. Це дуже важливо в повному синтезі сполук, що мають кілька хіральних центрів.

2. Огляд літератури. Похідні ізоксазола

Загальні відомості

Гетероциклічні сполуки, що володіють латентної функціональністю, широко використовуються в органічному синтезі. Дуже показові в цьому плані ізоксазоли та їх 1,2-дигідропохідних - 2-ізоксазоліни. Завдяки інтенсивній розробці «нітрілоксідной» технології вони є доступним і ефективним засобом побудови вуглецевого скелета органічних сполук різних класів. При цьому реалізація латентної функціональності ізоксазольного ядра шляхом розщеплення гетероциклу дає вихід до таких важливих сполук, як р-дикетону, енаминокетонов, Еноні р-оксікетони, еноксіми, Y-аміноспирти та ін

Регіо-і стереоконтроль в нітрілоксідном синтезі ізоксазолов і 2-ізоксазолінов

У синтезі природних сполук та їх аналогів похідні ізоксазола використовують для побудови та / або подовження вуглецевого ланцюга конструювання поліциклічної молекули, а також для функціоналізації олефінових фрагментів молекули. Стратегія ізоксазольного (нітрілоксідного) методу синтезу органічної сполуки (або його фрагмента) складається з трьох етапів: 1) синтез гетероциклу I реакцією 1,3-диполярного циклоприсоединения нітрілоксіда II in situ (при дегідратації нітроалкана або дегідрохло-рірованіі хлориду оксими) до неграничні з'єднання; 2) модифікація молекули I введенням алкільних заступників або функціональних груп або в цикл, або в екзоцікліческое положення; 3) розкриття циклу, що приводить до біфункціональних похідному III.
Перший етап - 1,3-диполярне циклоприєднання - може бути здійснено внутрімолеклярно (ненасичена зв'язок С-С - діполярофіл і нітрілоксід - диполь є частинами однієї молекули) і міжмолекулярної (гетероцикл формується з двох різних молекул - молекули-диполя і молекули-діполярофіла). Міжмолекулярна циклоприєднання застосовують для конвергентного синтезу природних сполук з готових блоків, що містять необхідні функції (або їх еквіваленти) в заступниках R1 і R2.
Доступність похідних ізоксазола різної будови забезпечується практично необмеженим діапазоном реакції 1,3-диполярного циклоприєднання, що протікає в м'яких умовах з високим виходом ціклоаддуктов з різноманітних неграничних сполук і попередників нітрілоксідов. Важливою перевагою циклоприсоединения є його цис-стереоспеціфічность. Проблеми селективності нітрілоксідного синтезу виникають через можливість утворення в реакції двох регіоізомерних ізоксазолов або 2-ізокса-Золін. Крім того, у реакції з алкенами підхід диполя (нітрілоксіда) до діполярофілу може відбуватися з обох сторін від площини подвійного зв'язку, тому можна очікувати освіта діастереомерной пари а, б ізоксазолінов, а перевагу будь-якій зі сторін для атаки призводить до більш-менш помітної діастереоселектівності.
Проведення синтезу в стереоконтроліруемих умовах вже на першому етапі ізоксазольного методу є передумовою високого виходу стереохимических однорідних інтермедіатів і кінцевих продуктів синтезу.
Основними факторами, що визначають регіоселективність нітрілоксідного синтезу, є ступінь поляризації ненасиченої системи та обсяг заступників R2 і R3. При цьому кисень нітрілоксіда зв'язується з більш позитивно зарядженим і стерично утрудненим кінцем подвійний або потрійний зв'язку С-С. Це правило добре виконується в окремому випадку монозаміщення, або «термінальних», неграничних сполук, при переході до неактивований олефінами і ацетиленів стеричні фактори відіграють вирішальну роль. Фактори, які контролюють діастереоселектівность реакції, встановлені при дослідженні приєднання різних нітрілоксідов до похідних З-Бутен-2-олу і 3-Бутен-1 ,2-Діола (VI-XVI). У цьому випадку теоретичною передумовою можливості контролю діастереоселектівності була концепція антіперіпланарного приєднання, відповідно до якої нітрілоксід підходить до зв'язку С-С з боку, протилежного аллильной заступнику OR; при цьому зводяться до мінімуму несвязивающіе взаємодії кисню з R1 нітрілоксіда, а атом кисню в аллильной положенні займає найбільш вигідну ортогональну орієнтацію до площини зв'язку С-С.
Однак з експериментальних даних випливає, що це припущення виконується тільки для цис-заміщених олефінів, наприклад з'єднання XVI. Для термінальних і гранс-дизаміщених олефінів потрібно розглядати не тільки перехідний стан (А) з ортогональним атомом кисню в аллильной положенні, але і кон-формацію (В) з нахилом заступника до площини зв'язку С = С, за допомогою якої можна пояснити помітну селективність приєднання в цих випадках (XIV, XV). Ориентирующее вплив «аллильной» кисню виявляється в сукупності з іншими факторами будови аллильной заступника. Так, необхідно враховувати обсяг заступника при зв'язку З == З (пор. VI, IX, XI, XIV) і наявність аллильной хіральним центру, що викликає асиметричну індукцію. При приєднанні бензонітрілоксіда до хіральних олефина співвідношення діастерео-ізомерних ізоксазолінов змінюється в залежності від будови олефина, досягаючи значної величини при наявності п'ятичленних циклу в аллильной положенні (пор. VI, IX, XIV). За даними розрахунків моделей перехідного стану конформація з антіперіпланарним розташуванням групи СН2Х краща для будь-якого - еритро-або трео-діастереомери, оскільки в цьому випадку не позначається стеричних ефект заступника X. Питання, однак, полягає в тому, як розташований заступник Y - «всередині», як у ерітроізомере, або «зовні», як у тpeoізомере. При збільшенні обсягу заступника Y різко змінюється стереохімічні результат (пор. XII і XIII, табл. 1): зростає кількість більш вигідного ерітроізомера, оскільки стеричних фактор Y в тpeoконформаціі повинен позначатися більше.
Стереохімічні результат внутрішньомолекулярного циклоприсоединения визначається сукупністю багатьох факторів будови субстрату. Для монозаміщення термінальних алкенів стереоселективність контролюється напругою формується біциклічних системи ..
Зазначений для міжмолекулярної циклоприсоединения амти-оріен-тірующій ефект аллильной асиметричного центру з об'емнимзаместітелем поблизу нього при внутрішньомолекулярним циклоприсоединения не проявляється в помітному ступені. Згідно з даними розрахунків моделей перехідного стану реакції для Z-алкенів краща конформація Х1Ха з розташованим «всередині» по відношенню до утворюється зв'язку С-О найменшим за обсягом заместітелемаллільного хіральним центру; діастереоселектівностью управляють головним чином стеричні фактори. Для має менше стеричних обмежень подвійного зв'язку Е-алкенів припускають, що «всередині» перебуває середня за обсягом група Y, оскільки спостерігається залежність стереоселективності від електронних факторів заступників Y і X.
При цьому, якщо одним із заступників аллильной стерео центру є гетероатом, стереоселективність внутрішньомолекулярного циклоприсоединения різко зростає. Так, високу стереоселективність, показану алліловий ефірами на основі гліцеринового альдегіду, пов'язують саме з електронними факторами обох - аллильной і гомоаллільного атома кисню. Таким чином, вплив алкоксильні угруповання Y у аллильной стерео центру («inside alkoxy effect») на стереоселективність як між-, так і внутрішньомолекулярного циклоприєднання, очевидно, обумовлено як електронним фактором гетероатома, так і обсягом всієї групи RO.
На закінчення слід зазначити, що в стерерконтроле нітрілоксідного синтезу вирішальну роль відіграє будова олефина. Описано ряд випадків; коли приєднання нітрілоксідов дуже складної будови до простих олефина протікає без помітної селективності і лише при використанні оптично активних нітрілоксідов спостерігається деякий перенесення хіральності. Тому нітрілоксіди розглядають як відносно малі ціклоадденди, і тільки для об'ємного і. оптично активного нітрілоксіда можна припустити, що циклоприєднання буде відбуватися з тим більшою стереоізбірательностью, чим більше буде умов для здійснення стереоізбірательності в конкретному олефінами.
Використання інформації про фактори стереоконтроля нітрілоксідного синтезу дало можливість; успішно здійснити стереоселективно синтези ізоксазолінових попередників 2-дезокси-Б-рибози, ключового інтермедіату в синтезі вуглеводів - «компактінлактона», метаболіту антибіотика антіміціна - бластміцінона та інших природних сполук.

2.2. Реакції модифікації похідних ізоксазола

Ізоксазольний цикл стійкий до дії багатьох звичайно використовуються у синтезі реагентів - сильних кислот, м'яких відновників, сильних окислювачів. Позитивний аспект латентної функціональності ізоксазольного ядра полягає в тому, що в різні положення молекули можна ввести функціональні угруповання чи модифікувати вже наявні, не зачіпаючи сам гетероцикл. При цьому малий геометричний розмір і компактність гетероциклу не створюють перешкод для проведення реакцій.
Основний шлях модифікацій 2-ізоксазолінов базується на їх здатності вступати в реакції заміщення. При дії сильних основ відбувається відрив або одного з алільних протонів при атомі С (4) циклу (4-ендо-депротонування), або у заступника при С (3) циклу (3-екзодепротонірованіе) з утворенням стабільного при -60-80 ° С аніону, який може взаємодіяти з різними електрофілів. Так, 3,5-діфенілізоксазолін XX при дії діізопропіламіда літію (LDA) у ТГФ при - 78 ° С утворює 4-екзо-аніон (С), алкілування якого відбувається транс-стереоселективно по відношенню до заступника при С (5). Цей метод дозволяє одержувати 4-транс-R-ізоксазоліни XXI, які не завжди доступні реакцією нітрілоксідного приєднання до транс-алкенів з-за її низької селективності. Потенційні попередники аміноцукрів - 4-гідроксіізоксазоліни XXII - недоступні нітрілоксідним синтезом, оскільки в циклоприсоединения заступник OR алкена займає положення 5 гетероциклу, але їх також можна отримати методом транс-селективного 4-ендо-гідроксилювання.
Атом водню при третинному атомі С (4) в 4-метілізоксазоліне XXI (Е = Ме) може знову отщепляться, завдяки чому можливе отримання 4-гем-діметілізоксазоліна. Для 3-алкілзаміщених ізоксазолінов було встановлено, що алкілування заступника при С (3) йде після алкілування циклу, тобто 4-ендопротон має більш високу кінетичну кислотність і депротоніруется першим. Для 3,4,5-тризаміщені ізоксазолінов, зокрема для 3-алкіл-4 ,5-цикло-пентаноізоксазолінов, переважне 3-екзо-алкілування пояснюється меншою кінетичної кислотністю ендометінового водню в порівнянні з екзометільним воднем. Регіоселективність депротонування залежить, однак, від використовуваного розчинника: в неполярних розчинниках спостерігається регіоспеціфіческое 3-екзо-депротонування. Значне збільшення регіоселективності досягається при використанні більш об'ємного літійамідного підстави.
Фактори стереоселективності ендоалкілірованія гетероциклу були вивчені на прикладі ізоксазолінов XXIII і встановлено, що кисневмісних заступник при атомі С (5) направляє алкільних заступник переважно в транс-положення. Передбачається, що в реакції утворюється перехідний комплекс (D), в якому кисень заступника OR при С (5) хелатуючим з катіоном літію, координованим з 4-ендоаніоном, тим самим син-сторона цього комплексу закривається для атаки електрофільної часткою. Таким чином забезпечується перевагу введення нової алкільної групи навпроти OR, навіть у випадку 4-метил-5-алкоксіізоксазоліна.
Основним чинником стереоконтроля 3-екзо-алкілування виявляєте; заступник при атомі С (4) ізоксазоліна, по відношенню до якого заміщення йде переважно транс-стереоселективно.
Депротонування 3,5-діметілізоксазолов відбувається регіоізбірательно спочатку по метальне групі при атомі С (5), а потім по метил при С (3), так що при послідовному заміщенні можна отримає! різні 3,5-дизаміщених ізоксазоли.
Рухливість алільних протонів в положеннях 3 та 5 ізоксазол; і положеннях 4 та 5 ізоксазоліна може бути використана для введення різних функціональних груп. Наприклад, 3,5-диметил-4-нітроізоксазол змогу синтезувати кумаринової кислоти i як СН-кислотного компонента реакції Перкина. При синтезі ланкацідйна розроблено метод одностадійного послідовної ацилювання та алкілування ізоксазолінового циклу по атому С (4).
Синтетично корисні модифікації можна проводити на основі галогензамещенних ізоксазолінов і ізоксазолов, які отримують нітрілоксідним синтезом з використанням α-галогензамещенних олефінів або нітрілоксідов. Такі похідні ізоксазола (XXIV, XXV) легко вступають в реакцію нуклеофільного заміщення, забезпечуючи вихід до широкого кола похідних XXVI, що мають різні функції в заступниках гетероциклічного ядра.
Таким чином, можливість структурної модифікації ізоксазолов і 2-ізоксазолінов розширює застосовність цих універсальних гетероциклів для синтезу великої кількості поліфункціональних молекул.

2.3. Реакції модифікації похідних ізоксазола

Реалізація синтетичного потенціалу ізоксазолов та їх похідних досягається розкриттям циклу під дією в основному двох типів реагентів - відновників і підстав.

2.3.1. Розщеплення підставами

Узагальнюючи інформацію великого числа досліджень з розщеплення ізоксазолов і 2-ізоксазолінов підставами, докладно викладену в огляді, можна стверджувати, що отримання однозначного результату проблематично через сильну залежності напрямки розкриття циклу від будови субстрату, підстави та умов реакції. Багато реакції йдуть під дією одних підстав і не йдуть під дією інших. Утворюється під дією підстав аніон типу (З) (при кімнатній температурі розщеплюється, причому нравленіе і легкість розкриття циклу залежать від будови похідного ізоксазола, оскільки саме будовою визначається місце депротонування і його доступність для підстави. У незаміщених по С (3) ізоксазолов і ізоксазолінов відбувається розкриття циклу по зв'язку N-О з перетворенням в нітрили та їх похідні XXVII, XXVIII. 3-Заміщені ізоксазоліни розщеплюються по зв'язку С-О з утворенням еноксімов XXIX. Еноксіми далі можуть бути перетворені на α, β-Еноні відновлені в аміни або реціклізовани . 3-Заміщені ізоксазоли розщеплюються основами з утворенням енаминокетонов XXX. У м'яких умовах (0 ° С) відбувається розщеплення ізоксазоліевих солей XXXI, тому такий варіант розкриття циклу найбільш прийнятний для лабільних похідних ізоксазола. Нещодавно запропонований цікавий препаративний метод розщеплення ізоксазолініевих солей підставами.
Як видно зі схеми, ненасиченість гетероциклу визначає як регіохімію розщеплення, так і ступінь окислення продуктів розкриття: 2-ізоксазоліни дають в якості продуктів в основному еноксіми XXIX, а більш міцний гетероарометіческій цикл розкривається по зв'язку N-О.

2.3.2. Відновне розщеплення ізоксазолов і 2-ізоксазолінов

Загальна схема гідрогенолізу 2-ізоксазолінов і ізоксазолов по зв'язку N-О передбачає проміжне освіту або оксііміна ХХХШ, або кетоіміна XXIV відповідно, а кінцеві продукти утворюються в результаті подальшого відновлення (шлях а) або гідролізу (шлях б) цих проміжних. Оксііміни, довгий час вважалися гіпотетичними інтермедіатами, нещодавно були виділені і їх будову доведено. Кетоіміни цілком стійкі.
Напрямок подальшого перетворення оксііміна в аміноспірта XXXV або оксікетон XXXVI або кетоіміна в енаминокетонов XXX або дикетону XXXII визначається природою відновлюючого агента і умовами реакції. Освіта аміноспірта при відновленні 2-ізоксазолінов. в деяких випадках відбувається через ізоксазолідини. Освіта інших продуктів відновлення похідних ізоксазола в кожному окремому випадку обумовлено специфікою будови конкретного вихідної сполуки, яка проявляється або на стадії розкриття циклу, або в подальших перетвореннях первинних продуктів гідрогенолізу.

2.3.3. Відновне розщеплення 2-ізоксазолінов в β-оксікетони

Оксікетони (альдоль) XXXVI є первинними і основними продуктами гідрогенолізу ізоксазоліна і подальшого гідролізу проміжного оксііміна XXXIII. Для отримання оксікетонов запропоновано досить багато методів, які можна розділити, на дві основні групи.
1. Методи каталітичного гідрування 2-ізоксазолінов з використанням паладієвих і нікелевих каталізаторів. Серед них важливе місце належить відновного розщепленню 2-ізоксазоліновпрі дії нікелю Ренея в кислому середовищі. Вперше описана в 1979 р. загальна реакція розщеплення ізоксазолінов в β-оксікетони або продукти їх дегідратації - α, β-ненасичені кетони згодом отримала широке поширення в різних методичних модифікаціях. Вважається, що в присутності сильної кислоти забезпечується стереоспеціфічность розкриття циклу. Що спостерігається в разі 3,4,5-заміщених ізоксазолінов нестереоспеціфіческое розщеплення пов'язано з тим, що при наявності об'ємного заступника при атомі С (3) зменшується швидкість гідролізу оксііміна XXXIII і через тавтомерне перетворення останнього в енаміни можлива епімерізація при С (4).
При поновленні на нікелі Ренея ізоксазолінов складної будови виявилося, що у випадку сполук, що мають чутливі до відновлення заступники, великі переваги має проведення реакції при значеннях рН 5 ... 7; при цьому розщеплення не ускладнюється побічними процесами. Заслуговують на увагу методичні розробки з використанням борної кислоти та інших сполук бору в якості кислотних агентів, що гарантує збереження чутливих до кислот захисних груп - ацетільной, тетрагідропіранільной, силільної. Для збереження чутливих до відновлення і кислот груп запропонована методика озонолітіческого розщеплення ізоксазолінов.
2. Застосування екзотичних відновлюють систем виправдано за наявності в ізоксазоліне неграничних заступників, оскільки всі методики гідрогенолізу з використанням нікелю Ренея не забезпечують збереження неграничних угруповань. Останнім часом запропоновано нові відновники - Мо (СО) 6, Fe (CO) 5, Н2/Rh-Al, що мають суттєві переваги і відрізняються більшою селективністю дії.
Численними дослідженнями встановлено, що розщеплення ізоксазолінов в оксікетони відбувається без звернення конфігурації і формально стереоспеціфічно від вихідного олефина. Таким чином, геометрія олефина безпосередньо транслюється в геометрію кінцевого алициклического з'єднання.
Такий стереоконтроліруемий двустадійность спосіб отримання Альдольна фрагмента привабливий для використання в органічному синтезі. Зручний шлях до різних типів поліфункціональних молекул відкриває розщеплення 3,4,5-функціонально-заміщених ізоксазолінов. Для їх синтезу використовують як нітрілоксіди, що мають гідрокси-, алкокси-, ціано-, алкоксікарбонільние заступники, так і α-функцйоналізірованние олефіни. Так, розроблені синтези β-оксикислот XXXVII із захищених нітроспіртов через 3-алкоксіметілізоксазо-Ліни XXXVIII. Для цієї мети також застосовували бензолсульфонилнитрилоксид, у подальших перетвореннях бензолсульфогруппа легко замінюється на метоксігруппу. Нещодавно запропонований більш простий варіант синтезу - через 3-галогенізоксазоліни XXV.
При використанні ціанонітрілоксіда і карбетоксінітрілоксіда розроблені методи отримання оксінітрілов: 3-алкоксикарбонилизоксазолины XXXIX легко омилюваного в 3-карбоксіізоксазоліни, останні можуть піролізоваться з одночасним розщепленням у оксінітріли XL.
Метод цис-ціангідроксілірованія запропонований недавно і на основі 3-бензолсульфонилизоксазолинов.
3-Алкоксикарбонилизоксазолин XLI розщеплюється діазометаном до Y-оксикислоти XLII, яка під дією трифторуксусной кислоти реціклізуется в лактон XLIII.
3-Ізоксазоліновие кислоти XLIV під дією цинку в оцтовій кислоті розщеплюються за звичайною схемою, проте присутня карбоксігруппа обумовлює циклізації проміжного оксііміна XLV в лактон XLVI, який після цього відновлюється у XLVII і ацилюється з утворенням N-ацетіламінолактона XLVIII.
Розроблено метод, за допомогою якого з 3-гідроксіметілізокса-Золін XLIX через оксікетони отримують α-метіленлактони.
Препаративні методи синтезу циклічних кетодіолов LII і енкетолов LIII, що є ключовими сполуками в повному синтезі стероїдів, простаноїдів та інших біологічно активних молекул, є прикладом ізоксазольного методу функціоналізації циклоалканов.
У ізоксазольних схемах синтезу простаноідних попередників - метіленціклопентанонов ключовою стадією є розщеплення через оксазолінов LIV і LV гідруванням над Ni-Ra у м'яких умовах з утворенням оксікетонов і подальшої дегідратацією їх у α, β-не-граничні кетони LVIa, LVI6.
Розроблено схему синтезу функціоналізованих попередників простаноїдів LIX, LXII, в якій ключовими реакціями є освіта і розщеплення ізоксазолінов LVII, LX і конденсація γ-кетоальдегідов LVIII або дикетонів LXI.
Аналогічний підхід був застосований для синтезу простаноідних Синтон виходячи з діетілацеталя акролеїну. Ізоксазольний метод генерування оксікетонного фрагмента широко використовується в синтезі інших природних сполук та їх аналогів. Зразковим прикладом використання всіх етапів ізоксазольной стратегії в. синтезі природних сполук є повний синтез бластміцінона, коли підбір субстратів та реагентів забезпечив проведення реакцій в умовах стереоконтроля. При використанні нітрілоксіда з α-асиметричних центром і алкена з алкоксізаместітелем в аллильной положенні здійснено стереоселективно синтез ізо-сазоліна, який після алкілування був гидрогенолиз перетворений на оксікетон із заданою стереохімії в α'-, α-, β-і-γ-центрах.

2.3.4. Відновне розщеплення 2-ізоксазолінов в γ-аміноспирти.

Гидрогенолиз ізоксазолінов в аміноспирти - ключова стадія синтезу багатьох природних сполук, таких, як оксиаминокислот, моносахара та інші. Припускають, що в залежності від природи відновлюючого агента розщеплення ізоксазоліна в аміноспірта може йти через оксіімін або ізоксазолідини LXIII. Перший шлях представляє собою гидрогенолиз циклу в оксіімін, подальше відновлення якого призводить до аміноспірта XXXV. Другий шлях передбачає попереднє повне насичення циклу, яке практично може бути здійснене через його метилювання з утворенням ізоксазолініевой солі і відновленням у ізоксазолідини LXIII гідридом металу. Для розщеплення ізоксазолідини використовують амальгаму алюмінію у водних розчинах.
Детально досліджена стереохімія перетворень заміщених ізоксазолінов в аміноспирти, стереоселективність різних відновлюють агентів та інші фактори стереоконтроля реакції. Найкращим відновником, як з точки зору виходу аміноспірта, так і селективності, виявився алюмогідрід літію, що сприяє «еритро»-селективності реакції.
Стереоселективність літійалюмогідрідного відновлення помітно знижується при взаємному 4,5-грсшс-р "асположеніі заступників в гетероцикли і збільшується при наявності алкоксізаместітелей при атомі С (5). При переході від гідрокси-к алкоксізаместітелю стереоселективність помітно зростає (пор. LXVIII і LXXII; LXX і LXXI). Для алкільних і арильному заступників при С (5) виявлений анти-що орієнтує ефект, заступники з гідроксигрупи є син-орієнтанти. Маленький за обсягом реакційноздатні алюмогідрід літію чутливий до будови та обсягом заступників гетероциклу тому, що координується за рахунок хелатованим літію і кисню циклу, при цьому алюміній і водень розміщуються над зв'язком С-N з найбільш доступною боку і збільшується загальна анти-стереоселективність процесу відновлення. У субстратах, що мають алкільні і фенільного заступники, анти-напрям контролюється розміром заступника і можна припустити перехідний-остояніе (Е) для перенесення водню з алюмінат-аніону. У випадку субстратів з гідроксіфункціямі виникає додатковий координаційний комплекс, і гідридний перенесення переважно з алкокси-алюмінатного комплексу (F), тому заступники такого роду є син-орієнтанти.
Висока діастереоселектівность спостерігається при відновленні ізоксазолінов, що мають при атомі С (5) діоксолановую угруповання, а також фуро-і дігідрофуроізоксазолінов, в яких кисневмісних заступник жорстко закріплений в [3.3.0] біциклічних системі. Досліджено також ступінь асиметричної індукції заступників циклу в умовах літійалюмогідрідного відновлення і встановлено, що гидроксиметильних заступники при атомах З (3) і С (5) зменшують ступінь асиметричної індукції, при цьому найбільший вплив робить заступник при С (5) [86, 90]. Порівнянням ефектів замісників при С (4) і С (5) також виявлено переважний вплив заступника при С (5): 1,3-індукція переважає над 1,2-індукцією. Діоксолановий заступник, сприяючи стереоселективного розкриття циклу, викликає зменшення ступеня асиметричної індукції.
Дослідження процесу послідовного відновлення через ізоксазолідини показало, що відновлюють агенти середньої сили (NaBH4) або дуже реакційноздатні об'ємні агенти (L-селектрід) нечутливі до заступників циклу, але при цьому підходять до молекули ізоксазоліна з найбільш доступною сторони. Відновлення ізоксазолінов воднем в присутності амальгам відбувається нестереоспецифічність - мабуть, через первісного розриву циклу по зв'язку N-О з подальшим відновленням зв'язку C-N. Таке ж нестереоспеціфіческое розкриття, що приводить до стерео-ізомерної суміші аміноспиртів (3:2), спостерігається і при гідруванні над каталізатором Адамса.

2.3.5. Відновне розщеплення ізоксазолов

Розкриття ізоксазольного циклу відбувається при каталітичному гідруванні, які зазвичай використовуються каталізатори - паладій на носіях, Ni-Ra, окис платини; виходи препаративні. Залежно від умов відновлення утворюються β-енаминокетонов XXX або р-дикетону XXXII.
Синтез поліфункціональних енаминокетонов LXXVI і β-дикетонів LXXVII здійснено з ізоксазолов LXXVIII шляхом послідовної модифікації заступників та відновного розщеплення циклу в похідних LXXIX; дикетону отримували кислотним гідролізом енаминокетонов.
Перетворення ізоксазолов через енаминокетонов в неграничні кетони LXXXI і LXXXII шляхом розщеплення по Берч з наступним дезамінуванням або каталітичним гидрогенолиз циклу і наступним відновленням ацілірованного похідного LXXXIII успішно застосовано в синтезі простагландинів. Використання ізоксазольной стратегії для конструювання ланцюга простаноїдів засноване на синтезі ізоксазолзамещенних ціклопентанонов LXXX, розщеплення гетероциклу в яких дає природне ланцюг простагландину.
Рециклизация енаминокетонов або їх похідних за карбонільної групи відкриває можливості синтезу інших азотовмісних гетероциклів. Такий шлях використаний для розробки синтезу 8-азапростаноідов.
Аналогічним процесом рециклізації α-гідроксікетоенамінс LXXXVII з ізоксазольних похідних стероїдів LXXXVIII є одностадійне каталітичне відновлення останніх над Ni-Ra оцтової кислоти. В останні роки і основі цієї реакції розроблено методи синтезу дігідрофуранонов LXXXIX, які є центральними структурними фрагментами цілого ряду природних сполук.
Результати досліджень останніх років у досить повною мірою відображають і достоїнства, і проблеми ізоксазольной стратегії синтезу функціоналізованих органічних молекул. Виявлено різні структурні чинники стереоконтроля процесів утворення, модифікації і розкриття ізоксазольного циклу, знайдені селективні реагенти, розроблена методологія вибору захисних груп при синтезі поліфункціональних з'єднань, у ряді випадків вдалося здійснити стереоселективно препаративний синтез. Для тих молекул, які мають питому вагу ізоксазольного фрагмента суттєво, є досвід по прогнозу стереонаправленності реакцій, причому електронна і просторова ускладнення молекули до певної межі підвищує стереоселективність всіх етапів синтезу. Таку ситуацію ми якраз маємо при синтезі природних сполук, коли досить великі обсяги всієї молекули і заступників гетероциклу є чинниками стереоконтроля, - до тих пір, однак, поки ці чинники не перешкоджають можливості самої реакції. Стереохімічні проблеми ізоксазольного методу пов'язані в основному з розробкою нових селективних реагентів і техніки селективних реакцій. В даний час реалізація завдання повного синтезу природних сполук та синтезу аналогів забезпечує бурхливий прогрес в цій області нальних груп або в цикл, або в екзоцікліческое положення; розкриття циклу, що приводить до біфункціональних похідному

Список літератури

1. Лахвичі Ф.А., Є.В. Корольова, А.А. Ахрем. Синтез, хімічні трансформації і проблеми застосування похідних ізоксазола в повному хімічному синтезі природних сполук / / Хімія гетероциклічних сполук. 1989, № 4, СС. 435-453
2. Петров А.А., Балья Х.В., Трощенко А.Т. Органічна хімія. - М.: Вищ. шк., 1973. - 623 с.
3. Десенко С.М. Азагетероциклами на основі ароматичних ненасичених кетонів. Харків: Фоліо, 1998, 148с.
4. В. Ф. Травень. Органічна хімія. Том 1. - М.: Академкнига, 2004, - 708 с.
5. Шабаров Ю.С. Органічна хімія: У 2-х кн. - М.: Хімія, 1994 .- 848 с.
6. Джілкріст Т. Хімія гетероциклічних сполук. М.: Мир, 1996, 464с.
7. Терней А. Сучасна органічна хімія: У 2 т. - М.: Світ, 1981. - Т.1 - 670 с; Т.2 - 615 с.
8. Лернер І.М.. Покажчик препаративних синтезів органічних сполук. Л.: Хімія, 1982, 280с.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Хімія | Курсова
64.8кб. | скачати


Схожі роботи:
Карбонові кислоти властивості отримання і похідні
Карбонові кислоти - властивості отримання і похідні
Застосування порошкової металургії в промисловості Властивості і отримання порошкових матеріалів
Бензімідазол його похідні їх властивості та синтез тріхлорбензімідазола
Синтез властивості і застосування дифениламина Аміни та їх властивості
Властивості і отримання цинку
Отримання і властивості малахіту
Властивості і отримання сірки
Властивості і отримання хлориду кальцію
© Усі права захищені
написати до нас