Едуард Ісаєвич Коренберг, доктор біологічних наук, рук. від. пріродноочагових інфекцій і лаб. переносників інфекцій ГУ НДІ епідеміології та мікробіології ім. М. Ф. Гамалії РАМН, керівник Центру з бореліоз МОЗ Росії.
Ще в давні часи дикі тварини були запідозрені в причетності до спалахів епідемій деяких смертельно небезпечних для людини хвороб. Наукове підтвердження того було отримано лише в XIX ст., Коли накопичилося досить багато свідчень зв'язку збудників цих захворювань з членистоногими і хребетними тваринами.
Так, американський дослідник Дж.Нотт з'ясував, що в поширенні малярії та жовтої лихоманки винні комарі (причому ще задовго до відкриття вірусу, що викликає жовту лихоманку).
Англійці І. Банкрофт і П. Мансон одночасно прийшли до висновку, що певні етапи розвитку деяких філярій (паразитичних нематод, що викликають філяріідози і, зокрема, «слонову хворобу») проходять в організмі комарів.
Т. Смітт і Ф. Кілборн в США встановили, що піроплазми (найпростіші, що паразитують в клітинах крові хребетних тварин, іноді і людини) переносяться іксодових кліщів, а британський військовий лікар Д. Брус і його дружина відкрили значення кровосисних мух у передачі трипаносом - збудників так званої сонної хвороби.
Подтвердившееся згодом припущення, що лейшманії (внутрішньоклітинні паразити ссавців) передаються москітами роду Phlebotomus, висловили французькі дослідники брати Сержан. Їх знаменитий співвітчизник Ш. Ніколь з'ясував, що кліщі-орнітодоріни переносять спірохети, викликають поворотний тиф (сучасна назва - аргасових кліщовий бореліоз). Х. Т. Ріккетс в США заклав основи сучасних уявлень про роль членистоногих в циркуляції рикетсій - збудників важких захворювань людини і тварин (плямистої лихоманки Скелястих гір, кліщового висипного тифу та ін.)
У 1897-1899 рр.. майже одночасно французькі (А. Йерсен, Е. Ру і П. Сімонд), японський (М. Огата) та російська (М. Ф. Гамалія) мікробіологи зв'язали виникнення чумних епідемій і поширення цього захворювання з пацюками і живуть на них блохами. У 1912 р. в астраханських степах І. О. Демінський виділив культуру збудника чуми від ховрашка. Роком раніше Д. К. Заболотний зробив це в Маньчжурії при дослідженні хворого монгольського бабака.
Безумовно, ці та багато інших відкриття, що доводили, що дикі тварини можуть бути хранителями і переносниками хвороботворних (патогенних) для людини мікроорганізмів, увійшли до «золотого фонду» світової медико-біологічної науки, проте всі вони являли собою лише розрізнені факти. Навіть оформилася в ті часи так звана трансмісивна теорія (від лат. Transmissio - передача) не пояснювала істинної природи цих інфекцій, що перешкоджало ефективній боротьбі з ними. Лише в 1939 р. Є. Н. Павловський вперше сформулював основні положення теорії природу осередків хвороб, яка стала одним із значних загальнобіологічних узагальнень, що стимулювали розвиток ряду напрямків у паразитології, біоценології, епідеміології, ветеринарії, медичної географії та інших науках.
Донори, переносники і реципієнти збудників туляремії [2].
Фундаментальна сутність цієї парадигми полягає в тому, що збудники багатьох хвороб, як і будь-які інші біологічні види, виникли незалежно від людини і існують у природі як природні визнали екосистем [1]. Основним середовищем проживання і господарями для одних мікроорганізмів служать різні, головним чином наземні, тварини, інші ж живуть переважно в абіотичним середовищі, їх господарями можуть бути водні безхребетні і навіть, мабуть, рослини [3]. І ті, і інші мікроорганізми здатні викликати захворювання людини, які прийнято називати, відповідно, зоонозами і сапронозам. Зрозуміло, є і перехідні форми, але лише за антропонозах резервуаром збудника, його головною середовищем проживання і специфічним господарем служить людина. Для переважної ж більшості збудників пріродноочагових зоонозів і сапронозов він - випадковий господар і біологічний тупик, ні в якій мірі не визначає можливість їх існування в природних екосистемах. Збудник пріродноочагових інфекцій (за рідкісними винятками) не передається від людини до людини, і в цьому головна відмінність епідеміології таких інфекцій від антропонозов. Кожне захворювання - результат непотрібної для збудника зустрічі з конкретною людиною, який проник в екосистему, де мешкає збудник [1].
Принципові схеми циркуляції збудників хвороб людини в природних вогнищах [4].
Стрілками відзначені шляхи передачі збудника.
Схема взаємодії основних природних і соціальних факторів, що визначають інтенсивність епідемічного прояву природних вогнищ [5].
Стрілками позначено напрями впливу, пунктирними лініями - можливе при деяких інфекціях вплив.
Рівень епідемічного прояву будь-якого природного вогнища визначається, з одного боку, інтенсивністю циркуляції збудника, з іншого - частотою контакту населення з цієї потенційно небезпечної екосистемою. Природні вогнища різних інфекцій століттями існували у відсутність людей або по сусідству з їх поселеннями; вони і зараз поширені незалежно від людини на безлюдних чи мало населених територіях. Разом з тим люди, надаючи той чи інший вплив на екосистеми, змінюють умови існування збудників і таким чином впливають на інтенсивність їх циркуляції.
Все сказане добре вивчено і не викликає сумніву, проте неясно, навіщо і яким чином у мікроорганізмів, що живуть у природних екосистемах, для яких людина - абсолютно випадковий господар і біологічний тупик, виникла патогенність, що робить їх збудниками хвороб?
Патогенність
За загальноприйнятим уявленням, патогенність - це деяка сукупність генетично закріплених видових властивостей мікроорганізму, що характеризують його здатність викликати інфекційний процес, а вірулентність (ступінь патогенності) і токсигенність - фенотипическое вираз патогенного генотипу, що виявляються, наприклад, в особливості певного штаму.
Патогенні властивості можуть виявляти не лише паразити, а й інші організми - від мутуалісти (симбіонтів, що існують на основі взаємовигідного партнерства) до сапротрофов. Проте зазвичай патогенність мікроорганізмів пов'язують з їх тривалими взаєминами з господарями: вважають, що в процесі коеволюції сапротрофи перейшли до паразитизму, при цьому під впливом організму хазяїна вони втратили здатність утворювати стали непотрібними ферменти і набули здатності синтезувати токсини і біополімери, що наділили їх патогенними властивостями . Вірулентність в цьому випадку розглядають як функцію ступеня адаптації мікроба до організму господаря: висока патогенність паразита свідчить про недавні, ще не цілком стабільних і в недосконалих відносинах між паразитом і господарем, а слабка, навпаки, - результат тривалої коадаптації і, в кінцевому рахунку, коеволюції. За цією логікою, степова форель (Lagurus lagurus), наприклад, настільки сприйнятлива до деяких не поширеним у відкритих ландшафтах збудників тому, що ніколи не стикалася з ними (її навіть використовують в якості моделі для інфектологіческіх експериментів). Але чому тоді в аналогічній ситуації ці властивості не виявляють багато інших тварин?
Така існуюча донині логіка якщо в якійсь мірі і справедлива, то тільки для еволюційно склалися антропонозов (наприклад, для ряду кишкових або повітряно-крапельних інфекцій), але ні в якій мірі не відносно більшості пріродноочагових зоонозів, оскільки саме існування їх збудників не пов'язано з тривалою коеволюція і коадаптації з людиною, причому це стосується всіх груп мікроорганізмів - від вірусів до найпростіших та гельмінтів. Походження збудників вірусних та бактеріальних хвороб від сімбіонтних форм в цілому зазвичай не викликає сумнівів. Однак і біологічний сенс патогенності для людини збудників пріродноочагових зоонозів, і механізми її виникнення і залишаються неясними: цей генетично детермінований ознака не має еволюційного значення, оскільки людина, нагадаю, - їх випадковий господар і «біологічний глухий кут».
До недавнього часу зі зрозумілих причин основну увагу приділялася дослідженням мікроорганізмів, що викликають захворювання людини. Значною мірою на це завдання були орієнтовані методи їх виділення, ідентифікації та подальшого вивчення. Лише в останнє десятиліття, коли стали широко використовуватися молекулярно-генетичні методи (ДНК-ДНК гібридизація, ПЛР та секвенування генома), сталося лавиноподібне накопичення принципово важливих даних про різноманітність мікроорганізмів. Стало очевидно, що патогенні для людини віруси, рикетсії, бактерії, найпростіші - це лише частина, причому не завжди більша, існуючих в природі мікроорганізмів тієї таксономічної групи, до якої вони належать (таблиця). Чому ж одні мікроорганізми набувають ознак патогенності для людини і здатність бути етіологічними агентами захворювань, а інші, близькі до них, залишаються свободноживущими сапротрофов або симбіонтом хребетних тварин і (або) членистоногих?
Співвідношення загального числа і патогенних для людини форм
в різних групах мікроорганізмів
(За літературними відомостями і даними GenBank)
Патогенність і преадаптаціі
Для існуючих у природі збудників пріродноочагових інфекцій організм людини - нове середовище проживання. Освоїти її можуть тільки ті мікроорганізми, у яких ще в колишній середовищі існування (тобто преадаптівних) як побічний результат еволюційних змін виникли властивості, що дозволяють їм вижити в нових умовах. У цьому сенсі збудники пріродноочагових інфекцій не унікальні; значення преадаптаціі в еволюційних процесах широко обговорюється із загальнобіологічних позицій вже близько століття. Добре відомо, що преадаптівних ознаки з'являються як побічний результат природного відбору і мають потенційну селективну цінність при зміні зовнішніх умов, зокрема дозволяють увазі зайняти нову екологічну нішу.
Існує безліч прикладів, які свідчать, що мікроорганізми (віруси, рикетсії, бактерії та ін) здатні розмножуватися в організмі деяких хребетних і членистоногих, причому ці мікроорганізми і їх господарі в природних умовах ніколи разом не зустрічаються. Приміром, Боррель (збудник хвороби Лайма) і вірус кліщового енцефаліту настільки добре розмножуються в монгольські піщанки (Meriones unguiculatus), з якої в природі вони ніколи не стикаються, що цього степового гризуна запропоновано використовувати для експериментальної роботи в якості модельного лабораторної тварини. Аналогічна за змістом ситуація зі степовою форель вже згадувалася. Вірус класичного кліщового енцефаліту, відсутній у Новому Світі, чудово розмножується в американських кліщах Dermacentor anderson. Кошарної кліща (Alveonasus lahorensis) експериментатори прозвали «консервною банкою», оскільки в ньому, як втім, і у всіх аргасових кліщах, здатні жити нехарактерні для них мікроорганізми. Відомі й інші приклади реалізації запрограмованих в геномі, але до пори до часу «сплячих» можливостей (преадаптаціі), що виникли до зустрічі видів, яка призводить до становлення їх паразито-господаря відносин.
Збудників зоонозів властива поліпатогенность, а багатьом з них і політропний. Преадаптівних у них, перш за все, повинна була виникнути здатність розмножуватися в різних тканинах і протистояти захисним (клітинним та гуморальним) механізмам господаря.
Дендрограмма представників роду Borrelia, побудована В. В. Нефедова
на підставі подібності нуклеотидних послідовностей 16S rРНК гена.
Кольором відзначені геновіди Боррель, для яких достовірно доведена патогенність для людини.
Ще в 1969 р. К. Ендрюс звернув увагу на те, що деякі арбовіруси, наприклад, можуть розмножуватися в травному тракті кімнатних мух, сарани, постільних клопів, жуків і метеликів. Така здатність, швидше за все, виникла преадаптівних. Однак внутрішньоклітинні і тканинні паразити, як правило, не можуть довго існувати в порожнині середньої кишки багатьох комах і кліщів. Щоб опинитися в організмі хребетної тварини (тобто щоб відбулася передача збудника за схемою переносник - резервуарний хазяїн - переносник) мікроорганізми, що передаються трансмісивним шляхом, повинні потрапити в слинні залози кровосисних членистоногих, а до того, подолавши кишковий бар'єр, викликати у них генералізовану (системну) інфекцію. Ці процеси цілком можуть формуватися різними шляхами: не тільки преадаптівних, але і селективним вже після зустрічі мікроорганізму з переносником в процесі їх коадаптації.
У будь-якої природної популяції одночасно відбувається безліч селективних процесів, однак їх не можна розглядати як самостійні, незалежні події, оскільки відбір діє на організм в цілому, а не на його окремий ознака. Так як фактори відбору могли бути досить різноманітними, патогенні для людини властивості мікроорганізмів, мабуть, виникли в різних їх групах або навіть у різних видів не направлено. Кожна група патогенних мікроорганізмів має характерною для неї сукупністю ознак, включаючи вид паразитизму (молекулярний, внутрішньоклітинний, позаклітинний), локалізацію розмноження (ядро, цитоплазма, поза клітинами), спосіб реплікації (хемотрансформація, подвійне поділ, життєвий цикл) і найважливіші фізико-хімічні властивості (фільтрівність, наявність клітинної стінки, зростання на штучному середовищі). Патогенні (вірулентні і токсигенні) ознаки мікроорганізмів контролюються генами хромосомальних або плазмідної ДНК. Однак функції дуже багатьох бактеріальних генів досі неясні [6]. Можливо, вони не тільки обслуговують різні стани і процеси існування мікробів в природних умовах, але і являють собою резерв для можливого прояву різних преадаптівних ознак, включаючи патогенність.
Модель бактеріального острівця патогенності [7].
Тонка суцільна лінія - ділянки основного геному з розташуванням специфічних послідовностей, стрілки - прямі повтори на кінцях острівця патогенності, прямокутники - гени інтегрази (int), вірулентності (vir), мобільності (mob) і пcевдомобільності (D mob). Освіта острівця патогенності - один з можливих шляхів виникнення збудників пріродноочагових зоонозів.
При зміні навколишніх умов преадаптівних геномні перебудови можуть бути обумовлені не тільки або навіть не стільки випадковими точковим мутаціями, скільки горизонтальним переносом генів мобільними генетичними елементами. У структурі генома, бактеріальних плазмід і фагів виявлено, наприклад, так звані острівці патогенності, які, відрізняючись нестабільністю, присутні в геномах патогенних штамів і відсутні або рідко зустрічаються в геномах непатогенних представників тих самих або споріднених видів. Передбачається, що генетична інформація вільноживучих прокаріотичних організмів може бути джерелом багатьох генетичних структурних елементів, які раніше були відсутні у непатогенних мікробів. Нові варіанти патогенів теоретично можуть виникнути при успішному перенесення та закріплення у геномі нового елемента, наприклад острівців патогенності або плазмід. Надалі вступають в дію механізми взаємної адаптації патогена і його природного господаря. Все це цілком узгоджується з концепцією випадкового паразитизму збудників пріродноочагових сапронозов, які мають низку преадаптівних властивостей [4, 8], і з уявленнями про універсальність основних факторів патогенності, що забезпечують існування мікроорганізмів в різних середовищах існування [4, 9, 10].
Сапронозние коріння грипу
Нагадаю, господарями і природними резервуарами збудників сапронозов можуть бути найпростіші (амеби, інфузорії та ін) та інші мешканці грунту і гідробіонти. Адаптивне формування біологічних особливостей цих мікроорганізмів спрямоване насамперед на забезпечення їх існування в природному середовищі існування, тобто у грунтових або водних екосистемах. Між патогенними і потенційно патогенними бактеріями і іншими співчленами цих екосистем можуть формуватися різні варіанти симбіотичних відносин, включаючи паразитизм. У результаті таких біоценотичних процесів на популяційному рівні преадаптівних соотбіраются (і в багатьох випадках закріплюються як видові) генетично детерміновані ознаки і властивості, що дозволяють мікроорганізмам існувати також в організмі теплокровних тварин [3, 4, 11].
Досить імовірно, що віруси грипу взагалі і так званого «пташиного грипу», зокрема, початково мають саме сапронозное походження. По суті справи їх пріродноочагових «коріння», які у зв'язку вірусів з дикими птахами, тепер вже ні в кого не викликають сумнівів. Але чи справді птиці - основні резервуарні хазяї вірусів, що забезпечують довгострокове існування їх природних вогнищ, як це зараз прийнято вважати і добре відомо для деяких арбовірусів (наприклад, збудника лихоманки Західного Нілу), що передаються комарами, тобто трансмісивним шляхом? Не залучаються чи самі пернаті в первинну епізоотичну ланцюжок циркуляції вірусів грипу, яка спочатку може реалізовуватися у водних екосистемах без їх участі? На користь цієї гіпотези говорять різноманітні факти, опубліковані останнім часом [12], в тому числі і в журналі «Природа» [13]. Наведу в певній послідовності головні з них:
віруси грипу А здатні тривало зберігатися в зовнішньому середовищі (у воді до місяця при 22 ° С і до 6-8 міс. - при +4 ° С);
в природних умовах віруси грипу здатні до антигенною дрейфу - поступовим мутаційним процесам, які призводять до змін структури поверхневих антигенів (гемаглютиніну і нейроамінідази), що грають в значній мірі роль факторів патогенності;
всі відомі підтипи вірусів грипу А виявлені у птахів (в основному у водоплавних та навколоводних); серед вірусів грипу диких птахів можуть бути патогенні для домашніх птахів (викликають їх загибель), різних ссавців, у тому числі і людини (наприклад вірус H9N2 або всім відомий останнім часом вірус H5N1);
у водоплавних птахів інфекція зазвичай протікає безсимптомно; вірус розмножується в основному в клітинах кишечника й виділяється з фекаліями, а це означає, що грип у птахів - типова інфекція кишкової групи, для яких не характерна безпосередня пряма передача збудника від інфікованої особини здорової (наприклад, повітряно -крапельним шляхом), але типово зараження аліментарним шляхом через воду і (або) їжу; по всій видимості, саме аліментарним шляхом заражаються домашні птахи та ссавці, а також ластоногі і китоподібні;
ссавці (особливо свині) сприйнятливі як до вірусів грипу птахів, так і людини; одночасна реплікація вірусів в організмі цих господарів призводить до реассортации збудників, при якій можлива повна заміна фрагментів геному і появу вірусу нового або давно відсутнього типу, включаючи патогенні для людини, здатні передаватися повітряно-крапельним шляхом від хворих людей здоровим;
пандемії грипу зазвичай починаються в теплих регіонах Південно-Східної Азії (зокрема, в Китаї), при цьому їх збудники - нові для людей або давно не зустрічалися підтипи вірусів.
Отже, віруси грипу у природних умовах спочатку відповідають ознакам збудників водних сапронозов. По всій видимості, їх пов'язують симбіотичні відносини з гідробіонтами. Саме ці відносини призводять до генотипів змін вірусної популяції, основний біологічний сенс яких полягає у забезпеченні його тривалого існування в природних водних екосистемах. У результаті цього процесу преадаптівних виникають антигенні варіанти вірусу, до яких сприйнятливі навколоводні та інші птахи, причому деякі з них патогенні для диких і домашніх ссавців, у тому числі і людини.
Час від часу такі клони з'являються у вірусній популяції особливо часто, що пов'язано з коливаннями чисельності (властивими і прокаріотів, і еукаріотичних організмів), які С. С. Четвериков називав, як відомо, «хвилями життя», а Н.В.Тимофеев- Ресовський - «популяційними хвилями». Це призводить до збільшення ймовірності аліментарного зараження птахів, які, у свою чергу, виділяючи вірус з екскрементами, сприяють його інтенсивному поширенню у водних екосистемах (включаючи невеликі водойми), що знаходяться поруч з житлами людини. У багатьох господарствах качки та гуси містяться в безпосередній близькості з курми, свинями та іншими домашніми тваринами в незадовільних санітарно-гігієнічних умовах. Це сприяє реалізації фекально-орального шляху передачі збудника, причому в епізоотію особливо швидко втягуються домашні птахи та свині. Так виникають антропургіческіх (тобто в перетвореної людиною середовищі) або скоріше навіть сінантропіческіе вогнища грипу.
Найбільш відповідні для цього умови (абіотичні, біотичні і соціальні) складаються в Південно-Східній Азії. Саме там періодично виникають епізоотії серед домашніх птахів і перші випадки захворювання людей на грип. Інфікування домашніх качок [14] (і, мабуть, курей) вірусом H5N1, наприклад, відбувається не на великих птахівничих фабриках, де дотримуються санітарно-гігієнічні правила, а в індивідуальних господарствах, де можуть заражатися домашні кішки і навіть голуби [15].
На початку кожного такого циклу по відношенню до людей грип проявляється як типова пріродноочагових сапронозная інфекція (рис. 2, 3): вірус не передається від людини до людини, і все порівняно нечисленні випадки захворювань виникають у результаті індивідуального контакту людей з джерелом збудника (з водою або продуктами харчування). Паралельно в антропургіческіх вогнищах в результаті реассортации вірусів (головним чином на свинях) можуть виникнути патогенні варіанти вірусу, здатні передаватися від людини до людини повітряно-крапельним шляхом. З цього моменту епідемії, періодично переростають в пандемії, розвиваються за схемою класичних антропонозних інфекцій, що детально описано і добре відомо.
* * *
Недоведеною залишається лише гіпотеза про існування вірусів грипу у водних екосистемах, про їх сімбіонтних відносинах з гідробіонтами і спочатку преадаптівних виникненні антигенних варіантів вірусу, до яких сприйнятливі птахи та ссавці. Вона потребує експериментальних і прямих доказах, які можуть бути отримані вірусологами в комплексі з фахівцями з екології гідробіонтів.
Якщо гіпотеза підтвердиться, це буде означати, що головним об'єктом моніторингу повинні стати водні екосистеми, в яких виникають варіанти генотипу вірусу грипу, що представляють потенційну небезпеку для розповсюдження серед птахів і ссавців і подальших шифтову змін, здатних ускладнити епідемічну ситуацію. Проте вже зараз очевидно, що профілактика цих ускладнень повинна бути перш за все заснована на розробці і широкому застосуванні заходів, що перешкоджають реассортации вірусів грипу, в процесі якої можуть з'являтися його варіанти, що передаються від людини до людини.
Список літератури
1. Коренберг Е.І. Що таке природне вогнище. М., 1983.
2. Олсуфьев Н.Г. / / Питання крайової, загальної та експериментальної паразитології та медичної зоології. Т. VIII. М., 1953. С.49.
3. Литвин В.Ю., Коренберг Е.І. / / Паразитологія. 1999. Т.32. № 3. С.179.
4. Литвин В.Ю., Гінцбург А.Л., Пушкарьова В.І. та ін Епідеміологічні аспекти екології бактерій. М., 1998.
5. Коренберг Е.І., Юркова О.В. / / Медична паразитологія та паразитарні хвороби. 1983. № 3. С.3.
6. Дебабов В.Г. / / Молекулярна біологія. 1999. Т.33. № 6. С.1074.
7. Hacker J., Кареr J. / / Ann. Rev. Microbiol. 2000. V.54. P.641.
8. Сомов Г.П., Литвин В.Ю. Сапрофітізм і паразитизм патогенних бактерій. Новосибірськ, 1998.
9. Бухарін О.В., Литвин В.Ю. Патогенні бактерії в природних екосистемах. Єкатеринбург, 1997.
10. Доморадскій І.В. / / Журнал мікробіології, епідеміології та іммунобіологіі. 1993. № 1. С.103.
11. Пушкарьова В.І. / / Успіхи сучасної біології. 2006. Т.126. № 4. С.323-333.
12. Дєєва Е.Г., Еропкин М.Ю., Григор'єва В.А. и др. / / Журнал мікробіології, епідеміології та іммунобіологіі. 2006. № 1. С.81.
13. Львів Д.К., Забережний А.Д., Аліпер Т.І. Віруси грипу: події та прогнози / / Природа. 2006.
№ 6. С. 3-13.
14. Songserm Th., Jam-on R., Sae-Heang N. et al. / / Emerging Infectious Diseases. 2006. V.12. № 4. P.575.
15. Songserm Th., Amonsin A., Jam-on R. et al. / / Emerging Infectious Diseases. 2006. V.12. № 4. P.681.