Порівняльна характеристика прогестерону та синтетичних прогестинів в аспекті клінічного використання

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

при терапії прогестерондефіцитного станів

Професор А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнін? МДМСУ ім. Н.А. Семашко

Напевно, ні в кого не викликає сумніву, що клінічна практика лікаря-гінеколога абсолютно неможлива без використання прогестинів. Спектр використання цих препаратів незрівнянно великий - це проведення прогестероновою проби, гормональний гемостаз, лікування недостатності лютеїнової фази менструального циклу, лікування і профілактика гіперпластичних процесів ендометрію, а також усунення загрози переривання вагітності. На даний момент на вітчизняному фармакологічному ринку існує безліч препаратів цієї групи, створених в різний час, а тому мають свої недоліки і переваги. Інструкції по лікуванню гінекологічних захворювань, представляючи схеми терапії тих чи інших патологій, просто перераховують ряд прогестинів, не роблячи акценту на особливостях кожного з препаратів. Внаслідок цього у багатьох лікарів складається неправильне уявлення про повну ідентичність і взаємозамінності різних прогестинів, що позначається на ефективності і переносимості лікування. Крім цього, одним з важливих аспектів проблеми є відсутність у багатьох гінекологів даних про екстрагенітальних ефекти прогестинів.

Вже з середини 70-х років було відомо, що ізольоване підвищення концентрації естрогену в крові або екзогенне введення тільки естрогенів в значній мірі підвищує ризик розвитку раку ендометрію. У зв'язку з цим з початку 80-х років основною метою клінічного використання прогестерону став захист ендометрію. Зокрема, був добре відомий той факт, що рецептори естрогенів, розташовані в ядрах клітин, контролюють клітинний цикл епітелію залоз ендометрія, тобто естрогени індукують початок клітинного циклу, а прогестерон блокує цей процес, при цьому екзогенно введені синтетичні прогестини також мають цю здатність, але тільки в іншій дозі.

У процесі підбору оптимальної дози прогестагенів основне значення надавалося їх здатності викликати у жінки в постменопаузі таку ж гаму морфологічних і біохімічних змін в ендометрії, як під час лютеїнової фази менструального циклу жінки пременопаузального віку.

Початок кровотечі після 11 днів введення прогестагенів було доказом ефективного захисту ендометрія і найкращим свідоцтвом клінічної ефективності.

Однак у процесі накопичення досвіду фармакологічні критерії ефективності й надійності різних прогестагенів зазнали істотних змін. У контрольованих дослідженнях на тваринах і людині було показано, що концентрація натурального прогестерону, що знаходиться в фізіологічних рамках лютеїнової фази менструального циклу, не призводить до розвитку будь-яких побічних ефектів. У той же час безліч рандомізованих контрольованих досліджень, проведених на тваринах і людині, показали, що деякі з найбільш часто використовуються в клінічній практиці синтетичних прогестинів у звичайних дозах викликають значні зміни в концентраціях ліпідів, метаболізмі глюкози, а також надають вплив на стінку артеріальних судин.

Для передбачення можливості розвитку побічних ефектів дослідники сконцентрували свою увагу на аналізі хімічної структури стероїдних молекул та їх здатності зв'язуватися з різними рецепторами, використовуючи класичні досліди на тваринах. Однак цінність отриманої інформації була відносно низькою, оскільки результати було важко екстраполювати на людську модель.

За своєю суттю прогестини є препаратами, що підвищують біодоступність прогестерону при пероральному прийомі, зберігаючи при цьому його ефекти на ендометрій. Метаболізм прогестерону ферментами шлунково-кишкового тракту і печінки починається з редукції 5a (у ШКТ) і 5b (у печінці) кільця А, а на другому етапі - гідроксилювання З-20 і / або С-17. Будь-яка зміна кільця В знижує аффіннітет 5a або 5b-редуктаз і тому використовується для підвищення біодоступності пероральних прогестагенов і поліпшення їх зв'язування з рецепторами прогестерону.

Ці зміни полягають у пригніченні З-19 (19_нор-тестостерон і прегніна дериватів), додавання 4,6-дієнової структури (дидрогестерон, ципротерон ацетат) або метильного радикала до С-6 (медроксипрогестерон). Всі ці препарати здатні викликати прогестагенних ефекти на організм в дозі, що в 10 разів меншою, аніж у роті прогестероном.

Основним побічним ефектом різних синтетичних прогестинів є залишкова андрогенна активність (деривати 19-нор-тестостерону). Незважаючи на зменшення денної дози (у порівнянні з прогестероном) деякі прогестини, відмінні за структурою від 19-нортестостерона, можуть впливати на метаболізм глюкози і холестерину, а також індукувати дисфункцію епітелію. Мали місце раніше припущення про те, що факторами, які забезпечують надійність та ефективність прогестинів, можуть бути більш виражений ефект при меншій дозі і низька андрогенна активність, в даний момент не можуть бути використані в якості критерію для вибору оптимального прогестогену.

Прогестагени класифікуються на підставі їх здатності зв'язуватися з рецепторами прогестерону в ендометрії, а також з рецепторами естрогенів, кортизолу, тестостерону та альдостерону. Однак ця класифікація непридатна для передбачення основних побічних ефектів. Наприклад, in vitro медроксіпрогестеронацетат і прогестерон володіють приблизно однаковими зв'язуючими здібностями, у той час як in_vivo ці препарати мають різні методи впливу на серцево-судинну систему. Відкриття рецепторів прогестерону в інших тканинах - ендотелії судин, гладкої мускулатури артеріальної стінки, рецепторів GABA (ГАМК) у головному мозку дозволило пролити світло на цю ситуацію. Наприклад, незалежні дослідження показали, що в судинній стінці і міокарді антагоністичне вплив на рецептори альдостерону краще, ніж придушення регуляції рецептора естрадіолу прогестинами.

У цілому основні ефекти прогестерону на шкіру, мозок і міометрій обумовлені його двома метаболітами.

Частковий антиандрогенний ефект здійснюється за допомогою конкурентного гальмування процесу метаболічного перетворення андрогенів в більш активні форми (мається на увазі конкуренція за фермент 5-a редуктази), а також за рахунок конкурентного інгібування зв'язування найбільш активного андрогену - дигідротестостерону з його рецептором, що обумовлено дією 5-a прегнандіона (5-a редуцированного метаболіту прогестерону). Треба відзначити, що ці механізми не здатні впливати на прямі ефекти тестостерону, однак інгібування 5-a редуктази має більше значення, оскільки саме цей фермент відіграє ключову роль у статевій диференціювання плоду з 12 по 28 тиждень гестації. Крім цього, зазначений вище фермент регулює також синтез дигідротестостерону в мозковій тканині, який, у свою чергу, визначає такі емоційні явища, як злість і агресивність.

Релаксуючий ефект (найімовірніше має значення при високих концентраціях естрадіолу в плазмі крові) обумовлений активністю 5-a прегнанолона, який связивется з рецепторами ГАМК у головному мозку. Цей метаболіт прогестерону має антідісфоріческой активністю, бере участь у регулюванні процесів сну і неспання і, можливо, надає нейропротектівний ефект після пошкодження мозкової тканини.

Токолитический ефект здійснюється 5-b метаболітом прогестерону (5-b прегнандіон і прегнанолон).

У нирках, і особливо в міометрії та артеріальної стінки, прогестерон проявляє антіальдостероновий ефект, заснований також на конкурентному механізмі.

Чимале значення має здатність прогестерону протидіяти ефектам естрогену на ендотелій судин, при цьому синтетичні прогестини (за рахунок свого більш вираженого прогестагенного ефекту) здатні значною мірою посилювати прояв цієї властивості прогестерону. Зокрема, відомо, що прогестерон пригнічує проліферацію ендотеліальних клітин, таким чином, надлишковий прогестагенной ефект, обумовлений дією синтетичних прогестинів, призводить до порушень функцій ендотелію (вазодилатація, відкладення холестерину, адгезія різних молекул і т.д.) з подальшою зміною морфології судинної стінки .

У той же час прогестерон в своїй фізіологічній концентрації виявляє сприятливий ефект на активність різних цитокінів, проліферацію гладком'язових клітин артерій і накопичення ліпідів у макрофагах.

На даний момент не існує жодного синтетичного прогестагену, включаючи і дидрогестерон, який при введенні в рекомендованій дозі міг би виявляти антіальдостероновий ефект (виняток становить тільки дроспіренон). Крім цього, жоден синтетичний прогестин не здатний генерувати в організмі 5-a і 5-b редуковані метаболіти, необхідні для реалізації перелічених вище фізіологічних ефектів прогестерону (частковий антиандрогенний, токолитический і анксіолітичний).

При створенні різних синтетичних прогестинів особливий акцент робився на більш високий, ніж у прогестерону, аффинитет молекули до рецептора прогестерону, що крім позитивних моментів несе в собі і негативний, обумовлений підвищенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань за механізмом, описаного вище.

Зазначені вище факти багато в чому підкреслюють очевидну доцільність більш широкого використання в клінічній практиці натурального прогестерону, який представлений на вітчизняному ринку препаратом Утрожестан.

Утрожестан представляє натуральний мікронізований, що випускається у вигляді капсул для перорального та інтравагінального застосування.

При інтравагінальному введення Утрожестана абсорбція мікронізованого прогестерону відбувається швидко, і високий рівень прогестерону в плазмі спостерігається вже через 1 годину після введення капсули. При введенні більше 200 мг Утрожестана концентрація прогестерону в плазмі крові відповідає I триместру вагітності та підтримується близько 24 годин.

Цілий ряд гінекологічних захворювань вимагає поповнення недостатності ендогенного прогестерону. Широко застосовуються з цією метою препарати несуть в собі достатню кількість незручностей для пацієнтки, що виявляються наявністю виражених побічних ефектів, незручністю прийому або високою вартістю, що багато в чому обумовлено недостатнім спорідненістю входять до них активних компонентів з натуральним прогестероном.

Утрожестан на відміну від синтетичних аналогів має вигідні переваги, які полягають в першу чергу в тому, що входить до його складу мікронізований повністю ідентичний натуральному, що обумовлює практично повна відсутність побічних ефектів.

Фізіологічна дія Утрожестана обумовлене збереженням в його молекулі перших двох кілець і наявністю між цими кільцями подвійного зв'язку між 4 та 5 атомами вуглецю. У всіх інших прогестинів мають місце зміни у розташуванні кілець і подвійних зв'язків в молекулі, що відбивається на їх здатності зв'язуватися з рецепторами. Унікальна будова молекули Утрожестана дозволяє йому впливати на метаболізм андрогенів за описаним вище механізмом, що робить позитивний вплив на перебіг вагітності і виявляється отриманням хорошого косметичного ефекту. Вплив на рецептори андрогенів має велике значення в перші 3 місяці вагітності.

У зв'язку з цим призначення з метою підтримки вагітності прогестинів, що володіють андрогенної активністю, небезпечно внаслідок можливого негативного впливу на плід.

Застосування Утрожестана в цьому випадку є найбільш прийнятним і доцільним.

Може виникнути логічне запитання - чи існує загроза зниження рівня андрогенів на тлі прийому Утрожестана за рахунок його антиандрогенної дії на плід чоловічої статі? Такої можливості немає, тому що існує конкуруюче взаємодія між прогестероном і тестостероном.

Ще одним унікальним для Утрожестана механізмом збереження та підтримки вагітності є його здатність інгібувати ефекти окситоцину на міометрій, за рахунок активності двох основних метаболітів Утрожестана - 5 b-прегнандіона та 5 b-прегнанолона. Особливо виражений токолитический ефект Утрожестана при його пероральному застосуванні.

Звичайна доза Утрожестана становить 200-300 мг на добу, при цьому може бути використаний будь-який з двох шляхів введення препарату - інтравагінально або всередину. При купировании загрози переривання вагітності болеее кращим і ефективним є поєднання інтравагінального введення Утрожестана з прийомом всередину. Важливо відзначити, що спочатку доза Утрожестана при загрозі переривання вагітності складає 400-600 мг одномоментно з подальшою підтримуючою дозою - 400-600 мг на добу. У разі неефективності даної терапії доза Утрожестана може бути збільшена до 800-1000 мг на добу.

Утрожестан має повну схожість з молекулою прогестерону, і саме ця властивість забезпечує цілий ряд унікальних ефектів, що вигідно відрізняють його від інших препаратів цієї групи.

У цілому Утрожестан автентичний процесам ініціації і підтримки вагітності, повноцінно відповідаючи принципом «максимум користі при мінімумі шкоди».

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
24.9кб. | скачати


Схожі роботи:
Алгоритм і порівняльна характеристика використання векселів і з
Порівняльна характеристика процесів формування і використання прибутку
Алгоритм і порівняльна характеристика використання векселів та складських коштів при комерційному
Порівняльна характеристика політиків
Порівняльна характеристика насосів
Порівняльна характеристика браузерів
Порівняльна характеристика антибіотиків
Базарів і Аркадій Порівняльна характеристика
Електронна пошта 2 Порівняльна характеристика
© Усі права захищені
написати до нас