Є.В. Щетинін, Ставропольська державна медична академія, м. Ставрополь, Росія
Поява множинно-резистентних збудників змушує переглядати ставлення до низки відомих і давно використовуваних препаратів, зокрема до поліміксину - групі поліпептидних антибіотиків, продукованих Bacillus polymyxa, і високоактивних щодо грамнегативної мікрофлори - Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp. , Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. та ін Всі види Proteus spp., Serratia marcescens, грам (+) бактерії і багато анаероби, зокрема Bacteroides fragilis, нечутливі до дії поліміксинів. У клінічній практиці використовуються поліміксин В і колістін (поліміксин Е), які в сучасних умовах можуть застосовуватися лише як препарати "глибокого" резерву при лікуванні інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами з множинною стійкістю до інших класів антибіотиків.
Введення
Актуальність проблеми терапії інфекційних хвороб, викликаних полірезистентними штамами бактерій, не викликає сумніву. Можливими шляхами вирішення цієї проблеми може з'явитися або синтез нових антибактеріальних засобів, або оптимізація застосування наявних на озброєнні препаратів [1].
Сьогодні створення і випуск на ринок нового антибіотика пов'язані з витратами від 100 до 350 млн доларів США [22, 33]. Поширення резистентності часто передує появі активного препарату на ринку. Більш кращим рішенням для вітчизняних умов можна вважати раціональне використання існуючих антибіотиків. У зв'язку з цим хотілося б обговорити перспективи застосування давно відомої групи протимікробних засобів - поліміксинів, які ефективні відносно грамнегативних збудників інфекцій, у тому числі і полірезистентних.
Поліміксини складають групу поліпептидних антибіотиків з молекулярною масою близько 1000, синтезованих аеробної спороутворюючої паличкою Bacillus polymyxa [44]. Вони виділені в кінці 40-х років, саме тому основні дослідження і публікації з цих препаратів належать до початку другої половини XX століття. З 5 виділених груп природних сполук тільки 2 (рис. 1, 2) використовуються в клініці - поліміксин В і поліміксин Е (колістін). У Росії зареєстровано поліміксину В сульфат і поліміксину М сульфат (фактично колістін).
Рис 1. Структкр поліміксину В [5]
Рис 2. Структура колістіна А і поліміксину Е2 [5]
Механізм дії поліміксинів
Всі поліміксини впливають на цитоплазматичну мембрану бактеріальної клітини, взаємодіючи з фосфоліпідами. Вони зв'язуються з аніонними ділянками мембрани і за характером дії нагадують катіонні детергенти. Пошкодження структури мембрани призводить до зміни її проникності як для внутрішньо-, так і позаклітинних компонентів [44, 66].
Детергентоподобное дія є основою декількох клінічно значущих ефектів використання поліміксинів - токсичність і нейтралізація біологічних ефектів ендотоксинів. Особливої уваги заслуговує нефротоксичність, що виявляється у 20% пацієнтів у перші кілька днів терапії у вигляді протеїнурії, гематурії та підвищення рівня креатиніну в сироватці крові. При високій концентрації поліміксину в сироватці спостерігаються олігурія і тубулярний некроз [77]. Можливі також неврологічні і диспепсичні порушення.
Поліміксини впливають на АТФ-залежні кальцієві канали інсулінсекретірующіх клітин, що призводить до пригнічення інсулінстімулірованной трансформації та транспорту глюкози, зниження поглинання глюкози м'язами та їх жировою тканиною [88, 99]. Можливе посилення антиінсулінових ефекту інших препаратів [10].
Зв'язування фосфоліпідів поліміксинами пояснює їх біологічну активність у вигляді блокування ефекту ендотоксинів-ліпополісахаридів (ЕЛПС). Поліміксини перешкоджають ЕЛПС-залежному виділенню інтерлейкіну-1 моноцитами, фактора некрозу пухлини альвеолярними макрофагами [11, 12]. У експерименті це виявляється в усуненні кардіоваскулярних, метаболічних та інших ефектів ЕЛПС [13]. У той же час клінічне значення подібної дії поліміксинів залишається невивченим у зв'язку з огранніченним числом клінічних спостережень у опікових хворих [14, 15] і у пацієнтів з обструктивною жовтяницею [16].
Антибактеріальна активність поліміксинів
Антибактеріальна активність поліміксинів поширюється тільки на грамнегативну мікрофлору (див. таблицю): Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
Активність поліміксинів стосовно деяких патогенних бактерій: МПК (мг / л) та / або якісна оцінка (R - резистентність) [55]
|
У багатьох випадках поліміксини залишаються високоактивними антибіотиками щодо бактерій, стійких до більшості протимікробних препаратів [17]. Менша активність проявляється проти анаеробів. Нечутливі до дії поліміксинів всі види Proteus spp., Serratia marcescens, грам (+) бактерії і багато анаероби, зокрема Bacteroides fragilis. Придбана бактеріальна резистентність розвивається повільно і звичайно пов'язана зі зниженням проникності мембран для поліміксинів [18, 19].
Поліміксини демонструють in vitro сінергідное дію з деякими іншими антибактеріальними засобами щодо певних збудників інфекцій. Так, виявлено синергізм з триметопримом проти S. marcescens [20], з бацитрацин і міконазолом - проти Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis [21]. Поліміксин В підвищує активність амфотерицину В проти Coccidioides immitis [22], а комбінація колістіна з рифампіцином здатна пригнічувати життєдіяльність множинно-резистентних штамів Acinetobacter baumannii [23]. Однак виявляються in vitro синергізм не досліджувався в контрольованих клінічних дослідженнях.
Фармакокінетика поліміксинів
Поліміксини практично не всмоктуються при прийомі всередину. Після внутрішньом'язового введення пікова концентрація в сироватці крові (2-8 мг / л) формується через 1-2 год з поступовим зниженням протягом 8-12 ч. Внутрішньовенне болюсне введення поліміксину В з подальшою повільною інфузією дозволяє підтримувати високий його рівень (5-6 мг / л) протягом усього періоду введення [24].
Після парентерального введення поліміксини розподіляються в організмі, накопичуючись в нирках, печінці, серці, м'язах і легенів. Препарати не виявляються в жовчовивідних шляхах і спинномозкової рідини (навіть при менінгіті). Виводяться і поліміксин В, і колістін нирками шляхом клубочкової фільтрації. Концентрація в сечі після парентерального введення варіює в межах 20-100 мг / л. Зазвичай вона вища у колістіна.
Клінічне використання поліміксинів
У клініці до 60-х років поліміксини розглядалися в якості основних засобів лікування інфекцій, викликаних P.aeruginosa, включаючи бактериемию, пневмонію, опіки, менінгіти (інтратекально введення), інфекції сечовивідних шляхів [25, 26].
У сучасних умовах поліміксин В і колістін можуть бути використані лише як препарати "глибокого" резерву при лікуванні інфекцій, викликаних деякими грамнегативними мікроорганізмами з множинною стійкістю до інших класів препаратів. Багато в чому це пов'язано з меншою ефективністю і більшою токсичністю поліміксинів в порівнянні з новими, що з'явилися вже після них антибіотиками, такими, як цефалоспорини і аміноглікозиди.
Разом з тим поліміксини можуть застосовуватися місцево, частіше в комбінації з іншими препаратами при лікуванні хвороб шкіри та очей. Очні краплі поліміксину з неоміцином і граміцидину використовують для профілактики інфекцій у пацієнтів, які перенесли операції на очах, а також для лікування кератитів [27]. Поліміксин досі входить до схеми селективної деконтамінації кишечника у хворих, що знаходяться у відділеннях інтенсивної терапії, хірургічних стаціонарах і онкологічних центрах. З цією метою поліміксин призначають всередину самостійно або в комбінації з одним із таких препаратів, як гентаміцин, неоміцин, цефотаксим або ципрофлоксацин [28, 29]. Ці схеми показали високу ефективність у попередженні нозокоміальних інфекцій, що викликаються множественнорезістентнимі штамами грамнегативної мікрофлори.
У літературі наводяться обмежені відомості про застосування поліміксинів для терапії нозокоміальних інфекцій. Зокрема, у 60 хворих з внутрішньолікарняних інфікуванням штамами P. aeruginosa і A. baumannii, резистентними до цефалоспоринів, монобактами, карбапенемам, аміноглікозидів і фторхінолонів, був успішно використаний колістін (ефективність 60%) [30]. Кращі результати отримані у пацієнтів з інфекціями сечовивідних шляхів, менінгітами (у 4 з 5 хворих, в основному при інтратекальному введенні), сепсисом та хірургічною патологією (перитоніт). Проте лише у 5 з 20 пацієнтів з пневмоніями настало поліпшення. Автори відзначають високу частоту порушення функції нирок - у 27% хворих з початково нормальними значеннями рівня креатиніну і у 58% з вже наявні порушеннями. Ці обставини вимагають суворого контролю функції нирок у всіх пацієнтів, які отримують поліміксин.
У відношенні інфекцій нижніх дихальних шляхів є суперечливі відомості про ефективність поліміксинів. Вони стосуються в основному профілактичного застосування колістіна у пацієнтів, що знаходяться у відділеннях інтенсивної терапії або у хворих на муковісцидоз. Зокрема, T. Feeley і співавт. [31] виявили збільшення частоти розвитку пневмоній, викликаних мікроорганізмами, резистентними до поліміксину В (S. maltophilia та Вurkholderia cepacia), після інгаляційного використання препарату. З іншого боку, K. Unertl і співавт. [32] вказують, що застосування паст з поліміксином В у вигляді аплікацій в носо-і ротоглотці або всередину знижувало колонізацію глотки та бронхів множинно-резистентними мікроорганізмами. У свою чергу це зменшило частоту розвитку нозокоміальних пневмоній у порівнянні з такою у пацієнтів, що не отримували таку терапію.
Колістін виявився ефективним засобом вторинної профілактики пневмоній у хворих на муковісцидоз [33], інфікованих вірусом імунодефіциту людини [34], і пацієнтів з нейтропенією [35, 36]. Цікаві дані, отримані в Датському центрі муковісцидозу в Копенгагені, за оцінкою ефективності триступеневої схеми лікування з колістін (інгаляційно) та ципрофлоксацином (всередину) [37]. Тільки у 8 (17%) із 48 пацієнтів після тримісячної терапії високими дозами протягом наступних 3,5 років розвинулася хронічна інфекція, викликана P. aeruginosa. У контрольній групі (43 пацієнта) таких хворих виявилося 72%.
GS Bauldoff і співавт. [38] оцінювали ефективність інгаляційного застосування колістіна у хворих на муковісцидоз - кандидатів на трансплантацію легень. Всі пацієнти були колонізовані множинно-резистентний штамами P.aeruginosa. Застосування колістіна у 20 пацінетов призвело до зникнення множинно-стійких штамів і колонізації легких штамами синьогнійної палички, чутливими до антибіотиків протягом 45,0 ± 20,2 дня. У контрольній групі тільки у 3 з 10 пацієнтів були виділені такі мікроорганізми лише через 144 ± 48 днів. Автори роблять висновок, що колістін може бути використаний для сприяння появі чутливих до препаратів штамів P. aeruginosa у пацієнтів, яким планується трансплантація легенів.
Надзвичайно серйозною проблемою залишаються менінгіти, викликані стійкими до багатьох антибіотиків збудниками. Описано методи лікування таких форм патології карбапенемамі і інгібіторозахищених пеніцилінами [39, 40]. Однак розвиток резистентності до цих препаратів вже нерідке явище. Зокрема, серйозною проблемою є штами Acinetobacter spp., Стійкі в тому числі до карбапенемам і сульбактаму [41, 42, 43]. Як показують нечисленні публікації, такі штами часто зберігають чутливість до поліміксину [44, 45].
Інтерес представляє повідомлення P. Fernandas-Viladrich і співавт. [46] про лікування 5 пацієнтів з приводу вентрікулітов з субарахноїдальними гематомами або оперованих з приводу пухлини мозку. Після внутрішньовенного введення меропенему, сульбактаму та тобраміцину, а також тобраміцину інтравентрікулярно 3 пацієнта загинули протягом тижня після розвитку вентрікуліта, викликаного карбапенеморезістентнимі штамами Acinetobacter baumannii. Поряд з перерахованої терапією 2 хворим був призначений колістін інтратекально (протягом 20 днів), що призвело до поліпшення їх стану і стерилізації спинномозкової рідини. Автори роблять висновок, що саме колістін сприяв збереженню життя цим хворим, оскільки ні меропенем (МПК - 4-256 мг / л), ні тобраміцин (МПК - 8 мг / л) не створювали в лікворі концентрації, достатній для придушення збудника.
Таким чином, в сучасних умовах лікування деяких важких форм інфекційної патології, у тому числі нозокоміальних інфекцій, вимагає перегляду стандартних підходів. Безконтрольне застосування антибактеріальних препаратів, в тому числі, в амбулаторній практиці, призводить до поширення антибіотикорезистентності, проти якої не встигають винайти ефективні засоби наука і фармацевтична промисловість.
Саме тому в деяких випадках необхідно звертати увагу до препаратів, давно відомим і вивченим, але незаслужено забутим. У цьому відношенні поліміксини можуть принести чимало користі, якщо їх застосовувати обгрунтовано, особливо в тих випадках, коли інші препарати прогностично можуть бути неефективними.
Список літератури
MoelleringR.C. Antibiotic resistance: Lessons for the future. Clin Infect Dis 1998; 27 (Suppl. 1): 135-40.
Drew J. Drug Int J 1993; 22: 1059-64.
SCRIP 1995; 27: 2054.
Hancock REW, Chapple DS Peptide antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1317-23.
O'Grady F., Greenwood D. Cyclic peptides. In: O'Grady F., Lambert HP, Finch RG, Greenwood D., editors. Antibiotics and Chemotherapy. 7th ed. New York: Churchill Livingstone; 1997. p. 336-44.
Mestres C., Alsina M., Busquets M., et al. Interaction of colistin with lipids in liposomes and monolayers. Int J Pharm 1998; 160: 99-107.
Koch-Weser J., Sidel VW, Federman EB, et al. Adverse effects of sodium colistimethate. Ann Intern Med 1970; 72: 857.
Strutchfield J., Jones PM, Howell SL The effects of polymyxin B, a protein kinase C inhibitor, on insulin secretion from intact and permeabilized islets of Langerhans. Biochem Biophys Res Commun 1986; 136: 1001.
Amir S., Sasson S., Kalser N. Polymyxin B is an inhibitor of insulin-induced hypoglycemia in the whole animal model: Studies on the mode of inhibitory action. J Biol Chem 1987; 262: 6663.
Henriksen EJ, Sleeper MD, Zierath JR, et al. Polymyxin B inhibits stimulation of glucose transport in muscle by hypoxia or contractions. Ann J Physiol 1989; 256: E662.
Cavaillon JM, Haeffner-Cavaillon N. Polymyxin B inhibition of LPS-induced interleukin-1 secretion by human monocytes is dependent upon the LPS origin. Mol Immunol 1986; 23: 965.
Stokes DC, Shenep JL, Fishman M., et al. Polymyxin B divvents lipopolysaccharide-induced release of tumor necrosis factors from alveolar macrophages. J Infect Dis 1989; 160: 52.
Flynn PM, Shenep JL, Stokes DC, et al. Polymyxin moderates acidosis and hypotension in established, experimental gram-negative septicemia. J Infect Dis 1987; 156: 706.
Tauber MG, Shibl AM, Hackbarth CJ, et al. Antibiotic therapy, endotoxin concentration in cerebrospinal fluid, and brain edema in experimental Escherichia coli meningitis in rabbits. J Infect Dis 1987; 156: 456.
Bender BS, Winchurch RA, Trupari JN, et al. Dedivssed natural killer cell function in terminally injured adults: Successful in vivo and in vitro immunomodulation and the role of endotoxin. Clin Exp Immunol 1988; 71: 120-5.
Ingoldby CJ, McPherson GA, Blamgart LH Endotoxemia in human obstructive jaundice: Effect of polymyxin B. Am J Surg 1984; 147: 766.
Catchpole CR, Andrews JM, Brenwald N., et al. A reassessment of the in vitro activity of colistin sulphomethate sodium. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 255-60.
Moore RA. Hancock RE Involvement of outer membrane of Pseudomonas cepacia in aminoglycoside and polymyxin resistance. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30: 923.
Peterson AA, Fesik SW, McGroarty EJ Decreased binding of antibiotics to lipopolysaccharides from polymyxin-resistant strains of Escherichia coli and Salmonella typhimurium. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 230.
Rosenblatt JE, Stewart PR Combined activity of sulfamethoxazole, trimethoprim and polymyxin B against gram-negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 1974; 6: 84.
Cornelissen F., Van de Bossche H. Synergism of the antimicrobial agents miconasole, bacitracin and polimixin B. Chemother 1983; 29: 419.
Collins MS, Pappagagiorus D. Inhibition of Coccidiodes immitis in vitro and enhancement of amphotericin B by polymyxin B. Antimicrob Agents Chemother 1975; 7: 419.
Hogg GM, Barr JG, Webb CH In vitro activity of the combination of colistin and rifampicin against milty-drug-resistant strains of A. baumannii. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 494-5.
Meyers BR, Gurtman AC Polymyxin B. Colistin. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR, editors. Infect Dis; 1998: p. 2594.
Fekety J., Norman PS, Cluff LE The treatment of gram-negative bacillary infections with colistin. Ann Intern Med 1962; 57: 214.
Murdock J. The treatment of severe Pseudomonas pyocyanea infections with colistin. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1964; Stuttgart, Germany. p. 319.
Moore MB, McCulley JP Acanthamobea keratitis associated with contact lenses: Six consecutive cases of successful management. Br J Ophthalmol 1989; 73: 271.
Ledingham IM, Alcock SR, Eastaway AT, et al. Triple regimen of selective decontamination of the digestive tract, systemic cefotaxime, and microbiological surveillance for divvention of acquired infections in intensive care. Lancet 1988; 1: 785.
Johanson WG, Siedenfeld J., et al. Prevention of nosocomial pneumonia using topical and parenteral antimicrobial agents. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 265.
Levin AS, Bazone AA, Penco J., et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multydrug-resistant P. aeruginosa and A. baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28: 1008-11.
Feeley T., DuMoulin G., Hedley-Whyte J., et al. Aerosol polymyxin and pneumonia in seriously ill patients. N Engl J Med 1975; 193: 471.
Unertl K., Ruckdeschel G., Selbmann H., et al. Prevention of colonization and respiratory infections in long-term ventilated patients by local antimicrobial prophylaxis. Intens Care Med 1987; 13: 106.
Conway SP, Pond HN, Watson A., et al. Intravenous colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1996; 52: 987-93.
Zylberberg H., Vargaftig J., Barbieux C., et al. Prolonged efficiency of secondary prophylaxis colistin aerosols for respiratory infection due to P. aeruginosa in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996; 23: 641-3.
Kurrle E., DeKiler A., Gaus W., et al. Prevention of infection in acute leukemia: A prospective randomized study of two different drug regimes for antimicrobial prophylaxis. Infections 1986: 14: 226.
Manan F., Kibbler C., Noone P. Activity of ciprofloxacin and colistin against Pseudomonas aeruginosa isolates from neutropenic patients: A possible approach to prophylaxis (letter). J Antimicrob Chemother 1988; 22: 953.
Frederiksen B., Koch C., Noiby N. Antibiotic treatment of initial colonization with P. aeruginosa postpones chronic infections and divvents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatr Pulmon 1997; 23: 330-5.
Bauldoff GS, Nunley DR, Manzetti J., et al. Use of aerosolized colistin sodium in cystic fibrosis patients awaiting lung transplantating. Transplantation 1997; 64: 748-52.
Klugman KP, Dagan R. Efficacy and safety of meropenem in the treatment of meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1140-6.
Jimenez-Mejias ME, Pachon J., Becerril B., et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis with ampicillin / sulbactam. Clin Infect Dis 1997; 24: 932-5.
Urban C., Go E., Mariano N., et al. Effect of sulbactam on infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993; 167: 448-51.
Wood CA, Reboli AC Infections causes by imipenem-resistant A. calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993; 168: 1602-3.
Corbella X., Pujol M., Ayats J., et al. Relevance of digestive tract colonization in the epidemiology of multiresistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1996; 23: 329-34.
Go ES, Urban C., Burns J., et al. Clinical and molecular epidemiology of Acinetobacter infections sensitive only to polymyxin B and sulbactam. Lancet 1994; 344: 1329-32.
Bergogne-Berezin E., Towner KJ Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological. Clinical and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996; 9: 148-65.
Fernandes-Viladrich P., Corbella X., Corral L., et al. Successful treatment of ventriculitis due to carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii with intraventricular colistin sulfomethat sodium. Clin Infect Dis 1999; 28: 916-7.