Курсова робота
Фізико-хімічні процеси, що відбуваються при неправильному зберіганні лікарських засобів та лікарських форм
Фізико-хімічні процеси, що відбуваються при неправильному зберіганні лікарських засобів та лікарських форм
Введення
У наказі МОЗ РФ № 377 «Інструкція по організації зберігання в аптечних установах різних груп лікарських засобів і виробів медичного призначення» встановлено основні вимоги до умов зберігання з метою забезпечення високої якості та схоронності лікарських засобів.
У приміщеннях зберігання лікарські засоби розміщують окремо в суворій відповідності з токсикологічними групами. Отруйні, наркотичні та сильнодіючі лікарські засоби повинні зберігатися відповідно до діючих вимог. Різні фармакологічні групи зберігаються в залежності від способу застосування (внутрішнє, зовнішнє). Лікарські речовини «ангро» відповідно з агрегатним станом (рідкі окремо від сипучих, газоподібних і т.д.). Залежно від фізико-хімічних властивостей лікарських засобів і впливу на них різних факторів зовнішнього середовища. З урахуванням встановлених термінів зберігання для лікарських препаратів з обмеженими термінами придатності, а також з урахуванням характеру різних лікарських форм. Всі лікарські засоби в залежності від фізичних та фізико-хімічних властивостей, впливу на них різних факторів зовнішнього середовища поділяють на такі групи зберігання: вимагають захисту від світла, які вимагають захисту від дії вологи, які вимагають захисту від випаровування і висихання, які вимагають захисту від дії підвищеної температури , які вимагають захисту від низької температури, які вимагають захисту від дії газів, що містяться в навколишньому середовищі, пахучі, барвні і окрема група лікарських засобів - дезинфікуючі засоби. Різні лікарські мають різні терміни придатності. Термін придатності - це період, т протягом якого лікарський засіб повинен повністю відповідати всім вимогам відповідного державного стандарту якості.
Термін придатності лікарських засобів залежить від протікають у них фізичних, хімічних і біологічних процесів. Ці процеси, які відбуваються при зберіганні ліків, можуть призвести до зміни їх хімічного складу або фізичних властивостей (утворення осаду, зміни забарвлення або агрегатного стану), а потім до поступової втрати фармакологічної активності або до утворення домішок, які змінюють спрямованість фармакологічної дії. На всі перераховані процеси великий вплив робить температура, вологість, світло, рН середовища, склад повітря та інші фактори.
У наказі МОЗ РФ № 377 «Інструкція по організації зберігання в аптечних установах різних груп лікарських засобів і виробів медичного призначення» встановлено основні вимоги до умов зберігання з метою забезпечення високої якості та схоронності лікарських засобів.
У приміщеннях зберігання лікарські засоби розміщують окремо в суворій відповідності з токсикологічними групами. Отруйні, наркотичні та сильнодіючі лікарські засоби повинні зберігатися відповідно до діючих вимог. Різні фармакологічні групи зберігаються в залежності від способу застосування (внутрішнє, зовнішнє). Лікарські речовини «ангро» відповідно з агрегатним станом (рідкі окремо від сипучих, газоподібних і т.д.). Залежно від фізико-хімічних властивостей лікарських засобів і впливу на них різних факторів зовнішнього середовища. З урахуванням встановлених термінів зберігання для лікарських препаратів з обмеженими термінами придатності, а також з урахуванням характеру різних лікарських форм. Всі лікарські засоби в залежності від фізичних та фізико-хімічних властивостей, впливу на них різних факторів зовнішнього середовища поділяють на такі групи зберігання: вимагають захисту від світла, які вимагають захисту від дії вологи, які вимагають захисту від випаровування і висихання, які вимагають захисту від дії підвищеної температури , які вимагають захисту від низької температури, які вимагають захисту від дії газів, що містяться в навколишньому середовищі, пахучі, барвні і окрема група лікарських засобів - дезинфікуючі засоби. Різні лікарські мають різні терміни придатності. Термін придатності - це період, т протягом якого лікарський засіб повинен повністю відповідати всім вимогам відповідного державного стандарту якості.
Термін придатності лікарських засобів залежить від протікають у них фізичних, хімічних і біологічних процесів. Ці процеси, які відбуваються при зберіганні ліків, можуть призвести до зміни їх хімічного складу або фізичних властивостей (утворення осаду, зміни забарвлення або агрегатного стану), а потім до поступової втрати фармакологічної активності або до утворення домішок, які змінюють спрямованість фармакологічної дії. На всі перераховані процеси великий вплив робить температура, вологість, світло, рН середовища, склад повітря та інші фактори.
1 Фізичні процеси
1.1 Температура
До фізико-хімічних процесів, що відбуваються при неправильному зберіганні лікарських засобів та лікарських форм, відносяться: поглинання і втрата води; зміну фазового стану, наприклад плавлення, випаровування або сублімація, розшарування, укрупнення частинок дисперсної фази та ін Так, при зберіганні легколетучих речовин ( розчин аміаку, Бромкамфору, йод, йодоформ, ефірні олії) може змінюватися зміст лікарських речовин в лікарській формі. З фізичних факторів найбільший вплив на стабільність ліків надають температура, світло і вологість.
Особливо велика роль температурного режиму на стабільність лікарських речовин. Відомо, що з підвищенням температури різко зростає швидкість хімічних реакцій. Навіть якщо взяти температурний коефіцієнт дорівнює 2, то швидкість реакції при нагріванні реагують речовин від 20 до 100 ° С зростає в 256 разів. З цього випливає необхідність встановлення оптимальних температурних умов для тих чи інших лікарських препаратів. Разом з тим залежність між температурою і швидкістю хімічної реакції лежить в основі методів прискореного зберігання ліків, які використовуються для вивчення їх стабільності. Зниження температури надає різну дію на лікарські речовини. Так, ампульованого розчини, що містять 0,1% адреналіну гідрохлориду, 25 - 40% глюкози, 25% магнію сульфату, 10% кальцію хлориду, 5% ефедрину гідрохлориду, 2% новокаїну, зберігають свої якості при зниженні температури навіть до -43 ° С . У той же час бактерійні і деякі інші препарати розкладаються при температурі нижче 0 °, а розчини деяких антибіотиків (коліміціна сульфату, еритроміцину та ін) руйнуються протягом кількох днів при температурі від 6 до 20 ° С.
1.2 Світло
Світло також по-різному впливає на лікарські речовини. Зазвичай вплив світла прискорює розкладання. Сухі кристалічні речовини більш стійкі до світла, ніж розчини. Гігроскопічні речовини після плавлення в кристалізаційної воді підвищують світлочутливість. Вплив світла посилюється в присутності каталізаторів, які активізують хімічні процеси. Фотокаталітичні процеси відбуваються в кристалічних речовинах тільки в поверхневому шарі.
При зберіганні на світлі деяких засобів, що відносяться до фенолу, амінів, сульфаніламідів, відбувається зміна забарвлення, форми кристалів. Інші ж кристали на світлі зберігаються краще, ніж у темряві (10% спиртовий розчин йоду). Препарати, що містять солі заліза (II), стабільні й підвищують стійкість до світла інших лікарських речовин.
1.3 Вологість
Вологість повітря - один з чинників, активно знижують стабільність ліків. Знижена вологість повітря, що зазвичай супроводжується підвищенням температури, зменшує вміст кристалізаційної води в лікарських речовинах. Це призводить до підвищення концентрації препаратів, а також до змін фізичних властивостей (форми кристалів, розчинності і т.д.). Підвищена вологість повітря впливає на фізичні властивості гігроскопічних лікарських речовин, прискорює такі хімічні процеси, як гідроліз. У результаті можуть змінитися зовнішній вигляд, забарвлення, концентрація лікарської речовини. Внаслідок цих процесів утворюються продукти розкладання і знижується фармакологічна активність.
2. Хімічні процеси
Хімічні процеси, що відбуваються при зберіганні ліків, складні і різноманітні. Вони протікають у вигляді реакцій гідролізу окислення-відновлення, рацемізації, освіти високомолекулярних сполук і тісно пов'язані з впливом фізичних факторів (температури, світла, вологості). Знання механізму й швидкості перебігу цих процесів дає можливість усувати або сповільнювати хід хімічних реакцій, а отже, підвищувати стабільність ліків.
Гідроліз, реакції окиснення-відновлення, декарбоксилювання, фотохімічна деструкція, ізомеризація - такий далеко не повний перелік хімічних процесів, які можуть відбуватися при зберіганні лікарських речовин.
2.1 Гідроліз
Гідроліз - це хімічний процес, найбільш часто відбувається при зберіганні лікарських речовин, похідних складних ефірів, амідів, лактонов, лактамів, імідів, уретанів, уреїди та інших класів хімічних сполук. Деякі лікарські речовини гідролізуються навіть у кристалічному вигляді, особливо при підвищеній температурі і вологості повітря. Значно активізується процес гідролізу в присутності слідів солей металів (міді, цинку, заліза та ін.)
Найбільш істотний вплив на швидкість гідролізу лікарських речовин в розчинах надають розчинники і рН середовища.
Зазвичай розчинником служить вода, для приготування розчинів лікарських речовин практично нерозчинних у воді використовують рослинні олії. Розчинниками можуть також бути пропіленгліколь, диметилсульфоксид, поліетиленоксид-400, етілолеат, бензилбензоат. Константа швидкості гідролізу при використанні цих розчинників, наприклад пропіленгліколю в поєднанні з водою, помітно знижується.
Інгібують процес гліколізу, діючи розчинами соляної кислоти, буферними розчинами або розчинами лугів. Вибір стабілізатора залежить від хімічних властивостей лікарської речовини.
Константа швидкості гідролізу залежить від рН розчину. Можна встановити інтервал значень рН середовища, при якому константа швидкості реакції має мінімальну величину. Константа швидкості залежить також від іонної сили розчину, діелектричної постійної. Тому як стабілізатор використовують хлорид натрію та інші солі.
Вибір оптимальних інтервалів значень рН середовища та інших параметрів, які впливають на константу швидкості реакції, має дуже велике значення для збільшення терміну придатності багатьох розчинів лікарських речовин, особливо застосовуваних для ін'єкцій. У лікарських формах роль каталізаторів можуть виконувати як іони водню, так і гідроксид-іони, тобто рН середовища надає не тільки стабілізуючий, а й каталітичне вплив. Для кожного ліки оптимальні умови зберігання встановлюють експериментально.
На процес гідролізу інгібуючий вплив робить додавання поверхнево-активних речовин (ПАР). Особливо ефективні аніоноактивні ПАР - лаурилсульфат натрію і катіонактівное ПАР - цетілтріметіламмоній бромід. Вони в 10-20 разів підвищують гідролітичну стійкість ряду складних ефірів.
Найбільш часто зустрічається, типом гідролізу є гідроліз солей.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, відбувається, наприклад, у розчинах солей алкалоїдів і синтетичних азотистих основ. Нагрівання розчину під час стерилізації та розведення збільшують ступінь гідролізу. Посилення гідролізу відбувається при подщелачивании розчину силікатами лужних металів, що входять до складу скла. Це можливо в розчинах соєю стрихніну, папаверину та інших речовин навіть при незначному підвищенні рН. При значному збільшенні рН розчину спостерігається утворення порівняно сильних вільних підстав, наприклад, прокаїну. Якщо основа добре розчинно у воді (наприклад, підставу ефедрину), то осад не випадає. Іноді вільне підставу алкалоїду не утворює осаду внаслідок взаємодії з лугом. Наприклад, у випадку морфіну, апоморфіну, адреналіну утворюються розчинні в лужному середовищі феноляти.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, протікає практично до кінця.
Органічні сполуки, що мають складноефірні, амідні, лактони, глікозидні і деякі інші зв'язки, легко піддаються гідролізу у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин.
Аналогічно складних ефірів гідролізуються аміди кислот, наприклад, нікотинамід. Однак у цьому випадку гідроліз протікає дуже повільно і можливий лише при нагріванні з розчином гідроксиду натрію. Гідролізу піддаються також полісахариди і серцеві глікозиди. При стабілізації різних органічних речовин рекомендується використовувати різні стабілізатори.
Зміна рН середовища не є єдиним способом стабілізації лікарських речовин в розчинах. Останнім часом
використовуються ПАР (міцелоутворення), ВМС (освіта більш стійких комплексних сполук) і ін
2.2 Окислення
Окиснення - процес, що є однією з причин розкладання лікарських речовин. Деякі з них (похідні фенолів) окислюються, перебуваючи в кристалічному стані, процес окислення помітно активізується при розчиненні. Особливо легко окислюються лікарські речовини, що проявляють активні відновні властивості (альдегіди, гідрозіди, похідні фенотіазину та ін.) Ознаки окислення - зміна забарвлення лікарської речовини або його розчину, поява ополісценціі.
Лікарські засоби, що руйнуються під впливом світла і кисню, стають непридатними до застосування, а в деяких випадках небезпечними для здоров'я. Наприклад, виявлено, що введення в організм адренохрома (окисленого адреналіну) може бути причиною появи галюцинацій. Тому розчин адреналіну гідрохлориду після відкриття флакона потрібно використовувати як можна швидше. Відомо також, що продукти окислення резорцину володіють блювотним дією, а хлороформ під дією кисню повітря на світлі легко утворює токсичні продукти (фосген, хлор, хлористий водень).
Процес окислення помітно активізується при підвищеній температурі і вологості, ультрафіолетовому опроміненні. Процес окислення каталізують різні домішки.
Дуже часто процес окислення передує процес гідролізу (сульфацил-натрію) або, навпаки, гидролитическое розщеплення слід за окислювальним процесом (аскорбінова кислота).
Лікарські засоби можуть взаємодіяти також з вуглекислим газом повітря: наприклад, оксид магнію перетворюється в карбонат магнію основний. У реакцію з СО 2 вступають солі лужних металів та слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів, похідні барбітурової кислоти), неорганічні препарати міді, цинку, заліза.
Під впливом світла, температури і при зміні рН середовища можливо перетворення оптично активного ЛВ в його оптичний ізомер (реакції рацемізації). Утворені оптичні ізомери можуть володіти зниженими фармакологічним ефектом, не володіти таким чи виявляти токсичність.
2.3 Процеси ізомеризації
При зберіганні лікарських препаратів можуть відбуватися процеси ізомеризації. Реакції рацемізації (освіти рацематів) є причиною значного зниження фармакологічної дії лікарських препаратів, що мають оптичною активністю. Оптичні ізомери відрізняються один від одного по фармакологічної активності іноді в кілька разів. У розчині адреналіну поступово відбувається процес рацемізації - освіти суміші обох ізомерів. Цей процес супроводжується помітним зниженням активності препарату.
3. Біологічні процеси
Біологічні процеси викликають зміни в ліках під впливом життєдіяльності мікроорганізмів, що призводить до зниження стабільності лікарських засобів та інфікування людини-Ліки найчастіше за все забруднюються сапрофіти, широко поширеними в навколишньому середовищі. Сапрофіти здатні розкладати органічні речовини: білки, ліпіди, вуглеводи. Дріжджові і нитчасті гриби руйнують алкалоїди, антипірин, глікозиди, глюкозу, різні вітаміни.
Термін придатності лікарських засобів може різко знижуватися через низьку якість упаковки; Наприклад, при зберіганні розчинів для ін'єкцій у флаконах або ампулах з неякісного скла відбувається перехід силікату натрію і калію з скла в розчин. Це призводить до збільшення значення рН середовища і утворення так званих «блискіток» (частинок зруйнованого скла). При підвищенні рН солі алкалоїдів і синтетичних азотовмісних підстав розкладаються із зниженням або втратою лікувальної дії і утворенням токсичних продуктів. Лужні розчини каталізують процеси окислення аскорбінової кислоти, аміназину, ерготал, Паска, вікасолу, вітамінів, антибіотиків, глікозидів. Крім того, лужність скла також сприяє розвитку мікрофлори.
4. Вплив умов одержання та зберігання на стабільність лікарських речовин
Фізичні фактори і хімічні процеси можуть впливати на стабільність лікарських речовин, починаючи з моменту їх отримання і до прийому хворим.
Стабільність лікарських речовин багато в чому залежить від дотримання умов технологічного процесу. При цьому важлива роль належить ступеню чистоти вихідних продуктів синтезу, розчинників, технічним станом апаратури, дотримання вимог регламенту виробництва з очищення проміжних продуктів синтезу, а також якості вихідних речовин, що використовуються для одержання лікарських форм. Ці фактори можуть викликати побічні хімічні реакції, привести до утворення речовин, що порушують потрібну ступінь чистоти і стабільність кінцевого продукту. Дуже важливо, щоб отримане лікарську речовину суворо відповідало вимогам НТД за всіма параметрами.
Стабільність залежить не тільки від хімічних, але і від фізичних властивостей лікарської речовини. Наприклад, в залежності від умов кристалізації можуть змінюватися розмір кристалів, поверхнева) енергія, ступінь росту кристалів, оформлення їх граней і т. д. Фізичні властивості кристалів, у свою чергу, впливають на гігроскопічність, хімічну активність, а, отже, і на стабільність лікарського препарату. Форма і розмір кристалів знаходяться в залежності від природи, ступеня чистоти розчинника, температурних умов та тривалості процесу кристалізація, наявності супутніх речовин. Ці чинники (особливо природа розчинника) впливають, наприклад, на процес утворення поліморфних форм лікарських речовин.
Відомо, що поліморфні форми відрізняються за своєю стабільності. При зберіганні може відбуватися процес перетворення однієї поліморфної форми в іншу, більш стабільну. У той же час нестабільні поліморфні форми (зокрема сульфаніламідів, барбітуратів, стероїдних гормонів) відрізняються більш високою як хімічної, так і фармакологічної активності. Це викликає необхідність розробки методів стабілізації більш активних поліморфних форм.
Для деяких груп лікарських препаратів, зокрема біологічно активних речовин (гормони, вітаміни, глікозиди, антибіотики), виявилося неможливим підвищити стабільність. Малі дози, в яких застосовують ці препарати, в поєднанні з нетривалим терміном придатності створюють певні труднощі як у їх виробництві, так і в зберіганні та застосуванні. Вихід з положення був знайдений у тому, що в процесі виробництва у лікарські форми вносять надлишок цих препаратів до ПО-120%. При зберіганні протягом певного терміну відбувається зниження фармакологічної активності, обумовлене
зменшенням концентрації препарату до 80-90%. Ця технологічна операція носить назву надлишок для виробничих цілей. Вона призвела до необхідності допускати в фармакопеях межі змісту таких препаратів у лікарських формах від 90 до 110% і навіть від 80 до 120% для деяких антибіотиків і гормонів.
З огляду на вплив фізичних і хімічних чинників на стабільність лікарських речовин, можна зробити висновок, що важлива роль належить умовам зберігання. У ГФ СРСР ці умови обумовлені у вигляді загальних вказівок. Зазвичай вони відображають вплив якогось певного фактора або групи факторів.
Так, якщо необхідно захистити лікарську речовину від окисляє впливу кисню повітря і зайвої вологості, то в ГФ СРСР або інший НТД вказується, що його слід зберігати в добре закупореній тарі або в склянках з притертими пробками. Коли процес руйнування відбувається під дією світла, то вказується на необхідність зберігання в захищеному від світла місці або в добре укупоренних банках оранжевого скла. Якщо впливають на стабільність і світло, і волога, то зазначено, що зберігати слід у тарі, що оберігає від дії світла і вологи, а коли лікарська речовина руйнується під дією світла, вологи, температури, то вказується, що його слід зберігати в добре укупоренних банках оранжевого скла, в прохолодному, захищеному від світла місці; в добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла, в сухому місці; в банках темного скла, щільно закритих пробками, залитими парафіном, в сухому, захищеному від світла місці. При зберіганні передбачається зменшення окисляє впливу кисню повітря, яке активізується під впливом світла, вологи та температури.
Для деяких лікарських речовин у ГФ СРСР вказаний температурний режим зберігання. Так, антибіотики тетрациклінового ряду, а також канаміцину моносульфат, оксациліну натрієву сіль, феноксіметілпеніціллін, стрептоміцину сульфат зберігають при кімнатній температурі, а новобиоцин натрієву сіль, никодин - не вище 20 ° С, тіофосфамід - не вище 10 ° С
У ГФ X обумовлюються особливі вимоги до зберігання деяких гормонів, вітамінів, біопрепаратів. Так, суспензію цинк-інсуліну необхідно зберігати у флаконах нейтрального скла, укупоренних гумовими пробками з металевою обкаткою, при температурі від +1 до +10 ° С. Не допускається заморожування препаратів інсуліну.
Умови зберігання ряду препаратів вітамінів передбачають можливий вплив не тільки температури, світла, але і окислювачів, каталізаторів. Так, ретинолу ацетат зберігають в запаяних в струмі азоту ампулах, що оберігають від дії світла, при температурі не вище +5 ° С, а препарати тіаміну слід зберігати в герметично закритій тарі, що оберігає від дії світла, без контакту з металами. Сироватки, вакцини, бактеріофаги, тулярін, туберкулін зберігають при температурі від + 4 до -10 ° С.
Вимоги ГФ X до умов зберігання належним чином не уніфіковані і не охоплюють всіх лікарських речовин. Це вимагало створення спеціального нормативного документа, систематизує умови зберігання різних груп лікарських речовин в залежності від їх властивостей і впливу різних факторів зовнішнього середовища.
Умови зберігання лікарських засобів регламентуються "Інструкцією по організації зберігання в аптечних установах різних груп лікарських засобів і виробів медичного призначення», затвердженої наказом МОЗ СРСР № 520 від 15 травня 1981 р . Відповідно до цієї інструкції всі лікарські засоби залежно від фізичних і фізико-хімічних властивостей, а також від впливу на них різних факторів зовнішнього середовища поділяють на які вимагають захисту від світла, впливу вологи, випаровування, підвищеної і зниженої температури, від газів, що містяться в навколишньому середовищу. Встановлено також умови зберігання пахучих, фарбуючих і дезінфікуючих засобів. По кожній з цих груп наведено перелік лікарських засобів, які вимагають відповідних умов зберігання.
Захисту від дії світла вимагають нітрати, нітрити, солі оксогалогенсодержащіх кислот та інші похідні галогенів, нітро-і нітрозосполук, феноли, аміди та аміносполуки, похідні фенотіазину. кортикостероїди, вітаміни, антибіотики, ефірні та жирні олії, а також галенові та органопрепарати. Під впливом світла ці препарати окислюються з утворенням різних речовин, що відрізняються за фармакологічної активності, повністю втрачають її або навіть мають токсичну дію на організм. У залежності від чутливості до окислителям дану групу лікарських речовин слід зберігати в скляній тарі оранжевого скла або в металевій тарі, або в упаковці з алюмінієвої фольги або полімерних матеріалів, забарвлених в темний колір. Зазвичай для зберігання використовують темні приміщення, світлонепроникні ящики і шафи, які зсередини забарвлюють чорною фарбою. Особливо чутливі до світла речовини (срібла нітрат, прозерин) зберігають у скляній тарі, обклеєної чорної світлонепроникної папером. Деякі лікарські засоби, наприклад препарати заліза (II), навпаки, вимагають зберігання в скляній тарі світлого скла на яскравому світлі. Захисту від дії вологи вимагають гігроскопічні і гидролизующиеся лікарські засоби, наприклад, солі азотної, азотистої, фосфорної а галогеноводородних кислот, калію ацетат, препарати ряду алкалоїдів, глікозидів, ферментів, антибіотиків, сухі органопрепарати. Слід оберігати від дії вологи також лікарські речовини, дуже легко розчинні у воді, і ті, вологовміст яких регламентовано певними межами ГФ X або інший НТД. Захист від впливу атмосферних парів води досягається при зберіганні у сухому прохолодному місці, в щільно закупореній тарі з вологонепроникних матеріалів (скла, металу, алюмінієвої фольги, щільної пластмаси) - Лікарські засоби з вираженими гігроскопічними властивостями (кальцію хлорид, калію хлорид, димедрол, барбаміл і тощо) слід зберігати в скляній тарі, укупоренной герметично і з залитій парафіном пробкою. Ряд лікарських засобів може випаровуватися при зберіганні (йод, йодоформ, камфора, бромкамфара, ментол, тимол, хлоралгідрат, метилсаліцилат). Їх слід зберігати в прохолодному місці в герметично закупореній і непроникною для летких речовин тарі. До цієї ж групи належать етиловий спирт, спиртові розчини різних лікарських речовин, розчини летючих речовин (аміаку, формальдегіду, хлороводню. Ефірних олій); лікарські речовини, в яких регламентований НТД нижня межа вмісту вологи, і лікарські речовини, що розкладаються з утворенням летких речовин ( йодоформ, натрію гідрокарбонат, пероксид водню, хлорамін Б). Кристалогідрати можуть в залежності від вологості повітря втрачати чи притягувати вологу, але в тому і в іншому випадку це може викликати порушення доброякісності препарату. Тому кристалогідрати слід зберігати в герметично закупореній тарі, в прохолодному місці і в приміщенні з відносною вологістю повітря 50-65%. Деякі лікарські засоби необхідно захищати від дії підвищеної температури. До їх числа відносяться всі легкоплавкі і зникає при зберіганні лікарські речовини, а також препарати, що містять вітаміни, глікозиди, гормони, антибіотики, бактерійні, органопрепарати. Зазначені групи лікарських речовин слід зберігати при кімнатній (18-20 ° С) або навіть більш низькій температурі (від 12-15 до 3-5 ° С), яка вказується на етикетці або в інструкції із застосування препарату. Ряд препаратів при зберіганні необхідно захищати від впливу низької температури, так як при цьому змінюються їх фізико-хімічні властивості (40%-ний розчин формальдегіду, розчини інсуліну, жирні олії в ін). Гази, що містяться в навколишньому середовищі, також можуть впливати на лікарські засоби в процесі їх зберігання. Слід оберігати від дії кисню повітря особливо такі препарати, які містять в молекулі неграничні зв'язку, похідні фенолу і поліфенолів, тіоли і препарати, що містять тіоефірні або тіокетонную сірку, а також ферменти, органопрепарати. Від що міститься повітря вуглекислого газу слід оберігати похідні солей лужних металів та слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів і похідних барбітурової кислоти), похідні пурину (еуфілін, темісал), неорганічні препарати магнію, цинку, свинцю та ін Ці лікарські речовини зберігають в сухому приміщенні в наповненій доверху тарі, виготовленої з матеріалів, непроникних для газів. Тара повинна бути герметично закупорена, пробка залита парафіном. Лікарські речовини, що володіють сильним запахом, необхідно зберігати ізольовано в непроникною для проникнення запаху герметично закритій тарі, як правило, в темному і прохолодному місці. До числа фарбувальних лікарських засобів відносять залишають забарвлений, незмивний звичайної санітарно-гігієнічної обробкою слід на тарі, закупорювальних засобах, устаткуванні та інших предметах. Зберігати їх слід у спеціальній шафі, в щільно закритій тарі в сухому приміщенні. Фізичні фактори зовнішнього середовища (температура, вологість) необхідно враховувати при транспортуванні ліків, особливо по залізниці і морським (річковим) транспортом. У залежності від пори року під час перевезення, наприклад, залізничним транспортом транспортуються ліки піддаються впливу максимально високих або, навпаки, низьких температур. У пароплавних трюмах, де ліки транспортуються по кілька місяців, в умовах тропічного клімату температура може досягати 65 ° С. а відносна вологість повітря знижуватися до 60%. Ще більше коливання температури і вологості відбувається при зберіганні транспортуються ліків в портах, розташованих в різних кліматичних зонах. Коливання температур при цьому досягає декількох десятків градусів. Тому деякі зарубіжні фірми, що експортують ліки, попередньо проводять випробування їх стабільності при різних температурах (від 5 до 55 ° С) і відносної вологості (від 50 до 90%). У нормативно-технічної документації поки що не знайшла відображення умови та тривалість зберігання лікарських засобів залежно від кліматичних умов.
Оскільки терміни зберігання і стабільність ліків залежать від температури і вологості повітря, необхідно в тій чи іншій кліматичній зоні враховувати вплив цих факторів.
Розрізняють чотири основні кліматичні зони в різних країнах світу:
1. Зона помірного клімату із середньорічною температурою до 15 ° С (влітку до 22 ° С) і відносною вологістю до 100% (ВОХР, США. НДР, ФРН, Швейцарія та ін.)
2. Субтропічна зона із середньорічною температурою до 22 ° С (влітку до 30 ° С) і відносною вологістю до 100% (Португалія, Туреччина та ін.)
3. Зона жаркого сухого клімату із середньорічною температурою вище 22 ° С (влітку до 33 ° С) і відносною вологістю до 60% (Алжир, Аргентина, Перу, Ліван і ін.)
4. Зона теплого вологого клімату із середньорічною температурою вище 20 ° С (влітку більше 30 ° С) і відносною вологістю більше 60% (Кувейт, Венесуела та ін.)
У ці зони не включені території деяких країн, розташовані за полярним колом. Тут необхідно враховувати вплив низьких температур на стабільність деяких ліків. У результаті порушення необхідних умов зберігання лікарських засобів можуть потрапляти домішки. Так, деякі лікарські засоби вимагають таких умов зберігання, при яких виключалося б наявність вологості, оскільки вона може призвести до гидролитическому розпаду лікарського засобу або появи мікроорганізмів. Наприклад, препарати, що представляють за структурою складні ефіри (ацетилсаліцилова кислота, атропіну сульфат та ін), в умовах вологи можуть гидролизоваться, при цьому не тільки знижується лікувальний ефект препарату, але іноді продукти гідролізу можуть бути токсичними. Але є й такі препарати, де вміст вологи необхідно, наприклад сульфат магнію МgSO (проносний засіб). Дуже важливо дотримуватися певних умов зберігання тих препаратів, які містять кристалізаційну воду, і особливо тих, до складу яких входять отруйні речовини (миш'як, ртуть та інші). Так, якщо в препараті миш'яку - натрію арсенат На2НА8О4-7Н2О кристалізаційна вода вивітриться, а дозування робиться з розрахунку на 7 молекул води в молекулі препарату, то при тій же дозуванні хворий отримає більшу кількість миш'яку, ніж це потрібно для лікувального ефекту, в результаті чого може статись отруєння організму.
1.1 Температура
До фізико-хімічних процесів, що відбуваються при неправильному зберіганні лікарських засобів та лікарських форм, відносяться: поглинання і втрата води; зміну фазового стану, наприклад плавлення, випаровування або сублімація, розшарування, укрупнення частинок дисперсної фази та ін Так, при зберіганні легколетучих речовин ( розчин аміаку, Бромкамфору, йод, йодоформ, ефірні олії) може змінюватися зміст лікарських речовин в лікарській формі. З фізичних факторів найбільший вплив на стабільність ліків надають температура, світло і вологість.
Особливо велика роль температурного режиму на стабільність лікарських речовин. Відомо, що з підвищенням температури різко зростає швидкість хімічних реакцій. Навіть якщо взяти температурний коефіцієнт дорівнює 2, то швидкість реакції при нагріванні реагують речовин від 20 до 100 ° С зростає в 256 разів. З цього випливає необхідність встановлення оптимальних температурних умов для тих чи інших лікарських препаратів. Разом з тим залежність між температурою і швидкістю хімічної реакції лежить в основі методів прискореного зберігання ліків, які використовуються для вивчення їх стабільності. Зниження температури надає різну дію на лікарські речовини. Так, ампульованого розчини, що містять 0,1% адреналіну гідрохлориду, 25 - 40% глюкози, 25% магнію сульфату, 10% кальцію хлориду, 5% ефедрину гідрохлориду, 2% новокаїну, зберігають свої якості при зниженні температури навіть до -43 ° С . У той же час бактерійні і деякі інші препарати розкладаються при температурі нижче 0 °, а розчини деяких антибіотиків (коліміціна сульфату, еритроміцину та ін) руйнуються протягом кількох днів при температурі від 6 до 20 ° С.
1.2 Світло
Світло також по-різному впливає на лікарські речовини. Зазвичай вплив світла прискорює розкладання. Сухі кристалічні речовини більш стійкі до світла, ніж розчини. Гігроскопічні речовини після плавлення в кристалізаційної воді підвищують світлочутливість. Вплив світла посилюється в присутності каталізаторів, які активізують хімічні процеси. Фотокаталітичні процеси відбуваються в кристалічних речовинах тільки в поверхневому шарі.
При зберіганні на світлі деяких засобів, що відносяться до фенолу, амінів, сульфаніламідів, відбувається зміна забарвлення, форми кристалів. Інші ж кристали на світлі зберігаються краще, ніж у темряві (10% спиртовий розчин йоду). Препарати, що містять солі заліза (II), стабільні й підвищують стійкість до світла інших лікарських речовин.
1.3 Вологість
Вологість повітря - один з чинників, активно знижують стабільність ліків. Знижена вологість повітря, що зазвичай супроводжується підвищенням температури, зменшує вміст кристалізаційної води в лікарських речовинах. Це призводить до підвищення концентрації препаратів, а також до змін фізичних властивостей (форми кристалів, розчинності і т.д.). Підвищена вологість повітря впливає на фізичні властивості гігроскопічних лікарських речовин, прискорює такі хімічні процеси, як гідроліз. У результаті можуть змінитися зовнішній вигляд, забарвлення, концентрація лікарської речовини. Внаслідок цих процесів утворюються продукти розкладання і знижується фармакологічна активність.
2. Хімічні процеси
Хімічні процеси, що відбуваються при зберіганні ліків, складні і різноманітні. Вони протікають у вигляді реакцій гідролізу окислення-відновлення, рацемізації, освіти високомолекулярних сполук і тісно пов'язані з впливом фізичних факторів (температури, світла, вологості). Знання механізму й швидкості перебігу цих процесів дає можливість усувати або сповільнювати хід хімічних реакцій, а отже, підвищувати стабільність ліків.
Гідроліз, реакції окиснення-відновлення, декарбоксилювання, фотохімічна деструкція, ізомеризація - такий далеко не повний перелік хімічних процесів, які можуть відбуватися при зберіганні лікарських речовин.
2.1 Гідроліз
Гідроліз - це хімічний процес, найбільш часто відбувається при зберіганні лікарських речовин, похідних складних ефірів, амідів, лактонов, лактамів, імідів, уретанів, уреїди та інших класів хімічних сполук. Деякі лікарські речовини гідролізуються навіть у кристалічному вигляді, особливо при підвищеній температурі і вологості повітря. Значно активізується процес гідролізу в присутності слідів солей металів (міді, цинку, заліза та ін.)
Найбільш істотний вплив на швидкість гідролізу лікарських речовин в розчинах надають розчинники і рН середовища.
Зазвичай розчинником служить вода, для приготування розчинів лікарських речовин практично нерозчинних у воді використовують рослинні олії. Розчинниками можуть також бути пропіленгліколь, диметилсульфоксид, поліетиленоксид-400, етілолеат, бензилбензоат. Константа швидкості гідролізу при використанні цих розчинників, наприклад пропіленгліколю в поєднанні з водою, помітно знижується.
Інгібують процес гліколізу, діючи розчинами соляної кислоти, буферними розчинами або розчинами лугів. Вибір стабілізатора залежить від хімічних властивостей лікарської речовини.
Константа швидкості гідролізу залежить від рН розчину. Можна встановити інтервал значень рН середовища, при якому константа швидкості реакції має мінімальну величину. Константа швидкості залежить також від іонної сили розчину, діелектричної постійної. Тому як стабілізатор використовують хлорид натрію та інші солі.
Вибір оптимальних інтервалів значень рН середовища та інших параметрів, які впливають на константу швидкості реакції, має дуже велике значення для збільшення терміну придатності багатьох розчинів лікарських речовин, особливо застосовуваних для ін'єкцій. У лікарських формах роль каталізаторів можуть виконувати як іони водню, так і гідроксид-іони, тобто рН середовища надає не тільки стабілізуючий, а й каталітичне вплив. Для кожного ліки оптимальні умови зберігання встановлюють експериментально.
На процес гідролізу інгібуючий вплив робить додавання поверхнево-активних речовин (ПАР). Особливо ефективні аніоноактивні ПАР - лаурилсульфат натрію і катіонактівное ПАР - цетілтріметіламмоній бромід. Вони в 10-20 разів підвищують гідролітичну стійкість ряду складних ефірів.
Найбільш часто зустрічається, типом гідролізу є гідроліз солей.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, відбувається, наприклад, у розчинах солей алкалоїдів і синтетичних азотистих основ. Нагрівання розчину під час стерилізації та розведення збільшують ступінь гідролізу. Посилення гідролізу відбувається при подщелачивании розчину силікатами лужних металів, що входять до складу скла. Це можливо в розчинах соєю стрихніну, папаверину та інших речовин навіть при незначному підвищенні рН. При значному збільшенні рН розчину спостерігається утворення порівняно сильних вільних підстав, наприклад, прокаїну. Якщо основа добре розчинно у воді (наприклад, підставу ефедрину), то осад не випадає. Іноді вільне підставу алкалоїду не утворює осаду внаслідок взаємодії з лугом. Наприклад, у випадку морфіну, апоморфіну, адреналіну утворюються розчинні в лужному середовищі феноляти.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, протікає практично до кінця.
Органічні сполуки, що мають складноефірні, амідні, лактони, глікозидні і деякі інші зв'язки, легко піддаються гідролізу у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин.
Аналогічно складних ефірів гідролізуються аміди кислот, наприклад, нікотинамід. Однак у цьому випадку гідроліз протікає дуже повільно і можливий лише при нагріванні з розчином гідроксиду натрію. Гідролізу піддаються також полісахариди і серцеві глікозиди. При стабілізації різних органічних речовин рекомендується використовувати різні стабілізатори.
Зміна рН середовища не є єдиним способом стабілізації лікарських речовин в розчинах. Останнім часом
використовуються ПАР (міцелоутворення), ВМС (освіта більш стійких комплексних сполук) і ін
2.2 Окислення
Окиснення - процес, що є однією з причин розкладання лікарських речовин. Деякі з них (похідні фенолів) окислюються, перебуваючи в кристалічному стані, процес окислення помітно активізується при розчиненні. Особливо легко окислюються лікарські речовини, що проявляють активні відновні властивості (альдегіди, гідрозіди, похідні фенотіазину та ін.) Ознаки окислення - зміна забарвлення лікарської речовини або його розчину, поява ополісценціі.
Лікарські засоби, що руйнуються під впливом світла і кисню, стають непридатними до застосування, а в деяких випадках небезпечними для здоров'я. Наприклад, виявлено, що введення в організм адренохрома (окисленого адреналіну) може бути причиною появи галюцинацій. Тому розчин адреналіну гідрохлориду після відкриття флакона потрібно використовувати як можна швидше. Відомо також, що продукти окислення резорцину володіють блювотним дією, а хлороформ під дією кисню повітря на світлі легко утворює токсичні продукти (фосген, хлор, хлористий водень).
Процес окислення помітно активізується при підвищеній температурі і вологості, ультрафіолетовому опроміненні. Процес окислення каталізують різні домішки.
Дуже часто процес окислення передує процес гідролізу (сульфацил-натрію) або, навпаки, гидролитическое розщеплення слід за окислювальним процесом (аскорбінова кислота).
Лікарські засоби можуть взаємодіяти також з вуглекислим газом повітря: наприклад, оксид магнію перетворюється в карбонат магнію основний. У реакцію з СО 2 вступають солі лужних металів та слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів, похідні барбітурової кислоти), неорганічні препарати міді, цинку, заліза.
Під впливом світла, температури і при зміні рН середовища можливо перетворення оптично активного ЛВ в його оптичний ізомер (реакції рацемізації). Утворені оптичні ізомери можуть володіти зниженими фармакологічним ефектом, не володіти таким чи виявляти токсичність.
2.3 Процеси ізомеризації
При зберіганні лікарських препаратів можуть відбуватися процеси ізомеризації. Реакції рацемізації (освіти рацематів) є причиною значного зниження фармакологічної дії лікарських препаратів, що мають оптичною активністю. Оптичні ізомери відрізняються один від одного по фармакологічної активності іноді в кілька разів. У розчині адреналіну поступово відбувається процес рацемізації - освіти суміші обох ізомерів. Цей процес супроводжується помітним зниженням активності препарату.
3. Біологічні процеси
Біологічні процеси викликають зміни в ліках під впливом життєдіяльності мікроорганізмів, що призводить до зниження стабільності лікарських засобів та інфікування людини-Ліки найчастіше за все забруднюються сапрофіти, широко поширеними в навколишньому середовищі. Сапрофіти здатні розкладати органічні речовини: білки, ліпіди, вуглеводи. Дріжджові і нитчасті гриби руйнують алкалоїди, антипірин, глікозиди, глюкозу, різні вітаміни.
Термін придатності лікарських засобів може різко знижуватися через низьку якість упаковки; Наприклад, при зберіганні розчинів для ін'єкцій у флаконах або ампулах з неякісного скла відбувається перехід силікату натрію і калію з скла в розчин. Це призводить до збільшення значення рН середовища і утворення так званих «блискіток» (частинок зруйнованого скла). При підвищенні рН солі алкалоїдів і синтетичних азотовмісних підстав розкладаються із зниженням або втратою лікувальної дії і утворенням токсичних продуктів. Лужні розчини каталізують процеси окислення аскорбінової кислоти, аміназину, ерготал, Паска, вікасолу, вітамінів, антибіотиків, глікозидів. Крім того, лужність скла також сприяє розвитку мікрофлори.
4. Вплив умов одержання та зберігання на стабільність лікарських речовин
Фізичні фактори і хімічні процеси можуть впливати на стабільність лікарських речовин, починаючи з моменту їх отримання і до прийому хворим.
Стабільність лікарських речовин багато в чому залежить від дотримання умов технологічного процесу. При цьому важлива роль належить ступеню чистоти вихідних продуктів синтезу, розчинників, технічним станом апаратури, дотримання вимог регламенту виробництва з очищення проміжних продуктів синтезу, а також якості вихідних речовин, що використовуються для одержання лікарських форм. Ці фактори можуть викликати побічні хімічні реакції, привести до утворення речовин, що порушують потрібну ступінь чистоти і стабільність кінцевого продукту. Дуже важливо, щоб отримане лікарську речовину суворо відповідало вимогам НТД за всіма параметрами.
Стабільність залежить не тільки від хімічних, але і від фізичних властивостей лікарської речовини. Наприклад, в залежності від умов кристалізації можуть змінюватися розмір кристалів, поверхнева) енергія, ступінь росту кристалів, оформлення їх граней і т. д. Фізичні властивості кристалів, у свою чергу, впливають на гігроскопічність, хімічну активність, а, отже, і на стабільність лікарського препарату. Форма і розмір кристалів знаходяться в залежності від природи, ступеня чистоти розчинника, температурних умов та тривалості процесу кристалізація, наявності супутніх речовин. Ці чинники (особливо природа розчинника) впливають, наприклад, на процес утворення поліморфних форм лікарських речовин.
Відомо, що поліморфні форми відрізняються за своєю стабільності. При зберіганні може відбуватися процес перетворення однієї поліморфної форми в іншу, більш стабільну. У той же час нестабільні поліморфні форми (зокрема сульфаніламідів, барбітуратів, стероїдних гормонів) відрізняються більш високою як хімічної, так і фармакологічної активності. Це викликає необхідність розробки методів стабілізації більш активних поліморфних форм.
Для деяких груп лікарських препаратів, зокрема біологічно активних речовин (гормони, вітаміни, глікозиди, антибіотики), виявилося неможливим підвищити стабільність. Малі дози, в яких застосовують ці препарати, в поєднанні з нетривалим терміном придатності створюють певні труднощі як у їх виробництві, так і в зберіганні та застосуванні. Вихід з положення був знайдений у тому, що в процесі виробництва у лікарські форми вносять надлишок цих препаратів до ПО-120%. При зберіганні протягом певного терміну відбувається зниження фармакологічної активності, обумовлене
зменшенням концентрації препарату до 80-90%. Ця технологічна операція носить назву надлишок для виробничих цілей. Вона призвела до необхідності допускати в фармакопеях межі змісту таких препаратів у лікарських формах від 90 до 110% і навіть від 80 до 120% для деяких антибіотиків і гормонів.
З огляду на вплив фізичних і хімічних чинників на стабільність лікарських речовин, можна зробити висновок, що важлива роль належить умовам зберігання. У ГФ СРСР ці умови обумовлені у вигляді загальних вказівок. Зазвичай вони відображають вплив якогось певного фактора або групи факторів.
Так, якщо необхідно захистити лікарську речовину від окисляє впливу кисню повітря і зайвої вологості, то в ГФ СРСР або інший НТД вказується, що його слід зберігати в добре закупореній тарі або в склянках з притертими пробками. Коли процес руйнування відбувається під дією світла, то вказується на необхідність зберігання в захищеному від світла місці або в добре укупоренних банках оранжевого скла. Якщо впливають на стабільність і світло, і волога, то зазначено, що зберігати слід у тарі, що оберігає від дії світла і вологи, а коли лікарська речовина руйнується під дією світла, вологи, температури, то вказується, що його слід зберігати в добре укупоренних банках оранжевого скла, в прохолодному, захищеному від світла місці; в добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла, в сухому місці; в банках темного скла, щільно закритих пробками, залитими парафіном, в сухому, захищеному від світла місці. При зберіганні передбачається зменшення окисляє впливу кисню повітря, яке активізується під впливом світла, вологи та температури.
Для деяких лікарських речовин у ГФ СРСР вказаний температурний режим зберігання. Так, антибіотики тетрациклінового ряду, а також канаміцину моносульфат, оксациліну натрієву сіль, феноксіметілпеніціллін, стрептоміцину сульфат зберігають при кімнатній температурі, а новобиоцин натрієву сіль, никодин - не вище 20 ° С, тіофосфамід - не вище 10 ° С
У ГФ X обумовлюються особливі вимоги до зберігання деяких гормонів, вітамінів, біопрепаратів. Так, суспензію цинк-інсуліну необхідно зберігати у флаконах нейтрального скла, укупоренних гумовими пробками з металевою обкаткою, при температурі від +1 до +10 ° С. Не допускається заморожування препаратів інсуліну.
Умови зберігання ряду препаратів вітамінів передбачають можливий вплив не тільки температури, світла, але і окислювачів, каталізаторів. Так, ретинолу ацетат зберігають в запаяних в струмі азоту ампулах, що оберігають від дії світла, при температурі не вище +5 ° С, а препарати тіаміну слід зберігати в герметично закритій тарі, що оберігає від дії світла, без контакту з металами. Сироватки, вакцини, бактеріофаги, тулярін, туберкулін зберігають при температурі від + 4 до -10 ° С.
Вимоги ГФ X до умов зберігання належним чином не уніфіковані і не охоплюють всіх лікарських речовин. Це вимагало створення спеціального нормативного документа, систематизує умови зберігання різних груп лікарських речовин в залежності від їх властивостей і впливу різних факторів зовнішнього середовища.
Умови зберігання лікарських засобів регламентуються "Інструкцією по організації зберігання в аптечних установах різних груп лікарських засобів і виробів медичного призначення», затвердженої наказом МОЗ СРСР № 520 від 15 травня
Захисту від дії світла вимагають нітрати, нітрити, солі оксогалогенсодержащіх кислот та інші похідні галогенів, нітро-і нітрозосполук, феноли, аміди та аміносполуки, похідні фенотіазину. кортикостероїди, вітаміни, антибіотики, ефірні та жирні олії, а також галенові та органопрепарати. Під впливом світла ці препарати окислюються з утворенням різних речовин, що відрізняються за фармакологічної активності, повністю втрачають її або навіть мають токсичну дію на організм. У залежності від чутливості до окислителям дану групу лікарських речовин слід зберігати в скляній тарі оранжевого скла або в металевій тарі, або в упаковці з алюмінієвої фольги або полімерних матеріалів, забарвлених в темний колір. Зазвичай для зберігання використовують темні приміщення, світлонепроникні ящики і шафи, які зсередини забарвлюють чорною фарбою. Особливо чутливі до світла речовини (срібла нітрат, прозерин) зберігають у скляній тарі, обклеєної чорної світлонепроникної папером. Деякі лікарські засоби, наприклад препарати заліза (II), навпаки, вимагають зберігання в скляній тарі світлого скла на яскравому світлі. Захисту від дії вологи вимагають гігроскопічні і гидролизующиеся лікарські засоби, наприклад, солі азотної, азотистої, фосфорної а галогеноводородних кислот, калію ацетат, препарати ряду алкалоїдів, глікозидів, ферментів, антибіотиків, сухі органопрепарати. Слід оберігати від дії вологи також лікарські речовини, дуже легко розчинні у воді, і ті, вологовміст яких регламентовано певними межами ГФ X або інший НТД. Захист від впливу атмосферних парів води досягається при зберіганні у сухому прохолодному місці, в щільно закупореній тарі з вологонепроникних матеріалів (скла, металу, алюмінієвої фольги, щільної пластмаси) - Лікарські засоби з вираженими гігроскопічними властивостями (кальцію хлорид, калію хлорид, димедрол, барбаміл і тощо) слід зберігати в скляній тарі, укупоренной герметично і з залитій парафіном пробкою. Ряд лікарських засобів може випаровуватися при зберіганні (йод, йодоформ, камфора, бромкамфара, ментол, тимол, хлоралгідрат, метилсаліцилат). Їх слід зберігати в прохолодному місці в герметично закупореній і непроникною для летких речовин тарі. До цієї ж групи належать етиловий спирт, спиртові розчини різних лікарських речовин, розчини летючих речовин (аміаку, формальдегіду, хлороводню. Ефірних олій); лікарські речовини, в яких регламентований НТД нижня межа вмісту вологи, і лікарські речовини, що розкладаються з утворенням летких речовин ( йодоформ, натрію гідрокарбонат, пероксид водню, хлорамін Б). Кристалогідрати можуть в залежності від вологості повітря втрачати чи притягувати вологу, але в тому і в іншому випадку це може викликати порушення доброякісності препарату. Тому кристалогідрати слід зберігати в герметично закупореній тарі, в прохолодному місці і в приміщенні з відносною вологістю повітря 50-65%. Деякі лікарські засоби необхідно захищати від дії підвищеної температури. До їх числа відносяться всі легкоплавкі і зникає при зберіганні лікарські речовини, а також препарати, що містять вітаміни, глікозиди, гормони, антибіотики, бактерійні, органопрепарати. Зазначені групи лікарських речовин слід зберігати при кімнатній (18-20 ° С) або навіть більш низькій температурі (від 12-15 до 3-5 ° С), яка вказується на етикетці або в інструкції із застосування препарату. Ряд препаратів при зберіганні необхідно захищати від впливу низької температури, так як при цьому змінюються їх фізико-хімічні властивості (40%-ний розчин формальдегіду, розчини інсуліну, жирні олії в ін). Гази, що містяться в навколишньому середовищі, також можуть впливати на лікарські засоби в процесі їх зберігання. Слід оберігати від дії кисню повітря особливо такі препарати, які містять в молекулі неграничні зв'язку, похідні фенолу і поліфенолів, тіоли і препарати, що містять тіоефірні або тіокетонную сірку, а також ферменти, органопрепарати. Від що міститься повітря вуглекислого газу слід оберігати похідні солей лужних металів та слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів і похідних барбітурової кислоти), похідні пурину (еуфілін, темісал), неорганічні препарати магнію, цинку, свинцю та ін Ці лікарські речовини зберігають в сухому приміщенні в наповненій доверху тарі, виготовленої з матеріалів, непроникних для газів. Тара повинна бути герметично закупорена, пробка залита парафіном. Лікарські речовини, що володіють сильним запахом, необхідно зберігати ізольовано в непроникною для проникнення запаху герметично закритій тарі, як правило, в темному і прохолодному місці. До числа фарбувальних лікарських засобів відносять залишають забарвлений, незмивний звичайної санітарно-гігієнічної обробкою слід на тарі, закупорювальних засобах, устаткуванні та інших предметах. Зберігати їх слід у спеціальній шафі, в щільно закритій тарі в сухому приміщенні. Фізичні фактори зовнішнього середовища (температура, вологість) необхідно враховувати при транспортуванні ліків, особливо по залізниці і морським (річковим) транспортом. У залежності від пори року під час перевезення, наприклад, залізничним транспортом транспортуються ліки піддаються впливу максимально високих або, навпаки, низьких температур. У пароплавних трюмах, де ліки транспортуються по кілька місяців, в умовах тропічного клімату температура може досягати 65 ° С. а відносна вологість повітря знижуватися до 60%. Ще більше коливання температури і вологості відбувається при зберіганні транспортуються ліків в портах, розташованих в різних кліматичних зонах. Коливання температур при цьому досягає декількох десятків градусів. Тому деякі зарубіжні фірми, що експортують ліки, попередньо проводять випробування їх стабільності при різних температурах (від 5 до 55 ° С) і відносної вологості (від 50 до 90%). У нормативно-технічної документації поки що не знайшла відображення умови та тривалість зберігання лікарських засобів залежно від кліматичних умов.
Оскільки терміни зберігання і стабільність ліків залежать від температури і вологості повітря, необхідно в тій чи іншій кліматичній зоні враховувати вплив цих факторів.
Розрізняють чотири основні кліматичні зони в різних країнах світу:
1. Зона помірного клімату із середньорічною температурою до 15 ° С (влітку до 22 ° С) і відносною вологістю до 100% (ВОХР, США. НДР, ФРН, Швейцарія та ін.)
2. Субтропічна зона із середньорічною температурою до 22 ° С (влітку до 30 ° С) і відносною вологістю до 100% (Португалія, Туреччина та ін.)
3. Зона жаркого сухого клімату із середньорічною температурою вище 22 ° С (влітку до 33 ° С) і відносною вологістю до 60% (Алжир, Аргентина, Перу, Ліван і ін.)
4. Зона теплого вологого клімату із середньорічною температурою вище 20 ° С (влітку більше 30 ° С) і відносною вологістю більше 60% (Кувейт, Венесуела та ін.)
У ці зони не включені території деяких країн, розташовані за полярним колом. Тут необхідно враховувати вплив низьких температур на стабільність деяких ліків. У результаті порушення необхідних умов зберігання лікарських засобів можуть потрапляти домішки. Так, деякі лікарські засоби вимагають таких умов зберігання, при яких виключалося б наявність вологості, оскільки вона може призвести до гидролитическому розпаду лікарського засобу або появи мікроорганізмів. Наприклад, препарати, що представляють за структурою складні ефіри (ацетилсаліцилова кислота, атропіну сульфат та ін), в умовах вологи можуть гидролизоваться, при цьому не тільки знижується лікувальний ефект препарату, але іноді продукти гідролізу можуть бути токсичними. Але є й такі препарати, де вміст вологи необхідно, наприклад сульфат магнію МgSO (проносний засіб). Дуже важливо дотримуватися певних умов зберігання тих препаратів, які містять кристалізаційну воду, і особливо тих, до складу яких входять отруйні речовини (миш'як, ртуть та інші). Так, якщо в препараті миш'яку - натрію арсенат На2НА8О4-7Н2О кристалізаційна вода вивітриться, а дозування робиться з розрахунку на 7 молекул води в молекулі препарату, то при тій же дозуванні хворий отримає більшу кількість миш'яку, ніж це потрібно для лікувального ефекту, в результаті чого може статись отруєння організму.
Список використаної літератури
1 Бєліков В.Г. Фармацевтична хімія. - М, Вища школа, 1985р.
2 Погорєлов В.І. Фармацевтична технологія. - Ростов-на-Дону, Фенікс, 2002р.
3 Наказ МОЗ РФ № 318 від 05.11.1997. «Інструкції про порядок зберігання та поводження в фармацевтичних організаціях з лікарськими засобами та виробами медичного призначення, які мають вогненебезпечними та вибухонебезпечними властивостями»
4 Наказ МОЗ РФ № 377 від 13.11.1996. «Про затвердження інструкції про організацію зберігання аптечними установами різних груп ЛЗ та ВМП»
1 Бєліков В.Г. Фармацевтична хімія. - М, Вища школа, 1985р.
2 Погорєлов В.І. Фармацевтична технологія. - Ростов-на-Дону, Фенікс, 2002р.
3 Наказ МОЗ РФ № 318 від 05.11.1997. «Інструкції про порядок зберігання та поводження в фармацевтичних організаціях з лікарськими засобами та виробами медичного призначення, які мають вогненебезпечними та вибухонебезпечними властивостями»
4 Наказ МОЗ РФ № 377 від 13.11.1996. «Про затвердження інструкції про організацію зберігання аптечними установами різних груп ЛЗ та ВМП»