Професор Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, к.м.н. Є.В. Іголкін, к.м.н. Г.Р. Імаметдінова, чл.-кор. РАМН, професор Є.Л. Насонов
ММА імені І.М. Сєченова
Дослідження патогенезу запального процесу при ревматоїдному артриті (РА) за останні 20 років дозволяють вважати, що Т-клітини грають ключову роль як у розвитку, так і в подальшому прогресуванні захворювання [1]. Саме з активацією Т-клітин пов'язують включення в запальний процес деяких інших типів клітин (В-клітин, дендритних клітин, фібробластоподібних синовіоцити), необхідних для підтримки запалення і прогресування деструкції суглобів, стимуляцію плазмоцитів, макрофагів, фібробластів до продукції прозапальних цитокінів (ФНП- , ІЛ-1) [2].
Даний погляд на патогенез РА направив зусилля вчених на створення ліків, здатних регулювати проліферацію активованих Т-клітин. Таким новим засобом базисної терапії є лефлуномід (Арава) (виробництва фармацевтичної компанії Aventis, Німеччина), створений спеціально для лікування РА. Лефлуномід пригнічує синтез піримідину de novo, інгібуючи фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необхідну для синтезу урідінмонофосфата (рис. 1). Зниження синтезу піримідинових нуклеотидів призводить до гальмування проліферації активованих Т-клітин у фазі G1 клітинного циклу [3] і до зміни Т-клітинного аутоімунного відповіді; пригнічується синтез прозапальних цитокінів (інтерферону і ФНП-), зменшується Т-залежний синтез антитіл В- клітинами [4]. Під впливом лефлуноміду відбувається пригнічення фактора транскрипції NF-k [5] (фактор, необхідний для активації генів, що кодують синтез прозапальних медіаторів), пригнічення ЦОГ-2 [6], синтезу молекул адгезії [7], підвищення продукції цитокіну TGF [8 ], блокуючого проліферацію Т-і В-лімфоцитів. Таким чином, пригнічуючи утворення Т-лімфоцитів, лефлуномід впливає і на продукцію антитіл і ряду цитокінів, і на процеси клітинної адгезії.
Рис. 1. Вплив на синтез піримідину de novo
Клінічна ефективність і базисні властивості лефлуноміду щодо РА підтверджені поруч мультицентрове рандомізованих контрольованих випробувань, які порівнюють лефлуномід з плацебо, метотрексатом і сульфасалазином [9].
По хімічній структурі лефлуномід - низькомолекулярне (270 Д) похідне ізоксазола. У шлунково-кишковому тракті та в плазмі лефлуномід швидко перетворюється в активний метаболіт малононітріламід (А77 1726), який на 99,38% зв'язується з білками плазми. Період напіввиведення препарату становить від 14 до 18 днів. Виводиться лефлуномід через нирки та шлунково-кишковий тракт у рівних співвідношеннях [10,11]. Побічні ефекти при лікуванні лефлуномідом спостерігаються у І 5% пацієнтів і носять переважно легкий або помірний характер [10,12]. За сучасними даними, використання лефлуноміду не поєднується з підвищеним ризиком виникнення злоякісних новоутворень [13]. У вересні 1998 р. лефлуномід був схвалений Міністерством харчової і лікарської промисловості США для використання при РА; з цього часу в світі налічується більше 200000 пацієнтів, що приймають препарат для лікування РА [14].
У нашій країні Арава зареєстрована недавно і більшість лікарів не мають власного досвіду лікування хворих на РА. У даному повідомленні ми представляємо результати лікування Аравій 50 хворих РА з достовірним діагнозом за критеріями ACR (1987 р.). Ця група хворих була представлена переважно жінками (46 хворих); переважали пацієнти серопозитивні по ревматоїдному фактору (РФ) - (42 пацієнта), середній вік склав 54,5 ± 12,4 року; у 30% хворих тривалість РА до моменту призначення Арави була менше 3-х років, у 46% - 4-10 років і у 24% - більше 10 років. У 70% хворих реєструвалася III-IV рентгенологічні стадії. За винятком 2 хворих активність РА була II-III ступеня (табл. 1), а за критеріями Європейської антиревматичної ліги з використанням індексу активності хвороби (Disease activity score - DAS) всі хворі були з помірною та високою активністю РА. Позасуглобових прояви до початку терапії були у 35 хворих (70%) і представлені в таблиці 2.
Препарат призначався за стандартною схемою: перші 3 дні по 100 мг / добу, далі по 20 мг / добу. Доза тимчасово зменшувалася у деяких хворих до 10 мг / добу при появі реакцій непереносимості. Ефективність Арави оцінювалася за впливом на показники активності та прогресування РА. Оцінювалися вираженість суглобового синдрому (кількість болючих і запалених суглобів, інтенсивність болю і загальний стан здоров'я за візуальною аналоговою шкалою, індекс Ritchie), тривалість ранкової скутості, функціональний стан хворих (тест Lee, опитувальник стану здоров'я - HAQ), рентгенологічне прогресування оцінювалося за модифікованим нами методом Шарпа [20] з підрахунком кількості ерозій в кистях і стопах і ступеня звуження суглобової щілини; для оцінки темпу прогресування деструкції і звуження суглобових щілин використовували коефіцієнт прогресування (Кпр.). Наявність і динаміку позасуглобових проявів оцінювали клінічно та за використанням рентгенологічних та ультразвукових методів. Лабораторно оцінювали ШОЕ, СРБ, а також біохімічні, клінічні показники крові й аналізи сечі.
Клініко-лабораторний ефект Арави розвинувся у 47 з 50 хворих (94%). Як видно з діаграми, представленої на малюнку 2, всі оцінювані параметри суглобового синдрому з високим ступенем достоверноcті зменшувалися через 6 і ще більшою мірою - через 12 місяців лікування (p <0,001). При оцінці виразності зменшення оцінюваних параметрів (табл. 3) ми отримали дуже високий відсоток поліпшення вже через 6 місяців - від 62% до 71%; через 12 місяців лікування Аравій вираженість позитивного впливу на параметри суглобового синдрому зросла і склала від 64% до 96% поліпшення в порівнянні з вихідним рівнем. За сучасними критеріями, 50% поліпшення відповідає гарному ефекту терапії, а 70% поліпшення - дуже гарному ефекту [15]. Слід зазначити швидкий розвиток ефекту Арави. У більшості пацієнтів ефект починав виявлятися через 1 місяць лікування. У таблиці 4 наведена ступінь зменшення числа хворобливих і запалених суглобів, а також зменшення концентрації СРБ при щомісячній оцінці в перше півріччя терапії. Видно, що через місяць лікування вираженість суглобового синдрому зменшується на 20-25%, а концентрація СРБ знижується практично в 2 рази - з 2,8 мг% до 1,5 мг% у середньому на групу, досягаючи нормального рівня у 24-х хворих . Слід зазначити, що СРБ, на думку багатьох авторів [22] і за нашими даними [21], набагато краще корелює з активністю запального процесу при РА, ніж ШОЕ. У даному дослідженні достовірність зменшення СРБ в перші 6 місяців лікування відповідала достовірності та вираженості зменшення основних проявів суглобового синдрому, в той час як рівень ШОЕ практично не змінювався, складаючи відповідно 35,26 ± 12,93 і 31,75 ± 14,61 мм / год до початку терапії і через 6 місяців лікування. Достовірне зниження ШОЕ до 27,5 ± 16,47 мм / год (p <0,01) відзначено тільки через 12 місяців лікування Аравії.
Рис. 2. Динаміка середніх показників суглобового синдрому
Оцінюючи динаміку індексу активності хвороби (DAS) різною його модифікації [16,17,18,19] - DAS 3, DAS 4, DAS 28 (рис. 3), можна побачити, що Арава і через 6, і через 12 місяців достовірно знижувала активність захворювання, причому вираженість зменшення DAS відповідала гарному ефекту терапії (за критеріями EULAR зменшення індексу активності на 1,2 бали і більше відповідає гарному ефекту терапії). Так що через 6 місяців лікування Аравій клініко-лабораторна ремісія розвинулася у 15% хворих, а через 12 місяців лікування - більш ніж у 1 / 4 хворих (табл. 5).
Рис. 3. Динаміка індексу активності через 6 і 12 місяців лікування Аравія (DAS4, DAS3, DAS28)
Крім протизапального ефекту, Арава володіє і впливом на рівень РФ, зменшує вираженість позасуглобових проявів РА і уповільнює темпи прогресування деструктивних процесів в дрібних суглобах. До призначення Арави титри РФі1: 320 відзначалися у 21 хворого, через місяць терапії - у 13 хворих, через 4 місяці - у 6 хворих, а при тривалості лікування 6 і більше місяців у нашій групі пацієнтів реєструвалися тільки низькі титри РФ (8 хворих) або його відсутність у сироватці крові. Середній показник логарифма титру сироваткового РФ знизився з 5,12 до 4,1-4,2 через 6 і 12 місяців лікування (p <0,001). Треба відзначити, що такого швидкого зменшення концентрації РФ в сироватці крові на фоні лікування іншими базисними препаратами нами не відмічалося. Позасуглобових прояви РА зменшувалися або купірувався у всіх хворих. Найбільш оборотними були лихоманка, міокардит і плеврит, що підтверджено рентгенологічними та ехокардіографічні даними. Ревматоїдні вузлики були у 7 хворих до початку лікування Аравії, через 6 місяців вони зникли у 4-х хворих, а у 3-х зменшилися в розмірах. З 12 хворих з полінейропатією до початку лікування її прояви через рік залишалися у 1 пацієнта. Число хворих з анемією (Нв <110 г / л), пов'язаної з хронічним запаленням, за рік терапії зменшилася з 20-ти до 4-х. Відзначалася явна позитивна динаміка в проявах васкуліту: пальмарная еритема, шкірний васкуліт куповані у половини хворих, а виразки гомілок - у всіх хворих протягом 4-х місяців лікування. Через рік лікування Аравій лимфоаденопатия зберігалася у 2 з 23 хворих. Єдине Позасуглобових прояви, на яке Арава в нашому дослідженні не надавала позитивного впливу, це вторинний синдром Шегрена. В одному випадку, незважаючи на розвиток хорошого клінічного ефекту у відношенні показників активності РА, прояви «сухого синдрому» посилилися, а в другому випадку (також на фоні гарного ефекту лікування) - з'явилися, що підтверджено даними сіалографії, біопсії малої слиною залози і при огляді окуліста. Мале число хворих з вторинним синдромом Шегрена в нашій групі не дозволяє зробити висновку про неефективність Арави при даній патології.
Оцінка динаміки ерозивного артриту в суглобах кистей і стоп проводилася нами за методом Шарпа у нашій модифікації [20]. У кожного хворого підраховувалася число ерозій до початку терапії і кожні 6 місяців на тлі застосування Арави, обчислювалися збільшення числа ерозій та Кпр. Середній приріст ерозій в суглобах кистей і стоп за 6 місяців, що передують призначенням Арави, склав 6,67, а вихідний Кпр. дорівнював 2,47 (величина Кпр. більше 1,0 відповідає швидкому темпу прогресування). За перші 6 місяців лікування Аравій число нових ерозій склало 2,93 ± 3,2; за другі 6 місяців - 1,41 ± 1,8 і за період від 12 до 18 місяців терапії - 0,78 ± 2,0 (рис. 4). У хворих з гарним ефектом терапії зазначалося ще менше збільшення числа ерозій - за перші 6 місяців лікування 1,73 ± 1,79 і за другі 6 місяців - 0,6 ± 1,7. Після 12 місяців лікування в дослідженні залишилися лише хворі з хорошим ефектом терапії. Вже через 6 місяців лікування Аравій у 32% хворих не наголошувалося збільшення числа ерозій в суглобах кистей і стоп, через 12 місяців - у 41% хворих. Через 18 місяців відсутність приросту ерозій відзначалося у всіх хворих з відмінним ефектом і в 1 хворий з гарним ефектом терапії (всього у 62% пацієнтів). Максимальний приріст ерозій в перші 6 місяців лікування Аравій відзначений при відсутності ефекту у 3-х хворих (6-9-11 ерозій) і у хворої з появою синдрому Шегрена (10 нових ерозій). При порівнянні динаміки ерозивного процесу при лікуванні Аравії з нашими попередніми даними (рис. 5), отриманими при лікуванні хворих метотрексатом або іншими базисними засобами (солі золота, азатіоприн, циклофосфамід, Д-пеніциламін), можна побачити, що уповільнення приросту ерозій на тлі Арави відзначається вже в перші 6 місяців лікування, в той час як на тлі інших базисних препаратів у перші 6 місяців лікування зазвичай зберігається темп прогресування, який був до початку базисної терапії. До року і на більш пізніх термінах лікування ступінь впливу всіх базисних препаратів на деструктивний процес порівнюється. Це пояснюється надзвичайно швидким розвитком клініко-лабораторного ефекту Арави в порівнянні з іншими базисними засобами.
Рис. 4. Збільшення числа ерозій та Кпр. за послідовні 6 міс.
Рис. 5. Зміна числа ерозій на тлі лікування Аравії, метотрексатом і ін базисними препаратами
При індивідуальному аналізі ефективності Арави у хворих РА ми отримали ряд цікавих даних. Найбільш повільно ефект Арави з'являвся у хворих з давністю РА більше 10 років: за перші 6 місяців ступінь зменшення у багатьох хворих більшості параметрів активності варіювала від 20 до 30%, на відміну від хворих з давністю хвороби до 3-х років, у яких ступінь поліпшення цих же параметрів становила 60-75%. При продовженні лікування і у хворих з великою тривалістю РА ефективність Арави наростала (60-80%), але була все ж таки дещо гірше, ніж у хворих з меншою давністю хвороби. Відповідно Арава була дещо менш ефективна у хворих з ІІІб-IV стадіями хвороби (тобто за наявності остеолізом і анкилозов в дрібних суглобах кистей і стоп). Найбільш виражений ефект у перше півріччя відзначався у хворих з помірним ступенем активності (понад 70% покращення), а при високій активності вираженість поліпшення становила 53% -64% від вихідного рівня. До року терапії Аравій найбільший ефект відзначався при високому ступені активності РА. Арава була приблизно однаковою мірою ефективна у хворих з наявністю або відсутністю РФ.
Слід відзначити хорошу переносимість Арави. В основному реакції непереносимості виникали в перші місяці лікування, були не важкі і не приводили до остаточного скасування препарату. Найбільш частими були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), шкіри та алопеція, за 1,5 року відзначено 37 інфекційних захворювань (фіксувалися всі випадки ГРВІ та ін інфекцій). Частота розвитку і частота скасувань Арави на етапах лікування представлені в таблиці і на рисунку 6. Реакції непереносимості з боку шлунково-кишкового тракту відзначалися у 24 хворих. Вони були представлені діареєю (у 6 хворих) з відміною в одному випадку (рецидивуюча діарея протягом 3-х місяців, незважаючи на зменшення добової дози Арави до 10 мг), нудотою, метеоризмом, гастралгиями. Всі ці симптоми не були важкими, у ряді випадків була потрібна короткочасна відміна препарату або зниження добової дози до 10 мг на 7-10 днів, надалі повернення до дозі 20 мг / добу дозволяло продовжити лікування. На етапах лікування відзначалося також підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази, -глутамілтранспептидази у більшості хворих (не набагато вище норми), збільшення концентрації даних показників більш ніж в 1,5 рази вище норми відмічено у 5 хворих, але ні в одному випадку не послужило приводом до припинення лікування Аравії. Реакції з боку шкіри (26 хворих) виявлялися в основному сверблячкою у 22 хворих у поєднанні зі слабкою еритематозно-папульозний висипом. У таких випадках ми призначали антигістамінні препарати, при їх неефективності тимчасово зменшували дозу до 10 мг / добу або робили перерви в лікуванні, однак у 6 хворих Арава була скасована через рецидивуючого або стійкого свербежу. Алопеція розвивалася у 12 хворих, при зменшенні дози чи перерву в лікуванні до 4 тижнів випадання волосся припинялося і при відновленні лікування більше не рецидивувати. Нестійка лейкопенія (<3,5 х 109) відзначена у 5 хворих, що не служило приводом до тривалих перерв у лікуванні (зазвичай робився перерву до контрольного аналізу периферичної крові через 1-2 тижні). Грипоподібний синдром (flu-синдром), що виражається появою періодів нездужання, познабливания, субфебрилітетом, міалгія і посиленням болю в суглобах, пов'язаний з прийомом препарату, розвивався в 3-х випадках і проходив після тимчасового короткочасної перерви в лікуванні. За 18 місяців лікування Аравій зареєстровано 29 випадків ГРВІ, які носили незатяжной характер, не відрізнялися від респіраторних захворювань в анамнезі. У 2 хворих була позалікарняна пневмонія, у 4-х хворих - інфікування м'яких тканин (панарицій, інфікування «натоптишів», бешихове запалення і інфікований бурсит після травматичною внутрішньосуглобової маніпуляції в області ліктьового суглоба), двічі у 1 хворої загострювався хронічний пієлонефрит. У всіх випадках появи симптомів інфекції лікування цитостатиком переривалося, проводилася антибактеріальна терапія. Після купірування інфекційного захворювання прийом Арави поновлювався.
Рис. 6. Побічні ефекти Арави
Висновки
1. Арава ефективна у 94% хворих.
2. Відзначається швидкий розвиток ефекту Арави з достовірним зниженням показників суглобового синдрому та лабораторних параметрів активності запалення через 1 місяць лікування, далі ефект лікування наростає протягом 4-5 місяців.
3. Найбільш швидко ефект Арави розвивається у хворих з помірним ступенем активності, невеликий давністю РА (до 3-х років), при відсутності остеолізом і анкилозов в суглобах.
4. Арава демонструє базисну активність, достовірно зменшуючи титр РФ, позасуглобові прояви РА (у тому числі і прояви васкуліту), достовірно сповільнюючи темп рентгенологічного прогресування, а у більшості хворих з гарним і відмінним ефектом - зупиняючи деструктивний процес.
5. Арава добре переноситься хворими, відміна препарату через симптоми непереносимості здійснена протягом 1,5 років у 10% хворих.
6. На етапах лікування при розвитку небажаних реакцій можливі тимчасове зниження дози препарату, перерви в лікуванні, що не позначається на загальній ефективності терапії.
Список літератури
1. David E. Yocum. «T-cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis (RA)». Sem. in Arthritis and Rheum., 1999; 1:27-35.
2. FC Brredveld, J-M Dayer «Leflunomide: mode of action in the treatment of RA». Ann. Rheum. Dis., 2000; 59:841-849.
3. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, et al. «The immunosudivssant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis». J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 275:1043-9.
4. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW et.al. «Regulation of B cell function by the immunosupdivssive agent leflunomide». Transplantation 1996; 61:635-42.
5. Manna SK, Aggarwal BB. «Immunosupdivssive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF-dependent nuclear factor-kb activation and dene exdivssion». J. Immunol., 1999,162,2095-2102.
6. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti-inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX-2 more potently than the induction of COX-1 or iNOS ». Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
7. Kraan MC, Reece RG, Barg FC, et al. «Exdivssion of ICAM-1 and MMP-12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate». Ann.Scient. Meet. Amer. Coll. Rheumatol., 1999, Boston.
8. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosupdivssive cytokine, TGF-bl, and supdivssion of the immunostimulatory cytokine, IL-2 ». Transplant. Proc., 1996, 28, 3079-3080.
9. M. Osiri, B. Shea, V. Robinson et.al.. «Leflunomide for the treatment of RA: a systematic review and methanalysis». J. of Rheum., 2003:30:6.
10. A. Prakash and B. Jarvis. «Leflunomide - a review of its use in active RA». Drugs 1999; 58:1137-1164.
11. Д.В. Решетняк, Є.Л. Насонов. Нові напрямки лікування РА: механізми дії і клінічна ефективність лефлуноміду. Науково-практична ревматологія, 616.72-002.77-08.
12. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. «Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate». Arthr. rheum. 1999; 42: Abstract.
13. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew-Fridirrich I. «Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA». Drugs today. 2000; 36:383-394.
14. American College of rheumatology, E. Matteson, JJ Cush. «Reports of leflunomide hepatotoxicity in patients with RA». 2001.
15. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. «The American College of rheumatology divliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials». Arthritis Rheum 1993; 36:729-40.
16. Van der Heijde DMFM, van `t Hof MA, van Riel PLCM, et.al. «Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA». Ann Rheum Dis. 1992; 51:177-181.
17. Smolen JS, Breedveld FC, Eberl G, et.al. «Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of RA activity». Arthr. Rheum. 1995; 38:38-43.
18. Prevoo MLL, van `t Hof MA, Kuper HH et.al. «Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts». Arthr. Rheum. 1995; 38:44-48.
19. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van't Hof MA et.al. «Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA». Arthr. Rheum. 1996; 39:34-40.
20. Креля А.А., Болотін О.В., Канівська М.З., Ращупкіна З.П., Чичасова Н.В. «Об'єктивізація проявів РА, що характеризують його еволюцію. I. Метод кількісної оцінки вираженості ревматоїдного артриту і темпів його прогресування в суглобах кистей і стоп ». Зап. ревматизму 1981; 3:11-15.
21. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов О.А. та співавт. «Клінічне значення С-реактивного білка при РА (огляд літератури та власні дані)». Клін.Мед.1997; 6:34-36.
22. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. «Individual relationship between progression of radiological damage and the acute phase response in early RA». J Rheumatol. 1997; 24:20-7.