Маркери запалення при атеросклерозі та ішемічній хворобі серця Їх патогенетичне та прогностичне

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Реферат на тему:
«Маркери запалення при атеросклерозі
та ішемічної хвороби серця.
Їх патогенетичне та прогностичне значення »

Маркери запалення при атеросклерозі
та ішемічної хвороби серця.
Їх патогенетичне та прогностичне значення
Під впливом прозапальних цитокінів ІЛ-6, ФНП-а клітини печінки продукують білки гострої фази запалення, з яких найбільш повно вивчена патогенетична та прогностична значущість УРП, 8АА і ФЛА 2, хоча безсумнівно, що в розвитку як атеросклерозу, так і його клінічних проявів беруть участь і інші білки гострої фази, такі як фібриноген, а 2-макроглобулін.
Патогенетична роль хронічного системного запалення в розвитку атеросклерозу підтверджується високу прогностичну значимістю вмісту в крові маркерів запалення, перш за все УРП. УРП є найважливішим білком гострої фази, найбільш високо чутливим і об'єктивним індикатором системного запального процесу. УРП отримав свою назву завдяки здатності реагувати з С-полисахаридом пневмококів; він виявився більш інформативним для прогнозування ризику розвитку та важкості перебігу ІХС, ніж ліпідні фактори ризику, і в осіб з рівнем СРП, що перевищує 3,8 мг / дл, відмічено зростання в 4 рази частоти розвитку стенокардії напруги. При лікуванні (3-адреноблокаторами або статинами частота нападів стенокардії напруги зменшується паралельно зі зниженням рівня СРП у плазмі [19].
УРП синтезується в печінці протягом перших годин після пошкодження, і його вміст у крові зростає при інфекційних процесах, при неінфекційному запаленні, некрозі тканин і новоутвореннях. Нормальна концентрація СРП у сироватці не перевищує 1 мкг / мл і збільшується при палінні, старінні, ожирінні, ГТЕ, хронічних інфекціях. При 0ст Р ° м запаленні зміст УРП зростає в 100 і більше разів Ропорціонально рівнем прозапальних цитокінів ІЛ-6 ФНП-а в сироватці.
При розвитку атеросклерозу рівень СРП особливо виражений-підвищується на тлі ГТЕ, тоді як між вмістом в крові СРП, загального ХС, ХС ЛПНЩ не зазначено залежності. У пацієнтів з ГХЕ і вираженими клінічними проявами ІХС рівень СРП підвищений на 50% в порівнянні з тими, у яких ГХЕ протікає безсимптомно. Статини сприяють суттєвому зниженню рівня СРП у крові, однак цей ефект не пов'язаний з їх впливом на вміст у плазмі загального ХС і ХС ЛПНЩ.
Наявність прямого зв'язку між змістом УРП в плазмі і ранніми ознаками атеросклеротичного ураження встановлено у дослідженні 79 здорових дітей у віці 7-12 років. ЕЗР плечової артерії у групі з низьким вмістом СРП (менше 0,1 мг / л) становило 9% і було знижене при його зростанні до 0,7 мг / л на 13%, понад 0,7 мг / л - на 28%. Показник ТІМ сонної артерії зростав пропорційно збільшенню вмісту в плазмі УРП. При цьому ні в одній з груп дітей не було встановлено ознак інфекційного процесу і серопозитивних до якого-небудь з патогенів [128].
При дослідженні 103 пацієнтів зі змішаною гле особи з клінічними проявами ІХС характеризувалися більш високим вмістом СРП (3,9 мг / л); при поєднанні ІХС та ЦД середній рівень СРП у плазмі становив 5,4 мг / дл, тоді як в осіб без коронарних і метаболічних явищ він не перевищував 2,5 мг / дл. При цьому між тяжкістю коронарних подій і рівнем СРП відзначалася пряма кореляція, але вона була відсутня між змістом УРП і загального ХС, ХС ЛПНЩ і ЛПВЩ. Застосування аторвастатину у цих хворих протягом 6 і 12 міс поєднувалося зі зменшенням вмісту СРП відповідно на 29 і 43%, і ці зміни також не корелювали із змінами рівня загального ХС і ХС ЛПНЩ, але прямо залежали від зменшення вмісту ТГ [90]. Ці дані підтверджують положення про те, що ГТЕ є більш значущим чинником розвитку системного запалення, ніж ГХЕ.
Зростання вмісту СРП у крові, корелює з товщиною інтими і ступенем ураження ендотелію, зазначено У значної частини хворих з хронічним перебігом ІХС. При багатофакторному аналізі, що включає всі класичні фактори ризику виникнення ІХС, рівень СРП у плазмі залишається статистично достовірним незалежним предиктором порушеної функції ендотелію, тоді як нормалізація вмісту СР супроводжується поступовим відновленням вираженості Е $ протягом 3 міс. За даними великих епідеміологічних досліджень, навіть невелике зростання вмісту в плазмі УРП у практично здорових осіб поєднується з підвищеним ризиком розвитку атеросклерозу та ІХС. Показано, що в чоловіків у верхньому квинтилей змісту СРП (більше 2,1 мг / л) ризик розвитку ІМ збільшено у 3 рази, мозкового інсульту - в 2 рази в порівнянні з особами в нижньому квинтилей (0,55 мг / л). У проспективному дослідженні 144 пацієнтів, у яких розвинулося симптоматичне ураження периферичних артерій, рівень СРП виявився на 35% вище, ніж у 144 випробовуваних, що не мали судинних поразок протягом 60 міс спостереження (відповідно 1,34 і 0,99 мг / л). При цьому ризик розвитку ураження зростав прогресивно в кожному наступному квартиль концентрації СРП [227].
У пацієнтів у віці від 43 до 55 років без ознак коронарної патології відзначена чітка залежність між рівнем у крові УРП і товщиною стінки сонної артерії, що зберігається після врахування традиційних патогенетичних факторів атеросклерозу. Прогностична значимість УРП підтверджена також результатами великого епідеміологічного дослідження, що включав 5742 чоловіків і 6605 жінок, які не мали ліпідних факторів ризику. Кількість коронарних подій (нестабільна стенокардія, ІМ, раптова смерть) протягом одного року спостереження зростала пропорційно до рівня СРП в діапазоні від 0,8 до 3,5 мг / л у розмірі 21% на кожен квартиль. Застосування лову-статина виявилося високоефективним у попередженні коронарних подій навіть в осіб з відносно нормальним вмістом ліпідів, але підвищеним рівнем СРП [227].
Рівень у крові УРП має високу прогностичну значущість як маркер ризику розвитку коронарного атеросклерозу і у жінок. У спостереженні, що тривав 3 роки, середній вміст СРП у групі, де розвинувся коронарний атеросклероз, було підвищено на 72%. Особливо велике прогностичне значення УРП при відсутності інших факторів ризику, і підвищений його рівень поєднується зі збільшенням ризику розвитку коронарного атеросклерозу в 4 рази в осіб без ГХЕ, в 3 рази - у осіб без гіпертензії в 5 разів - без ЦД та в 6,6 рази - без наявності в анамнезі ^ слідчого атеросклерозу. У дослідженні РН5 висока концентрація в плазмі УРП відповідала зростанням частоти розвитку інсульту - в 2 рази, ІМ - в 3 рази і периферичних уражень судин - в 4 рази Результати ряду великих багатоцентрових досліджень підтвердили, що підвищений рівень СРП у крові поєднується з несприятливим коротко-і довготривалим прогнозом ІХС, підвищеним ризиком розвитку коронарних подій. Було встановлено, що концентрація СРП у крові у практично здорових осіб і у хворих з ІХС корелює з ризиком розвитку ГКС, інсульту чи раптової смерті і є їх достовірним прогностичною ознакою. У хворих з нестабільною стенокардією рівень СРП, що перевищує 3 мг / л, поєднувався з зростанням більш ніж в 2 рази ризику розвитку ІМ, і ця залежність посилювалася при підвищенні його рівня понад 10 мг / л. Показано, що підвищений рівень СРП є достовірним предиктором підвищеного ризику ІМ, інсульту і необхідності коронарної реваскуляризації навіть при вмісті ХС ЛПНЩ нижче 130 мг / дл.
При багатофакторному аналізі і обліку інших чинників ризику (вік, куріння, ожиріння, гіпертензія, СД) виявилося, що тільки рівень УРП і ставлення загальний ХС / ХС ЛПВЩ мали незалежне прогностичне значення для визначення ризику розвитку коронарної та церебрососудістой патології. Дані досліджень останніх років переконливо показали, що терапевтичний ефект статинів знаходився в прямій залежності від вмісту в крові УРП і не корелював зі змінами показників обміну ЛП. Це означає, що він більшою мірою визначається здатністю статинів пригнічувати системну запальну реакцію, ніж надавати ліпідокоррігірующее дію [227].
Незалежне прогностичне значення рівня СРП у визначенні ризику коронарних подій як у хворих з ІХС, так і у практично здорових осіб показано в результатах ряду багатоцентрових досліджень. У здорових випробовуваних з вмістом СРП у верхньому квартиль ризик розвитку ІМ був збільшений в 2,9 рази, і ця залежність зберігалася протягом 6 років спостереження. Ризик розвитку основних кардіальних подій протягом 8 років спостереження у 936 початково здорових випробовуваних у верхньому квинтилей розподілу концентрації СРП був у 3 рази вище, ніж в осіб у нижньому квинтилей [227].
Крім цього, рівень УРП є достовірним показником результату дестабілізації клінічного перебігу ІХС - леталей ний результат був відзначений відповідно у 2,2; 3,6 і 7,5% хворих з ГКС випадків у кожному наступному тертіле розподілу концентрації в плазмі. В іншому дослідженні протягом 8 років спостереження у осіб у верхньому квартиль змісту УРП ризик розвитку ІМ був у 2,9, а інсульту - в 1,9 рази більше, ніж у нижньому.
Вміст у крові УРП як маркера запалення у пацієнтів з нестабільною стенокардією є не менш інформативним для прогнозування ризику кардіальної смерті, ніж утримання маркерів некрозу міокарда. Показано, що з 173 пацієнтів з рівнем тропоніну Т нижче 0,06 мкг / л летальний результат протягом 37 міс спостереження виникав у 1,2% хворих, з 367 пацієнтів з його рівнем 0,06-0,6 мкг / л - у 8,7% хворих і з 377 з рівнем тропоніну Т, що перевищує 0,6 мкг / л, - у 15,4% хворих. У 314 пацієнтів з рівнем СРП нижче 2 мг / л смертність склала 5,7%, у 294 пацієнтів з рівнем СРП 2 - 10 мг / л - 7,8%, у 306 осіб з рівнем СРП вище 10 мг / л - 16, 5%. Серед 314 пацієнтів із вмістом фібриногену в крові менше 3,4 г / л кардіальну смерть відзначали у 5,4% випадків, серед 300 пацієнтів з його рівнем 3,4-3,9 г / л - в 12%, у 303 пацієнтів з рівнем вище 4,0 г / л - у 12,9%. При цьому підвищений ризик летального результату був характерний для збільшеного вмісту в крові УРП незалежно від рівня тропоніну Т. Крім того, між вмістом у крові СРП і фібриногену, з одного боку, і тропоніну Т - з іншого, не відзначалося достовірної залежності. Це свідчило про те, що системне запалення більшою мірою можна розглядати як причину розвитку гострого ІМ, ніж як його наслідок. У проспективному дослідженні було встановлено, що вміст СРП у плазмі у хворих з ІХС, у яких розвинувся гострий ІМ, було збільшено в 4 рази в порівнянні з нормою і в 2 рази - у порівнянні з вмістом У осіб з неускладненим перебігом ІХС [99].
Встановлено також наявність кореляції між ризиком розвитку важких клінічних випадків після проведення коронарної ангіопластики і вихідним рівнем СРП: через 30 діб - у нижньому квартиль його змісту частота розвитку ускладнень склала 3,9%, у верхньому - 14,2%, і відношення між ними становила 3,69. У той же час, сама ангіопластика та імплантація стента також призводять до Розвитку запалення і значного зростання вмісту в рові УРП через 48-72 год після втручання [91].
Трансформація стабільної стенокардії у нестабільну залишається з підвищенням рівня СРП, 5АА та ІЛ-6 в плазмі, що свідчить про активацію локального та розвитку системного запального процесу [182]. У хворих, які перенесли нестабільну стенокардію, підвищений рівень СРП (вище 3 мг / л) є передвісником повторної дестабілізації.
У той же час, незважаючи на відзначається у більшості хворих з ГКС зростання вмісту в крові маркерів запалення і високу значимість рівня СРП як предиктор кардіаль-них подій у практично здорових осіб, осіб високого ризику розвитку ІХС і пацієнтів зі стабільною стенокардією [227], питання про те, якою мірою запалення є причиною дестабілізації процесу, а в якій - виникає як наслідок ушкодження міокарда, залишається спірним. Некроз міокарда може бути потужним стимулом для продукції УРП, і тому його рівень у крові розглядають не тільки як провісник, але і як маркер пошкодження серця. Показано, що концентрація СРП зростає через 4-6 год після розвитку ІМ і, подвоюючись кожні 6 год, збільшується через 24-96 год в 100 і більше разів [2].
У ряді досліджень показано, що рівень СРП у крові корелює з вивільненням КФК, розміром зони, а також з ризиком розвитку недостатності ЛШ і розривів його стінки. Крім цього, протягом року після перенесеного ІМ концентрація СРП вище 20 мг / л є незалежним чинником ризику розвитку аневризми шлуночка, серцевої недостатності та кардіальної смерті [11].
Однак в інших роботах встановлено, що рівень СРП достовірно підвищений у хворих з гострим ІМ переважно в тих випадках, де його розвитку передував достатньо тривалий період нестабільної стенокардії, тоді як гостре розвиток ІМ може не супроводжуватися зростанням вмісту в крові УРП. Крім того, високий рівень СРП при ГКС відзначений і в пацієнтів без біохімічних ознак некрозу міокарда (тропонин-від від'ємних) і тому може бути відображенням активації хронічного запального стану, характерного для атеросклерозу і предрасполагающего до руйнування атеросклеротичної бляшки.
Про самостійний прогностичному значенні УРП при свідчать і дані дослідження, в якому у осіб з але без ознак пошкодження міокарду та підвищення рівнів тропоніну I, зміст УРП нижче 5 мг / л в жодному разі супроводжувалося повторним розвитком кардіальних подій вище 5 мг / л - у 11% хворих. Крім того, у початково здорових випробовуваних прийом аспірину і статинів попереджав розвиток кардіальних подій тільки при високих цифрах УРП. Це означає, що підвищення його рівня є відображенням у більшою мірою системного запалення, ніж ушкодження міокарда; зазвичай воно поєднується з підвищенням рівня прозапальних цитокінів ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-а і має найгірший прогноз.
Крім цього, виживаність хворих з ГКС максимальна при нормальному рівні СРП та тропоніну і мінімальна при зростанні рівня обох, а збільшене значення кожного з показників - тропоніну, УРП і ІЛ-6 - є достовірним передвісником важкого результату. Найбільший ризик розвитку повторних коронарних подій протягом 6 міс у осіб з ГКС відзначений при одночасному підвищенні рівня СРП та тропоніну I, тоді як за відсутності цих змін повторних кардіальних подій не спостерігали. Ці дані також свідчать про самостійне прогностичне значення рівня СРП у крові, не що залежить від наявності некрозу міокарда.
Кілька відмінні висновки були зроблені при зіставленні характеру та динаміки запалення з особливостями клінічного перебігу ІХС. У пацієнтів зі стабільною стенокардією відзначено достовірне підвищення рівня СРП і § 1Сам-1 як індикаторів системного запального процесу, що є одним з ініціюючих факторів атеросклерозу. Вміст у крові молекул адгезії 8УСАМ-1 залишалося незмінним при стабільному перебігу ІХС, але різко зростала перед розвитком гострих коронарних подій, незалежно від змін рівня СРП, що свідчило про провідну роль локального запального процесу в руйнуванні атеросклеротичної бляшки. У той же час, при ГКС рівень СРП підвищувався пропорційно появі біохімічних маркерів некрозу міокарда, тоді як Рівень § 1Сам-1 залишався таким же, як і у пацієнтів без некрозу. На цій підставі автори прийшли до висновку, що Наявність молекул адгезії Кусама-1 в крові є індикатором уповільненого локального запалення в межах атеросклероческой бляшки, що передує її руйнування і, можли-'провокуючого його. А такі маркери запалення, як УРП Го з'являються в крові, в основному, як наслідок системного запалення, що лежить в основі розвитку атеросклерозу, в осіб з клінічними симптомами ІХС - і як результат гострого пошкодження міокарда [21].
Про можливу значущості рівня СРП як відображення гострої фази відповіді на некроз міокарда свідчить і встановлена ​​в ряді досліджень прямий кореляційний зв'язок у хворих з ГКС між вмістом у крові тропоніну I і УРП, а також поява чіткої залежності між вмістом в крові УРП і летальним результатом тільки через 24 год після розвитку гострого ІМ.
Прогностична значущість рівня СРП у плазмі у осіб з ІХС визначається наявністю прямого його залежності від стану атеросклеротичної бляшки. Так, при постмортальне дослідженні 302 випадків раптової смерті рівень СРП становив у середньому 3,2 мг / л при гострому розриві бляшки, 2,9 мг / л - при її ерозії, 2,5 мг / л - при стабільній бляшці і 1,4 мкг / мл - у контролі. Стан бляшки корелювало з рівнем СРП незалежно від віку, статі, куріння та індексу маси тіла (ІМТ). Інтенсивність фарбування макрофагів атеросклеротичних уражень за УРП була достовірно вищою у випадках збільшеного його вмісту в плазмі, означаючи наявність у пацієнтів з ІХС прямого зв'язку змісту СРП у плазмі і в атеросклеротичної бляшки. Існування цієї зв'язку патогенетично зумовлено тим, що УРП може синтезуватися не тільки в печінці, але і безпосередньо в макрофагах в зоні запалення. Показано що в атеросклеротичних бляшках УРП локалізується в пінистих клітинах або пов'язаний внеклеточно з білками комплементу [34]. Крім цього, встановлено також здатність судинних ГМК продукувати й вивільняти УРП при стимуляції прозапальних цитокінів. Так, інкубація ГМК вінцевої артерії людини з ФНП-а, ЛПС або поєднанням ІЛ-1 та ІЛ-6 протягом 48 год супроводжувалася зростанням продукції УРП в 3 рази. В аналогічних умовах продукція УРП гепатоцитами зростала в 10 разів, а в культурі ендотеліоцитів пупкової вени продукцію УРП не виявляли. Ці дані дозволили зробити висновок, що посилене утворення СЩ судинними ГМК під дією прозапальних цитокінів може бути одним з факторів прогресування атеросклеротичного ураження стінки судини [38].
Збільшений вміст СРП у плазмі у осіб з ІХС мож визначатися наявністю у більшості з них надлишкової ма тіла або ожиріння, яке в даний час розглядають як одну з найважливіших причин розвитку системного запального процесу. У 83 здорових жінок з ожирінням в умовах дієти з низьким вмістом жиру протягом 12 тижнів відзначали чітку кореляційну залежність між втратою ваги і зменшенням вмісту СРП: і при втраті ваги в середньому 8 кг зміст УРП в плазмі зменшилася на 26% [103]. Підвищена продукція УРП в осіб з ожирінням пов'язана з зростанням концентрації ІЛ-6 в плазмі, одним з основних джерел якого є адипоцити, і тому вона пропорційна жирової маси. Це підтверджується тим, що при зменшенні маси тіла первинно зменшується продукція ІЛ-6 і тільки потім - зміст УРП.
Фундаментальні дослідження дозволили встановити, що УРП є не лише маркером, а й медіатором системи запалення і фактором ризику розвитку атеросклерозу та ІХС, що не поступається за значимістю змісту ХС ЛПНЩ в плазмі. Відсутнє в стінці нормальних вінцевих артерій, УРП виявляється в потовщеній інтимі під ендотелієм на всіх етапах атерогенезу в тісному зв'язку з відкладенням ліпідів як внутрішньо-, так і позаклітинної. Локалізація УРП в стінці судини ідентична локалізації цероїду, а зміст позитивно корелює з товщиною інтими і негативно - з величиною судинного просвіту.
Показано, що зростання вмісту СРП у плазмі супроводжується порушенням функції ендотелію, і інкубація ендотеліоцитів з рекомбінантним УРП людини в концентрації більше 5 мг / л протягом 24 год супроводжувалася значним зменшенням експресії мРНК і білка еМО5, пригніченням базальної і стимульованої продукції N0. При цьому наголошувалося також пригнічення ангіогенезу, як базального, так і стимульованого VЕСР, в поєднанні з активацією апоптозу ендотеліоцитів, зростанням експресії в 10 разів 1Сам-1, Усама-1 і Е-селектину. У високій концентрації (100 мг / л) УРП в 7 разів збільшував продукцію МСР-1 культурою ендотеліоцитів пупкової вени. Ці ефекти були опосередковані здатністю УРП активувати продукцію ендотеліоцитами ЕТ-1 і ІЛ-6 [208] і різко пригноблювалися моноклінальними антитілами до ІЛ-6 і бозертаном - блокатором рецепторів ЕТ-1. Динаміка і вираженість експресії молекул адгезії під дією СРП були аналогічні тако-при дії ІЛ-1Установлено також, що УРП бере безпосередню участь в дестабілізації атеросклеротичної бляшки, що обумовлено його здатністю стимулювати продукцію ММР § запальними клітинами. У дослідженні, проведеному на гістіоцитах і макрофагах людини, показано, що їх інкубація протягом 24 годин у середовищі, що містить УРП у концентрації 100мкг/мл, супроводжувалася зростанням в 3-5 разів продукції ММР-1 при тому, що продукція Т1МР-1 не змінювалася [294].
УРП також грає істотну роль в імунітеті в якості опсонін; зв'язуючись з полісахаридами мікроорганізмів і мембранами пошкоджених клітин, він сприяє їх видаленню. УРП бере участь в утворенні пінистих клітин, так як.] Він здатний зв'язуватися з апоВ-містять ліпопротеїнами (ЛПНЩ і ЛПДНЩ), опсонізіруя їх і роблячи доступними для I захоплення макрофагами через специфічні мембранні імуно-глобуліновий рецептори СО32. Зв'язуючись з Рс-рецепторами на макрофагах, УРП підвищує їх активність, стимулює експресію ТФ і продукцію радикалів кисню, сприяючи оксидації ЛПНЩ у місцях скупчення макрофагів [208].
Проте основним механізмом проатерогенного дії УРП є його здатність у комплексі з ЛП активувати систему комплементу за класичним шляхом - через зв'язування з компонентом С1я, так як саме нерегульована активація макрофагів і системи комплементу лежить в основі пошкодження стінки судини, накопичення в ній ліпідів і тому є найважливішим механізмом атерогенезу. Показано, що дефіцит С6 компонента комплементу, як і зменшення вивільнення М-С8Р і порушення функції макрофагів попереджають розвиток атеросклерозу у мишей і кроликів, що знаходяться на атерогенной дієті [153]. Крім цього, локалізація КМА, С5 (3-9 компонентів комплементу в стінці судини збігається з відкладеннями холестерину і передує розвитку ураження у кроликів із спадковою ГХЕ. При імунохімічної дослідженні ранніх атероскле-ротіческіх поразок вінцевих артерій людини, отриманих при аутопсії, також встановлена ​​поєднана локалізація УРП з КМА в фіброзномишечних утвореннях інтими.
Ці дані свідчать про можливість активації системи комплементу з утворенням КМА безпосередньо в бляшці. Це здійснюється переважно за класичним пут * 1 за участю УРП, який локалізується спільно з компонентами комплементу на мігрували в бляшку ГМК, Практично всі компоненти класичного шляху активації комплементу, як і УРП, продукуються безпосередньо в клітинах стінки артерії, і вираженість їх експресії в бляшці значно зростає в міру прогресування атеросклеротичного ураження. Клітини нормальної стінки судини продукують також інгібітори комплементу, але їх зміст у бляшці в умовах ГХЕ не збільшується.
Позитивне забарвлення за УРП, але ізольовано від комплементу, встановлено також у пінистих клітинах [273], де наявність УРП пов'язано зі здатністю макрофагів здійснювати його синтез [144]. У зв'язку з цим локальна концентрація СРП у атеросклеротичних ураженнях значно перевищує його рівень у плазмі, який тільки частково відображає вираженість запального процесу в бляшці і схильність її до руйнування.
Відзначено значну подібність процесів, що протікають в атеросклеротичної бляшці і в тканини мозку при хворобі Альцгеймера. Відкладення (3-амілоїду активують макрофаги, стимулюють посилену продукцію ними УРП, компонентів комплементу з його активацією класичним шляхом. У результаті КМА локалізується на пошкоджених нейронах, викликаючи їх деструкцію. Аналогічним чином при ІМ у серце синтезуються всі компоненти комплементу, і КМА пошкоджує кардіоміоцити не тільки в інфарктної зоні, а й за її межами. При цьому також відзначають сочетанную локалізацію УРП і КМА Проте думка про самостійне патогенетичне значення СРП у прогресуванні та дестабілізації ІХС поділяють не всі дослідники. Так, при спостереженні протягом 5 років у 1395 чоловіків встановлена пряма залежність між вмістом у плазмі УРП і частотою розвитку кардіальних подій, переважно з розвитком летального результату, і ставлення їх частоти між верхнім і нижнім квинтиля змісту УРП склало 2,2. У той же час, зміст УРП корелювало з великим числом факторів ризику виникнення ІХС , і після обліку таких чинників, як куріння і ожиріння, зв'язок УРП з ІХС ставала недостовірною. У дослідженні, що включало] 1008 учасників без ознак ІХС, УРП і фібриноген як маркери запалення корелювали з великою кількістю чинників ризику виникнення атеросклерозу такими як ожиріння, резистентність до інсуліну та його вміст у крові натще [78], але не мали самостійної прогностичної цінності. Це дало підставу для припущення, що збільшений вміст УРП не має патогенетичного значення і є лише віддзеркаленням системної запальної реакції, і перш за все, підвищеної реактивності моноцитів і збільшеною продукції прозапальних цитокінів, включаючи ФНП-сс, ІЛ-1 та ІЛ-6. Відомо, що ці цитокіни не тільки індукують утворення УРП в печінці, але й мають самостійним ушкоджує, на клітини стінки судини.
Крім цього, протягом 12 місяців після проведення ангіопластики розвиток рестенозу відзначали практично у всіх хворих, у яких при виписці рівень СРП був підвищений, тоді як у пацієнтів з нормальним його змістом рестеноз не виникало. Однак, на думку авторів, залишається неясним, в якій мірі ця залежність є патогенетичним наслідком зростання концентрації СРП (в 100-1000 разів через 24-48 год після пошкодження стінки судини), а в якій - відбиває шкідливу дію запальних цитокінів ІЛ-1 ( 3 та ІЛ-6, які є, з одного боку, активаторами секреції УРП клітинами печінки, з іншого - потужними стимулами клітинної проліферації, що лежить в основі розвитку неоінтими.
Рівень циркулюючої секретуватися фосфоліпази А 2 (сФЛА) також є чутливим і досить високо специфічним індикатором активності атеросклеротичного процесу і ризику розвитку гострих коронарних подій в осіб з ІХС. Циркулююча сФЛА 2 - реактант гострої фази, експресують-ся в стінці артерій при локальному запаленні, поряд з ФНП-а є потужним активатором моноцитів і відіграє суттєву роль у атерогенезе. Здатність сФЛА 2 викликати зниження рівня ХС ЛПВЩ і АпоА-1 в плазмі є одним з провідних механізмів проатерогенного дії запалення. У мишей з генетичної кой гіперекспрессіей сФЛА ^ асоційованої з ЛПВП, відзначений 'значне зменшення вмісту в плазмі фосфолипид 0> ХС ЛПВЩ, АпоА-1. ЛПВЩ цих тварин характеризувалися меншим розміром, містили зменшена кількість фосфоліпідів та ефірів ХС, але були збагачені ТГ. Відповідь гострої фази, відтворений у цих тварин введенні ЛПС, супроводжувався значним зростанням змісту сФЛА 2 і 5АА в плазмі, а через 12 год відзначали зменшення вмісту в плазмі ХС ЛПВЩ, АпоА-1, фосфоліпідів більш ніж в 2 рази [270].
Прозапальні цитокіни, ендотоксин, окислені ЛПНЩ багаторазово підсилюють утворення сФЛА 2 в моноцитах; найвищий її рівень виявляють у атеросклеротичної бляшці, де вона зв'язується з протеогликанами і забезпечує, подібно ЛПЛ, фіксацію ЛПНЩ до колагену. Крім прямого гідролітичного дії на фосфоліпіди клітинних мембран з утворенням СЖК, СФЛА2 також здатна взаємодіяти з відповідними рецепторами на моноцитах і активувати їх, що супроводжується зростанням продукції МСР-1, вивільненням ІЛ-6 і посиленням метаболізму арахідонової кислоти в результаті як активації цитозольної ФЛА 2, так і експресії ЦОГ-2
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
50.5кб. | скачати


Схожі роботи:
Фізична реабілітація при ішемічній хворобі серця на лікарняному етапі
Фізична реабілітація при ішемічній хворобі серця на диспансерному етапі
Особливості міокардіальної ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії при ішемічній хворобі серця
Клiнiко патогенетичне значення змін експiратiв при хронічній ревматичній хворобі серця
Імунний компонент запалення при атеросклерозі і механізми його розвитку
Маркери функції ендотелію та запалення у молодих осіб з обтяженою щодо артеріальної гіпертензії спадковістю
Антиатерогенна дія кріоконсервованої плаценти при експериментальному атеросклерозі
Інтенсивна терапія при опіковій хворобі
Білкові порушення при хворобі подагра
© Усі права захищені
написати до нас