Цей файл узятий з колекції Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030 / 434 Andrey Novicov
Пишемо реферати на замовлення - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних
рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.
Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!
ЛЕКЦІЯ
ТЕМА: ПРЕПАРАТИ ВПЛИВАЮТЬ НА згортання крові.
Останнім часом на цю групу препаратів звертають велику увагу у зв'язку з тим, що виявилося що при ряді патологічних станів, особливо при серцево-судинної патології зміни згортання крові грають важливу роль і в деяких випадках нормалізація системи згортання крові призводить до зменшення патологічного процесу. Вважають що в місцях стенозу (звуження артерій) утворюються тромбоцитарний агрегати і тромби, і це призводить до порушення гемостазу. На першому етапі в утворенні тромбу беруть участь тільки тромбоцити і судинна стінка (первинний мікроциркуляторних або судинно-тромбоцитарний механізм гемостазу). Цей механізм має оборотний характер, і якщо в цей період введемо ті чи інші препарати то утворення тромбу не відбувається. Але якщо на цьому етапі (первинного тромбоцитарного гемостазу) ми не надамо допомоги те втягується другий механізм - макроціркуляторний механізм гемостазу (Гемокоагуляційний). У цю систему втягується вся система згортання крові (тканинна і кров'яна системи).
Основні механізми утворення тромбів. Вважають що в системі гемостазу виділяють три основні компоненти: судинна стінка, тромбоцити, згортання і антісвертивающей система крові. Ці системи автономні і мають саморегуляцією. Але в той же час загальну регуляцію цих системи здійснює нервова система, імунна система, ендокринна система. Кожен компонент цієї системи виконує строго певну роль, і замінити функцію однієї системи іншою фактично не можна, тому при оцінці стану гемостазу ми повинні оцінювати стан судинної стінки, тромбоцитів і згортання і антісвертивающей систем. Як правило, коли визначають стан гемостазу у хворого найчастіше визначають стан якоїсь однієї системи, і тому при постановці діагнозу виникає дуже багато помилок. Сама система гемостазу виконує кілька функцій в організмі:
регуляція проникності і резистентності судинної стінки, які перешкоджають надмірному надходженню рідини в тканині, і навпаки виходу тканинної рідини в кров.
підтримання крові в рідкому стані
зупинка спонтанних і травматичних крововиливів і крововтрат і зберігає тим самим постійний ОЦК
усунення наслідків постійного внутрішньосудинного згортання крові і перешкоджає утворенню тромбів і крововиливів
є важливою ланкою в процесах запалення, регенараціі, клітинного та гуморального імунітету.
Практично при будь-якому захворювань відбувається порушення гемостазу, і в деяких випадках порушення гемостазу відіграють вирішальну роль у процесі. Наприклад, якщо до сепсису приєднується ДВС-синдром то як правило такі хворі гинуть; при серцево-судинному захворюванні розвивається тромбоз судин, то також прогноз стає несприятливим.
Роль першої ланки - судинної стінки. У цій ланці основну роль грає ендотелій судини. У судинному ендотелії виробляється ряд речовин беруть участь як в системі згортання, так і в антісвертивающей системі. У судинній стінці виділяються простацикліни і простогландин Е - це один з компонентів надають судинорозширювальну і антіаггрегантное дію. Виділяється антитромбін 3 - інгібітор тромбіну, гепарин та деякі інші глюкозоаміни. Гепарин і антитромбін утворюють комплекс (гепарин-антитромбін-гепарин). Цей комплекс локалізується на рецепторах стінки судини і робить стінку посудини не змочувані і тим самим сприяє ковзанню формених елементів у стінці. Як правило при порушенні гемостазу в організмі виникає дефіцит антитромбіну 3, особливо коли вводять великі дози гепарину. Четвертий чинник - тканинний активатор фібринолізу, цей фактор викликає лізис первинно-утворюються тромбів і перешкоджає тромбоутворенню на першому етапі. У системі згортання ендотелієм судини виділяється тканинної тромбопластин - третій фактор згортання крові (виділяється у відповідь на пошкодження судини), фактор Віллебранда (кофактор аггрегаціі і адгезії тромбоцитів), кофактор плазміногену, колагену, волокна 3-4 типу. Ці фактори беруть участь в утворенні атерогенних бляшок судин. Крім того ендотелій здатний поглинати з крові активні прокоагулянти і нейтралізувати їх. Ендотелій також бере участь в утворенні тромбів і в її розпаді. При пошкодженні судинної стінки або при підвищенні проникності стінки, освіті атерогенних бляшок властивості судинного ендотелію змінюються і створюються умови для порушення гемостазу для утворення первинного тромбу.
Друга ланка - тромбоцити. Тромбоцити живуть 7-9 днів, володіють 4 основними властивостями і виконують таку роль у тромбоутворенні:
зміни у властивостях тромбоцитів є пусковим моментом при стенокардії і особливо при інфаркті міокарді. Тромбоцити здатні адгезованими до пошкодженої судинної стінки і тим самим бути пусковим механізмом у розвитку пристінкового тромбу.
тромбоцити здатні агрегованих один з одним і утворювати первинний тромбоцитарний тромб, який може призвести до оклюзії артерії з виникненням ішемії та некрозу. Встановлено що аггрегаціонная здатність тромбоцитів підвищується в ранкові години, і тому вважають що велика частота ішемії міокарда зустрічається в ранкові години пов'язана в цим фактором.
самі тромбоцити здатні синтезувати деякі речовини впливають на гемостаз: тромбоксан А - є одним з основним вазоконстриктором і аггрегантом. Тромбоксан А є антагоністом простацикліну. Між цими двома речовинами є в нормі рівновагу. З віком співвідношення тромбоксан-простациклін зсувається в бік збільшення утворення тромбоксану - з віком підвищується згортання крові. Тромбоцити також виділяють серотонін, АДФ, бета-тромбоглобуліна та ін Тромбоцити в крові знаходяться в двох станах - неактивні і активні форми. Неактивна форма як правило в утворенні тромбу не беруть участь. Вони являють собою двоопуклі диски, не здатні прилипати один до одного і інших елементів. Неактивні тромбоцити постійно поглинаються ендотелієм судинної стінки і використовуються ендотелієм для регуляції стійкості ендотелію і є носіями енергії (саме при їх появі відновлюється здатність ендотелію до скорочення). при зниженні вмісту неактивних тромбоцитів судинна стінка стає крихкою і легко повреждаемой. Активна форма тромбоцитів - кулястої форми і відростками (шипами). Цими шипами тромбоцити утворюються один з одним містки і вони здатні до повноцінному адгезії і аггрегаціі. В основі активації тромбоцитів лежить вміст кальцію. Вважається що первинним механізмом активації тромбоцитів є підвищення вмісту іонізованого кальцію в цитоплазмі тромбоцитів. Разом з підвищенням активності кальцію збільшується активність кальмодуліну і ці два фактори сприяють перетворенню в активну форму. Під дією кальцію відбувається зміна міозінових волокон та освіта міозину з актином. Іонізований кальцію активує фосфоліпазу С і А (ці ферменти сприяють виділенню з фосфоліпідів арахідонової кислоти) і тим самим запускається каскад метаболізму арахідонової кислоти, в кінці якого освіта перікісних з'єднань і тромбоксану і простацикліну. У нормі у відповідь на таку активацію тромбоцитів в судинній стінці посилюється утворення простацикліну і співвідношення відновлюється. Якщо виділення простацикліну ендотелієм порушено, то підвищення виділення тромбоксану призводить до утворення первинного мікроциркуляторного тромбу, який може з'явитися первинним механізмом для утворення закупорки судини. Чималу роль в активації тромбоцитів відіграє співвідношення нуклеотидів - цАМФ і цГМФ. Вважають що збільшення цАМФ знижує аггрегацію тромбоцитів, зменшує їх активність і тим самим знижує згортання крові. ЦГМФ володіє протилежною дією. У нормі ці нуклеотиди знаходяться в рівновазі. ЦАМФ - антіаггрегантное дію.
Таким чином, в утворенні тромбу і підвищенні згортання крові первинну роль відіграє: стан судинної стінки (виділення простацикліну і гепарину, антитромбіну 3), стан тромбоцитів, співвідношення циклічних нуклетідов, співвідношення простогландінов і активність кальцію.
На другому етапі включається кров'яна система згортання, включається система протромбіну-тромбіну, фібриногену-фібрину.
Препарати що впливають на згортання крові.
ПЕРША ГРУПА - антіаггреганти.
На сьогоднішній день налічується десять груп, різних за механізмом дії.
інгібітори циклооксигенази. Блокуючи циклооксигеназу порушують процес метаболізму арахідонової кислоти і запобігають виділенню тромбоксану, перешкоджають перетворенню неактивних тромбоцитів в активні. В основному використовуються три препарати: аспірин, індометацин, піроксикам. У залежності від дози можна отримати або тільки антіаггрегантний ефект, при збільшенні дози порушують синтез не тільки тромбоксану, але і простацикліну, тим самим ефект їх буде значно знижуватися. При введенні аспірину в дозі від 40 до 126 мг блокується переважно циклооксигеназа тромбоцитів і наршуется утворення і виділення тромбоксану, при цьому простацікліновий механізм практично не порушується, отже отримуємо потужний антіаггрегантний ефект. Якщо доза аспірину буде збільшена до терапевтичної дози (0.5 по 3 рази на день) то буде блокуватися синтез тромбоксану і простацикліну і ефект буде послаблюватися. Тому для профілактики ІХС, інфаркті міокарді за рекомендацією ВООЗ вважають що доцільно призначати аспірин у добовій дозі від 80 до 126 мг (максимально до 160 мг). Також є залежність від форми аспірину - аспірин краще всмоктується в рідкому вигляді, ніж у вигляді таблеток. При призначенні аспірину в цих дозах, він дає мінімальну кількість побічних ефектів - практично не проявляється ульцерогенний ефект, шкідлива дія на лейкопоез.
Піроксикам рекомендують при інфаркті міокарда і при стенокардії призначати по 0.05 мг на кг ваги (при 60 кг ваги треба призначити 3 мг на добу). Дозу можна розділити на два прийоми.
Застосовують саме ці препарати бо, ацетилсаліцилова кислота блокує циклооксигеназу необоротно, звідси стабільний ефект. Піроксикам також блокує циклооксигеназ на 18-20 годин.
При призначенні цих препаратів бажано спостерігати згортання і максимальну дозу призначати профілактично, пам'ятаючи про те що аггрегаціі підвищується в ранкові години.
Активатори простаціклінсінтетази. Виділяють кілька підгруп:
препарати містять нікотинову кислоту (ніацин, никошпан, ксантинолу нікотинат). Підвищуючи активність ферменту в ендотелії судини препарат сприяє утворенню простацикліну і тим самим розширенню судин і антіаггрегантному ефекту.
препарати, що впливають на вміст цАМФ - препарати, які підвищують її зміст:
інгібітори фосфодіестерази. За рахунок блокади фосфодіестерази ми перешкоджаємо руйнування цАМФ (ксантіни - трентал - володіє найбільш потужним ефектом). Трентал також є судинорозширювальною препаратом, робить позитивний вплив на формені елементи крові - під дією трентала змінюється еластичність мембрани еритроцита та ін елементів. Еритроцити стають більш податливими, легше проходять крізь дрібні судини, тому під дією трентала поліпшуються реологічні властивості крові. Трентал призначають від 250 до 750 мг на добу, тривалість лікування обумовлена виглядом та перебігом захворювання.
стимулятори аденілатциклази - дипіридамол (курантил), простогландин Є. Вважають що антіаггрегантная доза дипіридамолу коливається в межах 150-250 мг (думки розходяться).
Інгібітори аденозіндіфосфорной кислоти (АДФ) - фібрати - клофібрат, ліпонтіл. Самі по собі як антіаггреганти використовуються рідко, але в лікуванні атеросклерозу виявляють антіаггрегантное дію, тому потрібно знижувати дозу інших антіаггрегантов на 1 / 3 або на 1 / 2.
інгібітори тромбоксансінтетази - трапеділ.
препарати зменшують адгезію і аггрегацію тромбоцитів - тиклид (тиклопідин). Зменшує аггрегацію, перешкоджає утворенню містків між тромбоцитами. Зменшує виділення аденозину і за рахунок цього поліпшуються реологічні властивості крові. Зазвичай призначають по 250 мг 2 рази на добу.
препарати - фальшиві замінники арахідонової кислоти - ненасичені жирні кислоти (полієн містить 25% декозогексаеновой кислоти, омега - 3). Також ці препарати можна замінити ненасиченими жирними оліями, або риб'ячий жир, рибні продукти (в глибоководних риб зміст декозопентаеновой і декогексаеновой кислот значно більше ніж в інших сортах риби). Вони ніби конкурують з арахідонової кислотою в метаболізм включається декозопентаеновая кислота і утворюються тромбоксани і простацикліни, але тромбоксан при цьому значно менш активний. Добова доза 2-6 р. ці препарати добре переносяться, застосовуються при лікуванні тромбозу, мозкового кровообігу, бронхіальної астми і т.д.
кальцієві антагоністи. Зменшують перехід неактивних тромбоцитів і в активні. Стабілізують мембрани еритроцитів, зменшують утворення аденодіфосфорной кислоти. При лікуванні кальцієвими антагоністами підбір і призначення інших антіаггрегантов повинен бути під лабораторним спостереженням.
інгібітори ангіотензіпревращающего ферменту. Механізм антіаггрегантного дії полягає в уповільненні інактивацію простацикліну, тому що він руйнується тією ж ферментом.
антагоністи серотоніну (ципрогептадін) - великого клінічного значення як антіаггреганти не мають.
бета-блокатори, місцеві анестетики за рахунок стабілізації мембран тромбоцитів проявляються антіаггрегантное дію.
ДРУГА ГРУПА - антикоагулянти.
Діляться на прямі і непрямі. З прямих найбільше значення має гепарин. Гепарин виробляється огрядними клітинами, багато гепарину виділяється в легеневій тканині, кишечнику. Основна роль гепарину полягає в утворенні комплексу гепарин-антитромбін 3-гепарин. При введенні великих доз гепарину створюється дефіцит антитромбіну 3. Без антитромбіну 3 сам гепарин мало активний. Гепарин також зменшується в'язкість крові, покращує її реологічні властивості, зменшує проникність судин і підсилює струм кров. Гепарин за рахунок утворення комплексів зменшує аггрегацію і адгезію формених елемнти крові. Виявляється також липолитическое дію, діуретичний ефект, покращує нирковий кровообіг, коллатеральное кровопостачання. Володіє протизапальною дією. Метаболізм гепарину відбувається в печінці, і частково в незмінному вигляді виводиться із сечею. Період напіввиведення залежить від дози. При веденні 5-10 тис. Од період напіввиведення відповідає 2.5 - 3 години (час дії близько 6 годин). Контроль за ефектом гепарину проводять за часом згортання крові та часу кровотечі. Час згортання крові при нормальній дозуванні гепарину має збільшуватися в 1.5 - 2 рази. Первинна доза гепарину зазвичай 5-10 тис. ОД при внутрішньовенному введенні. У малих дозах гепарин надавати коагулянтний ефект, тому дози до 5 тис є коагулянти. Ця властивість використовується при паренхіматозних кровотечах. Максимальна доза зазвичай 40 тис. ОД. При підшкірному введенні початкова доза 15 тис. ОД. Для профілактики вводять 5 тис. ОД кожні 12 годин. Скасування гепарину проводять на тлі непрямих антикоагулянтів. Поступово зменшують дозу і збільшують інтервали між введеннями так як при швидкій скасування можливий синдром відміни, які проявляється можливістю утворення тромбів. При передозуванні гепарину можливі кровотечі, при тривалому застосуванні можлива тромбоцитопенія. Тому якщо гепарин вводиться більше 1 тижня, то обов'язково проводиться контроль за тромбоцитами. При введенні гепарину можливе підвищення АЛТ і АСТ. Можливі алергічні реакції - нудота, блювота, втрата смаку. При передозуванні вводять протаміну сульфат. Зараз проводять хронотерапії з гепарином - вводять 5 тис о 8 годині, і 10 тис на 24 години. Гепарин можна вводити разом з антибіотиками, оскільки різко знижується їх активність; з глікозидами, вітамінами.
Низькомолекулярні гепарини - нова група. Налічується 7 препаратів, відрізняються між собою різними джерелами і способами отримання. Кліварін, праксіпарін. Ці препарати відрізняються від гепарінатем, що мають меншу молекулярну масу і це дає збільшення біодоступності, тому час дії зростає і їх вводять 1 раз на добу. Звичайно можна вводити протягом 7-10 днів. Ці препарати роблять виражений антитромбоцитарних і слабкий антикоагулянтний ефект. Їх вводять тільки під шкіру (зазвичай під шкіру живота). Доза підбирається індивідуально залежно від патологічного стану. Їх не можна комбінувати між собою і не можна заміняти один одним (при переході з одного препарату на інший повинен бути інтервал не менше 2 днів). Обережністю при нирковій та печінковій недостатності. Ускладнення ті ж самі - некроз в області введення, тому вводять повільно. При передозуванні вводять протаміну сульфат.
Непрямі антикоагулянти: дикумарин, синкумар - кумаринові, некумаріновие - фенилин. Механізм дії - конкуренція з вітаміном К. За рахунок чого зменшується утворення проконвертина, 9, 10 факторів. Призначають всередину. Дія починається через 8-12 годин, триває до 24-72 годин. Ці препарати значно зв'язуються з білками крові і виділяються з організму частково жовчю і при цьому повторно реабсорбуються. При призначенні препаратів з більш високим афінітетом до білків треба пам'ятати що концентрація вільних антикоагулянтів зростає і спостерігається кровоточивість. Частіше це втречается при поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами (витіснення і сумація ефектів). Подібний ефект може бути при призначенні сульфаніламідних препаратів. Також при їх призначенні посилюється виділення сечової кислоти, тому можуть явища загострення у хворих з артритами. Ці препарати розслаблюють мускулатуру бронхів, кишечника, матки. При тривалому лікуванні обов'язковий контроль за системою згортання (визначення протромбіну). Антагоністом є вікасол (ефект повільний і слабкий).
Як антикоагулянтів можуть бути використані рідкоземельні метали - скан і лантан (входять до складу багатьох полівітамінів).
Також антикоагулянтну дію мають препарати з отрути змій - Аргин (отримують від гадюки).
Фібринолітики - прямі (фібринолізин, стрептокіназа, стрептодеказа) використовуються при тромбозах. Рекомендують вводити разом з гепарином.