Література - Фармакологія діпріван пропофол

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Вісник інтенсивної терапії. Діпріван. 7

Цей файл узятий з колекції Medinfo

http://www.doktor.ru/medinfo

http://medinfo.home.ml.org

E-mail: medinfo@mail.admiral.ru

or medreferats@usa.net

or pazufu@altern.org

FidoNet 2:5030 / 434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru


У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних

рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.


Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!


Вісник інтенсивної терапії. Діпріван.

Діпріван (пропофол): ФАРМАКОКІНЕТИКА, фармакодинаміку, ЗАСТОСУВАННЯ

В. М. Мізіков

Відділ анестезіології Моніка, Відділ анестезіології НИХ РАМП

Москва

У січні 1993 р. Фармкомітету МОЗ РФ був зареєстрований і, таким чином, дозволений до клінічного застосування в нашій країні новий у вітчизняній анестезіології препарат - діпріван.


Діпріван (пропофал) був синтезований у 1976 р. англійським хімічним концерном "IСI" в рамках реалізації спеціальної програми з розробки внутрішньовенних засобів для анестезії короткою і ультракороткою тривалості дії. Слід зазначити, що фармацевтичний департамент цього концерну, нині іменований фірмою "2епеса", має славну історію і відому заслугу перед світовою анестезіологією: саме там був синтезований в 1956 р. широко відомий галогенсодержащих інгаляційний анестетик флюотан (прообраз вітчизняного фторотан та інших його аналогів - галотану і наркотана). Там же був створений і перший в світі бета-блокатор - індерал.


За своєю хімічною структурою препарат являє собою 2,6 - діізопропілфенад, що випускається у вигляді водно-масляної емульсії білого кольору з нейтральним рН. Препарат чудово зберігається при кімнатній температурі і не підлягає заморожуванню. Форма випуску - ампули по 20 мл і флакони по 50 і 100 мл. Крім основної речовини (10 мг / мл) він містить у своєму складі воду, NaОН, гліцерин, очищені яєчні фосфатиди, соєве масло.


Остання обставина дала підставу ряду дослідників не рекомендувати діпріван для пацієнтів, що мають в анамнезі ідіосинкразію до яєць. Проте стовідсоткового підтвердження на практиці це не має. Незважаючи на наявність масляних компонентів у складі препарату, він повністю відповідає вимогам міжнародної конвенції по допущенню до введення в кровоносне русло жиросодержащих речовин: випадків виникнення жирової емболії внаслідок застосування діпрівана в літературі не описано.


Механізм дії препарату, як і більшості засобів для внутрішньовенної анестезії, не відомий. Однак доведено, що має місце інгібування ГАМК-медиаторной трансмісії, як, наприклад, при дії бензодіазепінових препаратів.


Настільки широкому застосуванню препарат значною мірою зобов'язаний унікальності своєї фармакокінетики, яка може бути описана за допомогою трикамерною моделі. Однак перш слід відзначити високу спорідненість препарату до білків плазми - з ними зв'язується до 98% введеної дози. У фазу розподілу пропофол надходить з крові у тканини (t1 / 2 = 2-4 хв.); Потім, у фазу елімінації, відбувається швидкий кліренс (в основному за рахунок печінкового метаболізму) (t1 / 2 = 30-60 хв.); у заключну фазу кліренс кілька стримується внаслідок повільного повернення пропофолу в кров з недостатньо перфузіруемих тканин. Швидкому впливу на ЦНС сприяє висока ліпофільність діпрівана, в результаті чого вимкнення свідомості настає дуже швидко, через 30-40 сек від початку введення препарату, а

його концентрація в плазмі крові вже через 10 хв становить лише близько 40% від початкової, послідовно знижуючись до результату першого години до 14%.


Слід підкреслити, що фармакокінетичні параметри пропофолу схожі незалежно від того, вводиться він за допомогою повторних болюсів або методом постійної інфузії. Пробудження настає звичайно при досягненні ним рівня концентрації в крові близько 0,01 mg / ml.

Поруч дослідників переконливо доведено, що кліренс пропофолу безпосередньо пов'язаний зі швидкістю печінкового кровотоку і навіть перевищує її. Це дає підставу думати про можливість позапечінкових механізмів його метаболізму. Близько 0,3%, введеного препарату виділяється в незміненому вигляді з сечею, а природними метаболітами є глюкоронідние кон'югати пропофолу, що втратили свою біологічну активність. Величина кліренсу пропофолу (діпрівана) приблизно в 3-8 разів виявилася вищою таких у етомідата і похідних барбітурової кислоти.


Розробляючи діпріван, фармакологи виходили з ряду заздалегідь пропонованих до нього фармакокінетичних вимог. Відомо, що швидкість та ефективність дії будь-якого лікарського засобу в значній мірі визначається величиною кліренсу та обсягами розподілу. Лінійність фармакокінетики препарату забезпечує передбачуваність його дії. Неактивність продуктів метаболізму є запорукою того, що препарат не буде мати небажаними ефектами.


За часом настання гіпнотичного ефекту діпріван мало відрізняється від альтезіна або сомбревін. З приводу останнього варто сказати, що його висока гістаміногенность призвела до того, що в більшості розвинених країн цей препарат або зовсім не був допущений до клінічного використання (як, наприклад, у США), або був заборонений або не рекомендований до практики (як зараз в Європі). У результаті - сьогодні цей препарат, на жаль, використовується в нашій країні і, схоже, що тільки в розрахунку на наш ринок його і виробляє Угорщина. Щоправда, кілька років тому за ліцензією сомбревін став вироблятися і в Бангладеш, звідки теж надходив в СРСР, проте у мене немає відомостей сьогодні про те, наскільки він використовується там.

"Терапевтичне вікно", тобто межі клінічно ефективних концентрацій у часі, діпрівана менше, ніж у етомідата і тіопентона. Дослідження показали, після З-х годинної інфузії цих препаратів зниження клінічно ефективної концентрації пропофолу до мінімального рівня відбувалося швидше - приблизно за 10 хвилин. У силу цього ж обставини діпріван не володіє вираженою здатністю до кумуляції. Дані експерименту показали, що послідовне введення 10 повторних болюсних доз пропофолу не надавало скільки-небудь істотного впливу на збільшення тривалості медикаментозного сну у мишей, у той час як лише 3 дози похідного барбітурової кислоти приводили до вираженого кумулятивного ефекту - значному зростанню тривалості сну.


Все це наочно переконує у високій швидкості метаболізму діпрівана.

Відомо також, що концентрація препарату в плазмі крові зростає пропорційно збільшенню швидкості його введення і, отже, його дози. Експериментальні та клінічні спостереження підтвердили лінійність фармакокінетики діпрівана, що обумовлює передбачуваність його клінічного дії.

Основним органом, в якому здійснюється метаболізм препарату, більшість дослідників вважають печінку. Причому звертають увагу на ту обставину, що провідна роль належить не функціональному стану цього органу, а швидкості печінкового кровотоку. У цьому ж зв'язку інтерес викликають дослідження, проведені під час анестезії із застосуванням діпрівана у хворих, яким проводилася трансплантація печінки. Використання діпрівана в так званий "беспеченочний період", тобто за відсутності власної печінки і до включення до ліжечок донорської, не відбилося на перебігу відновного періоду у цих хворих, що дало можливість дослідникам припустити наявність позапечінкових механізмів метаболізму пропофолу в організмі людини. Мабуть, це і робить сьогодні діпріван одним із засобів для анестезії, охоче застосовуваними зарубіжними анестезіологами в трансплантології, а також при роботі з пацієнтами, що мають органічні ураження печінки та нирок.


Коротко резюмуючи, можна вважати очевидним, що діпріван реально володіє унікальними фармакокінетичними характеристиками.

У зарубіжній літературі все внутрішньовенно вводяться під час анестезії кошти мають один загальний термін - "intravenosus anaestetics". У строгому розумінні цього терміна діпріван внутрішньовенним анестетиком не є, тому що не має скільки-небудь вираженими аналгетичними властивостями, а лише здатен знижувати поріг больової чутливості як, наприклад, більшість атарактіков і транквілізаторів. Тому, з точки зору фармакології, діпріван є не анестетиком, а гіпнотіком.

Дуже цінними якостями діпрівана є здатність викликати хорошу миорелаксацию і відсутність дратівної тканини дії (при випадковому паравенозном або внутрішньоартеріальному введенні), хоча і можливі неприємні відчуття при використанні вен малого діаметру. Відсутність дратівної впливу на тканини можна не коментувати - ми знаємо дуже багато інших прикладів, щоб не розуміти цінність цієї властивості. Згадайте про віадріле, бензодіазепіни, наприклад, реланіум. З деяких пір він став водорозчинним; цим обумовлено і зниження частоти венозного дискомфорту і, до речі сказати, зниження алергічних проявів. Незважаючи на те, що тканинних некротичних реакцій у відповідь на діпріван не буває, все-таки неприємні відчуття під час введення відзначаються значною частиною пацієнтів.

Відзначено чітка залежність: чим менше діаметр венозного судини, тим вище ймовірність неприємних відчуттів. Введення діпрівана через хорошу пластикову канюлю знижує ризик больових відчуттів в порівнянні з його введенням через встановлену у вену голку. Відомо також ще один ефективний засіб попередження цього небажаного ефекту - застосування лідокаїну або перед введенням препарату, або в суміші з ним. При цьому слід звертати увагу на те, що при змішуванні лідокаїну з діпріваном їх співвідношення не повинно перевищувати 1:20. Інакше воно може виявитися неефективним.


Міорелаксуючої ефект діпрівана існує реально - це підтверджується значною кількістю публікацій, у ряді яких повідомляється навіть про можливість інтубації трахеї без застосування міорелаксантів. До речі, говорячи про це, слід зауважити і хорошу здатність препарату пригнічувати гортаноглоточние рефлекси. Цією обставиною пояснюється і той факт, що закордонні анестезіологи вважають пропофол "ідеальним" засобом для запровадження так званої "ларінгеольной маски" - сучасного засобу підтримання прохідності дихальних шляхів як в умовах самостійного дихання, так і ШВЛ. Відома й інша сторона міорелаксуючої дії діпрівана - його здатність знімати м'язовий гіпертонус і навіть судомний синдром.


Обговоримо тепер вплив препарату на основні життєво важливі функції організму.


Діпріван здатний викликати пригнічення самостійного дихання аж до апное у процесі вступної анестезії. Правда, анестезіологи навряд чи знають будь-яке інше внутрішньовенне засіб для анестезії, яке в тій чи іншій мірі не впливало б на функцію дихання. Навіть кетамін, який, як вважали раніше, не викликає пригнічення дихання, встиг за довгі роки застосування в цьому сенсі себе скомпрометувати. Іноді можна почути, що сомбревін не пригнічує дихання, тому що викликає гіпервентиляцію після введення. Але слід нагадати, що цей препарат має двофазним дією на дихальну функцію, і слідом за фазою гіпервентиляції завжди настає фаза вираженою, аж до апное, гіповентиляції.


Тут хотілося б звернути увагу на те, що в фармакодинамічних ефекти діпрівана велике значення має технологія його використання. Мабуть, це одне з небагатьох засобів для анестезії, де правильне, технологічно витримане його введення в значній мірі визначає відсутність або вираженість можливих негативних проявів. Гіповентіляціонний ефект діпрівана може хвилювати анестезіолога лише при необхідності збереження спонтанного дихання. Точне дозування препарату, як правило, дозволяє уникнути пов'язаних з цим проблем навіть при поєднанні діпрівана з анальгетиками.


Важливим гемодинамічним властивістю діпрівана є його здатність викликати гіпотензію, обумовлену, очевидно, зниженням загального периферичного опору. Можлива короткочасна тахікардія, яку не завжди можна вловити, особливо якщо не здійснюється постійний моніторинг. До речі, виникнення тахікардії підтверджується далеко не всіма дослідниками.


Гемодинамічні ефекти діпрівана значною мірою схожі з впливом більшості засобів для внутрішньовенної анестезії на серцево-судинну систему. При використанні пропофолу для індукції в звичайних дозах (1,5-2,0 мг / кг), як правило, відзначають зниження артеріального тиску. Діапазон цього зниження досить широкий - від 10% у дітей до 25-30%, у дорослих (18-65 років) нормотоників і до 35%, у літніх (старше 65 років). Таким чином, є чітка прямо пропорційна залежність між ступенем зниження АТ і віком пацієнтів. Поряд з віковими відмінностями між обсягами розподілу у молодих і літніх людей це, мабуть, пов'язано з поширеністю у людей старших вікових груп супутньої серцево-судинної патології: за даними Kling et al, у хворих з ішемічною хворобою серця середнє зниження АТ становить 20%. Kling et al. (1987), які порівнюють гемодинамічні ефекти діпрівана та інших засобів під час вступної анестезії у хворих, що піддаються аорто-коронарного шунтування, виявили, що індукція діпріваном (через 5 хв після введення) призводила до найбільш вираженого зниження показників АТ: на 41% систолічного і на 35% - діастолічного.


До специфічних характеристик діпрівана можна віднести уражень частоти серцевих скорочень, яке завжди супроводжує введення препарату в клінічно ефективної дози. В обговоренні можливих механізмів розвитку брадикардії більшість дослідників сходяться в одному: причина брадикардії - в ваготонічному дії пропофолу. Звідси напрошується природний висновок - перед застосуванням першої дози діпрівана доцільне використання атропіну або метацина. Ваготонія обумовлює і ще одну специфічну особливість - відсутність компенсаторної тахікардії у відповідь на зниження артеріального тиску. Як правило, коли той чи інший препарат викликає гіпотензію, зростання частоти серцевих скорочень направлено на підтримку серцевого викиду. У випадку з пропофолом цього зазвичай не відбувається. Проте вихід є: він полягає в своєчасному використанні атропіну.


У ряді випадків ваготоніческій ефект діпрівана може навмисно використовуватися анестезіологом, наприклад, при початковій вираженої тахікардії.

Зокрема, ми маємо в своєму розпорядженні цікавим спостереженням: 4-річній дитині з вродженим пороком серця необхідно було провести анестезію при зондуванні порожнин серця. Анестезіолог відповідно до рутинною практикою внутрішньом'язово ввели кетамін, була катетерізірована периферична вена і підключений монітор. Однак при вихідній частоті серцевих скорочень близько 130/мін відбулося її зростання до 160. Ті, хто працює з дітьми, знають, що проблема важко купируемом тахікардії у дітей молодшого віку дуже актуальна. Так і тут, застосування медикаментозних засобів різної спрямованості було неефективним. Оскільки зондування порожнин серця на тлі такої тахікардії було б мало інформативним, ангіографісти від проведення дослідження відмовилися. Однак необхідність у дослідженні зберігалася. Через два дні, вирішивши спробувати задіяти ваготоніческій ефект діпрівана, ми знову зайнялися цією дитиною. Знову була проведена внутрішньом'язева премедикація кетаміном, встановлений периферичний катетер. Частота серцевих скорочень знову зросла до 165/мін. На цьому тлі була розпочата інфузія діпрівана. Протягом 15-20 хв ЧСС знизилася до 115-120/мін і зондування успішно виконано.


Розглядаючи інші ймовірні причини гіпотензивного ефекту діпрівана, слід звернути увагу на зниження загального периферичного опору і збільшення венозної ємності. Скорочення хвилинного об'єму серця різні дослідники пов'язують як з ваготонії на тлі порушеного венозного повернення, так і з можливістю прямої дії на інотропну функцію серця. У кінцевому рахунку, при відсутності компенсаторної тахікардії це і реалізується в гіпотонії.


Хотілося б звернути увагу ще на деякі обставини, зумовлені фармакокінетичними особливостями діпрівана, про які вже було сказано. Ступінь гіпотензії, як, втім, і вираженість інших його фармакодинамічних ефектів, безпосередньо пов'язана з дозою і темпом введення препарату, а також, безумовно, з віком хворого. Відомо, що обсяги розподілу у людей з віком скорочуються, а, отже, ефекти препарату можуть бути досягнуті швидше і носити більш виражений характер. Цим і продиктовані міркування обережності при застосуванні сильнодіючих засобів стосовно людей похилого віку.


Проте приємно те, що діпріван послаблює пресорну реакцію гемодинаміки у відповідь на інтубацію трахеї. Крім того, обумовлюючи гіподинамічного реакцію кровообігу, діпріван опосередковано діє і на внутрішньочерепний і, до речі сказати, внутрішньоочний тиск. Значною мірою це й визначає успіх застосування препарату при анестезії в нейро-і офтальмохірургії, а також в інтенсивній терапії черепно-мозкової травми, де діпріван використовується для медикаментозної седатации та адаптації пацієнтів до апаратів штучної вентиляції легенів.


Численні експериментальні та клінічні дослідження свідчать про негістаміногенності пропофолу. Є лише одиничні повідомлення про анафілактоїдних реакціях, які пов'язують з його використанням. Діпріван сьогодні позбавлений кремофор - стабілізуючого компонента сомбревін, з яким пов'язують звільнення гістаміну, хоча при початкових розробках він також містив кремофор у своєму складі. Відмова від кремофор принципово змінив ситуацію. Тому діпріван успішно знаходить застосування у хворих з неблагополучним алергоанамнезом. У своїй практиці ми неодноразово мали можливість переконатися в цьому, застосовуючи пропофол для анестезії у хворих на бронхіальну астму, у хворих з полівалентною непереносимістю лікарських засобів.


Ось одне цікаве клінічне спостереження: 9-річній дівчинці з підозрою на бронхоектази необхідно було здійснити бронхографію для уточнення показань до оперативного лікування (вирішити питання про обсяг резекції легені). В анамнезі у дитини алергічні реакції на велику кількість препаратів, включаючи деякі імуносупресори. Триразова спроба проведення анестезин за різними методиками приводила на стадії індукції до бронхоспазму, який вимагав інтесивніше терапії. Дівчинка була виписана із стаціонару без уточненого діагнозу, питання про операцію був відкладений на півроку. Через 6 місяців вона знову надійшла в стаціонар. З урахуванням невисокої травматичності маніпуляції проведена моноанестезии діпріваном без будь-яких проблем, і діагностічесчкая завдання було вирішено.


Враховуючи сказане, а також вельми важливу обставину, яка завжди потрібно враховувати при порівнянні різних препаратів - відсутність побічних ефектів у період пробудження, стає абсолютно очевидним, що діпріван (пропофол) - це новий внутрішньовенний гіпнотичний агент, що володіє унікальними фармакокінетичними і досить задовільними фармакодінамічеськімі властивостями, забезпечує швидкість і короткочасність клінічної дії, хорошу керованість і передбачуваність своїх ефектів.


Діпріван - це м'який і короткостроково діючий гіпнотік, тобто препарат, здатний стосовно завдань загальної анестезії забезпечувати один з її компонентів - медикаментозний сон. Інші компоненти загальної анестезії (аналгезія, нейро-вегетативне гальмування, міорелаксація) можуть досягатися тільки шляхом використання спеціально існуючих для цього препаратів.


Особливо відзначимо відновний період: ясна свідомість з швидкою активізацією моторних функцій, що характеризує Діпріван як унікальний препарат у порівнянні з усіма відомими анестетиками та гіпнотікамі, роблячи його застосування виграшним особливо в амбулаторній практиці і при короткочасних втручань.


Принципово важливим є те обставина, що діпріван чудово комбінується з анальгетиками наркотичного та ненаркотичного ряду, нейролептиками і внутрішньовенними анестетиками, м'язовими релаксантами, а також інгаляційними анестетиками. Причому зазначають, що вираженого синергізму препаратів при їх поєднанням застосуванні немає. У той же час поєднання діпрівана з іншими гіпнотікамі або анестетиками дозволяє знизити їх загальні дози. У силу особливостей кінетики пропофолу (високий кліренс і неактивні метаболіти) вищої його сумарної дози немає. Це означає, що він може застосовуватися як індукційне засіб, так і для підтримки анестезії будь-якої тривалості.


Цим і визначається те, що препарат успішно застосовується сьогодні для анестезіологічного забезпечення втручань у різноманітних областях хірургії: загальної, черевної, торакальної, судинної, серцевої, травматології, нейрохірургії, офтальмології, гінекології і т.д. Особливу популярність препарат придбав як засіб для анестезії в амбулаторній хірургії, де велике значення має швидке відновлення психомоторних функцій пацієнтів. А це означає, що практично вся "мала" хірургія та діагностичні маніпуляції, що вимагають анестезії - сфера використання діпрівана.


Сфера клінічного використання препарату постійно розширюється. На початку знайомства з препаратом ми використовували його, як правило, в якості базисного гіпнотичного кошти в схемах тотальної внутрішньовенної анестезії (ТВА) при бронхоскопіческіх дослідженнях. Потім Діпріван стали використовувати як компонент ТВА при більш травматичних і тривалих ендоскопічних операціях на трахео-бронхіальному дереві (ТЕД) з приводу стенозуючих захворювань трахеї і головних бронхів, при лапароскопічних операціях, а останнім часом - для індукції та підтримки анестезії в кардіохірургії.

Істотно, що застосування Діпрівана при ендоскопічних втручань значно знизило потребу в спостереженні за хворими в умовах ВРІТ, так як більшість хворих перекладається відразу ж після операції до клінічного відділення.


Слід особливо висловитися на користь Діпрівана при лапароскопічних холецистектомія у хворих з супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, у тому числі планованих на кардіохірургічне втручання. Переконливий досвід накопичено при використанні Діпрівана у хворих похилого віку (максимальний вік 85 років) при операціях, які не потребують застосування міорелаксантів і ШВЛ.


Цікаві перспективи відкриває Діпріван у забезпеченні седативного афекту у хворих на ІХС при ренчгенендоваскулярних втручаннях. Так, при коронарографії, особливо при дилатації коронарних артерій (коронарна ангіопластика), безпека пацієнтів в чому залежить від ступеня емоційного гальмування, яке ефективно досягається субгіпнотіческімі дозами Діпрівана. При цьому зберігається можливість контакту лікаря з пацієнтом. Має певне значення (особливо у дітей при зондуванні порожнин серця) ваготонічному дію Діпрівана, ефективно знижує частоту серцевих скорочень.

Важливо, що діпріван можна застосовувати і у дорослих, і у дітей.

Є лише два відносних протипоказання до застосування діпрівана: ранній дитячий вік (до З-х років) і акушерство, тобто анестезія при кесаревому розтині.

Справедливості заради слід зазначити, що ці обмеження до використання діпрівана виставляє фірма-виробник препарату. Зокрема тому, що діпріван, як і більшість медикаментозних засобів для анестезії, проходить через плацентарний бар'єр. Цей факт і викликав рекомендацію виробників не застосовувати препарат в 1 і 3 триместрах вагітності, а також при родоразрешающіх операціях. У той же час велика кількість робіт в зарубіжній пресі сввдетеяьствует про успішне використання діпрівана при операціях кесаревого розтину. При цьому відзначається відсутність вираженого пригнічуючого дії на основні жізненнние функції плода, висока оцінка за шкалою Ангар. До речі сказати, експериментальні дослідження не виявили тератогенних впливів пропофолу.

Є також позитивні дані про застосування діпрівана у дітей раннього віку. Природне запитання: чим же викликані подібні рекомендації, що обмежують використання препарату у названих груп пацієнтів? Ймовірний таку відповідь - розумним і серйозним ставленням розробників діпрівана, не проводили і не підтримували подібних досліджень у клінічних умовах. На перший погляд, це здається нелогічним, але потрібно згадати про ту міру відповідальності, яку несуть західні фармацевтичні фірми у випадках негативних проявів їхньої продукції. Подібних прикладів за пару останніх десятиліть було достатньо. Таким чином, цей захід захищає фармацевтичну фірму від "клінічного авантюризму", з яким ми всі часто зустрічаємося.


У висновку слід висловитися про те, що впровадження Діпрівана в повсякденну практику покращує якість анестезіологічного забезпечення в цілому, підвищує безпеку пацієнтів. У світлі впровадження системи страхової медицини і вже існуючої комерційної медицини стає зрозуміло, що Діпріван потрібен нам вже сьогодні.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
47.6кб. | скачати


Схожі роботи:
Література - Фармакологія фармакотерапія
Література - Фармакологія введення
Література - Фармакологія діуретики
Література - Фармакологія довідник
Література - Фармакологія работа
Література - Фармакологія протидіарейні кошти
Література - Фармакологія гіполіпідемічні засоби
Література - Фармакологія ненаркотичні анальгетики
Література - Фармакологія антиадренергические кошти
© Усі права захищені
написати до нас