ЛІТЕРАТУРА
1. Гальперін Е.І., Семяндяева М.І., Неклюдова Є.А. Недостатність печені.-М.: Медицина, 1978.-328 с. 2. Алажіль Д., Одьевр М. Захворювання печінки і жовчних шляхів у дітей: Пер. з англ.-М.: Медицина, 1982.-486 с. 3. Блюгер А.Ф., Новицький І.М. Практична гепатологія.-М.: Медицина, 1984 .- 405 с. 4. МУСІЛ Я. Основи біохімії патологічних процесів: Пер. з чеськ.-М.: Медицина, 1985.-430 с. 5. Логінов А.С., Блок Ю.Є. Хронічні гепатити та цирози печені.-М.: Медицина, 1987.-270 с. 6. Хазанов А.І. Функціональна діагностика хвороби печені.-М.: Медицина, 1988.-304 с. 7. Класифікація та критерії діагностики внутрішніх хвороб. Під ред. А. Д. Куімова, Новосибірськ, 1995 - 107 - 114 с. 8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert - New York, 1987 - 864 - 900 с. .
- 4 -
Для своєї життєдіяльність організм постійно потребує введення різних речовин з навколишнього середовища. Основна маса цих речовин у складі їжі надходить в шлунково-кишковий тракт, де і відбувається їх расщіпленіе і подальше всмоктування. Ці речовини можуть мати кислу і лужну природу, мати біологічну активність, мати антигенні властивості, нарешті, бути токсичними. У процесі розщеплення багатьох речовин утворюються токсичні проміжні продукти. Тим самим, безпосереднє надходження цих речовин у загальний кровообіг призвело б до серйозних наслідків.
По суті між шлунково-кишковим трактом і внутрішнім середовищем - системою крові, лімфи і тканинної рідини, знаходиться печінка - гепато-біліарної система. Саме тут і відбувається основна частина біохімічних процесів, спрямованих на підтримку сталості внутрішнього середовища.
Печінка виконує різноманітні функції, тому порушення її діяльності тягне за собою ряд патологічних змін в організмі. При патології печінки, з одного боку, порушується травлення, розвивається інтоксикація, змінюється судинний тонус, знижується здатність згущуватися крові, порушується кровотворення, імунологічна реактивність. З іншого боку, різні захворювання, пов'язані з інфекційно-токсичними факторами, порушеннями дієти, призводять до розвитку пат ологіі печінки. Тому знання причин, що викликають патологію печінки, патологічних процесів, що протікають в ній, необхідно, щоб правильно оцінити і передбачити все різноманіття змін, що наступають в організмі при захворюваннях печінки.
БУДОВА І ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ
Згідно сучасним уявленням, печінка дорослих вищих хребетних є сложноразветвленний орган ацинарної будови. Структурно-функціональною одиницею органу є прості ниркові ацинуси-найдрібніші різнокаліберні долі паренхеми, що мають форму тутової ягоди, орієнтованих навколо дрібних термінальних розгалужень ворітної вени і термінального ділянки печінкової артерії. Разом з ними проходять і початкові ділянки найдрібніших жовчних проток, так звані внутрішньопечінкові жовчні ходи або дуктули.
У соотвецтвіі з реально існуючими умовами кровообігу в парінхеме слід розрізняти три зони печінкових клітин в простому ацинусе, які відрізняються умовами свого існування, функціями і будовою.
Перша зона представлена клітинами, що знаходяться в оптимальних умовах кровообігу. Але в той же час, клітини цієї зони першими і найбільшою мірою вступають в контакт з різними шкідливими чинниками. Т.к клітини першої зони ацинуса першими зустрічаються з кров'ю ворітної вени, то вони хорактерізуются особливо високою активністю распіраторних окіслітельнихферментов циклу Кребса, найбільш високими показниками енергетичному потенціалу, вуглеводного обміну (проежде всього глюконеогенезу), максимальним накопиченням лабільногоглікогена в цитоплазмі, а в ряді випадків і в ядрі, а також найбільш високим урнем білкового обміну.
Умови існування печінкових клітин в міру віддалення від осьового синусоїда ацинуса поступово погіршуються і в найменш вигідних услвіях знаходяться клітини третьої зони-зони циркуляторної периферії ацинуса, опиняючись тим самим найменш резистентними до будь-яких пошкоджень. Через клітини третьої зони протікає кров з відносно бідним вмістом кисню і поживних речовин, тому у цих клітин найбільш виражені процеси синтезу основних "експортованих" кліткою білків-альбуміну, фібриногену, та ін У цих клітин досить високий рівень гликолитических процесів. Гепатоцити цієї зони в першу чергу накопичують різні печінкові пігменти, в більшості своїй містять ліпіди. У цих клітинах раніше всього і найчастіше формуються ліпідні накопичення. Процеси активного респіраторного окислення в клітинах третьої зони виражені значно слабше.
Складність функції печінки і переважання в них синтетичних і кліренсних функцій обумовлює ряд особливостей будови епітеліальної парінхеми. Печінкові клітини розташовуються переплетеними однорядними пластинами, завдяки чому мікроциркулярного русло синусоїди безпосередньо сопрекасается з кожної парінхіматозной клітиною. парінхемотозной клітиною. Максимальному полегшенню обміну між кров'ю і гепатоцитами сприяє своєрідне страеніе стінок печінкових синусоїдів, яке не має властивої капілярах інших органів базальної мембрани.Стенка побудована з в один ряд лежать на каркасі ретикулярних волокон купферовских клітин, між краями яких є щілинні пространства.Между купферовских клткамі і гепатоцитами є вільний простір - простір Десса, яке заповнене гликокаликсом. На поверхні гепатоцита, зверненої в п ространство Десса, є мікроворсинки, які збільшують обмінні можливості на кордоні кров-гепатоцит.
Виведення продуктів зовнішньої секреції печінкових клітин-жовчі здійснюється з боку іншого - біліардного полюса гепатоцита у жовчні капіляри. Вони являють собою щілиновидні ходи між двома або трьома клітинами. Т.о.желчние капіляри не мають власних клітин. Вони герметично замкнуті спеціальним замикаючим апаратом, що зв'язує по їх краю зовнішні клітинні мембрани сусідніх гепатоцитів.
Екзокринної та ендокринна (або метаболічна) функції печінки здійснюється в основному одними і тими ж клітинами - гепатоцитами. Вони отвецтвеность за утворення і виділення жовчі, а також замногочісленние перетворення речовин, що надходять з кров'ю в печінку. До теперішнього часу відомо більше 500 метаболічних функцій печінки.
Схематично можна виділити наступні основні функції печінки:
1.Белковий обмін.
2.Углеводний обмін.
3.Ліпідний обмін.
4.Обмен вітамінів.
5.Водний і мінеральний обмін.
6.Обмен жовчних кислот і жовчоутворення.
7.Пігментний обмін.
8.Обмен гормонів.
9.Детоксіцірующая функція.
БІЛКОВИЙ ОБМЕH
Участь печінки в білковому обміні включає в себе ряд функцій:
1. Синтез білка.
2. Розпад білка.
3. Переамінування та дезамінування амінокислот.
4. Освіта сечовини, глютамина і креатину.
5. Специфічний обмін деяких амінокислот.
Синтез білків здійснюється, насамперед, з вільних амінокислот, які надходять до обмінного фонду печінки з трьох джерел:
1) екзогенні вільні амінокислоти, що надходять з
крові ворітної вени з кишечнику;
2) ендогенні вільні амінокислоти та інші продукти
ендогенного білкового розпаду;
3) амінокислоти, які утворюються в процесі обміну з уг-
леводов і жирних кислот.
У дорослих людей з вагою тіла близько 70 кг 12 кг відносяться до білків, з яких 200-300 р. щодня підлягають витраті і неосінтезу. З них білки мускулатури становлять 53% і білки печінки 20%. Після мускулатури печінка - орган з найбільш інтенсивним синтезом білка. Печінка синтезує з амінокислот щодня 50 г. білка, з яких 12 р. відносяться до альбуміну.
У печінці синтезуються всі альбуміни, 90% альфа1-глобулінів (альфа1-гликопротеид, альфа1-ліпопротеїди, альфа1-антитрипсин), 75% альфа2-макроглобуліном (церулоплазмін, альфа2-антитромбін, альфа2-макроглобулін) і 50% вета-глобулінів (гемопексин, трансферин, вета2-мікроглобулін, значне до лічество ліпопротеїдів). В умовах патології печінка може синтезувати і гамма-глобуліни.
Крім того, печінка синтезує велику кількість прокоагулянтов (фібриноген, протромбін, проконвертин, проакцелерін і антигемофільний фактори).
Підтримка постійного амінокислотного складу крові також є однією з основних функцій печені.Вслучае недостка який або амінокислоти за допомогою переамінування дезамінування осущесществляется поповнення цього недоліку. Спектр амінокислот, підвозяться в крові портальної вени в печінку, зазнає в печінці зміни, оскільки амінокислоти частково можуть розпадатися до сечовини, частково беруть участь у біосинтезі білків або глюкози, частково проходить через печінку незміненими. Оскільки в печінці переважно розпадаються ароматичні амінокислоти (фенілаланін, тирозин і метіонін), в мускулатуру розпадаються головним чином амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (валін, лейцин або ізолейцин), кров печінкової вени містить відносно більш високий рівень амінокислот з розгалуженими ланцюгами, в порівнянні з кров'ю ворітної вени.Амінокіслоти з розгалуженими ланцюгами в м'язах і в головному мозку служать для отримання енергіі.Напротів, ароматичні амінокислоти, які конкурують з амінокислотами з розгалуженими ланцюгами за транспортні системи в гематоенцефалічний бар'єр, перетворюються на нейротрансмиттеры.Обезвреживание аміаку в головному мозку досягається за допомогою освіти глютамина з глютамата.Глютамін з кров'ю транспортується до нирок і до печінки, і служить в нирках в якості субстрату для виведення аміаку в мозку і, отже, для регуляції кислотно-лужної рівноваги за допомогою почек.В печінки відбувається зневоднення аміаку з глютамина через цикл мочевіни.Образованіе сечовини представляє собою певну ступінь знешкодження сечовини в печінці, оскільки сечовина виділяється з сечею, і освіта сечовини є незворотнім.
Знешкодження аміаку і функція печінки в
Як регулятор величини рН.
Біосинтез сечовини і глютамина представляє собою найважливішу можливість знешкодження аміаку печенью.Сінтез сечовини відбувається в печінці, у циклі сечовини, відкритому Krebs і Henseleit (46). Глютамин утворюється при перенесенні аміаку з глютамат допомогою глютаминсинтетазы.Отщепление іонів амонію від глютамина проводиться за допомогою глютамінази.Сінтез і розщеплення глютамина відбувається спільно в глютамінової цікле.В відповідно до концепції метаболічного зонування печінкового ацинуса цикл сечовини і реакція глютамінази глютамінової циклу локалізується в перипортальной зоні, в той час як реакція глютамінсінтетази глютамінової циклу перебуває у перивенозної зоні (32) (ріс.34.5). Оскільки фермент, що визначає швидкість циклу сечовини, що локалізується перипортально, карбамілфосфатсінтетаза має незначне спорідненість з іонами амонію (Кm = 1-2мм / л), в порівнянні з перивенозної локалізуемие глютамінсінтетазой глютамінової циклу (Кm = 0,3 мМ / л), знешкоджує лише при високих концентраціях амонію в циклі мочевіни.Іони аміаку, які знешкоджуються при струмі перипортальной крові від перипортального в перівенозних напрямку не через цикл сечовини, відбувається внаслідок високого спорідненості глютамінсінтетази до аміаку ще в перивенозної зоні печінкового ацінуса.Такім чином, аміак у фізіологічних концентрацією портальної крові (0 , 3мм / л) знешкоджується за допомогою освіти сечовини, а також за допомогою синтезу глютамина.
Оскільки при синтезі сечовини в печінці, поряд з іонами амонію, також використовуються іони бікарбонату (див. сумарну формулу на ріс.34.5) і синтезується в печінці, що транспортується до нирок глютамін виводиться у вигляді іонів амонію допомогою печінкової глютамінази в сечу, і печінка в стані стабілізувати значення рН за допомогою зміни швидкості синтезу глютамина - таким чином, печінка має функцію стабілізатора величини рН.
При метаболічному ацидозі у печінці знижується швидкість синтезу сечовини, в ній знижується рівень бікарбоната.Скорость синтезу глютамина в печінці підвищується, що транспортується до нирок глютамін віддає більше іонів амонію і, отже, протонів у мочу.Прі метаболічному алкалозі необоротно підвищується синтез сечовини, витрачається більше бікарбонату . Навпаки, внаслідок зменшеного синтезу глютамина в печінці, нирки зменшують подачу глютамина для виведення іонів амонію в сечу (ріс.34.5).
Порушення метаболізму амінокислот
і синтезу сечовини при хворобах печінки.
При гострих і хронічних захворюваннях печінки можуть виникати зміни обміну амінокислот і білків внаслідок зменшення функціональної маси гепатоцитів і внаслідок наявності портосистемного шунта потоку крові.
Порушення обміну амінокислот при хронічних захворюваннях печінки виявляються тим, що спектр амінокислот у плазмі в порівнянні зі здоровими при хронічних захворюваннях печінки характеризується зниженням вмісту амінокислот з розгалуженими ланцюгами на 30-50% (лейцин, ізолейцин, валін) і підвищенням вмісту ароматичних амінокислот (тирозин, фениламин і метіонін). Пониження вмісту амінокислот з розгалуженими? амінокислотами (ланцюгами) приводить при хронічних захворюваннях печінки до спостерігається гиперинсулинемии.Гиперинсулинемия обумовлена підвищеним розпадом амінокислот з розгалуженими ланцюгами на переферії, в м'язах і жировій тканині (84) і, отже, до зниження змісту цих амінокислот у плазме.Повишеніе вмісту ароматичних амінокислот у плазмі при хронічних захворюваннях печінки об'яснсется зменшенням розпаду цих амінокислот у печінці внаслідок порушення функцій печінки, оскільки зміст ключових печінкових ферментів розпаду ароматичних амінокислот, для триптофану - тріптофанпірролаза, в печінці знижений (84).
Оскільки при хронічних хворобах печінки і при цирозі також зменшена швидкість синтезу сечовини внаслідок зменшення вмісту ферментів циклу сечовини, таким чином, пояснюється підвищення вмісту амінокислот плазми, особливо ароматичних амінокислот, а також у зменшеному розпаді амінокислот у циклі сечовини (32). Оскільки зневоднення іонів амонію в циклі сечовини локалізується в перипортальной зоні печінкового ацинуса, і при цирозі особливо пошкоджується морфологічно перипортальній регіон, що пояснюється зменшенням швидкості синтезу сечовини при хронічних захворюваннях печінки і приходу гіперамоніємії, а також схильністю до розвитку метаболічного алкалоза.Метаболіческій алкалоз має місце при хронічних захворюваннях печінки внаслідок зниження споживання бікарбонату внаслідок зменшення швидкості синтезу сечовини, причому компенсаторно для знешкодження аміаку в перивенозної зоні печінкового ацинуса може бути підвищений синтез глютамина. (32) (ріс.34.5).
При наявності застійної печінки перівенозних зона печінкового ацинуса необоротно пошкоджена щодо знешкодження іонів амонію допомогою синтезу глютаміна.Ето може призводити до метаболічного ацидозу внаслідок зменшеного виділення амонію нирками при застійній печінки (32). Таким чином, зміни метаболізму амінокислот і знешкодження амонію при хронічних хворобах печінки являють собою важливі чинники в патогенезі змін кислотно-лужної рівноваги і у виникненні печінкової енцефалопатії.
Порушення метаболізму білка
при захворюваннях печінки.
Зміни білків плазми при захворюваннях печінки можуть відображати зміни біосинтезу білка в печінці, оскільки багато білків плазми синтезуються виключно в печінці.
Альбумін: хворі з цирозом печінки часто мають знижений рівень сироваткових альбумінов.Етот рівень може бути відображенням зниженого запасу альбумінів у плазмі, а може при нормальному запасі плазмових альбумінів бути також вираженням ефекту разбавленія.Так, у хворих з цирозом печінки і гипоальбуминемией, а також з асцитом часто спостерігається нормальний запас альбуміну в плазмі і навіть підвищений загальний альбумін у тілі, внаслідок підвищення екстраваскулярний запасу альбуміна.Такім чином, при характеризації метаболізму альбумінів при хворобах печінки слід проводити відмінність між хворими з асцитом і без нього.
У хворих з цирозом печінки без асциту гіпоальбумінемія позначає зменшення синтезу альбумінів, інтраваскулярного запасу альбумінів і загального альбуміну всього тела.Ежедневний синтез альбуміну може зменшуватися при цирозі з 10-12 г до 4 м.
У хворих з цирозом печінки з асцитом, незважаючи на гипоальбуминемию, синтез альбуміну, навпаки, дуже часто буває нормальним.Секреція синтезованого в гепатоцитах альбуміну в плазму може порушуватися колагеном цирозу, тому що до 89% новосинтезованих альбуміну безпосередньо переходить в асцит і, таким чином, незважаючи на нормальний синтез альбуміну, може виникати гіпоальбумінемія.По цієї причини рівень сироваткового альбуміну не знаходить вираження у продуктивності синтезу печінкою, внаслідок тривалого часу напівжиття розпаду альбуміну, що становить близько 3-х тижнів. Навпаки, визначення факторів згортання в крові є відображенням продуктивності синтезу в печінці, оскільки час напівжиття факторів згортання дуже невелика.
Фактори згортання: печінка грає важливу роль в гемостазі, оскільки вона відповідальна за синтез більшості факторів згортання і за розпад фібринолітичних факторов.Печень синтезує фібриноген (фактор 1) і фактори згортання 5, 7, 9 і 10, причому, за винятком фібриногену, всі інші фактори для синтезу потребують вітаміні К. Важкі гострі хвороби печінки можуть, за допомогою випадання функції печінки, внаслідок зменшення синтезу, привести до швидкого падіння змісту факторів згортання 2, 5, 7 і 10 з подовженням протромбінового часу, оскільки час напівжиття факторів згортання лежить між 2 і 4 днямі.Уровень фібриногену в крові, як правило, не уменьшен.Поскльку для синтезу факторів згортання 2, 7, 9 і 10 також необхідний вітамін К, який у якості жиророзчинного вітаміну в кишечнику всмоктується за участю жовчних кислот і утворюється мікробами кишечника, то мальабсорбція, застійна жовтяниця і стерилізація вмісту кишечника антибіотиками призводять до порушень згортання внаслідок дефіциту вітаміну К. Введення вітаміну К усуває при нормальній функції печінки ці порушення згортання.
Поряд з факторами згортання при важких ураженнях печінкової паренхіми внаслідок порушень синтезу активність холінестерази і концентрації гаптоглобіну і церулоплазміну в плазмі знижені.
Екстрацелюлярний фібріногенез.
матрикс - колаген.
Сполучна тканина екстрацелюлярного матриксу печінки містить три основні групи макромолекул: 1. Колаген, 2. Протеоглікани і 3. Глікопротеїни, які все при цирозі печеніобнаружіваются за підвищеними концентраціями в печінці (73).
Колаген є гетерогенний клас протеїнів, їх амінокислотний склад на одну третину представлений гліцином і на одну чверть пролином і гідрооксіпроліном. Колаген дуже стійкий по відношенню до протеолитическому розпаду, тільки специфічні ферменти (колагенази) розщеплює колаген.
У печінці людини можновиделіть п'ять різних типів колагену, що мають структурні відмінності між собою: колаген типу I, III, IV, V, VI. У нормальній печінки людини колаген типу I та типу III становлять приблизно третину всього колагену печінки, який становить, загалом, 2-8 мг/1г сирої ваги печінки. Зміст колагену підвищується при цирозі до 30 мг/1мг сирів ваги печінки, так що в кінцевій стадії цирозу печінки печінка може містити приблизно 15 г колагену. Колаген типу IV, V та VI ст нормальної печінки людини кількісно є менш значущі компоненти. Всі типи колагену знаходяться, в тому чи іншому кількісному виразі, в області портального факту, в просторі Дисса і в фібротичними факти печінки, причому гепатоцити, купферовскіе клітини, клітини Іто, ендотеліальні клітини синусоїда, а також клітини портального тракту і запальні клітини здатні до синтезу коллагена.Фібріногенез: під фібріногенезом розуміють утворення сполучної тканини, наприклад, в печені.Прі всіх формах цирозу печінки до цих пір спостерігався підвищений вміст коллагена.Прі біосинтезі колагену внутрішньоклітинно в якості предстадий спочатку утворюється препроколлаген і після відщеплення амінокислот виходить преколлаген, гідроксилювання залишків лізину або проліну, наприклад, за допомогою внутрішньоклітинної пролингидроксилазой.Определение активності печінкової пролінгідроксілази в пунктатах печінки застосовується для характеристики коллагенсінтетази, оскільки може бути виявлена кореляція між синтезом колагену і активністю цього ферменту в легеневій ткані.Проколлаген піддається при секреції з клітин, а також внеклеточно, подальшим ферментативним перетворенням за допомогою проколлагенпептідаз, до того, як він внеклеточно утворює відповідні структури колагенових фібрілл.На поверхні новоутворених колагенових фібрил, а також і в плазмі можуть бути утворені проколлагеновие фібрілли.По цієї причини проводиться Радіоімунологічне визначення проколлагенових пептидів, особливо, проколлагенових пептидів типу 3, в плазмі, для охарактерізаціі метаболізму колагену при захворюваннях печінки.
Не менш существеена для організму і многостронная роль печінки в катаболізмі білка. У печінці здійснюються всі етапи ращепленія білкових речовин до утворення аміаку, сечовини, глютамина і креатину. Якщо сечовина та креатин евляютсяпутямі знешкодження аміаку, то глютамін - транспортна форма а мміака в крові.
Печінкова паренхема здійснює і катаболізм нуклеоопротеідов з ращепленіем їх до амінокислот, пуринових і піримідинових основ. Причому останні перетворюються на сечову кислоту.
Гепатоцити містять ряд ферментів, що забезпечують специфічний обменотдельних амінокислот. Так, близько 90% фенілаланіну перетворюється в печінці в тирозин. З триптофану утворюється триптамін, серотанін, нікотинова кислота. Регулювання білкового обміну досить устойчевая функція печінки.
Вуглеводний обмін
Участь печінки у вуглеводному обміні включає в себе наступні функції:
1.Включеніе галактози і фруктози в метобалізм.
2.Глюконеогенез.
3.Окісленіе глюкози.
4.Сінтез іраспад глікогену.
5.Образованіе глюкуроновою кислоти.
Печінка займає ключові позиції у вуглеводному обміні: їй належить головна роль у підтримці стабільної концентрації глюкози в сивортке крові. Це досягається за рахунок:
1) синтезу і расходованея глюкози;
2) активації гальмування глюконеогенезу.
У пострезорбтівной фазі, приблизно черер 4 години після прийому їжі, потреба організму в глюкозі становить приблизно 7,5 г на годину, причому мозок споживає 6 г на годину і еритроцити 1,5 г у час.Ета потреба в глюкозі покривається печінкою, де 4 , 5 г на годину поставляється за рахунок розпаду глікогену і 3 г на годину - глюконеогенезом з лактату, амінокислот і гліцерину (43).
При звичайному харчуванні з споживанням вуглеводів, що дорівнює приблизно 100 г еквівалента глюкози під час їжі під час фази резорбції тільки в перші обидва години після прийому їжі всмоктується приблизно 40-60 г глюкози в час.Мозг і еритроцити споживають тільки приблизно 7,5 г на годину . Надлишкова глюкоза перш за все сприймається печінкою, перетворюється в глікоген, жир або в СО2.Інсулін, який при всмоктуванні глюкози одночасно виділяється в кров ворітної вени, стимулює це поглинання глюкози і перетворення.
Фруктоза перетворюється в печінці за допомогою ферменту фруктокінази під фруктозо-1-фосфат і, нарешті, альдолази печінки переводиться в тріози гліцерінальдегід і дігідроксіацетон-фосфат, які можуть метаболизироваться в лактат.Такім способом у нормальної печінки в лактат перетворюється близько 70% поглиненої фруктози.Прі інфузії фруктози відбувається підвищення рівня лактату у сироватці в 2-5 разів з розвитком лактатацидозу, в той час як при інфузії глюкози в крові спостерігається лише дворазовий підйом концентрації лактата.Прічіной розвитку лактатацидозу при інфузії фруктози, на відміну від інфузії глюкози можна вбачати в тому, що внаслідок дуже високої активності фруктокінази в печінці, з половини часу, рівним 18 хвилинам, фруктоза дуже швидко перетворюється у печінці в лактат.
Галактоза в тонкому кишечнику звільняється з лактози, при пасажі крові ворітної вени через печінку майже повністю видаляється за допомогою фосфорелірованія специфічної галактокіназой з крові.Елімінація галактози через рот або після внутрішньовенної ін'єкції галактози застосовується для характеризації функції печінки (86).
Порушення метаболізму вуглеводів
при захворюваннях печінки.
Оскільки печінка працює як глюкостат для цілей глюкозогомеостаза організму людини, то захворювання печінки ведуть до гіпоглікемії, але частіше до гіперглікемії ("гепатогенний діабет"). Генетично зумовлені дефекти у метаболізмі вуглеводів в печінці ведуть важкі вроджені захворювання з функціональними обмеженнями печінки.
Гіперглікемія і "гепатогенний діабет".
При хронічних захворюваннях печінки, особливо при цирозах, часто спостерігається порушення гомеостазу глюкози.Нарушеніе гомеостазу глюкози у хворих з цирозом печінки виявляється часто при проведенні тестів на толерантність до інсуліну (18). Приблизно половина всіх хворих з цирозом печінки виявляють патологічну толерантність печінки і в 10 % м'який коррігіруемий дієтою і сульфанілсечовини цукровий діабет (18).
Спостерігається при цирозі печінки гиперинсулинизм є наслідком зменшеного розпаду інсуліну в печені.С іншого боку, незважаючи на підвищення периферичного рівня інсуліну, в крові у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення толерантності до глюкози, у хворих з цирозом печінки спостерігається резистентність до інсуліну.Резістентность до інсуліну є наслідком зменшення спорідненості або числа рецепторів інсуліну, оскільки у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення числа рецепторів інсуліну в моноцитах, еритроцитах і жирових клітинах (60,85). У деяких випадках резистентність до інсуліну додатково може бути обумовлена дефектом рецепторів, а також порушенням реакцій , які ведуть до активированию рецепторів пострецепторного дефектамі.Резістентность до інсуліну, з іншого боку, знову приводить до зменшення толерантності глюкози.Такім чином, патогенез гепатогенного цукрового діабету потрапляє в порочне коло, в якому захворювання печінки веде до зменшення ступеня перетворення глюкози і, отже, до гипергликемии.Гипергликемия веде до гіперінсулінемії, оскільки розпад інсуліну в печінці сповільнюється при пошкодженнях печені.Гіперінсулінемія характеризується? "Догоп"-регуляцією рецепторів інсуліну, і зниженням числа рецепторів інсуліну, наслідком чого є резистентність інсуліна.Резістентность інсуліну веде до гіперглікемії через зниження перетворення глюкози .
ЛІПІДНИЙ ОБМІН
Роль печінки в метаболізмі ліпідів і ліпопротеїнів полягає в синтезі ліпідів (тригліцериди, холестерин і фосфоліпіди), ліпопротеїнів (ЛГОНП і ЛПВЩ), апопротеїнів, ліпопротеїнів і ферментів метаболізму ліпопротеїнів і жирів (лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ), а також у катаболізмі хиломикрон , залишків ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ.
У ліпідному та ліпопротеїнового обміні жирні кислоти з короткими і середніми ланцюгами транспортуються з їжі через ворітну вену прямо в печінку, в той час як жирні кислоти з довгими ланцюгами повинні розщеплюватися в слизовій оболонці тонкого кишечника на тригліцериди, вони, як і холестерин їжі, транспортуються в вигляді хіломікрон.Хіломікрони, які через грудну протоку потрапляють у кров, за допомогою ліпопротеіліпази перетворюються на залишки хиломикрон, які сприймаються Е-рецепторами аполипопротеинов печені.Екзогенний холестерин тут змішується з ендогенним холестерином і виділяється печінкою з жовчю, метаболізується в жовчні кислоти або з синтезуються в печінці триглицеридами виводиться в кров у вигляді ЛПДНЩ.
ЛПДНЩ в якості найважливішого багатого триглицеридами ліпопротеїну синтезується печінкою, в крові піддається метаболічному каскаду при взаємодії з ліпопротеїнліпазу і, ймовірно, також за участю печінкової трігліцерідліпази в ЛПНП (ріс.34.6). ЛПНЩ представляють собою для переферических клітин головне джерело холестеріна.С іншого боку, Частич ЛПНЩ сприймаються рецепторами ЛПНЩ гепатоцитів в клітини печінки і лізосомальних ферментів руйнуються на компоненти.В гепатоцитах підвищення вмісту вільного холестерину викликає гальмування HMG-СоА-редуктази, ключового ферменту синтезу холестерину, активацію ацил-КоА-холестерин-ацілтрансферази і отже, накопичення вільного холестерину в формі ефірів холестерину і, нарешті, гальмування утворення рецепторів ЛПНЩ в клітинах, наслідком чого є поглинання холестеріна.Завісімое від рецепторів поглинання ЛПНЩ являє собою істотний елемент регуляції синтезу холестерину в тілі та гомеостазу холестерину (10).
Поряд з ЛПДНЩ в печінці також відбувається перший етап синтезу ЛПВЩ, освіти ЛПВЩ і передача їх в кровь.Прі впливі лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ), новостворені ЛПВЩ перетворюються в ЛПВЩ, причому звільняється ефір холестерину, який переноситься на ЛППП і ЛПВП.ЛПВП транспортують холестерин з переферических клітин в печінку і руйнуються в печінці (ріс.34.6). Таким чином, ЛПВЩ представляє собою резервуар для надлишкового холестерину переферических клітин, який транспортується до печінки і там утворює запас холестерину, який використовується для жовчної секреції холестерину, розпаду жовчних кислот або для повторної утілізаціі.Вследствіе цієї центральної ролі печінки в метаболізмі ліпопротеїнів при захворюваннях печінки мають місце якісні і кількісні зміни ліпідів плазми.
Порушення метаболізму
ліпопротеїнів при захворюваннях печінки.
При захворюваннях печінки з жовтяницею нерідко спостерігається підвищення неестеріфіцірованних холестерину в сироватці, в той час як рівень холестерину виявляється дуже часто?. Знижений рівень ефірів холестерину в плазмі при захворюваннях печінки може розглядатися у взаємозв'язку зі зниженою активністю лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ) в ураженій печінки, що знаходить відображення також у переферической крові і, таким чином, у зменшеній етерифікації холестерину жирними кіслотамі.Прі хронічної застійної жовтяниці внаслідок регургітації жовчі, багатої холестерином і лецитином, в плазмі спостерігається підвищення вільного холестерину і лецитину в крові.
Гіпертригліцеридемія, яка може спостерігатися при гострому та хронічному гепатитах, а також при холестазі, і сильно пов'язана з частинками ЛПВЩ, збагаченими триглицеридами, пояснюється зниженням активності печінкової ліпази, яка в нормі відщеплює трігліцеріди.С іншого боку, поява багатих триглицеридами ЛПВЩ при застійній жовтяниці може пояснюватися пониженням вмісту ефірів холестерину в частинках ЛПВЩ внаслідок зменшення активності ЛХАТ при зменшенні освіти ефірів холестерину.
У хворих з холестазом в плазмі в 99% спостерігається особливий ліпопротеїн, так званий ліпопротеїн Х (ЛП-Х), в той час як при відсутності холестазу ЛП-Х в 97% не може бути виявлений у плазмі (80). Для диференціального діагнозу жовтяниці , тим не менш, визначення ліпопротеїну Х марно, оскільки він підвищується при внутрипеченочном і внепеченочном холестазі.
Клінічно липопротеинемия при хронічній застійній жовтяниці призводить до утворення ксантом в шкірі, в яких виявляються приголомшливі кількості насамперед естеріфіцірованного холестерину, поряд з вільним холестерином.
ОБМІН ВІТАМІНІВ Печінка бере участь в обміні майже всіх вітамінов.Она полягає у виконанні наступних функцій:
1.Участіе у всмоктуванні і, перш за все, жиророзчинних вітамінів.
2.Сінтез вітамінів.
3.Образованіе біологічно активних форм вітамінів.
4.Депонірованіі і виділення надлишку вітамінів з організму.
Водний і мінеральний обмін
Роль печінки в підтриманні мінерального обміну полягає головним чином в її участі обміну і депонування міді, железаі і цинку.
Участь печінки у водно-сольовому обміні пов'язано:
1) з підтриманням онкотичного тиску плазми;
2) з регулюванням рівня натрію і калію плазми крові шляхом впливу на рівень альдостерону в плазмі крові.
ОБМІН ЖОВЧНИХ КИСЛОТ І жовчоутворення
Жовчні кислоти піддаються кишково-печінкової ціркуляціі.Ежедневно в печінці синтезується 200-600 мг жовчних кислот з холестеріна.Етот синтез вирівнюється денний втратою жовчних кислот у калі (200-600 мг) і в сечі (0,5 мг), так що запас жовчних кислот в організмі людини залишається постійним і рівним 3 р. У печінці також відбувається кон'югація жовчних кислот з амінокислотами гліцином і таурином, сульфатами, глюкуронування і глюкозірованіе.Виделяемие в жовч жовчні кислоти при голодуванні переважно потрапляють в жовчний пузирь.Во час травлення після скорочення жовчного міхура запас жовчних кислот 2-3 рази проходить кишково-печінковий цикл, причому основна частина жовчних кислот резорбується в термінальної частини тонкого кишечника, так що щодня, у разі 3-4-кратного прийому їжі 12-36 г жовчних кислот надходить у тонкий кішечнік.Только незначна частина жовчних кислот надходить у товстий кишечник і метаболізується ферментами мікробов.Часть цих жовчних кислот резорбується в товстому кішечніке.Резорбіруемие в кишці жовчні кислоти кров'ю ворітної вени доставляються до печінки і здебільшого сприймаються гепатоцітамі.Небольшая частина жовчних кислот екстрагується гепатоцитами з крові ворітної вени і надходить в переферическую циркуляцію, так що при фізіологічних умовах концентрація жовчних кислот у переферической крові становить 120-200 мкг / дл (3-5 мкмоль / л), що дуже нізко.Ціркулірующіе в переферической крові жовчні кислоти лише трохи виділяються з сечею (0, 5 мг / добу = 1,3 мкМ / добу), оскільки печінка ці жовчні кислоти екстрагують з високою ефективністю і виділяє з желчью.Такім способом запас жовчних кислот зберігається за допомогою кишкової екстракції і секреції в жовч (ріс.34.7) (14).
Синтез жовчних кислот.
У печінці відбувається синтез первинних жовчних кислот (холева і хенодезоксихолева кислоти) з неестеріфіцірованних холестеріна.Первий крок синтезу жовчних кислот полягає в 7а-гідроксилюванні холестерину при впливі розташованої в мікросомах холестерин-7а-гідроксілази.Ето ферментативне 7а-гідроксилювання холестерину є кроком, що визначає швидкість біосинтезу жовчних кислот, активність ферменту холестерин-7а-гідроксилази регулюється кількістю жовчних кислот, які сприймаються гепатоцитами з ворітної вени, за допомогою гальмування за принципом зворотного связі.Последующіе кроки біосинтезу полягають у переміщенні подвійного зв'язку від 7а-гідроксіхолестеріна до 7а-гідроксіхолестен-4-е "- 3-ону.Етот проміжний продукт являє собою пункт розгалуження для синтезу в напрямку холевой кислоти або хенодезоксихолевої кіслоти.Прі допомоги 12а-гідроксилювання за допомогою розташованої в ЕПР 12а-гідроксилази відбувається синтез холевой кіслоти.После проходження цього місця розгалуження в цитозолі відбувається насичення подвійного зв'язку і відновлення 3-оксо-групи в 3а-гідроксігруппу.Когда ці ферментативні реакції на стероидном ядрі закінчуються, причому дві гідроксигрупи є предступенямі для хенодезоксихолевої кислоти або три гідроксигрупи є предступенямі холевой кислоти в стероидном ядрі, то відбувається скорочення бокового ланцюга у мітохондріях після гідроксилювання у С-24 і утворюються С-24 жовчні кислоти, тобто хенодезоксихолева або холевая кислоти (деталі біосинтезу див. Matern і Gerok) | 52 | (ріс.34.8).
Кон'югація жовчних кислот в печінці.
У печінці жовчні кислоти перед виділенням в жовч кон'югують з амінокислотами гліцином і таурином у співвідношенні 3:1. Можливо також сульфатами (65), глюкуронування (2) і глюкозірованіе жовчних кислот (55) в печінці людини (ріс.34.9). За допомогою цих кон'югації підвищується розчинність жовчних кіслот.Виделяемие з жовчю жовчні кислоти в кишечнику піддаються, якщо вони всмоктуються незміненими, подальшому метаболізму за допомогою бактеріальних ферментів.
Інтерстиціальне всмоктування та бактеріальний
метаболізм жовчних кислот.
Некон'югованих жовчні кислоти і гліцин-кон'юговані дігідроксілірованние жовчні кислоти можуть всмоктуватися пасивної дифузією у верхній тонкій кишці, оскільки ці жовчні кислоти не діссоцііруют.Поскольку в просвіті верхньої тонкої кишки значення рН складає від 5,5 до 6,5 і значення рК для вільних некон'югованих жовчних кислот становлять від 5,0 до 6,5 і для гліцин-кон'югованих жовчних кислот становлять між 3,5 і 5,2, то резорбція цих жовчних кислот можлива у верхній тонкій кишці. Основна кількість кон'югованих жовчних кислот, особливо, полярних таурин-кон'югованих жовчних кислот і трігідроксілірованних жовчних кислот, резорбується внаслідок дисоціації і за допомогою активного транспорту в термінальному відділі клубової кишки.
Жовчні кислоти, які надходять в сліпу кишку, піддаються впливу бактеріальних ферментов.Под дією цих ферментів відбувається декон'югації гліцин-і таурінкоагулірованних жовчних кислот, до 7а-дегідроксилювання і до 7а-дегідрогенізірованію жовчних кіслот.Вследствіе бактеріального 7а-дегідроксилювання з первинних жовчних кислот, буваються і хенодезоксихолева кислот призводить до 7-кетолітохолевой кислоті, яка в печінці перетворюється в третинну жовчну кислоту, уродезоксіхолевую кислоту (ріс.34.8)
Транспорт жовчних кислот у ворітну вену.
Резорбіруемие в кишечнику жовчні кислоти незабаром виключно кров'ю ворітної вени переводяться в печінку. У крові жовчні кислоти транспортуються головним чином з альбуміном, а також будучи пов'язаним з ЛПВЩ. Концентрація жовчних кислот у крові ворітної вени становить 800 мкг / л (20 мкМ / л), тобто приблизно в 6 разів вище, ніж у периферичній крові. Після їжі концентрація жовчних кислот у крові ворітної вени підвищується від 2 до 6 разів.
Поглинання жовчних кислот
або секреція печінкою
Гепатоцелюлярної поглинання жовчних кислот з синусоїдальної крові виключно ефективно, оскільки при одноразовому пасажі крові більш ніж 80% жовчних кислот екстрагується з портальної крові гепатоцитами. Поглинання жовчних кислот є здійснюваний переносником, залежний від натрію транспорт, який визначається активністю Nа 5 + 0, К 5 + 0 - АТФази і управляється кінетикою Міхаеліса-ментів. При цьому максимальна швидкість поглощея (V 4max 0) печінкою жовчних кислот більше, ніж транспортний максимум (Т 4m 0) жовчної екскреції (див.рис. 34.2).
Після коньюгации жовчних кислот у гепатоцитах відбувається секреція жовчних кислот в жовчні канальці. Секреція жовчних кислот в жовчні канальці також здійснюється за допомогою переносника, хоча і незалежного від натрію, причому фізіологічний внутрішньоклітинний негативний мембранний потенціал надає необхідну силу для канальцевої екскреції іонів жовчних кислот в жовчні канальці (58) (см.ріс.34.2). Рецепторні і транспортні білки гепатоцитів для поглинання, внутрішньоклітинного транспорту і секреції жовчних кислот у жовч частково охарактеризовано (11).
Утворення жовчі.
Жовч є водний розчин жовчних кислот, холестерину, фосфоліпідів, білірубіну і неорганічних електролітів. Освіта жнлчі проводиться за допомогою гепатоцитів, причому жовчні канальці змінюють концентрацію і склад жовчі. За це причини розрізняють гепатоцітарное утворення жовчі і канальцевої утворення жовчі.
Гепатоцітарний потік жовчі.
При гепатоцітарной секреції жовчі в жовчні канальці можна розрізняти залежний від жовчних кислот потік жовчі і незалежний від жовчних кислот потік жовчі. Ця різниця виходить з лінійного співвідношення між гепатоцітарной секрецією жовчних кислот і потоком жовчі. Також якщо гепатоцити більше не виділяють жовчних кислот, ще відбувається потік жовчі в жовчні канальці, так званий незалежний від жовчних кислот гепатоцітарний потік жовчі. У людей утворюється близько 11 каналікулярного жовчі на 1 мкмоль виділяються жовчних кислот. Оскільки при інтактною ентерогепатичній циркуляції виділяється близько 15 мкмоль жовчних кислот на хвилину, це обозначаетзавісімий від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі, рівний приблизно 225 мл / добу. Оскільки незалежний від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі становить той же час близько 225 мл / добу і дуктулярная секреція покриває 150 мл / день, у людей щодня виробляється близько 600 мл жовчі (ріс.34.10) (77).
Залежні від жовчних кислот каналікулярного утворення жовчі відбувається таким чином, що жовчні кислоти шляхом активного транспорту виділяють як аніонів через мембрану жовчного канальця в каналець. Для вирівнювання осмотичного рівноваги і для досягнення електронейтральності в жовчний каналець поставляються вода і іони натрію, через міжклітинні "тісні з'єднання" в жовчний каналець (см.ріс.34.2). З транспортом жовчних кислот в жовчні канальці пов'язаний транспорт лецитину і холестерину в жовч, але не транспорт білірубіну. Незалежний від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі, ймовірно, відбувається за допомогою опосередковуваного Nа 5 + 0 / К 5 + 0-АТФ-Азою Nа 5 + 0-транспорту і стимулюється фенобарбіталом. Він приблизно дорівнює залежному від жовчних кислот каналікулярного утворення жовчі.
Потік жовчі в ходах.
У жовчних ходах відбувається секреція та / або резорбція неорганічних електролітів і води, причому гормон секретин відповідальний за секрецію в ходах. Приблизно 30% основного потоку жовчі відноситься до секреції жовчі в ходах.
Порушення метаболізму жовчних кислот
при захворюваннях печінки
Циркулюють у кишково-печінковому колі жовчні кислоти виконують важливі функції (табл.34.3). З цих головних функцій відбуваються клінічні наслідки, причому при захворюваннях печінки відбуваються порушення в метаболізмі жовчних кислот (31). Хвороби печінки можуть призводити до порушень синтезу, кон'югації і жовчної секреції жовчних кислот, а також до порушень поглинання жовчних кислот з ворітної вени.
Порушення біосинтезу жовчних кислот найбільш виражені при цирозі печінки (52). При цирозі печінки спостерігається зменшене освіту холевой кислоти внаслідок зниження активності 12а-гідроксилази при біосинтезі холевой кислоти в печені.Поніженіе інтенсивності біосинтезу холевой кислоти призводить до зниження запасу холевой кислоти у хворих з цирозом печінки . Оскільки бактеріальне 7а-дегідроксилювання холевой кислоти в дезоксихолевої при цирозі печінки порушено, то при цирозі печінки спостерігається також зменшення запасу дезоксихолевої кіслоти.Хотя при цирозі печінки біосинтез хенодезоксихолевої кислоти протікає без пошкоджень, загальний запас жовчних кислот внаслідок зменшення синтезу холевой кислоти зменшується наполовіну.Вследствіе зменшення запасу жовчних кислот має місце зменшення концентрації жовчних кислот у тонкому кишечнику при прийомі піщі.Такім чином, резорбція жиророзчинних вітамінів і жирів порушується, з цієї причини при цирозі печінки мають місце куряча сліпота (недолік Віт.), остеомаляція (нестача вітаміну Д) , порушення згортання крові (недолік віт.К) і стеаторрея.
Кон'югація жовчних кислот з амінокислотами гліцином і таурином в нормі відбувається при співвідношенні 3:1 (52). При важкому гепатиті кон'югація холевой кислоти з гліцином знижена, так що визначення швидкості цієї кон'югації пропонувалося як прогностичного тесту для перебігу гострого гепатіта.Напротів, сульфатами жовчних кислот при захворюваннях печінки не зменшується, оскільки активності сульфотрансфераз жовчних кислот у пунктатах у хворих з легкими пошкодженнями печінкової паренхіми або у хворих з важким лостазом приблизно рівні (50). На відміну від сульфатирования, ферментативне глюкуронування жовчних кислот при цирозі печінки у порівнянні з нормою знижений , як показали вимірювання активності УДФ-глюкуронілтрансферази жовчних кислот у тканині печінки при різних захворюваннях печінки (56). Також білірубін в пічне людини конкурентно гальмує глюкуронування жовчних кислот (53). Те, що все-таки при холестазі у людини спостерігається підвищене виділення глюкуронідів жовчних кислот у сечі, можна пояснити глюкуронування жовчних кислот у нирках людини (56).
При захворюваннях печінки, особливо при цирозі печінки, може бути порушена секреція жовчних кислот (14, 37). Зменшення секреції жовчних кислот при цирозі печінки призводить до згаданої стеатореї і до зменшення резорбції жиророзчинних вітамінів з відповідним синдромом недостатності.
Печіночне поглинання жовчних кислот при захворюваннях печінки також порушено. У той час як у здорових печінку екстрагують близько 85% коньюгированного трігідроксілірованних жовчних кислот і 60-70% коньюгированного дігідрооксілірованних жовчних кислот з крові ворітної вени, при захворюваннях печінки внаслідок внепеченочного або внутрішньопечінкового портосистемного шунта кровотоку, внаслідок зменшеної здатності гепатоцитів поглинати жовчні кислоти з крові і внаслідок рефлексу жовчних кислот з жовчі в кров має місце підвищення концентрації жовчних кислот з крові. Це явище використовується в діагностичних цілях, оскільки підвищення концентрації жовчних кислот у сироватці є чутливий параметр для розпізнавання захворювань печінки.
Метаболізм жовчних кислот і холестаз.
Холестаз можна визначити як порушення секреції жовчі, причому кожна стадія секреції, починаючи від утворення жовчі в мембрані жовчного канальця гепатоцитів (внутрішньопечінковий холестаз) до виділення жовчі через сосочок дванадцятипалої кишки (позапечінкових холестаз). Наслідком холестазу є підвищена концентрація жовчних кислот у гепатоцитах з гальмуванням за принципом зворотного зв'язку ферментів, що визначають біосинтез жовчних кислот, тобто холестерин-7а-гідроксілази.Ето призводить до зменшення біосинтезу жовчних кіслот.Посредством підвищення внутрішньопечінкової концентрації жовчних кислот, при холестазі жовчні кислоти застосовуються як субстратів для сульфатирования, глюкуронізації та гідроксілірованія.Прі цьому утворюються не тільки сульфатованих і глюкуроновані жовчні кислоти, а також 1 - і 6-гідроксильовані жовчні кислоти в печінці при холестазі (1).
Спостережувані при холестазі підвищені внутрішньопечінкові концентрації жовчі кислот, особливо дегідроксілірованние жовчні кислоти, як хенодезоксихолева кислоти, можуть руйнувати гепатоцити в якості детергентов.Оні можуть змінювати склад плазматичних мембран гепатоцитів, а також порушувати біотрансформацію ендогенних субстратів (жовчних кислот холестерину) і екзогенних речовин (медикаменти ), наприклад, за допомогою гальмування цитохрому Р450 (67,68,76). Таким же чином внутрішньопечінкові підвищення концентрацій жовчних кислот може посилювати холестаз у формі порочного кола.
Це одна із складних інтегральних метаболічних функцій печінки. Жовч - це і екскреторної і секреторний продукт печінки, до складу якого входять речовини, що є одночасно баластних і навіть токсичними для організму метаболітами, що підлягають видаленню з організму, і речовини, що беруть активну участь у низці фізіологічних процесів травлення в кишечнику, які сприяють ращепленію і всмоктуванню харчових речовин.
Нормальна жовч складається із жовчних кислот, холестероіна, фосфоліпідів, білірубіну, білків, мінеральних іонів і води. Основні інградієнти гідрофобні і стають гідрофільними лише у вигляді складного макромалекулярного комплексу - жовчної міцели. Кінцевий продукт жовчеутворення - жовч складається з дух фракцій: первинної - печінково-клітинної та вторинної - протоковой жовчі.
Пігментні ОБМІН
При фізіологічних умовах концентрація білірубіну в плазмі становить 0,3-1,0 мг / дл (5,1-17,1 мкмоль / л). Якщо рівень білірубіну в плазмі становить близько 3 мг / дл (50 мкмоль / л), то клінічно це проявляється у формі жовтяниці склер, слизових оболонок і шкіри.
Білірубін відбувається з ферментативного руйнування гемоглобіну або гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, тріптофанпірролаза, міоглобін). Після ферментативного звільнення гема з гемоглобіну або гемопротеинов допомогою мікросомальних гемоксигенази в мембрані цитоплазматичного ретикулуму допомогою активування кисню при впливі НАДФ-цитохром-с-редуктази відбувається освіта а-гідрокси-гема, причому активований кисень впливає на а-метинового містки циклічного тетрапіррола.Благодаря цього розщеплюється протопорфириновое кільце при звільненні монооксиду вуглецю, і виникає комплекс биливердина з железом.После гідролізу комплексу биливердина з залізом на залізо і биливердин IXа допомогою білівердінредуктази цитозолю відбувається відновлення центрального метинового кільця биливердина в білівердін IXa2 (45). Оскільки три ферменти (мікросомальних гемоксіназа і НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а також білівердінредуктаза цитозолю), які каталізують утворення білірубіну з гема, у формі ферментативного комплексу на поверхні ендоплазматичного ретикулуму, биливердин на цьому комплексі відновлюється в білірубін (рис. 34.11) (91). Таким чином, утворений з биливердина білірубін являє собою субстрат для білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази, що міститься в ендоплазматичному ретікулуме.УДФ-глюкуронилтрансферазой каталізує утворення билирубинмоноглюкуронидов.Затем відбувається синтез білірубіндіглюкуронідов, здійснюваний УДФ-глюкуронилтрансферазой (ріс.34.12) (6). Для утворення білірубіндіглюкиронідов з білірубінмоноглюкуронідов обговорювалися можливості спонтанного утворення диглюкуронид (83) або ферментативний перенесення глюкуронової кислоти від молекули білірубінмоноглюкуроніда при зв'язуванні білірубіндіглюкуронідов допомогою білірубінглюкуронозід-глюкуронозілтрансферази (40). допомогою глюкуронування нерозчинний у воді білірубін набуває водорастворимость.
Нерозчинність у воді утворюється при розкладанні гема білірубіну IXa грунтується на тому, що утворюються внутрішньомолекулярні водневі містки між групою пропіонової кислоти пиррольного кільця і азотом не знаходяться по сусідству зовнішніх піррольних колец.Такім чином досягається? Стерично складання білірубіну, що зменшуються гідрофобні, тобто ліпофільні властивості . З цієї причини некон'югованих білірубін IXa дифундує в мозок, плаценту і слизову кішечніка.Прі впливі світлової енергії з довжиною хвилі від 400 до 500 нм зовнішні пиррольного кільця молекули білірубіну IXa можуть повертатися навколо подвійний связі.Посредством такий фотоизомеризации молекули білірубіну в так званий фотобілірубін більше не можуть утворюватися внутрішньомолекулярні водневі мостікі.Такім чином, білірубін станівітся водорозчинним і, отже, він може без кон'югації з глюкуроновою кислотою виділятися в желчь.Еффект фотоизомеризации білірубіну застосовується у разі фототерапії жовтяничних новорожденних.Посредством опромінення шкіри синім світлом, що знаходиться в шкірі білірубін IXA перекладається у водорозчинний фотобілірубін, який зв'язується з альбуміном і кров'ю переноситься до печінки і там виводиться в желчь.С допомогою такої фототерапії вдається знизити рівень некон'югірованного били-
рубіна в плазмі до концентрації 5 мг / дл (85 мкмоль / л), подальше зниження рівня білірубіну за допомогою фототерапії неможливо.
Кількісно щодня у дорослих утворюється близько 250-350 мг білірубіну на кг при розпаді гема.Прі цьому головним джерелом утворення білірубіну є гем гемоглобіна.Около 70% щодня утворюються жовчних пігментів виникають з гемоглобіну при розпаді еритроцитів в ретикуло-ендотеліальної системі (в селезінці, кістковому мозку і в печінці).
Участь печінки в щоденному освіту білірубіну становить 10-37%, причому в печінці головним джерелом служать мікросомальні цитохроми, каталаза, тріптофанпірролаза і мітохондріальний цитохром b.Также в плазмі пов'язані з гаптоглобіну гемоглобін, метгемоглобін або метгемальбумин служать джерелом печінкового освіти білірубіну, оскільки гепатоцити сприймають компоненти гема для утворення білірубіну.
Транспорт білірубіну
У плазмі транспортується як кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін, так і некон'югованих, зв'язаний з альбуміном білірубін.Прі цьому кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін характеризується незначним спорідненістю з альбуміном, як некон'югованих білірубін.Такім чином, незначна частина білірубінглюкуроніда при жовтяниці не пов'язана з альбуміном, вона фільтрується через клубочкі.Небольшая частина не реабсорбується в канальцях, а виділяється з сечею і обумовлює спостережувану при холестазі білірубінурію.Также спостерігається дуже міцне, ймовірно, ковалентное зв'язування білірубінглюкуроніда з альбуміном у хворих з холестазом з коньюгированной гіпербілірубінемією (89). Оскільки ковалентно зв'язаний з альбуміном білірубінглюкуронід виявляє незначний печінковий і нирковий кліренс, пояснення полягає в тому, що поліпшення жовтяниці в плазмі супроводжується ще підвищеними значеннями кон'югованого білірубіну, в той час як в сечі білірубін вже більше не спостерігається.
Некон'югованих білірубін в плазмі має високу спорідненість з місцем зв'язування альбуміну, таким чином, некон'югованих білірубін у плазмі з'являється в нерозчинених віде.Прі високої концентрації білірубіну в плазмі некон'югованих білірубін зв'язується з альбуміном на двох інших місцях з незначним сродством.Із місць зв'язування з меншим спорідненістю некон'югованих білірубін може витіснятися за допомогою вільних жовчних кислот, з місць зв'язування з більш високим зв'язуванням вигляді медикаментів, таких, як сульфаніламіди, анальгетики та нестероїдні антіревматікі.
У печінці знаходиться в плазмі крові пов'язаний з альбуміном некон'югованих білірубін, а також кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін дуже швидко сприймається синусоїдного стороною гепатоцітов.Пріем гепатоцитами білірубіну проводиться рецепторними білками (5) і відповідає кінетиці насичення по Міхаелісу-Ментену.Конг'югірованний білірубін, бромсульфалеїн, і сіндоціановий зелений також сприймаються тими ж рецепторними білками на синусоїдного стороні гепатоцитів, в той час як жовчні кислоти не конкурують з білірубіном за поглинання їх гепатоцитами.
Після транспорту білірубіну через плазматичну мембрану синусоїда гепатоцитів білірубін зв'язується на транспортних білках в цитозолі; також обговорюється питання про пов'язаний з мембранами інтрагепацітарним перенесенням білірубіна.В гепатоцитах білірубін, незалежно від того, забирається він з плазми або утворюється в гепатоцитах з гемопротеинов, перекладається за допомогою мікросомальної білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази в билирубиндиглюкуронид.Перед тим, що утвориться в гепатоцитах білірубін або сприйнятий гепатоцитами білірубін піддається зв'язуванню із глюкуроновою, для частини білірубіну можливий рефлюкс в плазму з відновленим гепатоцітарним поглинанням білірубіна.В невеликої частини також можлива внутрішньопечінкових декон'югації білірубінглюкуроніда з рефлюксом некон'югірованного білірубіну в плазму.На цій основі можна пояснити, чому у хворих з холестазом також спостерігаються підвищені концентрації некон'югірованного білірубіну в плазмі.
Після кон'югації білірубіну глюкуроновані білірубін, ймовірно, за допомогою переносника, виділяється через мембрану канальця в жовч (ріс.34.13). Бромсульфалеїн, індоціановий зелений і рентгеноконтрастні речовини жовчних шляхів конкурують за систему транспорту білірубіну в мембрані жовчного канальця, яка підпорядковується кінетиці насищенія.В загальному , секреція білірубіну за допомогою мембран жовчного канальця при перенесенні білірубіну з плазми в жовч є крок, який визначає скорость.Желчние кислоти, навпаки, сецернуючих допомогою іншої транспортної системи мембран жовчний канальців, в желчь.Поскольку при синдромі Дубіна-Джонсона має місце генетичний дефект транспортної системи мембрани жовчного канальця для секреції кон'югованого білірубіну та бромсульфалеина, то жовчні кислоти сецернуючих в жовч незалежно від мембрани канальца.Хотя жовчні кислоти використовують іншу транспортну систему, в порівнянні з кон'югованого білірубіну, в мембрану жовчного канальця, то обговорюється секреція білірубіну в жовч у вигляді змішаних міцел з жовчними кислотами, фосфоліпідами і холестеріном.Такім чином пояснюється секреція водорозчинного некон'югірованного білірубіну IXа в жовч, яка в нормі становить менше, ніж 10% від загального білірубіну в печінці і при гемолітичній анемії може становити до 3% каналікулярного білірубінової секреціі.Поскольку некон'югованих білірубін розчиняється в жовчі, то цим пояснюється частота утворення білірубінові пігментних жовчних каменів при хронічному гемолізі.
У жовчних шляхах і в кишці сецерніруемий білірубінглюкуронід не всмоктується, але проходить через тонкий кишечник і гідролізується в термінальному відділі тонкої кишки і товстої кишки за допомогою бактеріальної по-глюкуронідази.Білірубін відновлюється бактеріями товстого кишечнику до уробіліногену і частково окислюється до уробіліну в фекаліях.Менее ніж 20% щодня утвореного в товстому кишечнику уробіліногену беруть участь у кишково-печінковому циклі: він всмоктується втонком кишечнику, транспортується в жовч, у той час як решта 10% перебувають у переферической циркуляції і потім виводяться в сечу (см.889). При гемолізі, гепатоцелюлярний захворюваннях печінки і при портосистемной шунт виведення уробіліну в сечі збільшується.
ОБМІН ГОРМОНІВ
Печінка тісно пов'язана з обміном гормонів. Порушення обміну гормонів клінічно практично не виявляються при гострих процесах, але досить виражені при хронічних захворюваннях і, перш за все, церрозах.
Гормональні порушення діляться на:
1) дісекреторние - вказують на збільшення або зменшення продукції гормону, що пов'язано з ураженням ланки управління або самої ендокринної залози (приклад, збільшення вмісту катехоламінів при печінковій недостатності);
2) гіпоекскреторние-порушення екскреції гормонів з сечею і жовчю (приклад, порушення кон'югірованія стероїдів при цирозах, і, отже, виведення їх з сечею, або гінекомастія при обтурації жовчної протоки);
3) гіпометаболічний - різні порушення нормального порушення нормального обміну гормонів в печінці (приклад, вторинний альдостеронізм, сіндрос Іценко-Кушинга при цирозах).
Детоксикаційної функції
Ендогенно і екзогенно вводяться речовини можуть в організмі чаловека внаслідок їх розчинності в ліпідах діяти токсіческі.Екзогенно вводяться ліпідорозчинним речовини в слизовій тонкого кишечнику можуть надходити з кров'ю в печінку і, залежно від печінкового кліренсу, брати участь в системній циркуляції і потрапляти в інші органи.Оні не можуть, як і ендогенні, ліпідорозчинним речовини, виділятися нирками, а після гломерулярної фільтрації внаслідок їх розчинності в ліпідах піддаватися в канальцях нирок зворотної дифузії.
Знешкодження (біотрансформація) ліпідорозчинним речовин досягається, як правило, у дві фази, за допомогою переведення їх у водорозчинні метаболіти.В фазі 1 знешкодженню піддаються ліпідорозчинним речовини окислювання, відновлення або гідролізу.Продукти реакції в фазі 1 знешкодження нерідко у фазі 2 піддаються реакціям кон'югаціі.Такім чином, виникають водорозчинні кон'югати, які виділяються нирками або в желчь.Как правило, токсичні речовини проходять обидві фази знешкодження, ло того, як вони у вигляді кон'югатів елімінуються з організму людини.
За допомогою ферментативних реакцій фази 1, таких як окислення, відновлення або гідроліз, функціональні групи, такі як, наприклад, гідроксильні групи, переводяться в ліпідорозчинним состояніе.Важнейшая ферментативна система фази 1 знешкодження - це цитохром-Р450-монооксигеназна сістема.Она локалізується в ЕПР і складається з двох ферментів; НАДФН-цитохром-Р450-редуктази і цитохрому Р450.Окісленіе органічних сполук за допомогою цитохром-Р450-монооксигеназної системи як фази 1 знешкодження досягається за допомогою розміщення підлягає знешкодженню з'єднання на активному центрі цитохрому Р450.Цітохром-Р450 представляє собою містить гем фермент, який відповідальний за активацію кисню і приєднання кисневого атома в органічне з'єднання при утворенні гідроксісоедіненіе (ріс.34.14). Відбудовні еквіваленти поставляються НАДФН-цитохром Р450-редуктазою, причому НАДФН переводиться в НАДФ +. Таким чином, цітохромР450-монооксигеназна система відіграє центральну роль не тільки при знешкодженні чужорідних речовин, але також і при біосинтезі стероїдних гормонів і жовчних кіслот.Вознікающіе таким чином гідроксильовані продукти фази 1 знешкодження можуть, нарешті, піддаватися реакцій кон'югації фази 2 знешкодження, наприклад, зв'язуванню із глюкуроновою (ріс.34.14).
З реакцій кон'югації при знешкодженні ендогенних (табл.34.4) і екзогенних речовин глюкуронування у людей є найважливішим процессом.Прі цієї реакції кон'югації за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази глюкуронова кислота від УДФ-глюкуронової кислоти переноситься на чужорідну речовину або ендогенна речовина (білірубін, жовчні кислоти, стероїдні гормони) при звільненні УДФ (12,54).
Оскільки кон'югати глюкуронової кислоти розчинні у воді, за допомогою глюкуронування, яке можливе як у печінці, так і поза печінки (53,56), елімінація ліпідорозчинним речовин стає можливим через нирки та жовч.
Біотрансформація при захворюваннях печінки.
У той час як рпи легкому гепатиті або при активності ферментів біотрансформації в печінці незначно відрізняються від контролів, у хворих з важким гепатитом і важким активним хронічним гепатитом або цирозом печінки спостерігається зниження цитохрому-Р450 в печені.Также активність УДФ-глюкуронілтрансферази жовчних кислот печінки людини знижується при цирозі печінки (56). З цієї причини при важких захворюваннях печінки, особливо, при цирозі печінки, метаболізм та елімінація ліків можуть бути значно поніжени.Прі захворюваннях печінки, тим не менш, змінюється не тільки біотрансформація медикаментів, але можуть також необоротно медикаменти ушкоджувати печінку.
ЗАГАЛЬНА ЕТІОЛОГІЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ
Екологічні фактори, що викликають захворювання печінки, вельми різноманітні. У той же час можна виділити кілька основних груп:
ІНФЕКЦІЙНІ ФАКТОРИ
Основним інфекційним етіологічним чинником, що викликає пошкодження печінки, є віруси. В даний час відомі п'ять вірусів, що викликають розвиток вірусних гепатитів.
1. Вірус гепатиту А.
2. Вірус гепатиту В.
3. Вірус гепатиту ні А ні В:
а) вірус гепатиту С;
б) вірус гепатиту спорадичного ні А ні В;
в) вірус епідемічного гепатиту ні А ні Б.
Ці віруси мають безпосередньої гепатотропное і роблять прямий вплив на гепатоцити. Інші види вірусів при їх циркуляції в крові можуть впливати на печінку, приводячи при цьому до печінкової симптоматики яка приєднується до основного захворювання (інфекційного мононуклеозу, жельой лихоманці, цитомегалії, герпесу і деяких видах ентеровірусної інфекції).
Бактерії, як правило, не призводить до розвитку власне захворювань печінки, але можуть порушувати її функції і появи різних печінкових синдромів. Вираз заболеваніея відзначаються при лептоспірозі, токсоплазмозі, бруцельоз. Хронічні захворювання печінки розвиваються при туберкульозі, сифілісі.
Грибкові ураження печінки, як правило, вторинні, тобто виникають на тлі якогось іншого захворювання.
Можна говорити про паразитарному ураженні печінки, наприклад, ехінококом, або жовчовивідної шляхів, наприклад, опісторхи. Можна назвати ураження печінки при аскаридозі, амебіазі.
ТОКСИЧНІ ФАКТОРИ
Роль токсичного етіологічного агента можуть грати дуже багато речовин неорганічної та органічної природи.
До перших відносяться деякі метали металоїди, а також їх з'єднання. Наприклад, берилій, золото, фосфор, миш'як, кобальт та інші.
До природних органічним гепатоттоксіческім агентам можна віднести токсини рослин - іктерогенін; мікотоксини - афлатоксин; деяких бактерій - ендотоксини.
Серед штучних органічних сполук найбільше значення мають галогенові похідні алканів, олефінів та ароматичних сполук, а також нітро-і аміноароматіческіе з'єднання.
Що стосується медикаментів, то лише деякі з них мають істинної гепатотоксичністю. Наприклад, тетрациклін, гризеофульвін та інші. Разом з тим, відомо кілька сотень ліків, з більшим чи меншим постійністю викликають пошкодження печінки. Це їх дію, в більшості випадків, обумовлено не власне гепатотоксическим ефектом, а збоченій реакцією організму на введення препарату.
Отже, можна виділити два типи пошкодження печінки токсичного характеру: 1. Пряме шкідливу дію етіологічного агента; 2. Пошкодження опосередковані реакціями гіперчутливості.
Перші - пряме пошкодження "передбачувано", оскільки розвивається, як правило, у всіх індивідуумів при введенні певної дози діючого агента. Їх ще називають "дозозалежними" ушкодженнями печінки.
Поразка такого роду викликають, як правило, промислові органічні й неорганічні отрути.
Пошкодження печінки, розвивається у зв'язку з гіперчутливістю до етіологічним агенту, може бути обумовлено:
1) імунними реакціями гіперчутливості негайного типів;
2) метаболічними реакціями або ідіосинкразією, тобто, генетично обумовленим аномальним метаболізмом хімічних сполук.
Ці ураження називають також "непередбачуваними" і "недозозавісімимі".
Поразки подібного типу найчастіше жругіх викликаються лікарськими засобами, наприклад, фторотан, альфа-метилдофа, сульфаніламіди.
АЛКОГОЛЬ також є важливим етіологічним фактором у розвитку захворювань печінки. Алкоголь безпосередньо вражає гепатоцити, хоча і доведено його сенсибилизирующее вплив на печінку по відношенню до дії інших гепатотоксинів.
Аліментарний фактор
Сюди перш за все можна віднести білкову незбалансованість харчування. Достатнім вважається вміст білка в харчовому раціоні близько 15-20%. Якщо в їжі міститься білка менше 8%, а тим більше при поєднанні з дефіцитом цистеїну або вітаміну Е, то це може призвести до жирової інфільтрації печінки з подальшим переходом в жирову дистрофію.
Імуногенні ПОШКОДЖЕННЯ
Особливості будови печінки, проходження через неї токсичних речовин і їх детоксикація, великий вміст клітин РЕЗ створюють умови для пошкодження печінкової тканини і розвитку аутоімунних захворювань. Алергічні гепатити розвиваються при парентеральному введенні сироватки, вакцин, при харчової і лікарської алергії.
Гемодинамічних розладів
Оскільки печінка виаолняет така величезна кількість функцій, то це вимагає високого рівня кровопостачання. порушення печінкового кровотоку (і припливу й відтоку крові) приводить до розвитку гіпоксії гепатоцитів і їх наступних загибелі та заміщення їх сполучною тканиною.
ФАКТОРИ, механічно перешкоджає
Відтоку жовчі
Сюди можна віднести закупорку жовчних шляхів, що призводить до жовчної гіпертензії і розриву жовчних ходів, пошкодження гепатоцитів.
ЗАГАЛЬНИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ
Роботами Тареева і Давидовського встановлено, що на будь-шкідливу дію печінка відповідає стандартній реакцією, в якій можна виділити ряд фаз:
1. Фаза порушення енергітікі і біохімізму.
Раніше всього пошкоджуються найбільш чутливі субструктур гепатоцитів - ендоплазматичний ретикулум, мітохондрії, лізосоми. (Розповісти порушення метаболізму в гепатоците !!!).
2. Фаза регенерації печінкової тканини.
Активуючий сигнал на відновлення маси печінки сприймається не тільки гепатоцитами, але сполучно-тканинними елементами, отже, паралельно йдуть процеси утворення і гепатоцитів та сполучної тканини. Співвідношення цих двох елементів регенерації залежить від багатьох чинників: маси пошкодженої тканини, рівня ушкодження печінкової часточки, активності патологічного процесу в печінці, умов кровопостачання пошкоджених ділянок паренхіми.
3. Фаза склерозу.
До теперішнього часу природно наукова класифікація хвороб печінки не розроблена, так як не вдається знайти єдиний принцип, на підставі якого можна було б згрупуватися все різноманіття хвороб печінки.
Складність полягає в тому, що основні критерії систематизації хвороб - етіологічний, патогенетичний, морфологічний, клінічний - при хворобах печінки взаємно переплітаються. З одного боку, різні етіологічні фактори викликають один і той же клініко-морфологічний тип ураження органу, а з іншого - один і той же причинний фактор відповідальний за різні клініко-морфологічні форми. Приклад: багато причин - гепатит; ліки - гепатит, гепатоз і т.д.
Крім того, одне захворювання може проходити певну еволюцію, переходячи з однієї нозологічної форми в іншу. Приклад: жировий гепатоз - хронічний гепатит - цироз.
У пропонованій Вам класифікаційної схемою покладено три узагальнених критерії: 1) етіологічний і патогенетичний; 2) морфологічний і 3) клінічний.
КЛАСИФІКАЦІЯ ХВОРОБ ПЕЧІНКИ
2А. ХВОРОБИ ПЕЧІНКИ (нозологічні форми): 1. ВАДИ положення і форми печінки. 2. Дифузних захворювань печінки:
1) Гепатити (хвороби запального характеру):
- Інфекційні;
- Токсичні (включаючи лікарські та алкогольні):
а) гострі;
б) хронічні.
2) гепатози (хвороби дистрофічного і обмінного ха-
рактера): - спадкові (обмінні);
- Токсичні (включаючи лікарські та алкогольні).
а) гострі;
б) хронічні.
3) Цирози;
4) Фіброз. 3. Осередкові захворювання ПЕЧІНКИ:
1) Пухлини;
2) Абсцес;
3) Кісти. 4. ХВОРОБИ СУДИН ПЕЧІНКИ.
2Б. Печінкового синдрому (ураження печінки при інших захв-
2ваніях і станах): 1. Порушення печінки при вагітності; 2. Ураження печінки при інфекціях і інвазіях:
1) Вірусні інфекції;
2) Бактеріальні інфекції;
3) Мікози;
4) Протозойні інфекції;
5) Гельмінтози. 3. Ураження печінки при хворобах внутрішніх органів і
системних захворюваннях:
1) Шлунка, кишечника, жовчовивідних шляхів, підшлункової
дочной залози;
2) При серцево-судинної недостатності;
3) Ендокринної системи;
4) Органів кровотворення;
5) Сполучної тканини;
6) саркоїдозі.
Представлена класифікація добре узгоджується з переліком хвороб печінки, включеним до їх стандартну номенклатуру, розроблену Всесвітньої асоціації з вивчення хвороб печінки.
В даний час широке поширення отримав синдромальний принцмпов класифікації порушень функції печінки.
Виділяють наступні печінкові синдроми: z1. Цитолітичним синдром; 2. Мезенхімальних-запальний синдром, синдром підвищеної активності мезенхіми, імунозапальних синдром; 3. Холестатичний синдром, синдром порушення секреції і циркуляції жовчі. 4. Синдром портокавального шунтування печінки, синдром "відключення" печінки, синдром портальної гіпертензії; 5. Синдром печінкової недостатності, гепатодепрессівной синдром, гепатопрівний синдром; 6. Синдром регенерації і пухлинного росту.
Цитолітичну СИНДРОМ
Цитолітичним синдром виникає внаслідок порушення структури клітин печінки, в першу чергу гепатоцитів. Ці ушкодження іноді обмежуються тільки клітинними мембранами, частіше розповсюджуються на цитоплазму і можуть охоплювати окремі клітини в цілому. Все ж головним у цитоплазмі слід вважати порушення проникності клітинних мембран. Зазвичай на початкових стадіях цитолізу змінюється стан ліпідного шару мембран (зокрема, наростає перекисне окислення ліпідів) та оболонка гепатоцита стає більш проникною для ряду субстанцій, в першу чергу внутрішньоклітинних ферментів. Важливо підкреслити, що цитоліз в типовій ситуації не тотожний некробіоз клітини. Коли цитоліз досягає ступеня некробіоз, в клінічній практиці користуються терміном "некроз". Цитолітичним процес може вражати незначна кількість гепатоцитів, але нерідко буває більш поширеним, захоплюючи величезну кількість однорідних клітин.
Цитоліз - один з основних показників активності патологічного процесу в печінці. Встановлення причин цитолізу відіграє важливу роль у розумінні суті патологічного процесу.
У патогенезі цитолітичного синдрому важливу роль відіграють пошкодження мембран мітохондрій, лізосом, зернистої цитоплазматичної мережі і, власне клітинної мембрани.
Поразка мітохондрій веде до перекручення процесів
- 41 -
окисного фосфорилювання, внаслідок чого падає концентрація АТФ. Значне зниження енергопродукціі супроводжується порушенням структури і функції.
Найважливішу роль в цитолітичного синдрому грають гідролази лізосом. При пошкодженні лізосомальних мембран гідролази виходять в цитоплазму і надають деструктивну дію на органели гепатоцитів. Але активація лізосомальних гідролаз відбувається на пізніх етапах цитолітичного синдрому.
Пошкодження зернистої цитоплазматичної мережі - характерна риса ураження гепатоцитів під впливом різних факторів. При цьому порушується синтез структурних та функціональних білків.
Найважливішу роль в патогенезі цитолітичного синдрому відіграє ураження клітинної мембрани. воно супроводжується як швидкою втратою внутрішньоклітинних компонентів - електролітів (в першу чергу калію), ферментів, які виходять в позаклітинний простір, так і підвищення вмісту в клітині електролітів, присутніх у високій концентрації в позаклітинній рідині (натрію, кальцію). Внутрішньоклітинна середовище різко змінюється. Це веде до розладу окремих процесів у клітині. При цьому особливе значення має підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, яке посилює ураження клітинних мембран і органел. Тонкі молеклярние механізми ушкодження клітинних мембран при розвитку цитолітичного синдрому ще вивчаються. Не викликає сумніву, що різні фактори, що ушкоджують роблять при цьому різну дію. Мають місце ПОЛ, денатурація білка, порушення композиція білка, порушення композиції полісахаридів та інші процеси.
зупинимося на значення ПОЛ у розвитку цитолітичного синдрому: 1. Так як субстратом ПОЛ є ненасичені жирні кислоти мембранних ліпідів, то посилення ПОЛ змінює фізико-хімічні властивості ліпідного шару мембрани і тим самим посилює її проникність; 2. Утворилися активні кисневі радикали можуть призводити до порушення білкових структур клітинної мембрани, усугобляя порушення проникності;
- 42 -
За етіпатогенетіческому ознакою розрізняють кілька варіантів цитолітичного синдрому: 1. Переважно токсичний (цитотоксичний) цитоліз - пряме шкідливу дію етіологічного агента: 1) вірусний, 2) алкогольний; 3) лікарський. 2. Іммуноцітоліз - дія етіологічного агента опосередковується імунопатологічні реакціями: 1) вірусне, алкогольне або лікарський поразки; 2) аутоімунний. 3. Гідростатичний цитоліз: 1) при розвитку жовчної гіпертензії; 2) при розвитку гіпертензії в системі печінкових вен. 4. Гіпоксичний цитоліз (синдром "шокової печінки" та ін); 5. Пухлинний цитоліз; 6. Нутритивні цитоліз: 1) при різкому дефіциті енергетичної цінності їжі (про-
ний голодування); 2) при вираженому дефіциті окремих компонентів харчування
(Недолік циститу, альлфа-токоферолу і т.д.).
ІНДИКАТОРИ цитолітичного синдрому: амінотрансферази, ізоцитратдегідрогенази, сорбітолдегідрогенази.
Мезенхімальних-запальний синдром
Більшість гострих, а також активних хронічних захворювань печінки протікають не тільки з цитолітичним синдромом, але і з пошкодженням мезенхіми і строми печінки, що і становить сутність мезенхімально-запального синдрому.
У розвитку цього синдрому велика роль належить взаємодії мезенхімальної системи з вступниками вредносних речовинами та мікроорганізмами з кишечника. Частина з них є антигенами. Антигенна стимуляція кишкового походження спостерігається і внормальних умовах, але особливо значних розмірів вона досягає при патологічних сос-
- 43 -
дянського.
Антигенна стимуляція, природно, стосується не тільки елементів печінки, більше того, в нормальних умовах її позапечінкових компонент трохи перевершує печінковий. Однак при багатьох захворюваннях печінки різко зростає роль печінкового компонента. Поряд з "традиційними" учасниками (купферовских клітинами і пр) антигенного відповіді активна роль у його виникненні належить лімфоцітрано-плазматичним і макрофагальна елементами, що входять в інфільтрати, перш за все, портальних трактів.
У результаті реакції мезенхімальних елементів, а також компонентів потужних інфільтратів, локалізованих в портальних трактах і самих часточках, виникають різні порушення гуморального і клітинного імунітету.
Мезенхімальних запальний синдром є виженіем процесів сенсибілізації імунокомпетентних клітин та активації ретикуло-ендотеліальної системи у відповідь на антигенну стимуляцію. ММезенхімально-запальний синдром визначає активність патологічного процесу, його еволюцію і являє собою складну біологічну реакцію пристосувального характеру, спрямовану на усунення відповідних паогенних впливів.
Наслідком антигенної стимуляції іммунокомплектних клітин є імунна відповідь, який представляє собою результат кооперативного взаємодії Т, В-лімфоцитів і макрофагів. іммунноий відповідь забезпечує локалізацію, руйнування і елімінацію агента, який несе чужорідні для організму антигени.
ІНДИКАТОРИ мезенхімально-запального синдрому: осадові реакції (тимолова і сулемовая проби), імуноглобуліни, антитіла до тканинних і клітинних елементів (нуклеарна, гладком'язові, мітохондріальні), бета-2-мікроглобулін, оксипроліну-пролін, проколагену-111-пептид.
Холестатичний СИНДРОМ
Холестатичний синдром характеризується або первинним, або вторинним порушенням секркціі жовчі. Під первинним
- 44 -
порушенням секркціі жовчі увазі пошкодження власне желчесекретірующіх механізмів гепатоцитів. Вторинне порушення секреції жовчі розвивається у випадках жовчної гіпертензії, яка у свою чергу пов'язана з перешкодами нормальному току жовчі в жовчовивідних шляхах. У клінічному плані слід розрізняти два види холестазу: 1. Жовтяничний (більше 95% всіх випадків холестазу); 2. безжовтяничний (кілька менш - 5% випадків).
Ще не загальновизнано існування безжовтяничній форми холестазу. Безжовтяничний холестаз - предстадий жовтяничного холестазу, наприклад, при первинному біліарному цирозі безжулташная стадія може тривати багато місяців і навіть років.
Вивчення патогенезу холестатичного синдрому показує, що секреція жовчі вимагає від гепатоцита великої затрати енергії і содружественной чіткої роботи пластинчастого комплексу, лізосом, ендоплазматичної мережі і мембрани біліарного полюса клітини. Нормальна жовч включає: 0.15% холестерину, 1% жовчно-кислих солей, 0.05% фосфоліпідів і 0.2% білірубіну.
Порушення нормальних співвідношень компонентів жовчі робить неможливим утворення жовчної міцели, а тільки міцел забезпечує оптимальне виведення з гепатоцитів всіх складових, так як більшість цих компонентів погано розчиняються у воді. Ряд причин сприяє порушенню нормальних співвідношень компонентів жовчі. Частіше в їх основі лежать патологічні зрушення в обміні холестерину. Гіперпродукція холестерину виникає з різних причин: 1. Гормональні порушення: - гіперпродукція плацентарних (гормонів); - гіперпродукція тестостерону; - гіпер-або гіпопродукцією естрогенів. Наприклад, 3 триместр вагітності, при прийомі оральних контрацептивів, лікування андрогенами. 2. Порушення нормальної ентерогепатичної циркуляції холестерину, жовчних кислот та інших ліпідів. Наприклад, найбільш частою причиною буває підпечінкова жовтяниця.
З тих же причин у тісному зв'язку з гіперхолестеріне-
- 45 -
міей відбувається гіперпродукція жовчних кислот. Природно, це стосується первинних, тобто вирабативаеми печінкою жовчних кислот - холевой і хенодезоксихолевої. У цій ситуації найбільш інтенсивно продукується хенодезоксихолева кислота, надлишок якої сам по собі сприяє холестазу.
Ряд чинників (вірусний гепатит, алкоголь, ряд ліків) викликає розвиток холестатичного синдрому, але точний механізм його виникнення ясний не у всіх деталях.
Жовтяничний холестатичний синдром представлений трьома різновидами: перші два стосуються внутрішньопечінкового холестазу, третя - внепеченочного, традиційно іменується обтураційною жовтяницею.
При обох різновидах внутрішньопечінкового холестазу порушується секреція холестерину, жовчних кислот і білірубіну в жовчних капілярах. Проісзодіт це в результаті якого прямого порушення секреції жовчі гепатоцитами (1-й тип), або порушенні реабсорбції води та інших перетворень жовчі в найдрібніших жовчних ходах (2-й тип).
Основними факторами патогенезу внутріпеченончного холестазу на рівні гепатоцитів є: а) зниження проникності мембран, зокрема, при наростанні в них співвідношення холестерин / фосфоліпіди та уповільнення швидкості метаболічних процесів; б) придушення активності мембранозв'язаних ферментів (АТФ-ази та інших, які беруть участь у процесах транспорту через мембрану), в) перераспределенеіе або зниження енергетичних ресурсів клітини зі зниженням енергетичного забезпечення екскреторної функції; г) зниження метаболізму жовчних кислот і холестерину.
Характерними прикладу холестазу 1-го типу є гормональні, лікарські (тестостероновий) жнлтухі.
первинним патогенетичним ланкою внутрішньопечінкового холестазу на рівні жовчних ходів є, по видимому, порушення екскреції протоковой фракції жовчі. Це може бути пов'язано з токсичною дією компонентів жовчі, зокрема, литохолевой кислоти, яка роз'єднує окисне фосфорилювання та інгібує АТФ-азу і тим самим блокує
- 46 -
транспорт електролітів. Блокування може порушувати формування та екскрецію жовчі на рівні жовчних ходів, так як протокова фракція жовчі формується в основному з рідини, обогощениЯ електролітами. Це може призвести до згущення жовчі і утворення так званих жовчних тромбів.
Прикладом холестазу 2-го типу є амінозіновая, медикаментозна жовтяниця.
Третя тип представлений так званої позапечінкові, а точніше, підпечінкової холестазу і пов'язаний з непеченочной обтурацією жовчних шляхів: він виникає в результаті механічного препядствия в області печінкового або загального жовчного проток. Класичним прикладом такого різновиду є здавлення пухлиною паралатеральной зони або закупорка каменем загальної жовчної протоки. особливо виражений і тривалий холестаз призводить до комплексу метаболічних порушень - холем.
ІНДИКАТОРИ холестатичного синдрому: лужна фосфотаза, кисла фосфотаза, 5-нуклеотидази, підвищення жовчних кислот і холестерину в крові, білірубінемія.
Синдром портальної гіпертензії
Портальна гіпертензія - підвищення тиску в басейні другий вени, пов'язаної з наявністю перешкоди відтоку крові (блок). У залежності від локалізації блоку виділяють наступні форми поратльной гіпертензії: 1. Постгепатіческую (надпечінкову) - пов'язана з перешкодою у внеорганние відділах печінкових вен або в нижньої порожнистої вени проксимальніше місця впадання в неї печінкової вени.
2Прімери: 0 синдром Бада-Кіарі, вроджене мембранозно заращение нижньої порожнистої вени, первинні судинні пухлини (лейоміома та інші), підвищення тиск у нижньої порожнистої вени при серцевій правошлуночкової недостатності. 2. Внутрішньопечінкових - пов'язана з блоком в самій печінці.
2Прімер: 0 цирози печінки, хронічний алкогольний гепатит, веноокклюзіонная хвороба і т.д. Внутрішньопечінковий блок у свою чергу підрозділяється на: а) постсінусоідальний (приклад вище);
- 47 -
б) парасінусоідальний (хронічний гепатит, масивна жирова печінка), в) пресінусоідальний (гепатоцеребральная дистрофія, первинний біліарний цироз, метостази а печінки та інші); 3. Прегепатіческую (підпечінкову) - пов'язана з перешкодою у стовбурі ворітної вени або її великих гілок.
2Прімери: 0 тромбоз ворітної вени, здавлення ворітної вени пухлиною і т.д.
Основним патогенетичним фактором синдрому портальної гіпертензії є механічна перешкода відтоку крові.
Найбільш характерне наслідок портальної гіпертензії - освіта колатералей між басейном вортной вени і системним кровотоком.
При прегепатіческой портальної гіпертензії розвиваються портальні аанастомози, відновлюють потік крові з відділів портальної системи, розташованих нижче блоку, під внутрішньопечінкові гілки портальної системи.
При внутрішньо-і надпечінкової портальної гіпертензії анастомози забезпечують відтік крові із системи ворітної вени в обхід печінки в басейн верхньої або нижньої порожнистої вени.
Шунтування крові в обхід печінкової паренхіми по суті означає часткове функціональне відключення печінки, наслідки якого для організму дуже різноманітні. До найважливіших з них відносяться: 1. Бактеріємія (результат виключення РЕЗ печінки), яка обумовлює підвищений ризик "метастатичної" інфекції. 2. Ендотоксемії. 3. Гіперантігенемія - перевантаження антигенним матеріалом кишкового походження імунної системи організму.
З підвищенням тиску у ворітній вені пов'язана і освіта асциту. Частіше він зустрічається при постгепатіческой і внутрігепатіческой портальної гіпертензії.
Які ж фактори сприяють утворенню асциту? 1. Підвищення лімфопродукціі в печінці, пов'язана з блокадою відтоку венозної крові з печінки.
- 48 -
2. Падіння коллідно-осмотичного тиску плазми, пов'язане, в першу чергу, зі зниженням синтезу альбумінів печінкою. 3. Зміна гормонального обміну - вторинний альдостеронізм. 4. Порушення функції нирок, пов'язане з порушенням відтоку крові з нирок.
Синдром печінково НЕДОСТАТНОСТІ
Поняття "недостатність" до теперішнього часу не має задовільного определния. Стосовно до печінки цим терміном зазвичай позначають різні ступені пошкодження органу з випаданням його функції, призводять до погіршення загального стану організму.
"Недостатність" в загальному вигляді можна визначити як стан при якому є невідповідність між потребами організму і можливостями органу.
термін "печеночноая недостатність" в даний час служить для позначення різних станів, часом несопостовімих. Так, Х. Х. Мансуров (1972) під печінковою недостатністю розуміє порушення якоїсь однієї або декількох функцій печінки. Інші автори (Шерлок та ін) з печінковою недостатністю обов'язково пов'язують появу мозкової симптоматики або неврологічних симптомів, треті - тільки розвиток прекоматозний або коматозного стану. А. Ф. Блюгер (1975) під печінковою недостатністю розуміє як власне печінкові, так і вторинні церебральні розлади.
ПРИЧИНИ, що викликають розвиток печінкової недостатності, можна об'єднати в п'ять груп: 1. Захворювання печінки - гострі та хронічні гепатити, портальний, постнекротический і біліарний цирози печінки, альвікоккоз, злоякісні новоутворення печінки та інші. Печінкова недостатність є основним проявом перерахованих страждань, визначає їх клінічну картину і зміни біохімічних показників. 2. Обструкція жовчних проток - жовчокам'яна хвороба, пухлина печінкового або загального жовчного проток, пухлина
- 49 -
або стеноз фатерова соска, пухлина голівки підшлункової залози та інші. Підвищення тиску в жовчних протоках призводить до розвитку жовчної гіпертензії та порушення секреції гепатоцитами. Це в свою чергу призводить до порушення крово-і лімфообігу в печінці, змін органної мікроциркуляції. Вся сукупність зазначених факторів веде до розвитку дистрофічних змін у гепатоцитах і біліарного цирозу печінки. 3. Захворювання інших органів і систем - судин і серця, системні захворювання сполучної тканини, ендокринні та інфекційні хвороби. У більшості випадків печінкова недостатність виникає при хронічному перебіг таких захворювань. 4. Отруєння гепатотопним токсичними речовинами чотирихлористий вуглець, бензол, фторотан, отрути грибів та інші. нерідко токсичними речовинами є відносно індиферентні лікарські препарати (антибіотики, аміназин та ін.) 5. Екстремальні впливу на організм - великі травми, опіки, шок, великі крововтрати, масивне переливання крові, важкі гнійні ускладнення та інші.
При розвитку печінкової недостатності у клінічній практиці найбільшу питому вагу мають 1, 2 і 3 групи причин.
Різноманіття функцій печінки і їх роздільне пошкодження робить необходітміим при визначенні "печінкова недостатність" уточнювати комплекс уражених функцій. На підставі цього синдромом печінкової недостатності можна розділити на кілька форм: 1. Печінково-клітинна жовтяниця. В основі змін лежить повернення білірубіну в кров після його кньюгаціі і порушення захоплення вільного білірубіну гепатоцитами. Такі зміни відбуваються через порушення самих гепатоцитів. На відміну від холестазу при печінково-клітинної жовтяниці немає зміни в обміні ліпідів. 2. Переважне порушення белковосінтетіческой функції.
- 50 -
В основі ураження лежить порушення утворення білків (зокрема, альбумінів) і нуклеїнових сполук, що грають роль коферментів і забезпечують нормальний обмін речовин в організмі відбуваються різкі зміни: знижується вміст альбумінів у плазмі і, отже, знижується онкотическое тиск плазми, підвищується рівень вільних амінокислот, амінного азоту, розвивається аміноацидурія. 3. Геморагічний діатез. В основі геморагічних розладів лежить порушення синтезу прокоагулянтов. Певну роль відіграє також недостатня інактивація фібринолізу. У крові знижується кількість фібриногену, протромбіну, проакціліріна, проконвертина, плазміногену; підвищується рівень вільних амінокислот, амінного азоту, розвивається аміноацидурія.
Печінкова недостатність може супроводжуватися порушенням переважної більшості функцій, такий стан позначають терміном "субтотальна печінкова недостатність".
З. І. Гальперін окремо виділяє гепатоцеребральная або печінково-мозкової недостатності.
Прогресування патологічного процесу в печінці призводить до розвитку нової клінічної симптоматики, що виражається в появі комплексу психічних і неврологічних розладів, втрати свідомості з розвитком коматозного стану.
Більшість авторів (Хазанов А.М., Мансуров Х.Х.) виділяють дві основні форми гепатоцеребральной недостатності, називаючи її печінкової: 1. Ендогенна, при якій роль належить порушень у самій печінці при ураженні її паренхіми (печінково-клітинна недостатність). 2. Екзогенна (порто-кавальних), обумовлена в основному скиданням багата аміаком крові в загальне коло кровообігу. Розвивається при вираженій портальної гіпертензії, коли більша частина портальної крові скидається через порто-кавальних шунти у загальний кровообіг.
- 51 -
Переважна кількість гепатологів поділяють гепатоцеребральная недостатність на три стадії, виділяючи в кожній з них головні ознаки: 1 стадія - стадія емоційно-психічних розладів. 2 стадія - стадія неврологічних розладів з порушенням
свідомості. 3 стадія - стадія відсутності свідомості (коми).
Механізми розвитку печінкової коми носять складний характер і вивчені далеко не повністю. Сучасне уявлення про печінковій комі виникло на підставі подання про ту важливу роль, яку відіграє печінка у знешкодженні різних речовин, що надходять з кишечнику в кров.
Загальновизнано, що клінічна картина коми визначається токсичним ушкодженням головного мозку. Однак, які саме хімічні речовини зумовлюють це пошкодження і утворюються вони поза головного мозку і проникають в спинно-мозкової рідини або утворюються в самому мозку, залишається не сним.
Більшість гіпотез обговорюють порушення метаболізму аміаку в патогенезі коми. Аміак утворюється у всіх тканинах, де відбувається обмін білків та амінокислот. Проте найбільша його кількість надходить у кровоносне русло з шлунково-кишкового тракту.
Крім цього, при печінковій комі спостерігається збільшення вміст у крові інших речовин, що виникають в процесі білкового обміну: амінокислот і продуктів їх обміну - фенолів, індолів, аміно; похідних піровиноградної і молочної кислот - ацетоіна і 2,3-бутиленгліколь.
У хворих печінкової комою відзначається значне підвищення вмісту в крові низькомолекулярних жирних кислот - олійною, капронової, валериановой, которрая також розглядаються як церебротоксіческіе субстанції.
При печінковій комі спостерігається підвищення вмісту в крові прямого і непрямого білірубіну, кон'югованих і некон'югованих жовчних кислот, особливо, хенодезоксихолевої.
Обговорюється значення порушення електролітного обміну та кислотно-основної рівноваги в патогенезі печінкової коми.
- 52 -
При екзогенної комі відзначають гіпокаліємію і зниження внутрішньоклітинного рівня калію, гіпокаліємічний позаклітинний алкалоз у поєднанні з внутрішньоклітинним ацидозом. Вважають, що це сприяє посиленню токсичної дії аміаку.
Таким чином, при гепатоцеребральной недостатності має місце накопичення в крові різних церебротоксіческіх речовин. Для екзогенної коми характерно наростання рівня аміаку, для ендогенної - інших проміжних продуктів обміну речовин. Для екзогенної характерно наростання рівня аміаку, для ендогенної - інших проміжних продуктів обміну речовин: ароматичних і серусодержащих амінокислот, піровиноградної, молочної, кетоглутарової лимонної кислот, ацетону, 2,3-бутиленгліколь, низькомолекулярних жирних кислот.
Останнім часом накопичилося достатньо даних, які розкривають взаємини печінки та головного мозку. Результати цих досліджень в основному можуть бути зведені до трьох найбільш поширеним в даний час концепціям, які намагаються пояснити механізми церебральних порушень при печінковій комі:
1. теорія помилкових мозкових переносників.
2. Теорія зниженого енергометаболізма.
3. Теорія прямого мембранного нейроеффекта.
Згідно ПЕРШОЇ теорії, як помилкових мозкових переносників виділяють: біогенні аміни - октопамін, бета-фенілетіамін; деякі нізкомолеклярние жирні кислоти - масляна, валеріанова, капронова; амінокислоти - фенілаланін, триптофан. Зазначені сполуки при печінковій комі можуть акумулюватися в центральній нервовій системі, витісняючи нормальні нейромедіатори, і блокувати генерацію та проведення нервових імпульсів.
Згідно ДРУГИЙ теорії - теорії зниженого енергометаболізма, при печінковій комі відбувається зниження споживання кисню клітинами головного мозку, що призводить до зниження утворення енергії у формі АТФ. Крім того, відзначається підвищення активності ферментів класу АТФ-аз. А також, має місце порушення включення піровиноградної кислоти в цикл Кребса, що в ще більшою мірою посилює енергодефіцит. Таким ефект має аміак і альфа-кетоглутарової кисло-
- 53 -
ту.
ТРЕТЯ теорія - теорія прямого мембранного нейроеффекта, пов'язана з дією церебротоксінов на трансмембранний потенціал нервових клітин шляхом зміни активності натрій-калієвої АТФ-ази, що може привести в входу всередину клітини надлишку натрію і калльція.
Під ЖОВТЯНИЦЯ розуміють жовте забарвлення шкіри, склер і слизових оболонок в результаті просочування тканин жовчними пігментом - білірубіном. Жовтяниця, пов'язана з гіпербілірубінемією, є істинною жовтяницею. Набагато рідше зустрічаються так звані помилкові жовтяниці. Їх основні причини: 1) прокрашивание покривних тканин ліками (акрихін та інші), 2) прокрашивание покривів природними харчовими барвниками (морква, гарбуз і т.д.).
Пропоную Вам поділ жовтяниць, представлене в монографії А. І. Хазанова: 1. Надпечінкова (гемолітичні анемії). 2. Внутрішньопечінкові: - паренхіматозно-мікросомальні (синдром Жильбера), - паренхіматозно-цитолитические (гострі гепатити, Хроні-
ческие активні гепатити, загострення цирозів печінки,
"Шокова печінка"), - паренхіматозно-екскреціонние (синдром Дабіна-Джонсона), - паренхіматозно-холестатичні (гострий лікарський
гепатит з холестазом - тестостероновий), - каналізаційно-холестатичний (гострий вірусний, алко-
гольних гепатити з холестазом, первинний біліарний ге-
патітом з холестазом, первинний біліарний цироз печінки). 3. Підпечінкова (каналізаційно-обструкціонние).
Патофізіологія гіпербілірубінемії
(Жовтяниця).
Оскільки білірубін утворюється при розпаді гема, він забирається з крові печінкою, в печінці коньюгіруется з глюкуро-
- 54 -
нової кислотою і у вигляді у вигляді коньюгированного білірубіну виділяється в жовч, а також при захворюваннях печінки з'являється знову в крові у великих кількостях (ріс.34.18), причому для виникнення гіпербілірубінемії пропонується 5 основних механізмів: 1. Надлишкова продукція білірубіну; 2. Зменшення поглинання білірубіну печінкою з крові; 3. Зменшення коньюгации білрубіна з глюкуроновою кислотою в печінці; 4. Порушення печінкової секреції коньюгированного білірубіну в жовч; 5. Підвищений зворотне виведення білірубіну з гепатоцитів та / або жовчних капілярів.
Нормальний рівень білірубіну в плазмі становить 0.3-1.0 мг / дл (5-17 мкМ / л) і у здорових людей структурно він предстваляет собою неконьюгированного білірубін. Якщо рівень у плазмі неконьюгированного білірубіну становить від 1 до 14 мг / дл (17-68 мкМ / л), то це є причиною гемолізу та / або порушень функцій печінки. Якщо рівень білірубіну переходить рівень 4 мг / дл (68 мкМ / л), то це є свідченням порушення функції печінки, незалежно від того, чи має місце одночасно гемоліз чи ні, оскільки максимально досяжна швидкість утворення білірубіну (8-кратна норма) не може призводити до появи більш високого рівня в плазмі неконьюгированного білірубіну ніж 3.5-4.0 мг / дл (60-68 ммоль / л) (4). Хоча при гострому гемолитическом кризі утворення білірубіну і, таким чином, рівень неконьюгированного білірубіну в плазмі перевершує значення 4 мг / дл (68 мкмоль / л) (наприклад, при серповидноклеточной анемії або при пароксизмальній нічний гемоглобинурии).
Некон'югованих гіпербілірубінемія.
Некон'югованих гіпербілірубінемія може спостерігається при: 1. зрослу освіту білірубіну внаслідок гемолізу або
неефективного еритропоезу; 2. при порушенні поглинання білірубіну печінкою; 3. при порушенні кон'югації білірубіну в печінці.
- 55 -
Підвищене утворення білірубіну.
Підвищене утворення білірубіну може мати місце при гемолізі або при, так званої, шунтовий билирубинемии.
Гемоліз. У нормі щодня руйнується близько 1% циркулюючого об'єму крові (близько 50 мл) і, таким чином, близько 7 г гемоглобіну. Оскільки з 1 г гемоглобіну, то при фізіологічних умовах щодня з гемоглобіну утворюється приблизно 250-300 мг білірубіну (78). Завдяки причин, описаних вище, підвищене утворення білірубіну в плазмі при гемолізі незначно. Хоча для гемолітичної жовтяниці підвищення некон'югірованного білірубіну є характерним, також концентрації кон'югованого білірубіну (<15% загального білірубіну в плазмі) у сироватці підвищується. Це може пояснюватися або одночасним порушенням функції печінки або при гемолитическом кризі можна пояснити тим, що кількість наявного білірубіну перевершує максимум жовчного транспорту для кон'югованого білірубіну в печінці. Збільшений некон'югованих білірубін може мати місце також при розпаді гематом, наприклад, після важкого інфаркту легень або після травми.
Шунтова гіпербілірубінемія.
Частина добового обороту відбувається не з розпаду гемоглобіну чистих еритроцитів, а чи ін печінки (за допомогою расрпада гема або гемопротеинов) або з кісткового мозку (за допомогою розпаду гема, який не використовується для еритропоезу або за допомогою розпаду незрілих кліті червоного ряду). Це, так званий, "рано маркований" білірубін (шунтовий білірубін) (72) може складати до 25% щоденного обороту білірубіну, причому 22% падає на печінку в якості джерела білірубіну і тільки 3% на кістковий мозок внаслідок неефективного еритропоезу.
При деяких хворобах, як таласемія, перніціозна анемія, або вроджена ерітропоетіческая порфірія або при більш рідкісною ідіопатичною дізерітропоетіческой жовтяниці може зростати неефективний еритропоез, так що збільшений розпад незрілих клітин еритропоезу може призводити до зріс-
- 56 -
шему освіті "рано маркованого" білрубіна з підвищенням некон'югірованного білірубіну в сироватці (шунтовая гіпербілірубінемія). Не тільки підвищена продукція білірубіну є причиною підйому некон'югірованного білірубіну в крові, а також порушення поглинання білірубіну печінкою і порушення кон'югації білірубіну є причинами хронічної некон'югованій гіпербілірубінемії.
Порушення поглинання печінкою білірубіну.
Хоча численні медикаменти можуть взаємодіяти в печінці з білірубіном в процесі поглинання, найбільш частим порушенням поглинання білрубіна в печінці є синдром Жильберта.
Синдром Жильберта (юнацька переміжна жовтяниця). Цей синдром характеризується легкої, хронічно-переміжною доброякісної некон'югованій гіпербілірубінемією без білірубінурія і без ознак захворювання печінки (34).
Частота цього синдрому становить 3-7%, причому, чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. Жовтяниця виявляється під час 2-го або 3-го десятиліття життя. Тільки у 30%, виникає жовтяниця, і часто некон'югованих гіпербілірубінемія спостерігається тільки у зв'язку з обмеженнями харчування, наприклад, після операцій. Гістологія печінки, за винятком схожого з липофусцином пігменту, не виявляє будь-яких аномалій. Концентрації некон'югірованного білірубіну в плазмі, як правило, лежать нижче 6 мг / дл (103 ммоль / л) і в багатьох випадках навіть нижче 3 мг / дл (51 ммоль / л), вони щодня зазнають коливань. Для синдрому Жильбера характерний незрозумілий підйом некон'югірованного білірубіну в 2-3 рази після тривалого голодування протягом 48 годин (90).
Внутрішньовенна ін'єкція нікотинової кислоти (50 мг), яка конкурує за поглинання білірубіну печінкою (28) і також те порушує зв'язуванню із глюкуроновою білірубіну, приводить у хворих з синдромом Жильбера до 2-3-х кратного підвищення некон'югірованного білірубіну вплазме. Функціональні тести печінки, включаючи рівень жовчних кислот у сироватці, зазвичай нормальні, за винятком легкої порушення кліренсу бромсульфаміна і індоціанового зеленого. Причина підвищення не-
- 57 -
кон'югованого білірубіну в сироватці при синдромі Жильбера полягає в дефекті печінкового поглинання білірубіну в печінці, оскільки при такому синдромі відзначається зниження активності білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази (79).
Порушення печінкової кон'югації білірубіну.
На додаток до синдрому Жильбера існують ще два інших вроджених захворювання, при яких некон'югованих білірубін у плазмі підвищується або внаслідок повного нестачі білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази (синдром Криглера-Наджара I типу) або внаслідок зменшеної активності цього ферменту (синдром Криглера-Наджара II типу) .
Фізіологічна жовтяниця новонароджених.
Майже у кожного новонародженого виявляється між 2-м і 5-м днем життя фізіологічну перехідну некон'югованих гипербилирубинемию, оскільки у плода має місце перехід білірубіну через плаценту, після народження немовля повинен сам звільнятися від білірубіну допомогою глюкуронування. Оскільки білірубін-УДФ-глюкуронилтрансферазой тільки через кілька днів після народження виявляє повну активність, то після народження, зазвичай, білірубін наростає до 5 мг / дл (85 мкмоль / л). Якщо у новонароджених одночасно спостерігається гемоліз, то це супроводжується підвищенням некон'югірованного білірубіну в базальні ганглії мозку, і, таким чином, до ядерної жовтяниці.
Синдром Криглера-Наджера I типу (врлжденная негемолітична жовтяниця) (19) характеризується повним арожденним відсутністю білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази при ще нормальної функції печінки, причому, такде обговорюється питання про зміни в ендоплазматичному ретикулума і, таким чином, про відсутність активності наявної білірубін- УДФ-глюкуронілтрансферази (63). З цієї причини у таких хворих в печінці не виявляється білірубінглюкуронід; відповідно до чого в жовчі не з'являється білірубін, з цієї причини утворюється безбарвна жовч. Некон'югованих білірубін в сироватці підвищується до 18-50 мг / дл (310-850 мкмоль / л), так що, як правило, ці новонароджені, незважаючи на фототерапію в
- 58 -
Протягом 1-го року життя умерает внаслідок ядерної жовтяниці.
При синдромі Криглера-Наджара типу типу II, на відміну від типу I, не не виявляється відсутності активності білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази, тільки деяке її зменшення. Тому картина заболевнаія виражена не так важко; концентрації в сироватці некон'югірованного білірубіну лежать між 6 і 22 мг / дл (103-376 мкмоль / л), як правило, відсутні неврологічні симптоми. При лікуванні барбітуратами внаслідок індукції білірубін-УДФ-глюкуронілтрансфкрази Може мати місце різке падіння некон'югірованного білірубіну в плазмі до значення 4 мг / дл (68 мкмоль / л).
СПАДКОВІ ОБМІННИЙ Гепатоз
(Ферментопатичні гіпербілірубіненеміі)
Спадкові печінкові порушення секреції
кон'югованого білірубіну.
До найважливіших спадковим жовчним порушень секреції в печінці для кон'югованого білірубіну відносяться: 1. синдром Дабін-Джонса; 2. синдром Ротора.
Синдром Дабін-Джонса (хронічна ідіопатична жовтяниця) (22) характеризується м'якою, доброякісної, хронічно-переміжною жовтяницею з кон'югованій гіпербілірубіненміей, білірубінурія і дуже часто відкладенням чорного пігменту в клітинах печінки. Чорна забарвлення печінки зумовлена відкладенням пігменту переважно в гепатоцитах, а також у незначній мірі в купферовских клітинах. Цей пігмент обумовлений відкладенням в лізосомах полімерних метаболітів адреналіну (88), оскільки жовчний екскреція метаболітів адреналіну порушена.
Гипербилирубинемия може мати місце при народженні, в пубертатному періоді, або після 20 років, причому концентрація білірубіну в сироватці становить менше 5 мг / дл (85 мкмоль / л). Гипербилирубинемия характеризується переважанням кон'югованого білірубіну, переважають білірубіндіглюкуроніди (74), але також спостерігається підвищення некон'югірованного
- 59 -
білірубіну. Підвищення частки некон'югірованного білірубіну в плазмі відображає падіння кліренсу білірубіну плазми та / або зменшення печінкової декон'югації білірубінглюкуроніда (35).
Час життя еритроцитів і звичайні тести функції печінки, як правило, нрмальни. Навпаки, жовчна секреція кон'югованого білірубіну та бромсульфолеіна (ВSР) сильно обмежені. Оскільки жовчна секреція рентгенівських контраствних також порушена, то при оральної холіцістографіі, як правило, жовчний міхур не видно (36).
За зменшення біліарної секреції кон'югованого білірубіну, бромсульфалеина і рентгеноконтрастних речовин в жовчний міхур синдром Дубін-Джонса розглядається як первинний дефект транспорту органічних аніонів в області мембран жовчних канальців внаслідок аномалії транспортних білків.
Синдром Ротора (75) характеризується хронічною флуктурірующей помірної кон'югованій гіпербілірубінемією (концентрація білірубіну 2-5 мг / дл (34-85 мкмоль / л) в юнацькому віці і на відміну від синдрому Дубін-Джонсона не виявляє при функціях відкладень пігментів (таб.34.7) . У последующейм при синдромі Ротора, на відміну від синдрому Дубін-Джонсона, представляється можливим виявлення жовчного міхура за допомогою контрастних речовин. Плазмовий кліренс внутрішньовенно введеного бромсульфалеина і індоціанового синього уповільнений, але на відміну від синдрому Дубін-Джонсона не відбувається рефлексу кон'югованого бромсульфалеина і нового підвищення бромсульфалеина в крові протягом 90 хвилин після ін'єкції барвника. В якості причини синдрому Ротора, - який, як і у випадку синдрому Дубін-Джонсона - успадковується аутосомально рецесивно, приймається дефект печінкового поглинання білірубіну та інших органічних аніонів.
Синдром Жильбера
Хвороба передається за аутосомно-домінантним типом. Чоловіки хворіють частіше в 2-4 рази, ніж жінки. У патогенезі захворювання відіграють роль: 1. Порушення транспортної функції білків, що доставляють непрямий білірубін до гладкої ендоплазматичної мережі гепато-
- 60 -
цитов. До них відносяться глютатіонтрансфераза, протеїни Х і У. 2. Зниження функції глюкуронілтрансферази. 3. Деяке зниження екскреції прямого білірубіну з гепатоцита.
Клінічні варіанти синдрому Жильбера: 1. Синдром Мейленграхта - гіпербілірубінемія, що виникає в період статевого дозрівання. 2. Синдром Калька - гіпербілірубінемія, що виникає після перенесеного вірусного гепатиту.
СИНДРОМ Криглера-Наджар
Виникає в осіб з спадковим недоліком глюкуронілтрансферази. При цьому спостерігається порушення перетворення в гепатоцитах інших субстратів: кортикостероїдів, саліцилатів та інших.
Відомі два типи захворювання: 1. Аутосомно-рецесивна передача, різке обмеження білірубіну в жовчі, білірубінемія досягає величезних розмірів, що може призвести до розвитку ядерної жовтяниці. Мабуть, процес глюкуронізації відсутня повністю. 2. Аутосомно-домінантна передача, майже нормальний вміст білірубіну в жовчі, відносно невисока білірубінемія. Мабуть, гепатоцити не здатні приєднувати другий молекулу глукуроновой кислоти до моноглюкуронід-білірубіну.
Гіпербілірубінемія при гепатоцелюлярної
жовтяниці
При захворюваннях печінки з дифузними змінами паренхіми печінки, при гепатиті або при цирозі печінки, переважно у плазмі збільшується кон'югований білірубін, хоча також підвищується і некон'югованих білірубін, оскільки може бути складно печіночне виведення некон'югірованного білірубіну. Підвищення кон'югованого білірубіну в плазмі при гепатоцелюлярний захворюваннях грунтується,
- 61 -
ймовірно, на порушенні біліарного виведення з регургітацією кон'югованого білірубіну з гепатоцитів в плазму, причому механізм переходу білірубіну в плазму неясний (79).
Гіпербілірубінемія при холестазі.
Під холестазом розуміють порушення в секреції жовчі, викликані або механічної обструкцією потоку жовчі (запірна жовтуха: внутрішньопечінкових і / або внепеченочная билиарная обструкція) або на рівні гепатоцитів у зв'язку з каналікулярного локалізованим освітою жовчі (внутрішньопечінковий холестаз без обструкції) (68,76).
Гіпербілірубінемія при застійній жовтяниці
(Внутрішньопечінкових і / або внепеченочная билиарная
обструкція).
Внепеченочная билиарная обструкція, яка може бути викликана застоєм різного генезу (жовчний камінь, пухлина, запальна інфільтрація жовчних шляхів, захворювання жовчних шляхів, захворювання підшлункової залози і т.д.) між сосочком і печінковим протокою, характеризується підвищенням лужної фосфатази, гама-глютамінатранспептідази, жовчних кислот, також головним чином концентрації Ig A, холестерину і ліпопротеїнів у сироватці. При ізольованому перекритті печінкового протоку не виникає жовтяниця, оскільки виділення білірубіну забезпечується через інший печінковий протік. При закупорці загального печінкового протоку, Ductus choledochus або сосочка, в сироватці підвищується кон'югований білірубін, але причому неясно, чи підвищений рівень білірубіну в сироватці обумовлений рефлексом кон'югованого білірубіну через мембрану синусоїдів гепатоцитів та / або має місце парацеллюлярний шлях через розриви жовчних канальців допомогою зворотного потоку в плазму. При більш тривалій затримці відтоку жовчі пошкодження печінки веде до поразки поглинання гепатоцитами і кон'югації білірубіну, так що в плазмі може підвищуватися некон'югованих білірубін.
При внутрішньопечінкової жовчної обструкції спостерігається тільки жовтяниця з підвищенням кон'югованого білірубіну в сироватці, якщо лстальние печінкові шляху не в змозі
- 62 -
компенсувати місцеве жовчний накопичення. Це має місце, наприклад, при вираженому метастазуванні печінки, при склерозуючому холангіті або при внутрішньопечінкової атрезії жовчних ходів.
Внутрішньопечінковий холестаз без жовчної обструкції виникає на рівні гепатоцитів, в результаті чого відбуваються порушення канальцевої жовчної секреції (стр.876). Патофізіологія виникнення внутрішньопечінкового холестазу складна і може бути локалізована на кожній стадії утворення жовчі від поглинання жовчних кислот гепатоцитами до секреції надходять у жовч речовин через мембрану жовчного канальця. Хоча внутрішньопечінковий холестаз при жнлтухе веде до накопичення кон'югованого білірубіну в сироватці, існують патомеханізми, яких ведуть до жовтяниці, але до цих пір невідомі, і причини їх вельми різноманітні.
Медикаменти являють собою найбільш часту причину внутрішньопечінкового холестазу (92), причому, за винятком індукованого естрогенами холестазу, патомеханізми лікарської жовтяниці багато в чому невідомі. Естрогени призводять допомогою зміни складу ліпідних мембран через пошкодження транспортної функції канальців до внутрішньопечінкового холестазу (20). Після 7-го тижня вагітності, головним чином у 3-му триместрі, може наступати ідеопатіческій рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз вагітності, який характеризується невеликою гіпербілірубінемією до 6 мг / дл (103 мкмоль / л), але несно: подібний чи його механізм з механізмом викликаного естрогенами холестазу.
Доброякісний ідіопатичний рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз вагітності слід відрізняти від гострого ожиріння печінки при вагітності, що буває рідко, це ускладнення настає в останньому триместрі вагітності і дуже часто закінчується летально. При останньому захворюванні невідомого генезу мають місце гістологічні важкі пошкодження паренхіми печінки.
Печінкова енцефалопатія (печінкова
кома) - недостатність печінки.
Поняття "печінкова енцефалопатія (печінкова кома)"
- 63 -
включає в себе всі неврологічні і психічні прояви порушеної функції мозку, які можуть настати у зв'язку з важким гострим або хронічним захворюванням Печеник або внаслідок обходу печінки за допомогою освіти портосистемной анастомозами (Портосистемна енцефалопатія). Тому, можна прийняти класифікацію, не дивлячись на різні етіологічні фактори печінкової енцефалопатії при гострих порушеннях функції печінки і пріціррозе печінки з або без хронічного портально-системного анастомозу.
Печінкові енцефалопатії при гострих
нврушеніях функції печінки
Гостре порушення функції печінки може наступати як ускладнення при багатьох захворюваннях печінки. гострий вірусний гепатит, гостре ожиріння печінки при вагітності, гепатит, викликані галотаном, парацітомолом або іншими медикаментами, отруєння мухомором або синдром Рейє (виражена жирова інфільтрація печінки, в основному у дітей внаслідок вірусних інфекцій) можуть також призводити до гострого порушення функції печінки, як кардіальна декомпенсація (особливо при цирозі печінки) або важких хронічних захворюваннях печінки. Тому, гостре ураження функції печінки характеризується як синдром різного генезу, який виявляється клінічно не тільки по проявах печінкової енцефалопатії. Синдром гострого поражаніе печінки може мати місце внаслідок ушкоджень гепатоцитів також з жовтяницею, асцитом, лихоманкою, а також з серцево-легеневі проявами недостатності. Хворі виявляють дуже часто кровотечі - також унаслідок недостатнього синтезу факторів згортання крові - у верхньому шлунково-кишковому тракті. Швидке зменшення величини печінки свідчить про масивний расплавлении печінки. Виникає небезпека гіпоглікемії, оскільки інсулін в печінці руйнується недостатньо, і накопичення глікогену і глюконеогенез печінки пошкоджені. Може виявлятися "Foefor hepaticus", солодкуватий запах видихуваного повітря. Він веде походження з кишкового тракту, і обумовлений метилмеркаптаном, продуктом мікробного розпаду метіоніну, який містить у видихуваному повітрі. Лабораторно-хі-
- 64 -
мічну гостре ураження функції печінки в ранній фазі характеризується сильним підвищенням трансаміназ, GLDH, ЛДГ, білірубіну. Псевдохолінестераза внаслідок довгого часу напівжиття (21 день) при гострому ураженні печінки внаслідок гепатиту знижується незначно або залишається нормальною, при гострому ураженні печінки внаслідок цирозу сильно зменшується. Фактори згортання II, V, VII і X зі своїми значеннями часу напівжиття значно знижені. Зміна електролітів характеризуються гіпокаліємією і гипокальциемией, зміни кислотно-лужної рівноваги характеризуються алкалозом (ураження функції печінки при цирозі печінки), а також ацидозом (ураження функції печінки при гепатиті). Підвищення рівня альфа1-фетопротеїну в крові може свідчити про регенерацію клітин печінки.
Клінічні прояви печінкової
енцефалопатії.
Синдром печінкової енцефалопатії характеризується змінами лічості зі зменшенням здібностей пам'яті, порушенням свідомості, порушеннями моторики і змінами лабораторних параметрів. Моторні нарушеніея виявляються зі зміни збудливості м'язів, яка може проявлятися від гіперрефлексії до арефлексии. Особено типовим проявом є тремор, який проявляється у витягнуто дорзально рук з розчепіреними пальцями. Відповідно ступенем тяжкості печінкової енцефалопатії розрізняють 4 стадії коми, які наростають від легкої стомлюваності, зменшення ступеня реакції і сонливості (стадія коми I) до безрефлексного стану, коли немає реакції на біль (стадія коми IV). Визначення стадії коми важливо в прогностичному відношенні.
Патогенез печінкового енцефалопатії.
Патогенез печінкового енцефалопатії невідомий, причому цей синдром характеризується метаболічними порушеннями, оскільки неврологічна симптоматика може бути повністю оборотною. За патогенез печінкової енцефалопатії відповідальні: 1. необезврежіваемие в печінці продукти метаболізму; 2. освіта помилкових нейротрансмітерів і 3. зросле образо-
- 65 -
вання нормальних нейротрансмітерів.
Печінкова енцефалопатія внаслідок необезврежі-
ваемих печінкою продуктів метаболізму.
До речовин, які при захворюваннях печінки знешкоджуються неповністю, і відповідальні за виникнення печінкової коми, можуть бути зарахованим: меркаптан, низькомолекулярні жирні кислоти, які утворюються внаслідок бактеріального розпаду нерезорбіруемих жирів у кишечнику, при недостатності печінки і / або наявності портосистемной анастомозами внаслідок недостатнього знешкодження потрапляють в периферичну циркуляцію і в центральну нервову систему, де надають нейротоксична вплив, механізм такого впливу не ясний.
Роль аміаку при печінковій енцефалопатії.
У кишечнику щодня з білків, що надходять з харчуванням, щодня утворюються 4 г аміаку, аміак утворюється також при розпаді глутаміну і сечовини (бактеріальними уреазу). Після кишкового всмоктування відбувається остаточне знешкодження аміаку в печінці, де іони амонію залучаються до цикл сечовини (см.ріс.34.5) і сечовини виводиться через нирки.
При захворюваннях печінки знешкодження аміаку в печінці обмежена внаслідок зменшення синтезу сечовини при зниженні активності ключового ферменту циклу сечовини. З іншого боку, гіперамоніємія (амоній = сума іонізованого NH 43 0 і іонізованого NH 44 5 + 0) може посилюватися, особливо при ціррогзе печінки також внаслідок окольного течії багата аміаком крові ворітної вени повз печінки через портосистемной анастомози. Аміак проходить через гематоенцефалічний бар'єр в головний мозок. Наявна при цирозі печінки тенденція до алкалозу сприяє переходу аммака через гематоенцефалічний бар'єр у мозок, оскільки алкалоз призводить до зрушення рівноваги дисоціації:
NH 43 0 + H 5 + 0 = NH 44 5 + в напрямку недиссоциированной аміаку і недиссоциированной аміаку легше проходить через клітинні мембрани. Якщо
- 66 -
значення рН в мозку менше, ніж у крові й в лікворі, то амоній проникає в тканину мозку.
Участь аміаку в патогенезі печінкової енцефалопатії випливає з його підвищених концентрацій у крові та лікворі, причому патомеханізм токсичності аміаку для мозку досі однозначно не з'ясовано (49). Тимчасове знешкодження аміаку в мозку досягається таким чином, що в астроцитах з глютамат внаслідок дії глютамінсінтетази утворюється глютамина (ріс.34.19). Утворений в астроцитах глютамін може або виводитися в кровотік в обмін на інші іони амонію, наприклад, ароматичні амінокислоти, або з астроцитів переходить внейрони. Тут відбувається отщіпленіе аміногрупи за допомогою ферменту глютамінази. Виникає глютамат переходить в якості нейротрансмитера в синаптичну щілину або переводиться в гама-аміномасляної кислоти (ГАМК), яка, зі свого боку, також є нейротрансмитером (30).
На основі знешкодження аміаку в мозку токсичний вплив в мозку при гіперамоніємії пояснюється тим, що пул глютамата в мозку знижується (ріс.34.20); це може мати зворотний вплив на забезпечення енергією мітохондріями мозку через комплексний обмін метаболітів. З іншого боку, це відбувається за допомогою збільшеного освіти глутаміну і збільшеного припливу амінокислот в ЦНС, оскільки глутамін забезпечує обмін амінокислот плазми через гематоенцефалічний бар'єр у напрямку крові. Оскільки при цирозі печінки в плазмі домінують ароматичні амінокислоти, таким чином, настає збільшений приплив ароматичних амінокислот у мозок, які метаболізуються до помилкових нейротрансмітерів (ріс.34.20) (23).
Крім того, утворюються з лактулази / лактітола кислоти мають вплив на число мікробів і вироблення ними аміаку.
Печінкова енцефалопатія внаслідок
освіти помилкових нейротрансмітерів
Оскільки при цирозі печінки в сироватці спостерігається зміна амінокислотного спектру з підвищенням ароматичних амінокислот (фенілаланін, тирозин і триптофан) і зниження вмісту розгалужених амінокислот (лейцин, ізолейцин і
- 67 -
валін), то такий баланс амінокислот представляє собою видатний чинник у патогенезі печінкової енцефалопатії (стр.871). Оскільки розгалужені і і ароматичні амінокислоти конкурують за загальну транспортну систему гематоенцефалічного бар'єру, то при хронічних захворюваннях печінки в плазмі підвищується зміст зазначених раніше ароматичних амінокислот (фенілаланін, тирозин і триптофан), які беруть участь у мозку в обміні на глютамін (ріс.34.20). У ЦНС фенілаланін гальмує тирозин-3-монооксигеназ, так що шлях синтезу нормальних трансмітерів допаміну і нормадреналіна блокується. Фенілаланін і тирозин замість цих трансмітерів переходять в помилкові трансмітери фенілетаноламін і октопамін. Дія октопамін при нейротрансмісії становить лише п'яту частину від дії норадреналіну. Таким чином, помилкові нейротрансмітери призводять до неправильної нейротрансмісії і таким чином обумовлюється печінкова енцефалопатія (26).
Як терапевтичного наслідки цієї гіпотези виникнення печінкової енцефалопатії успішно запропоновано внутрішньовенне введення розгалужених амінокислот для лікування печінкової коми (27). Дія вбачається в тому, що вводяться розгалужені амінокислоти конкурують за загальну транспортну систему гематоенцефалічного бар'єру з підвищеним при цирозі печінки ароматичними амінокислотами і, отже, гальмують утворення помилкових нейротрансмітерів.
Печінкова енцефалопатія внаслідок збільшеного
утворення нормальних нейротрансмітерів
Нормальні нейротрансмітери, які можуть внаслідок підвищення їх концентрації в ЦНС брати участь у патогенезі печінкової енцефалопатії, представлені серотоніном і ГАМК.
Оскільки при хронічних захворюваннях печінки рівень ароматичної амінокислоти триптофану в сироватці підвищується і вона у великих кількостях проходить через гематоенцефалічний бар'єр, то триптофан в якості вихідного субстрату для нейротрансмітера серотоніну в тканини мозку і, таким чином він стає відповідальним за патогенез печінкової енцефалопатії.
- 68 -
Інгібіторної діючий нейротрансміттер ЦНС, ГАМК, утворюється в кишечнику мікроорганізмами (наприклад, Eschtrichia coli) за допомогою декарбоксилювання з глюмате і може при недостатності печінки внаслідок зменшеного ниркового кліренсу через гематоенцефалічний бар'єр надходити в ЦНС у великих кількостях. У мозку при недостатності печінки передбачається велика кількість рецепторів для інгібіторної чинного нейротрансмітера ГАМК. Таким чином змінюється неуротрансіссія в ЦНС, і, отже, таким чином може обговорюватися патогенетична роль ГАМК у синдромі печінкової енцефалопатії (41) (ріс.34.20).