Цей файл узятий з колекції Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030 / 434 Andrey Novicov
Пишемо реферати на замовлення - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних
рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.
Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!
Лекція з патологічної фізіології.
Тема лекції: канцерогенез (частина 2).
Класифікація онкобелков.
Онкобелкі класифікуються по локалізації на такі групи: 1. Ядерний, 2. Мембранні, 3. Цитоплазматичні білки.
Стабільна локалізація тільки ядерних онкобелков, а мембранні та цитоплазматичні здатні змінюватися: мембранні переміщуються в цитоплазму і навпаки. По функції розрізняють 5 груп онкобелков:
1. Ядерні ДНК-зв'язуючі білки - мітогени. Вони виконують функцію стимуляції поділу клітини. До цієї групи належать продукти онкогенів myc, myt.
2. Гуанозін тріфосфатсвязивающіе онкобелкі. До цієї групи належать продукти онкогенів сімейства ras. Онкобелкі гуанозінфосфатсвязивающіе сприяють накопиченню в клітині циклічного гуанозіномонофосфата, що сприяє орієнтації клітини в бік пухлинного росту.
3. Тірозінзавісімие протеїнкінази. Сприяють фосфорилюванню білків по тирозину, збільшують вміст у клітині фосфотірозінов. Мішенню для онкобелков є вінкулін, фібриноген. При дії онкобелка на ці мішені в них збільшується вміст фосфотірозінов в 6-8 разів. При збільшенні фосфотірозінов в цих білках, що входять до складу мембранний, змінюються властивості клітинної мембрани. Перш за все - властивість адгезивності знижується, порушується контактне гальмування.
4. Гомологи факторів росту і рецепторів факторів росту. Фактори зростання утворюються поза клітини, переносяться гематогенним шляхом, взаємодіють зі специфічними рецепторами. Якщо утворюється онкобілок, що виконує функцію фактора росту - він утворюється в самій клітці в результаті експресії онкогена, потім взаємодіє з рецепторами, призводять до стимуляції росту (механізм аутокрінной стимуляції росту). Прикладом такого онкобелка може служити продукт онкогена sis. Онкобілок Р28sis є не що інше, як тромбоцитарний фактор росту, тобто в нормальних тканинах він стимулює утворення тромбоцитів, його мішенями є клітини попередники тромбоцитів. У цьому випадку ген sis слабо експресувати, але якщо відбувається експресія онкогенів - всередині клітин починає утворюватися тромбоцитарний фактор росту і стимулює ріст клітини.
Онкобелкі можуть виконувати функцію рецепторів зростання, вони також утворюються в клітці в результаті експресії онкогена, локалізуються в клітинній мембрані, але на відміну від нормального рецептора. Онкобелковий рецептор починає взаємодіяти з будь-яким чинника зростання, втрачає специфічність, відбувається стимуляція клітинної проліферації.
5. Видозмінений мембранні рецептори (псевдорецептори). У цій групі представлені білки, які відносяться до групи тірозінзавісімих протеїнкіназ, але є й інші. У псевдорецепторе з'єднані 2 функції - функція чинника зростання і рецептора фактора росту. Для того щоб білки почали виконувати свою функцію необхідна експресія протоонкогенів в онкогени.
Механізм експресії протоонкогенів.
Експресія протоонкогенів пов'язаний з дією різних канцерогенних чинника - іонізуючого випромінювання, хімічних канцерогенів, вірусів. Виділяють 2 типи впливу вірусів:
1. У структурі вірусу онкоген як правило не виконує жодної функції. При внесенні вірусного онкогена в клітинний геном відбувається його активація (активує онкоген сам механізм вбудовування), відбувається синтез онкобелка.
2. Вірус може нести в клітку не онкоген, а ген-промотор. Промотором називають чинник, який не має канцерогенну дію, але при певних умовах він може цей процес посилювати. При цьому промотор повинен вбудовувати поблизу клітинного протоонкогена.
Хімічні та фізичні канцерогенні фактори стимулюють мутаційний механізм експресії онкогенів. В основі мутаційного механізму лежать соматичні мутації, тобто мутації виникають у тканинах, органах, не передаються у спадок. За своїм характером вони можуть бути як хромосомними, так і генними. До хромосомним мутацій відносяться хромосомні аберації, делеції, транслокації, інверсії - всі варіанти, коли виникає розрив хромосоми, що призводить до експресії онкогенів в місці розриву так як відбувається звільнення онкогена від компенсуючого впливу геному. У процесі хромосомних аберацій може виявитися вплив гена-промотора, який може бути перенесений з однієї хромосоми на іншу, в іншу ділянку хромосоми. При хронічному мієлолейкозі з дуже великою постійністю в лейкоцитах знаходять змінену 22 філадельфійську хромосому. Вона характеризується втратою частини плеча. Встановлено, що ця мутація є наслідком взаємної транслокації 9 та 22 хромосом, причому 9-а хромосома отримує надлишок матеріалу, а 22-я втрачає частину плеча. У процесі взаємної транслокації з 9 на 22 хромосому переноситься промотор, який вбудовується поруч з онкогенів. Наслідком є стимуляція онкогена мус, утворюється ДНК-прив'язки онкобілок - мітоген.
Точкові мутації також можуть приводити до експресії онкогенів, причому для деяких онкогенів типовий саме точкові мутації (онкогени сімейства ras). Можливо мутація в самому онкогена або в гені регулятора зі зміною в репрессора, який регулює активність онкогена, і відбувається активація онкогена. Наступний механізм експресії онкогенів пов'язаний з дією транспозонов. Транспозони це рухаються, блукаючі або стрибають гени. Вони пересуваються уздовж ДНК і можуть вбудовуватися в будь-яку ділянку. Їх фізіологічна функція - посилення активності того чи іншого гена. Транспозони можуть виконувати функцію і експресії онкогенів, виконуючи функцію промоторів. Помічено, що в процесі канцерогенезу активність мутаційного процесу, активність транспозонов різко зростає, а механізми репарації різко знижуються.
Ампліфікація - це теж фізіологічний механізм регуляції активності геному. Це збільшення копій генів, отриманих для посилення активності гена, до 5, максимум до 10 копій. В умовах канцерогену число копій онкогенів досягає сотень (500-700 і більше, це геномному механізм експресії онкогенів.
Ще один геномному механізм - деметилювання ДНК. Під дією хімічних канцерогенів, активних радикалів йде процес деметилювання ДНК. деметильованих ділянка стає активним.
Для того, що відбулося перетворення нормальної клітини в пухлинну повинна активізуватися група онкогенів (від 2 до 6-8 і більше онкогенів. Механізми взаємодії онкогенів зараз вивчаються. Відомо, що взаємна активація онкогенів представляє собою ланцюгову реакцію, тобто продукт одного онкогена активує новий онкоген і т.д.
Стадії канцерогенезу:
1. Ініціація
3. Пухлинна агресія
Під дією канцерогенів у клітині відбувається активація певної групи онкогенів. На стадії ініціації спостерігається найчастіше експресія онкогенів мус і муt (продукти цих онкогенів відносяться до ДНК-прив'язки мітогенами), стимулюється безконтрольна проліферація. порушення диференціювання не відбувається, функція зберігається. Це тривала прихована - латентна фаза. Тривалість фази ініціації становить приблизно 5% від тривалості життя виду (у людини в залежності від виду пухлини - 5,10,12 років, іноді значно коротше). На стадії ініціації відбувається зняття ліміту Гейфліка. Для нормальноразвівающейся клітини характерно здійснювати не більше 30-50 мітозів, потім розподіл припиняється і клітина гине. Ось це обмеження кількості мітозів і носить назву ліміт Гейфліка. В пухлинній клітині цього немає, клітина безперервно, безконтрольно ділиться. Клітка в фазі ініціації називається іммортальной (безсмертної) так як вона себе безперервно відтворює, фаза ініціації називається фазою імморталізаціі. Клітка в цій фазі може повернутися на шляху нормального розвитку, а може перейти в наступну фазу розвитку - фазу трансформації.
Трансформація відбувається якщо на ініційовану клітку продовжує впливати канцерогенний чинник і відбувається експресія нової групи онкогенів. У культурі клітин з найбільшою сталістю спостерігається експресія характерних для цієї фази онкогенів сімейства ras, продукти цих онкогенів пов'язують гуанозінтріфосфат. на цій фазі відбувається також експресія онкогена sis. Експресія цих онкогенів призводить до остаточної малігнізації клітини - порушується диференціювання і проліферація. Освіта одиничних пухлинних клітин ще не призводить до опухолевому процесу. Пухлинні клітини мають властивість чужорідність (антигени) для організму. Вважається я, що пухлинні клітини утворюються постійно, але при достатньому імунному контролі вони знищуються. Перехід у стадію пухлинної прогресії залежить від стану імунологічної реактивності.
Антигенні властивості пухлинної клітини виявляються декількома механізмами:
антигенна спрощення. Особливо важливо якісно зміна глікопротеїдів - коротшають вуглеводні ланцюги.
Антигенна ускладнення - поява невластивих компонентів - збільшення фосфотірозінов.
Реверсія (повернення до минулого) - поява ембріональних білків у складі мембрани пухлинної клітини. Ембріональні білки - альфа-кетопротеін та ін
Дивергенція.
З'являються в тканинах антигенні компоненти, невластиві даної тканини. Дивергенція - це як би обмін антигенними фрагментами. Таким чином немає абсолютно чужорідного антигену, всі антигени є модифікації власної тканини організму, це слабкі мозаїчні антигени.
Існує кілька рівнів захисту проти пухлинного антигену:
функція природних кілерів (натуральні кілери) - вони створюють основну протипухлинну захист. Вони дізнаються пухлинну клітину по негативної інформації - відсутності довгих глікопротеїдів і т.п. відбувається контакт кілера з пухлинною клітиною і її знищення.
Сенсибілізовані Т-кілери також знищують чужорідні клітини. Роль гуморального імунітету спірна. Вважається що комплекс антитіл на поверхні пухлинних клітин перешкоджає прояву кілерної ефекту.
Показано що при імунодефіцитах ризик розвитку пухлин збільшується в 1000 разів, а іноді в 10000 разів, а також при тривалому застосуванні імунодепресантів, гліюокортікоідов.
Етап пухлинної прогресії характеризується вже клінічними проявами - збільшується маса пухлини, спостерігається інфільтративний ріст, метастізірованіе, і закінчується ракової кахексією.
Процес розвитку судин, в пухлині контролюється онкобелков ангиогенин (зараз намагаються застосовувати для лікування пухлини блокатори цього білка).
Постійною ознакою пухлинного росту є збільшення кількості Т-супресорів по відношенню і Т-хелперів (незрозуміло, первинний це механізм або вторинний).
Відомо, що пухлини здатний до зворотного розвитку. У ящірок, тритонів в зоні активної регенерації (хвіст) часто утворюються пухлини, які здатні самі розсмоктуватися. Описано випадки розсмоктування пухлин у людини, але механізм цього явища поки не вивчений.