Зміст Стор.
| Введення | 4 | ||
| 1. | Сучасні проблеми лікування артеріальної гіпертензії 1.1 Нові підходи до класифікації та лікування артеріальної гіпертонії 1.2. Комбінована терапія при лікуванні хворих артеріальною гіпертензією | 5 12 | |
| 2. | Фармакодинамічні властивості2.1. Механізм дії2.2. Гемодинамічну дію 2.3. Дія на нирки 2.3. Дія препарату при гіпертрофії лівого шлуночка 2.5. Інші впливу | 16 17 18 19 20 | |
| 3. | Фармакокінетичні властивості 3.1. Фелодипін ER 3.2. Метопролол CR / ZOK | 20 21 23 | |
| 3.3. Контрольоване вивільнення фелодипіну, метопрололу і комбінації фелодипін / метопрололу | 23 | ||
| 4. | Фармакоекономічні характеристики | 25 | |
| 5. | Режим дозування і прийому логімакса | 25 | |
| 6. | Терапевтичний ефект 6.1. Подвійне сліпе порівняльне дослідження 6.1.1. 24-годинний амбулаторний моніторинг 6.2. Довгострокове спостереження за пацієнтами 6.3. Характеристики якості життя | 28 29 31 31 32 | |
| 7. | Переносимість 7.1. Фелодипін ER 7.2. Метопролол CR / ZOK 7.3. Фелодипін / метопролол 7.4. Взаємна вплив препаратів | 333334 34 36 | |
| 8. 9. | Досвід клінічного застосування логімаксаВисновок | 37 41 | |
| 10. | Список літератури | 44 |
Метою застосування комбінації різних антигіпертензивних препаратів (або у вигляді комбінації фіксованих доз, або як окремих препаратів, що приймаються разом) є оптимальна регуляція артеріального тиску (АТ) [1, 2].
Комбінація двох антигіпертензивних засобів забезпечує велику ефективність і ту ж переносимість, як застосування монопрепаратів в тих же дозах. Крім того, комбінація препаратів, кожен з яких входить в комбіновану форму в більш низьких дозах, надає таку ж гіпотензивну дію, як більш високі дозування цих же препаратів при монотерапії, але з меншою частотою виникнення дозозалежних побічних ефектів.
У зв'язку з цим адитивні або синергічний ефект може бути отриманий шляхом комбінації препаратів, які знижують АТ за різним, але доповнює один одного механізмам. Важливо, щоб кожен з агентів був здатний нейтралізувати механізми, що обмежують зниження АТ, викликані іншим препаратом. Це дає фармакологічне обгрунтування комбінації дигидропиридинового антагоніста кальцію з інгібітором β-адренореценторов (β-блокатором). Перший перешкоджає звуженню периферичних судин, викликаного β-блокадою, в той час як останній попереджає тахікардію і активацію симпатичної нервової системи, що виникають у присутності дигідропіридинів.
Оцінка антигіпертензивної ефективності однієї з таких комбінацій - лікарської форми з контрольованим вивільненням фелодипіну та метопрололу - дається в даному огляді.
1. Сучасні проблеми лікування артеріальної гіпертензії
1.1 Нові підходи до класифікації та лікування артеріальної гіпертонії
Артеріальна гіпертонія - найпоширеніший серцево-судинний синдром у всьому світі. За даними обстеження репрезентативної вибірки (1993 р.) поширеність АГ в Росії становить серед чоловіків 39,2%, а серед жінок - 41,1% [74]. Жінки краще за чоловіків поінформовані про наявність у них захворювання (58,9 проти 37,1%), частіше лікуються (46,7 проти 21,6%), у тому числі ефективно (17,5 проти 5,7%) (рис. 1)
Рис. 1. Частота інформованості, лікування та адекватного
лікування АГ у чоловіків і жінок
Навіть відносно невелике підвищення артеріального тиску представляє істотний ризик для здоров'я. Підвищений артеріальний тиск - це фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Чим вище артеріальний тиск, тим вище ризик інсульту, коронарних захворювань і передчасної смерті [2 - 4]. Пацієнти, що страждають артеріальною гіпертонією протягом тривалого часу, схильні до ураження органів-мішеней, у тому числі до гіпертрофії лівого шлуночка та термінальної стадії захворювання нирок, що може призвести до ниркової недостатності. Навіть відносно невелике підвищення артеріального тиску представляє істотний ризик для здоров'я. Наприклад, у роботі Hansson і Dahlof стверджується, що 60% серцево-судинних ускладнень спостерігається у тих пацієнтів, чиє діастолічний артеріальний тиск підвищується всього на 15 мм рт. ст. в порівнянні з нормальним значенням, складав, приблизно, 80 мм рт. ст. [5].
Віддалений прогноз у хворого АГ залежить від трьох чинників:
· Ступені підвищення артеріального тиску
· Ураження органів-мішеней
· Супутніх захворювань
З 1959 р. ВООЗ час від часу публікують рекомендації з діагностики, класифікації та лікування АГ. Рекомендацією першого Доповіді експертів наукового товариства з вивчення артеріальної гіпертонії, Всеросійського наукового товариства кардіологів і Міжвідомчої ради з серцево-судинним захворюванням (ДАГ 1, 2000р.) Засновані на результатах клінічних досліджень і відповідають утвердженим принципам доказової медицини [76].
Таблиця 1. Класифікація артеріальної гіпертонії
| Категорія АТ | САД, мм рт. ст. | ДАТ, мм рт. ст. |
| Оптимальний артеріальний тиск | <120 | <80 |
| Нормальний артеріальний тиск | <130 | <85 |
| Висока нормальний АТ | 130 - 139 | 85 - 89 |
| Артеріальна гіпертонія | ||
| Ступінь 1 | 140 - 159 | 90 - 99 |
| Ступінь 2 | 160 - 179 | 100 - 109 |
| Ступінь 3 | ³ 180 | ³ 110 |
При виборі терапії рекомендується враховувати всі фактори, які можуть вплинути на прогноз (табл. 2) [76].
Таблиця 2. Фактори, що визначають прогноз при АГ, які повинні прийматися до уваги при оцінці ризику і вибору терапії
| А. Чинники ризику серцево-судинних захворювань 1. Використовувані для оцінки ризику · Чоловіки старше 55 років · Жінки старше 65 років • Куріння · Загальний холестерин більше 6,5 ммоль / л · Вказівки на передчасний розвиток серцево-судинного захворювання в сімейному анамнезі 2. Інші фактори, що несприятливий вплив на прогноз · Знижені рівні ліпопротеїдів високої щільності · Підвищені рівні ліпопротеїдів низької щільності · Мікроальбумінурія (30 - 300 мг / добу) при цукровому діабеті · Порушена толерантність до глюкози · Ожиріння · Сидячий спосіб життя · Підвищені рівні фібриногену · Соціально-економічна група з високим ризиком · Етнічна група з високим ризиком · Географічний регіон з високим ризиком |
| В. Ураження органів-мішеней · Гіпертрофія лівого шлуночка (за даними ЕКГ, ехокардіографії і рентгенографії органів грудної клітини) · Протеинурия (більше 300 мг / добу) та / або невелике підвищення концентрації креатиніну в плазмі (1,2 - 2 мг / дл) · Пральні або рентгенографічні ознаки атеросклерозу сонних, подвздоших, стегнових артерій та аорти · Генералізоване або фокальное звуження артерій сітківки |
| 3. Супутні клінічні стани Судинне захворювання головного мозку · Ішемічний інсульт · Геморагічний інсульт · Минуще порушення мозкового кровообігу Захворювання серця · Інфаркт міокарда · Стенокардія · Реваскуляризація коронарних артерій · Застійна серцева недостатність Заболвванія нирок · Діабетична нефропатія · Ниркова недостатність (вміст креатиніну в плазмі крові вище 2 мг / дл) Судинне захворювання · Расслаивающая аневризма · Поразка артерій з клінічними проявами Виражена гіпертонічна ретинопатія · Крововиливу або ексудати · Набряк соска зорового нерва Цукровий діабет |
Таблиця 3. Оцінка ризику серцево-судинних ускладнень
у хворих на АГ з метою визначення прогнозу
| Категорія ризику | Діагностичні критерії |
| Низький ризик | 1 ступінь АГ, немає факторів ризику, ПОМ, супутніх клінічних станів |
| Середній ризик | 2 - 3 ступінь АГ, немає факторів ризику, ПОМ, супутніх клінічних станів 1 - 3 ступінь АГ, є один і більше факторів ризику, немає ПЗЗ, супутніх клінічних станів |
| Високий ризик | 1 - 3 ступінь АГ, є ПЗЗ ± інші фактори ризику, немає супутніх клінічних станів |
| Дуже високий ризик | 1 - 3 ступінь АГ ± СД ± інші фактори ризику, є супутніх клінічних станів |
| Примітка: Типові приклади ризику розвитку мозкового інсульту або інфаркту за 10 років: Низький ризик - менше 15%, Середній ризик - 15-20%, Високий ризик - 20-30%, Дуже високий ризик - 30% і вище; ПОМ-ураження органів-мішеней , СД - цукровий діабет. | |
Так, в групах з високим і дуже високим ризиком медикаментозну терапію необхідно починати негайно. У групі хворих з середнім ризиком лікування АГ починають із заходів щодо зміни способу життя. Якщо немедикаментозне вплив протягом 3 - 6 місяців не приведуть до зниження АТ нижче 140/90 мм рт. ст. рекомендується призначити антигіпертензивні препарати. У групі хворих з низьким ризиком лікування також призначають з немедикаментозних втручань, але термін спостереження збільшують до 6 - 12 місяців (рис. 2) [76].
Малюнок 2. Рекомендації щодо початку антигіпертензивної терапії
| АТ більш 140/90 мм рт. ст. при декількох візитах | ||||||||||||||||||||||||||
| Оцінити інші фактори ризику, ураження органів-мішеней і супутні клінічні стани (табл. 2) | ||||||||||||||||||||||||||
| Почати заходи щодо зміни способу життя | ||||||||||||||||||||||||||
| Оцінити абсолютний ризик (табл. 3) | ||||||||||||||||||||||||||
| Дуже високий | Високий | Середній | Низький | |||||||||||||||||||||||
| До 6 міс | До 12 міс | |||||||||||||||||||||||||
| Почати медикаментозне лікування | Контроль АТ та факторів ризику | |||||||||||||||||||||||||
| Вище 140/90 | Нижче 140/90 | |||||||||||||||||||||||||
| Медікаментоз-ное лікування | Продовжити спостереження | |||||||||||||||||||||||||
| Індивідуальний вибір препарату | ||||||||||||||||||||||||||
| Цільове АТ не досягнуто (6 - 12 тижнів) | ||||||||||||||||||||||||||
| Неадекватна відповідь Погана переносимість | Неадекватна відповідь Гарна переносимість | |||||||||||||||||||||||||
| Заміна на препарат іншого класу | Додати другий препарат | |||||||||||||||||||||||||
| Цільове АТ не досягнуто | ||||||||||||||||||||||||||
| Додати третій препарат | ||||||||||||||||||||||||||
| Вирішити питання про госпіталізацію | ||||||||||||||||||||||||||
Проспективний аналіз показав, що зниження ДАТ (на 5 - 6 мм рт. Ст.) Приносить істотну користь, знижуючи ризик інсульту приблизно в три рази і захворювань коронарних судин, приблизно, в шість разів [51, 52]. Згадане зниження артеріального тиску істотно більш важливо для пацієнтів зрілого віку, ніж для молодих, а також для хворих з кількома факторами ризику [53]. У недавньому дослідженні "Оптимальне лікування гіпертензії" (НОТ) [54] в якості початкової терапії призначався фелодипін з контрольованим вивільненням, потім для регуляції артеріального тиску додавалися інші агенти із збільшенням їх дозувань при необхідності. Після середнього періоду спостереження - 3,8 років у 78% пацієнтів було збережено призначення фелодипіну в комбінації або з β-блокатором (28%), або з АСЕ-іігібітором (41%). У цьому дослідженні пацієнти у випадковій вибірці ділилися на три групи відповідно до точно визначеним цільовим рівнем артеріального тиску (<90, <85 або <80 мм рт. Ст.). Основний результат даного дослідження полягав у тому, що зниження ДАТ до <85 мм рт. ст. призводило до меншого відносного ризику захворювання серцево-судинної системи, ніж зниження ДАТ до <90 мм рт. ст., особливо очевидно це у хворих на цукровий діабет (табл. 4) [54].
Таблиця 4. Цільові рівні АТ
| Групи хворих | Цільове АТ, мм рт. ст. |
| Загальна популяція больнихАГ | > 140/90 |
| АГ + СД, протеїнурія менше 1 г на добу | > 130/85 |
| АГ + СД, протеїнурія більше 1 г на добу | > 120/75 |
| АГ + ХНН | > 120/75 |
• пацієнти не приймають ліки (складний режим лікування та / або поява небажаних явищ)
- Недостатня ефективність препарату
Отже, що можна зробити, щоб збільшити ступінь успішності антигіпертензивної терапії?
Дана робота відповідає на це питання і надає інформацію по препарату Логімакс.
1.2. Комбінована терапія при лікуванні хворих
артеріальною гіпертензією
Дослідження останніх років переконливо продемонстрували необхідність застосування двох або більше препаратів у більшості хворих АГ для досягнення адекватного контролю артеріального тиску без погіршення якості життя. Гіпертензія - це полігенне і багатофакторне стан, і цільовий рівень АТ при лікуванні одним антигіпертензивним агентом досягається лише в 25-50% випадків. [56]. Зокрема, у дослідженні НОТ було показано, що для зниження ДАТ менше 80 мм рт. ст. 74% пацієнтів потрібна комбінована гіпотензивна терапія [76]. При АГ 2 - 3 ступеня раціональні комбінації препаратів у низьких дозах можуть бути використані вже на початковому етапі медикаментозної терапії. Ефективна комбінація препаратів різних класів з різним механізмом дії з метою отримання додаткового гіпотензивного ефекту та зменшення небажаних явищ. Нераціонально комбінування препаратів з однаковим механізмом дії (посилення компенсаторних механізмів підвищення артеріального тиску) і подібним спектром небажаних явищ (табл.5).
Таблиця 5. Комбінована терапія АГ
| Перевага комбінації: · Діуретики + бета-адреноблокатор · Діуретики + інгібітор АПФ (або блокатор рецепторів ангіотензину II) · Антагоніст кальцію (Дигідропіридиновий) + бета-адреноблокатор · Антагоніст кальцію + бета-адреноблокатор · Альфа 1 - адреноблокатор + бета-адреноблокатор |
| Менш переважні комбінації: · Антагоніст кальцію + діуретик · Бета-адреноблокатор + інгібітор АПФ |
| Не рекомендовані комбінації: · Бета-адреноблокатор + верапаміл або дилтіазем · Антагоніст кальцію + альфа 1 - адреноблокатор |
У рекомендаціях ВООЗ щодо лікування гіпертензії відзначається, що комбінована терапія з фіксованим вивільненням доз краща при бажанні отримати максимальний гіпотензивний результат з мінімальною кількістю побічних ефектів. У «Шостому звіті Об'єднаного комітету з профілактики, діагностики та лікування підвищеного артеріального тиску» підтверджується потенційна користь комбінованої терапії низькими дозами двох антигіпертензивних агентів різних класів [4]. Доцільність об'єднання фелодипіну та метопрололу в одній таблетці буде обговорюватися нижче. Клінічні випробування показали більш високу ефективність цієї комбінації в порівнянні з комбінацією інших компонентів або з монотерапією еналаприлом. Важливо, що цей ефект спостерігався і в дослідженнях, де проводився підбір доз, тобто підбір дозувань фелодипін / метопрололу до досягнення ефекту виявився істотно більш успішним, ніж підбір дозувань до досягнення ефекту в разі монотерапії метопрололом. Ці результати вказують на те, що недостатня гнучкість дозувань, часто відзначається як недолік антигіпертензивного лікування комбінацією препаратів з фіксованим вивільненням доз [57], не є проблемою для фелодипін / метопрололу.
Незважаючи на це, результати великого Огляду за загальною практичній медицині в Європі вказують, що лише невеликій кількості пацієнтів проводиться відповідний підбір дозувань антигіпертензивного агента, а переважна більшість (84%), незважаючи на недостатню регуляцію АТ, продовжує приймати спочатку прописаний препарат у тому ж дозуванні [58]. За відсутності відповідного підбору дозувань, спочатку призначена комбінована терапія може бути більш ефективна, ніж монотерапія. Як зазначалося вище, клінічні випробування показали, що фелодипін / метопролол дає більший антигіпертензивний ефект, ніж монотерапія метопрололом, фелодипіном або еналаприлом. Згідно амбулаторним вимірам АТ комбінований препарат виявився також істотно більш ефективним, ніж монопрепарат амлодипін Застосування комбінації препаратів з фіксованим вивільненням доз може викликати в деяких пацієнтів гіпотензію, однак, чи існує підвищений ризик виникнення гіпотензії при монотерапії, не встановлено.
Безуспішне лікування гіпертензії часто пояснюють тим, що пацієнти погано дотримуються терапевтичний режим. Однак, усвідомлення важливості дотримання режиму для успіху терапії у пацієнта і лікаря різне. У дослідженні, що пішла за вищезгаданим загальним оглядом по практичній медицині [5], відзначалася неспроможність терапії в результаті недотримання режиму лікування у 70% пацієнтів (n = 301). З іншого боку, причиною безуспішного лікування хворих гіпертензією абсолютно точно дотримувалися терапевтичний режим, є недостатня ефективність препарату. Було показано, що спрощені режими дозування сприяють кращому дотриманню терапевтичного режиму, однак лише тоді, коли частота прийому препарату скорочується (з трьох разів до одного разу на день) [59]. У зв'язку з цим ступінь дотримання терапевтичного режиму при одно-і двох разовому прийомі препарату виявилася схожою [59, 60] і питання про те, чи принесе скорочення дозувань з двох таблеток в день до однієї додаткову користь, дуже суперечливе. Істотно більший ефект на результат лікування при більш низькій частоті дозування надає пропуск прийому препарату [60].
Основним стимулом для застосування комбінованої терапії, таким чином, є, швидше підвищена ефективність або менший ризик прояву побічних ефектів порівняно з монотерапією, ніж покращена схема прийому препарату. Фелодипін / метопролол має більшою ефективністю, ніж монотерапія кожним з компонентів окремо. Комбіновані препарати приймаються один раз на день, і не надають фармакокінетичної впливу один на одного. Первинні дослідження показують, що хоча картина побічних ефектів при комбінованій терапії та відповідної монотерапії в тих же дозуваннях від пацієнта до пацієнта змінюється, при комбінованій терапії досягається толерантність до препарату; дозозалежні побічні ефекти при низьких дозах комбінованої терапії виявляються набагато рідше, ніж при більш високих дозах лікування монопрепаратів. Однак, для деяких категорій хворих, наприклад, для літніх людей, існує лише невелика кількість даних щодо застосування комбінованої терапії (особливо, у фіксованих дозах). Успішна антигіпертензивна терапія залежить як від ефективності, так і від переносимості обговорюваного терапевтичного агента, а також від його вплив на загальний стан або НR-QOL. Цей показник в останні роки привертає великий інтерес. При лікуванні гіпертензії це поняття включає в себе суб'єктивне самопочуття і симптоматику захворювання [61]. Коли пацієнтові вперше ставлять діагноз гіпертензії, його HR-QOL починає погіршуватися: може послідувати нервозність, депресія, стомлюваність, слабкість і дедалі частіші невихід на роботу [62]. Результати одного з досліджень показують, що короткочасне лікування фелодипін / метопрололом надає мінімальний вплив на HR-QOL, і що цей вплив схоже дією еналаприлу.
Вартість препарату - фактор, все частіше підлягає аналізу при лікуванні всіх захворювань, і оскільки гіпертензія має такого широкого поширення, вона поглинає велику частину витрат на охорону здоров'я. Одне з досліджень по короткостроковому застосування препарату, Швеції, виявило велику економічну проведених в ефективність метопролол / фелодипіну в порівнянні з еналаприлом у розрахунку на зниження артеріального тиску на 1 мм рт.ст. Одиночна таблетка, яка містить понад 1 препарату, може також забезпечити економію коштів у разі, коли плата за відпустку виписаного препарату стягується за кожне відпускається ліки. Отже, у хворих гіпертензією при лікуванні фелодипін / метопрололом досягається краща регуляція артеріального тиску з меншою необхідністю в підборі дозувань, ніж при монотерапії фелодипіном, метопрололом або еналаприлом. Важливо, що така підвищена ефективність не тягне за собою більш широкий, у порівнянні з монотерапією, спектр побічних ефектів. Крім того, в дослідженнях по короткостроковому застосування, фелодипін / метопролол надавав той же вплив на НR-QOL, що і монопрепарат еналаприл, але, при цьому, більш економічний.
2. Фармакодинамічні властивості
2. 1. МЕХАНІЗМ ДІЇ
Фелодипін (рис.2) є селективним до судин дигідропіридиновими блокатором кальцієвих каналів, який знижує артеріальний тиск шляхом зменшення периферичного опору судин. Як і інші представники цього класу фелодипін інгібує проникнення через мембрану позаклітинного кальцію. Препарат селективно розширює соматичні, але не легеневі, артеріоли, і не впливає на венозні судини. Фелодипін також селективен до гладкої мускулатури судин, крім тканини міокарда, і тому в терапевтичних дозах не має прямого впливу на скоротливу функцію серця або провідність [5, 7, 8, 9].
Рис. 2. Структурна формула фелодипіну та метопрололу
O |
CI |
CI |
NH |
COC 2 H 5 |
O |
H 3 C |
|
Фелодипін ER
CН 3 ОСН 2 СН 2 |
Метопролол CR / ZOK
Метопролол (рис.2) є кардіоселективним β-блокатором, переважно чинним на β1-адренорецептори серця, а не на β2-адренорецептори периферичних судин і бронхів. Препарату не властива симпатомиметическая активність (часткова агоністичної активність) і він, але суті, не має мембраностабілізуючі властивості. Конкурентний антагонізм β-адренорецепторів, викликаний метопрололом, чинить негативний хронотропное вплив на серце, що приводить у результаті до зниження серцевого викиду та систолічного артеріального тиску (САТ) [6].
2.2. Гемодинамічна дія
Терапевтичні дози пролонгованого вивільнення (ЕR) фелодипіну або регульованого вивільнення метопрололу (СD / ZОК) дають стабільне 24-годинне зниження САТ і діастолічного АТ (ДАТ) у хворих гіпертензією [5,6]. При використанні комбінації препаратів величина зниження тиску більше.
Також відзначається зниження загального периферичного опору судин без зміни серцевого викиду [10] і не супроводжується ортостатичну гіпотензію [11].
Комбінований вплив фелодипіну та метопрололу на гемодинамічні властивості може дати додатковий позитивний ефект у порівнянні з монотерапією кожним із препаратів окремо (табл. 4). Наприклад, рефлекторна тахікардія, що спричинюється фелодипіном, може бути відвернута метопрололом, а зниження серцевого викиду внаслідок прийому метопрололу може перешкоджати фелодипін.
Потенційне збільшення периферичного опору судин, що викликається β-блокаторами, може бути легко компенсовано впливом на цей параметр блокаторів кальцієвих каналів [9].
Таблиця 4. Фармакодинамічні властивості фелодипіну
і метопрололу, індивідуально і в комбінації
| Параметр | Фелодипін | Метопролол | Фелодипін / метопролол |
| Гемодинамічну дію | |||
| Артеріальний тиск | ↓ | ↓ | ↓ ↓ |
| Частота серцевих скорочень | (Остр. пер.) ↑ = | ↓ | ↓ = |
| Периферичний судин опір | ↓ | ↑ = | ↓ |
| Серцевий викид | ↑ | ↓ | = |
| Дія на нирки | |||
| Активність реніну плазми | ↑ | ↓ | = |
| Рівень альдостерону плазми | ↑ | = | = |
| Рівень ПНП плазми | ↓ | = | ↓ |
| Гіпертрофія серця | |||
| Маса лівого шлуночка | ↓ | ↓ | ↓ |
| ПНП-передсердний натріуретіческій пентід; ↑ - збільшення; ↓ - зменшення; =-без змін | |||
Тривала антигіпертензивна терапія β-блокаторами і діуретиками може призвести або до незначного ослаблення функції нирок, або не викликати в них ніяких функціональних змін. А блокатори кальцієвих каналів здатні навіть поліпшити функцію нирок на ранній стадії гіпертензії. Додаткове призначення фелодипіну хворим гіпертензією, які брали β-блокатори (включаючи метопролол), сприяє нормалізації функції нирок. Через 6 тижнів спільної терапії спостерігалося збільшення швидкості клубочкової фільтрації, зростання обсягу плазми нирок і зниження опору судин нирок; ці зміни збереглися через 1 рік після проведеного курсу лікування [15]. При застосуванні кожного з препаратів окремо у хворих гіпертензією також знижується вміст мікроальбуміну в сечі, що, проте, не веде до зміни швидкості клубочкової фільтрації або обсягу плазми нирок [16].
Спостережувані зміни в гормонах-регуляторах обсягу (активність реніну плазми, альдостерону і передсердного натрійуретичного пептиду) не суперечили раніше зазначеного прямому натріуретіческому-діуретичну дії фелодипіну та вивільненню реніну при терапії метотопрололом (табл. 4) [12]. Блокатори кальцієвих каналів зазвичай більш ефективні для хворих з низьким рівнем реніну плазми, що часто зустрічається у дорослих або представників чорної раси, у той час як β-блокатори приносять велику користь пацієнтам з високим рівнем реніну, що характерно для молодих людей і вихідців з Кавказу [ 9].
2.4. ДІЯ ПРЕПАРАТУ при гіпертрофії лівого шлуночка
Есенціальна гіпертензія призводить до розвитку гіпертрофічних змін міокарда. Гіпертрофія лівого шлуночка є незалежним чинником ризику захворювань серцево-судинної системи. Успішна антигіпертензивна терапія повинна вести до деякого регресу цих структурних змін [14].
Мета аналіз 109 досліджень показав, що β - блокатори (включаючи метопролол) та блокатори кальцієвих каналів дають подібне зниження маси міокарда лівого шлуночка (8 і 8,5% відповідно) (табл. 4) [13]. Товщина задньої стінки лівого шлуночка та перегородки в значній і подібної ступеня зменшувалася у 72% пацієнтів у результаті лікування фелодипіном ЕR від 10 до 40 мг / день або при комбінованій терапії фелодипіном 10-20 мг / день і метопрололом 100-200 мг / день протягом 9 місяців [14]. Проте, абсолютної кореляції між зниженням ДАТ нижче 95 мм рт. ст. і скороченням маси лівого шлуночка не спостерігалося [14].
2.5. ІНШІ ВПЛИВУ
Хворим на цукровий діабет 1 типу зазвичай більш показані β1-селективні агенти, такі як метопролол, ніж неселективні β-блокатори, оскільки ймовірність того, що вони сповільнять відновлення цукру в крові і замаскують перші симптоми гіпоглікемії, для першого роду препаратів нижче [6]. Існують суперечливі дані про те, що блокатори кальцієвих каналів або послаблюють, або поліпшують або зовсім не впливають на толерантність до глюкози [17]. Попередні факти дають підставу вважати, що фелодипін, ймовірно, чинить менший вплив на толерантність до глюкози, ніж метопролол. Однак, жоден з препаратів, мабуть, не призводить до нормалізації толерантності до глюкози [14].
3. Фармакокінетичні властивості
Спільне застосування фелодипіну та метопрололу не дає суттєвих клінічно значущих змін фармакологічних параметрів [максимальна концентрація в плазмі (Сmax), мінімальна концентрація в плазмі (Сmin), час досягнення С max (t max), площа під кривою тимчасової залежності концентрації плазми (AUC) і кінцевий період напіввиведення (t 1 / 2)] кожного з препаратів [18].
Конструкція комбінованої пігулки фелодипін / метопрололу з контрольованим вивільненням препаратів заснована на принципах, що використовуються для монопрепаратів, а саме, фелодипіну ЕR і метопрололу СR / ZОК, гарантуючи тим самим, що фармакокінетичні властивості препаратів в комбінованій формі ідентичні властивостям складових її препаратів.
Кожна комбінована таблетка містить понад 800 пігулок метопрололу, поміщених всередині гідрофільній гель-утворюючої матриці, яка містить фелодипін. Під дією гастроентеріческіх рідин на поверхні таблетки утворюється шар гелю. Цей шар поступово розмивається, вивільняючи фелодипін та пігулки метопрололу. Повне руйнування таблетки до заздалегідь визначеної швидкістю гарантує вивільнення всього міститься в ній фелодипіну.
З іншого боку, пролонговане вивільнення метопрололу контролюється полімерною мембраною, яка оточує кожну пігулку; розчинене ліки повільно вивільняється в міру проникнення рідини через мембрану (рис.3) [9, 19].
3.1. Фелодипін
При оральному прийомі фелодипін (у вигляді пролонгованої (ЕR) форми) повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту; в порівнянні з традиційними лікарськими формами препарат з контрольованим вивільненням активної речовини має більш низьким значенням Сmах і суттєво уповільненим t mах. Їжа надає невеликий вплив на біодоступність та швидкість всмоктування фелодипіну ЕR. Лише 15-25% дози системно доступно внаслідок екстенсивного першої фази метаболізму. При введенні у вигляді звичайної таблетки або мікстури препарат має кінцевим об'ємом розподілу (Vд), рівним 10л/кг. Однак у препараті з контрольованим вивільненням активної форми фази всмоктування та розподілу не можна виділити, оскільки вони тривають понад 12 годин. Фелодипін активно зв'язується з білками плазми (> 99%) [5].
Практично весь фелодипін перетворюється в ході обміну речовин. На першій стадії метаболізму під дією мікросомальних цитохромний ферментів печінки Р-450 утворюється піридинових аналог. Подальша трансформація, головним чином у результаті окислення, призводить до утворення 10 інактивованих метаболітів, які виводяться з організму, в основному, з сечею. Середнє значення t 1 / 2 для фелодипіну лежить в межах від 11 до 17 годин [5].
Рис.3. Механізм вивільнення препаратів з комбінованої пігулки фелодипін / метопрололу з контрольованим вивільненням доз.
контакту з шлунковим соком
Вивільнення пігулок метопрололу
по мірі розмивання гелю
Проникнення шлункових
3.2. МЕТОПРОЛОЛУ
Понад 95% оральної дози стандартної лікарської форми метопрололу всмоктується з шлунково-кишкового тракту; внаслідок активної першої фази метаболізму лише 50% дози є системно доступною. З іншого боку, системна доступність лікарської форми метопрололу з контрольованим вивільненням активної речовини приблизно на 20-30% нижче, ніж у стандартної лікарської форми.
Це пов'язано з більш активним передсистемнимметаболізмом розщепленням метопрололу печінкою, який повільно вивільняється з лікарської форми з контрольованим вивільненням активної речовини. Як і у випадку з фелодипіном ЕR, лікарська форма з контрольованим вивільненням метопрололу має більш низьким Сmах і тривалішим t mах, ніж стандартна лікарська форма. Спільний з ліками прийом їжі надає мінімальний вплив на фармакокінетичну картину лікарської форми з контрольованим вивільненням метопрололу. Vd метопрололу становить 6 л / кг; приблизно 12% препарату зв'язується з сироватковим альбуміном [6].
Метопролол активно перетворюється в ході обміну речовин, в першу чергу за трьома основними окислювальним шляхами, з отриманням 4-х метаболітів, що не володіють помітною фармакологічної активності. Лише 5% орально введеної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді [6, 21].
3.3 контрольоване вивільнення фелодипін, МЕТОПРОЛОЛУ І КОМБІНАЦІЇ Фелодипін / МЕТОПРОЛОЛУ
Постійне вивільнення індивідуальних компонентів з комбінованої пігулки гарантує, що терапевтичні концентрації як фелодипіну, так і метопрололу, зберігаються в організмі протягом 24 годин після прийому препарату [9,19].
Хоча обидва компоненти проявляють ідентичні профілі швидкості вивільнення, у перші кілька годин після введення препарату вивільнення метопрололу з комбінованої лікарської форми відбувається повільніше [19]. Вивільнення ліки з комбінованої пігулки не залежить від кислотності шлунка. Їжа має незначний вплив на біодоступність лікарської форми з фіксованим вивільненням доз [19].
Фелодипін і метопролол володіють схожими фармакокінетичними профілями як при введенні у вигляді монопрепарат з контрольованим вивільненням активної речовини, так і у вигляді комбінації фіксованих доз (табл. 5). Коефіцієнт максимального розмаху був розрахований для фелодипіну та метопрололу (прийнятих разом) у пацієнтів з легкою та середньою формою гіпертензії. Він становив 84 і 65% для САТ і ДАТ, відповідно, вказуючи на те, що 84 і 65% максимального антигіпертензивного ефекту зберігається в кінці курсу лікування [9, 22]. Ці значення підвищують мінімальний коефіцієнт розмаху на 50%, рекомендований Міністерством харчових продуктів і лікарських препаратів США для антигіпертензивних препаратів, які приймаються один раз на день [23].
Таблиця 5. Середнє значення фармакокінетичних параметрів після багаторазового прийому добровольцями (п = 12) денної дози фелодипіну Е R 10мг, метопрололу СR / Z ОК 100мг і фелодипін / метопрололу 10/100мг добровольцями (п = 12) [19].
| Cmax (нмоль / л) | Cmin (нмоль / л) | ППК (нмоль хчас / л) | |
| Фелодипін | |||
| Фелодипін ER | 7,9 | 2,0 | 93 * |
| Фелодипін / метопролол | 8,8 | 2,2 | 105 |
| Метопролол | |||
| Метопролол CR / ZOK | 159 | 95 | 2949 * |
| Фелодипін / метопролол | 169 | 89 | 3363 |
| ППК = площа під кривою залежності концентрації від часу; Сmax = максимальна концентрація в плазмі; З min = мінімальна концентрація в плазмі; CR / ZOK = контрольоване вивільнення / кінетика нульового порядку; ER = пролонговане вивільнення; * р> 0,05 у порівнянні з фелодипін / метопрололом. | |||
Ретроспективний фармакоекономічний аналіз, проведений у Швеції, (див. показники ефективності в табл. 6) показав, що для лікування легкої і середньої форми есенціальної гіпертензії фелодипін / метопролол більш економічно вигідний, ніж еналаприл [44]. Загальна вартість (середня вартість препарату + медичне обслуговування на пацієнта) 6-ти тижневого курсу була приблизно однаковою в обох групах [2379 шведських крон для фелодипін / метопрололу і 2360 шведських крон для еналаприлу; в цінах 1997р.]. Однак, в розрахунку на зниження артеріального тиску на 1 мм рт. ст. (198 шв. Крон / мм рт. Ст. Порівняно з 328 шв. Крон / мм рт. Ст.) І на число пацієнтів, яким вдалося досягти необхідного рівня ДАТ (<90 мм рт. Ст.) [3776 шв. крон у порівнянні з 5756 шв. крон на пацієнта] лікування фелодипін / метопрололом виявилося більш економічно вигідним, ніж лікування еналаприлом [44].
5. Режим дозування і прийом препарату
Фелодипін / метопролол випускається в таблетках по 5 / 50 та 10/100мг відповідно. Лікування слід починати з дозування 5 / 50 мг один раз на день вранці і при необхідності збільшити до 10/100 мг на день. Таблетки слід ковтати цілими, їх не можна ділити або розжовувати [49].
Таблиця. Огляд клінічних випробувань в порівнянні антигіпертензивної ефективності лікарських форм з контрольованим вивільненням фелодипіну та метопрололу, які приймаються у вигляді комбінації фіксованих доз, з аналогічними лікарськими формами, прийнятими у вигляді окремих компонентів, а також з іншими антигіпертензивними агентами при лікуванні есенціальної гіпертензії легкої та середньої тяжкості
| Посилання | Тривалість дослідження, тижнів | N | Препарат | Дозування (мг / день) | САД / ДАТ | ||||||
| Вихід | Закінчення лікування | ||||||||||
| Порівняння лікарських форм з контрольованим вивільненням фелодипіну (ФЕЛ) та метопрололу (МЕТ), які приймаються у вигляді комбінації фіксованих доз, з аналогічними лікарськими формами, прийнятими у вигляді окремих компонентів (ФЕЛ і МЕТ) | |||||||||||
| [34] | 12 | 58 | ФЕЛ / МЕТ ФЕЛ МЕТ | 5 / 50 - 10/100 5 -10 50 - 100 | 172/104 | 153/89 159 ** / 93 ** 163 + + / 94 + + | |||||
| [35] | 12 | 48 | ФЕЛ / МЕТ ФЕЛ МЕТ | 10/100 10 100 | 163/103 164/102 163/103 | 144/89 150 ** / 91 ** 152 + / 94 + | |||||
| [36] | 12 | 59 | ФЕЛ / МЕТ ФЕЛ МЕТ | 5 / 50 5 50 | 176/105 172/104 170/102 | 147/88 154 + + / 92 + + 150 + + / 90 + + | |||||
| Порівняння з іншими антигіпертензивними анентамі | |||||||||||
| [37] | 8 | 58 59 | ФЕЛ / МЕТ еналаприл | 5 / 50 - 10/100 10 - 20 | 166/100 163/101 | 146/88 152 *** / 94 *** | |||||
| [38] | 8 | 54 | ФЕЛ / МЕТ Капторіл + гідрохлортіазид | 5 / 50 - 10/100 25-50 + 25 | 164/102 164/101 | 138/85 143 * / 88 * | |||||
| [29] | 8 | 58 | ФЕЛ / МЕТ Ніфедипін ПД / атенолол | 5 / 50 20/50 | 164/100 164/99 | 146/85 149/89 * | |||||
| [39] | 12 | 321 321 304 | ФЕЛ / МЕТ Еналаприл Плацебо | 5 / 50 - 10/100 10 - 20 | 158/101 158/101 157/101 | 141/86 146 *** / 92 *** 150 *** / 93 *** | |||||
| [40] | 6 | 125 | ФЕЛ / МЕТ Амлодипін | 5 / 50 5 | 165/102 162/102 | 144/89 14789 | |||||
7. ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЕФЕКТ
Антигіпертензивна ефективність монотерапії фелодипіном ЕR або метопрололом CR / ZOK добре відома. Спільна терапія традиційними таблетками фелодипіну та / або метопрололу, прийнятими двічі на день, також довела свою ефективність для пацієнтів з гіпертензією (включаючи пацієнтів старшого віку), які не реагують або частково реагують на монотерапію [10, 24-28].
Не дивлячись на деяку гетерогенність критерію у всіх дослідженнях з оцінки терапевтичного ефекту фелодипін / метопрололу, середнє значення ДАТ на початковій стадії було ідентичним. У всіх, крім одного [29], дослідженнях [включав 4-х тижневий період активного підготовчого лікування (атенололом)], проводилася попередня 4-х тижнева підготовка плацебо. Контроль АТ визначався як зниження ДАТ до <90 мм рт. ст.; відповідь на лікування визначався як ДАТ <90 мм рт. ст. і / або зниження ДАТ на> 10 мм рт. ст. У більшості досліджень проводилася оцінка достатнього числа пацієнтів (> 50 на групу) у відповідних часових межах. У двох попередніх дослідженнях [30, 31] був узятий недостатній для отримання значущих результатів часовий інтервал і, за винятком довгострокових результатів лікування в подальшому ці дані розглядатися не будуть [31].
На підставі попередніх досліджень з підбору доз [32] фелодипін і метопролол зазвичай призначають у початкових дозах по 5 і 50мг/день і іноді збільшують дозування до 10 і 100мг/день, відповідно.
Попередні дані дослідження великої групи пацієнтів вказують на те, що фелодипін / метопролол ефективний для хворих з недостатньо пролікованій гіпертензією [недостатня регуляція артеріального тиску (п = 1350) або прояв побічних ефектів (п = 193)]. Комбінована терапія викликала АД-відповідь на лікування (згідно з цим вище визначенням) у 84,4% пацієнтів [33].
7.1. Подвійне сліпе ПОРІВНЯЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
У подвійному сліпому, рандомізованому, перехресному дослідженні, в якому брало участь 58 хворих гіпертензією з діастолічним артеріальним тиском 100 мм рт. ст. Логімакс (фелодипін / метопролол, 5/50-10/100 мг), фелодипін (5-10 мг) і метопролол (50-100 мг) призначали один раз на день, вимірювання артеріального тиску проводили через 24 години після прийому препарату для оцінки ефективності в інтервалі між прийомами [34]. Якщо через 6 тижнів не вдавалося досягти цільового рівня діастолічного артеріального тиску (90 мм рт. Ст.), Дози препарату подвоювали.
Були виявлені статистично значущі зміни артеріального тиску при прийомі Логімакса і фелодипіну чи метопрололу (-5,6 / -3,1 і -10,2 / -4,4 мм рт. Ст., Відповідно), з більшим ступенем зниження тиску при лікуванні Логімаксом. Реакція артеріального тиску (обумовлена як діастолічний артеріальний тиск 90 мм рт. Ст. Та / або його зниження на 10мм рт. Ст. В положенні лежачи), була відзначена через-12 тижнів терапії у 90% пацієнтів, що приймали Логімакс, у порівнянні з 71 % пацієнтів, що приймали фелодипін, і 64%, що брали метопролол. Нормалізація артеріального тиску (діастолічний артеріальний тиск у положенні лежачи 90 мм рт. Ст.) Була досягнута в процесі лікування Логімаксом у 71% пацієнтів. З 22% пацієнтів, чиє артеріальний тиск регулювалося в недостатній мірі при монотерапії фелодипіном або метопрололом, Логімакс допоміг 13-ти (59%), а, у 9 пацієнтів регулювання тиску не вдалося домогтися ні одним з препаратів. Більш того, збільшення доз при лікуванні Логімаксом потрібні були меншого числа пацієнтів (45%), ніж при лікуванні фелодипіном (60%) або метопрололом (67%). Всі терапевтичні схеми добре переносилися пацієнтами.
Дане дослідження показує, що Логімакс має більшу антигіпертензивної ефективністю і здатністю регулювати артеріальний тиск без погіршення переносимості для більшого числа пацієнтів, ніж відповідна терапія монопрепарат. Таким чином, Логімакс збільшує успішність лікування артеріальної гіпертонії.
У всіх порівняльних дослідженнях фелодипін / метопрололу (табл. 6) комбінований препарат виявився істотно більш ефективним, ніж плацебо [39] або кожен компонент окремо при монотерапії (у тих же дозах, як і відповідний компонент у комбінації фіксованих доз) [34 - 36 ].
У порівнянні з іншими антигіпертензивними курсами лікування фелодипін / метопрололом знижує ДАТ значно більшою мірою, ніж монотерапія еналаприлом [37, 39], каптоприлом + гідрохлоротіазидом [38] і ніфедипін / атенололом [29], але не більшою мірою, ніж амлодипін [40 ]. Ступінь зниження САТ при комбінованій терапії істотно вище, ніж при лікуванні еналаприлом і каптоприлом + гідрохлортіазидом, але не вище, ніж при лікуванні ніфедипін / атенололом або амлодипіном. (Табл. 6). Процентне співвідношення пацієнтів, яким вдалося домогтися регулювання тиску при лікуванні фелодипін / метопрололом в порівнянні з каптоприлом + гідрохлортіазидом або ніфедипін / атенололом, було подібним, але істотно більшим, ніж при лікуванні еналаприлом. (Табл. 6).
В обох дослідженнях, де порівнювався фелодипін / метопролол з еналаприлом, проводився підбір дозування з збільшенням дозувань препаратів у тих випадках, коли не вдавалося домогтися регуляції артеріального тиску (згідно з цим вище визначенням). Це було потрібно в три рази меншого числа пацієнтів при прийомі фелодипін / метопрололу (38% [39] і 40% [37]), ніж при прийомі еналаприлу (61%) [37,39].
Слід відзначити дослідження, проведене німецькими вченими (German Multicentre Study Group). Це дослідження показало, що реакція на лікування Логімаксом спостерігалася у 98% пацієнтів, в порівнянні з 79% і 82%, які брали фелодипін і метопролол, відповідно [19].
Компоненти Логімакса об'єднані в нову унікальну систему вивільнення активної речовини, що забезпечує 24-годинну ефективність і знижує ймовірність залежних від максимальної концентрації препарату в плазмі побічних ефектів. У всіх дослідженнях з оцінки Логімакса вимірювання артеріального тиску проводили через 24 години після прийому препарату. Ці виміри показують, що Логімакс, що приймається один раз на день, зберігає свою ефективність в інтервалі між прийомами препарату.
7.1.1. 24-годинний амбулаторний моніторинг
Вплив фелодипін / метопрололу при 24-годинному амбулаторному моніторингу артеріального тиску порівнювали з аналогічним впливом амлодипіну при подвійному сліпому дослідженні з випадковою вибіркою [40]. Демографічні подробиці, значення АТ, виміряний амбулаторно, на початковій стадії і в кінці курсу лікування представлені в таблиці 6. Не дивлячись на те, що суттєвої різниці в останньому параметрі між двома методами лікування не відзначено, ступінь зниження артеріального тиску, виміряного в амбулаторних умовах, при застосуванні фелодипін / метопрололу була вищою, ніж при лікуванні амлодипіном. Середнє значення добового зниження артеріального тиску після 6-тижневої терапії становило 14,4 / 9,5 мм рт. ст. у групі, що одержувала фелодипін / метопролол, в порівнянні з 8,9 / 5,5 мм рт. ст. у групі, що одержувала амлодипін (р <0,001); в обох дослідженнях добовий ритм АТ зберігався [40].
7.2. Довгострокове спостереження за пацієнтами
Пацієнти, які зазнали фазі подвійного сліпого тесту в 3 дослідженнях [34, 35, 38] (розділ 7.1.), Спостерігалися протягом 1 - 2 років (табл.7). Дані цих спостережень показали, що оптимальний антигіпертензивний ефект терапії фелодипін / метопрололом досягається на першому місяці лікування і відсоток пацієнтів, у яких вдалося домогтися регуляції артеріального тиску, перевищував 90% (табл.7).
У всіх довгострокових дослідженнях допускалося збільшення дозувань в разі недостатньої регуляції артеріального тиску. В кінці курсу регуляція артеріального тиску досягалася у 49-70% пацієнтів прийомом фелодипін / метопрололу в найнижчих дозах; 23-30% - знадобилося збільшення дозувань і 7-25% пацієнтів при відсутності протипоказань [31, 41] проводилася додаткова терапія гідрохлортіазидом (12, 5-25мг/день).
Таблиця 7. Короткий огляд клінічних випробувань за оцінкою
довгостроковій антигіпертензивної ефективності фелодипін / метопрололу (ФЕЛ / МЕТ) для пацієнтів з легкою та середньою формою есенціальної гіпертензії
| Посилання | Схема дослідження (тривалість) | К-сть досліджуваних пацієнтів | Дозування (мг / день) | САД / ДАТ a в положенні лежачи | Відповідь на лікування (%) в | |
| на початку лікування | в кінці лікування | |||||
| Веrgеr та ін [31] | nb (1 рік) | 178 | ФЕЛ / МЕТ 5-10/50-100 d | 165 e / 101 e | 149 e + / 89 | 79 |
| Hosie і ін [41 f] | nb (1 рік) nb (2 роки) | 122 53 | ФЕЛ / МЕТ 5-10/50-100 d ФЕЛ / МЕТ 5-10/50-100 d | 163/103 163/104 | 139 ** / 86 ** 136 ** / 84 ** | 95 94 |
| Klein та ін [42 g] | nb (1 рік) | 162 | ФЕЛ / МЕТ 5-10/50-100 d | 172/105 | 139 ** / 85 ** | 98 |
Ь - ДАТ <90 мм рт. ст. та / або зменшення ДАТ> 10мм рт. ст. в кінці курсу лікування
с - ДАТ <90 мм рт. ст. в кінці курсу лікування
d - гідрохлортіазид по 12,5-25 мг / день був доданий до схеми лікування, якщо АТ погано регулювалося після підбору
е - АТ в положенні сидячи
f - лікарське спостереження Dahlof та ін [35]
g - лікарське спостереження Klein та ін [38]
АТ = артеріальний тиск; ДАТ = діастолічний артеріальний тиск; nb = не сліпе дослідження; * р <0,001 щодо початку лікування; ** р <0,0001 щодо початку лікування.
7.3. ХАРАКТЕРИСТИКИ ЯКОСТІ ЖИТТЯ
Дослідження Logiq проводилося з метою порівняння якості життя (НR - QOL) хворих гіпертензією при лікуванні фелодипін / метопрололом та еналаприлом. Дані щодо ефективності препаратів опубліковані в окремій роботі [39] і представлені в табл. 6. Згідно із затвердженим опитувального листа (Фізіологічний індекс загального стану) НR - QOL було ідентичним на початковій стадії і дещо змінилося після прийому фелодипін / метопрололу по 5-10/50-100 мг1день (п = 321), еналаприлу по 10 - 20мг1день (п = 321 ) [дози обох препаратів збільшували для досягнення терапевтичного ефекту] або плацебо (п = 305). Середнє значення показника НR - QOL до лікування фелодипін / метопрололом та еналаприлом становило 104,3, у групі, що одержувала плацебо - 103,6; через 12 тижнів лікування цей показник збільшився на 1,2 в кожній групі [43].
Таким чином, результати клінічних випробувань показали, що ЛОГІМАКС:
· Ефективний для 90% пацієнтів (цільове діастолічний артеріальний тиск 90 мм рт. Ст. Та / або зниження на 10 мм рт. Ст.)
· Більше ефективний без погіршення переносимості, ніж складові його компоненти при традиційній монотерапії
· Має стійким антигіпертензивним ефектом понад 24 годин при дозуванні один раз на день
· Має хороший профіль безпеки і переносимості
7. Переносимість
Переносимості обох препаратів - фелодипіну ЕR і метопрололу СR / ZОК аналізувалася в багатьох роботах [5, 6]. Нижче висвітлюються лише найважливіші моменти, а також наводяться дані, пов'язані з комбінації фіксованих доз. Картина побічних ефектів для традиційних лікарських форм фелодипіну та метопрололу, в основному, подібна до такої для лікарських форм з контрольованим вивільненням препарату [5, 6].
7.1. Фелодипін ЕR
Подібно до інших дигідропіридиновими блокаторам кальцієвих каналів фелодипін ЕR зазвичай дає вазоділаторние побічні ефекти. Ці побічні ефекти є дозозалежними, короткочасними і протікають, в основному, в легкій формі, до них відносяться (в порядку частоти прояви) периферичний набряк, головний біль, припливи і запаморочення.
Дані попередніх досліджень дозової залежності, де проводилася оцінка 602 пацієнтів, показують, що швидкість виведення препарату для пацієнтів, які отримували плацебо і фелодипін по 5 і по 10 мг / день, становила 2,5, 4,3 і 9%, відповідно. Переносимість поліпшується, якщо дозування титрувати з початкової терапії 5 мг / день [5].
7.2. Метопролол З R / Z ОК
Більша частина побічних ефектів, викликаних метопрололом, короткочасна, протікають в легкій формі і спостерігаються на ранніх стадіях лікування. Найбільш часто відзначаються такі побічні ефекти, викликані β-блокаторами, як стомлюваність, головний біль, запаморочення, порушення сну, нудота і похолодання кінцівок. Зустрічаються також і інші побічні ефекти, такі як діарея, депресія, свербіж, висипання на шкірі, бронхоспазм, брадикардія. Хоча лікарські форми метопрололу з контрольованим вивільненням препарату мають мінімальним бронхосужівающім впливом (опосередкованим β2-блокадою), його не рекомендують страждаючим астмою або обструкцією дихальних шляхів. Зміна лікарської форми (тобто наповнювач або сіль метопрололу) може призвести до зміни картини побічних ефектів, наприклад, побічні шкірні реакції спостерігалися у пацієнтів, що приймали метопролол СR / ZОК, замість традиційного метопрололу або метопрололу з пролонгованим вивільненням активної речовини на матричній основі [ 6]. 7.3. ЛОГІМАКС (Фелодипін / метопролол)
Комбінована терапія фелодипіном ЕR і метопрололом СR / ZОК може виявитися трохи більш успішною, оскільки кожен з агентів перешкоджає прояву побічних ефектів, викликаних іншим. Наприклад, фелодипін може звести нанівець тенденцію метопрололу викликати похолодання рук і ніг [36].
Результати порівняльних досліджень показують, що загальна картина побічних ефектів у пацієнтів, що приймали фелодипін / метопролол, аналогічна картині побічних ефектів, що спостерігається при монотерапії фелодипіном і метопрололом (рис. 4) [35]. Більш того, не було відзначено відмінностей у швидкості виведення препарату між 3 групами досліджуваних; приблизно 10% пацієнтів припинили курс лікування через розвиток побічних ефектів [35]. Картини переносимості, однак, трохи відрізняються один від одного в трьох досліджуваних групах; велика частина побічних ефектів описуються як легкі [31, 35]. У цілому, найбільш часто зустрічаються побічними ефектами при прийомі фелодипіну та фелодипін / метопрололу були периферичний набряк і припливи, у той час як у хворих, що приймали метопролол, найбільш часто спостерігалися такі побічні ефекти, як запаморочення, стомлюваність і респіраторні інфекції. Клінічно значущі зміни лабораторних параметрів [36, 41] або ваги тіла [35, 36] пацієнтів не були відзначені в жодній з трьох груп випробовуваних.
Відмова від прийому препаратів у більшості досліджень був пов'язаний з вазоділаторнимі ефектами (набряк, головний біль, припливи і запаморочення) [38]. Зустрічаються також і інші побічні ефекти, такі як стомлюваність [38], нудота і блювота [35].
У довгострокових спостереженнях (1-2 роки) зазначається, що побічні ефекти проявляються здебільшого на перших 3 - 6 місяцях терапії з подальшим спадом їх прояви [31, 41]. Найчастіше спостерігається периферичний набряк; рідше - головний біль і запаморочення [31].
7.4. ВЗАЄМНЕ ДІЯ ПРЕПАРАТІВ
Фелодипін і метопролол вступають в обмін речовин під дією мікросомальних цитохромний ферментів печінки Р-450 (СYР) [46]. У разі метопрололу - переважно СYР2D6 [46], а у разі фелодипіну - СYРЗА4. [47]. Будь-який препарат, індукуючий або ингибирующий ці ізоферменти, може вплинути на концентрації фелодипіну та / або метопрололу у плазмі. Останні дані про клінічно значущих взаємодіях СYР наведені в роботі Michalets [48].
Рис. 4. Картина переносимості фелодипін / метопрололу і окремих компонентів препарату [35], CR / ZOK - контрольоване вивільнення / кінетика нульового порядку, Е R - пролонговане вивільнення.
8. Досвід клінічного застосування логімакса
Метою дослідження була оцінка ефективності та безпеки логімакса у хворих м'якою і помірною АГ з наявністю метаболічних порушень.
Матеріал і методи
Логімакс був застосований у 15 хворих АГ (давність 10,8 ± 2,2 року), у тому числі 10 жінок і 5 чоловіків у віці у середньому 56,7 ± 2,7 років. М'які АГ (ДАТ 90 - 104 мм рт. Ст.) Була у 3 хворих, помірна (ДАТ 105 - 114 мм рт. Ст.) - У 12 хворих. Пацієнти мали різні метаболічні порушення, супутні АГ (табл.8).
Таблиця № 8. Фактори ризику, супутні АГ.
| Фактори ризику | Кількість осіб | % |
Дисліпідемія | 13 | 87 |
| Ожиріння | 10 | 66 |
| Куріння | 6 | 40 |
| Обтяжена спадковість | 14 | 93 |
| Менопауза | 6 | 40 |
| Підвищений рівень фібриногену | 9 | 60 |
| Підвищений рівень сечової кислоти | 2 | 13 |
| Гіпертрофія ЛШ (n = 11) | 6 | 55 |
Критеріями ефективності служили:
1. Динаміка ДАТ:
· Повний ефект - у спокої рівень ДАТ 90 мм рт. ст.;· Частковий ефект - зниження ДАТ не менше, ніж на 10% від початкового;
· Недостатній - ДАТ не досягло рівня 90 мм рт. ст. та знизилося менше 10% від початкового.
2. Наявність і ступінь вираженості побічних ефектів.
3. Суб'єктивна оцінка хворим переносимості лікування.
Вивчалася центральна гемодинаміка (за показниками Ехо-КГ), добовий профіль АТ, лабораторні показники, психологічний статус і якість життя пацієнтів.
РезультатиГіпотензивний ефект при монотерапії логімаксом був досягнутий у більшості хворих. При цьому повний ефект відзначений у 12 хворих (73,2%), частковий - у 3 (20,1%) і недостатній - у 1 пацієнта (6,7%) (мал.).
Рис. . Гіпотензивний ефект на тлі терапії Логімаксом
Нами оцінена динаміка типів добових кривих АТ за даними 24-годинного моніторування (окремо для систолічного та діастолічного АТ) до і через 2 місяці лікування. У цілому, лікування логімаксом, сприятливо впливає на типи добових кривих при їх визначенні за ступенем нічного зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску. Через 10 тижнів лікування відсоток dippers збільшувався, а відсоток over-dippers, non-dippers та night-peakers зменшувався (табл.9).
Таблиця № 9. Типи добових профілів артеріального тиску (у%) при лікуванні.
| Типи СПАД | САД | ДАТ | ||
| До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | |
| Dippers | 40 | 47 | 33 | 73 |
| over-dippers | 0 | 0 | 27 | 0 |
| non-dippers | 40 | 53 | 33 | 27 |
| night-peakers | 20 | 0 | 7 | 0 |
Рис. . Динаміка АТ і ЧСС на фоні терапії Логімаксом
ЧСС
Звертає на себе увагу неоднакова динаміка показників варіабельності АТ. Так у хворих з нормальною вихідної ВАД вона не змінювалася, а у хворих з високою ВАД відбувалося достовірне зниження варіабельності як систолічного, так і діастолічного АТ. Стандартне відхилення САТ і ДАТ під впливом лікування знизилося, денний - на 19% (p <0,05) і 18% (н.д.) відповідно, нічний - на 34% (p <0,05) і 36% (p <0,001) відповідно. Що можна розцінювати як зниження ступеня ризику ураження органів-мішеней і кардіоваскулярних ускладнень.
Аналіз добових кривих АТ свідчить про різке зростання АТ в ранні ранкові години. У період з 4 до 10 годин відбувається підйом АТ від мінімальних нічних значень до денного рівня, і саме в цей час реєструється найбільша кількість інфарктів міокарда та інсультів. Таким чином, зниження величини і швидкості ранкового підйому АТ супроводжується зменшенням ризику ураження органів - мішеней. У нашому дослідженні відзначено зниження величини ранкового підйому САТ на 78% (р <0,001), ДАТ на 70% (р <0,001). Також виявлено зниження швидкості ранкового підйому САТ на 79% (р <0,01), ДАТ на 71% (р <0,01). Достовірно зменшилася перевантаження тиском (індекс часу та індекс площі) як у денний, так і в нічний час.
Суттєвих змін показників вуглеводного, ліпідного, пуринового обміну, коагулологічних показників (АЧТЧ, рівня протромбіну, фібриногену, в'язкості крові) під впливом терапії не спостерігалося.
Таким чином, терапія логімаксом не посилює наявні метаболічні порушення.
Негативної динаміки ЕКГ не зареєстровано. Відмічено зниження ЧСС в денний час на 11% (p <0,05), середньодобової на 10% (p <0,05).
Всі пацієнти мали еу-і гіпокінетичний тип кровообігу. Відзначено достовірне збільшення фракції викиду на фоні зниження ОПСС, що свідчить про поліпшення систолічної функції серця (табл.10).
Таблиця № 10. Зміна показників внутрішньосерцевої гемодинаміки в процесі лікування.
Примітка: р - достовірність відмінностей показників у порівнянні з вихідним рівнем: * - р <0,05.
Початкове порушення діастолічної функції ЛШ зареєстровано у 36% пацієнтів. Зміни трансмітрального кровотоку стосувалися як активного, так і пасивного кровотоку. Після завершення курсу терапії логімаксом у них спостерігалася нормалізація показників діастолічного розслаблення і наповнення ЛШ у 50% випадків. Достовірних змін індексу маси міокарда після завершення курсу терапії не виявлено.
Нами оцінювався психологічний статус і якість життя пацієнтів у процесі лікування за тестами:
1. Якість життя. Найбільш значимо поліпшення загального добробуту, фізичного стану: зменшилися головні болі (р <0,001), запаморочення (р <0,01), стомлюваність, покращилася працездатність (р <0,05). Рідше стало виникати відчуття тривоги, депресії. Однак не відбулося достовірних змін якості пам'яті, проблем в сексуальній сфері.
Таким чином, при 10-тижневої терапії логімаксом достовірно покращився сумарний показник якості життя з 39 до 31 балів.
2. При аналізі тесту Люшера у хворих на гіпертонічну хворобу всі варіанти колірних вибірок були умовно розділені на типові і нетипові профілі реагування. Типові профілі реагування зустрічалися у 43% хворих. Нетипові - у 57% хворих. Це свідчить про високий ступінь дезадаптації, депресії і неучасті, негативізму, наявності пасивного протесту. Хворі цієї групи схильні до зменшення своєї провини, до конфліктів, відхід від вирішення проблем. Таким чином, спостерігається патологічний тип реагування на перешкоду. У процесі лікування істотних змін не відзначено.
3. Особистісна шкала тривоги. У цілому, у пацієнтів спостерігалася тенденція до високого і середнього рівня особистісної тривоги: 26,6 ± 2,7 балів до лікування та 20,7 ± 1,7 після.
4. MMPI. Достовірних змін у процесі лікування не відмічено.
5. Шкала депресії. Відзначається тенденція до зниження рівня депресії.
6. САН. У цілому по групі спостерігаються низькі показники самопочуття, активності і настрою. У процесі лікування відзначено достовірне поліпшення самопочуття пацієнтів, поліпшення їх активності та настрою.
7. Рівень суб'єктивного контролю. Має місце збільшення індексу здоров'я (р <0,05), що говорить про підвищення відповідальності хворого за своє здоров'я і розумінні, що поліпшення самопочуття багато в чому залежить від його дій (дисциплінованості, правильності виконання приписів лікаря).
Небажані явища зареєстровані у двох хворих - невелика пастозність гомілковостопних суглобів і гіперемія обличчя після прийому препарату - не потребують медикаментозного лікування або відміни препарату (мал.).
Малюнок. Небажані явища на фоні терапії Логімаксом
За суб'єктивною оцінкою хворих, переносимість лікування у 13 осіб була «відмінна», у 2 - «хороша».
На підставі отриманих результатів можна зробити наступні висновки:
1. Логімакс дає стабільний гіпотензивний ефект у хворих з м'якою та помірною АГ, знижує підйом АТ у ранкові години. У пацієнтів з початково підвищеної варіабельністю АТ препарат сприятливо впливає на стандартне відхилення, зменшуючи його. Логімакс сприяє нормалізації добового профілю АТ, зменшує частоту серцевих скорочень.
2. Логімакс достовірно покращує систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка.
3. Логімакс не робить негативного впливу на ліпідний, вуглеводний обміни, коагулологічних властивості крові та інші біохімічні показники.
4. Препарат викликає достовірне підвищення якості життя, поліпшення самопочуття, активності, настрою хворих, зниження рівня особистісної тривоги, депресії, підвищення відповідальності за своє здоров'я.
5. Логімакс добре переноситься хворими, рідко викликає небажані реакції і може бути використаний для монотерапії у хворих з м'якою і помірною гіпертензією з метаболічними порушеннями.
9. Висновок
Таким чином, в основі ефективності логімакса лежить:
· Велика ефективність внаслідок поєднання низьких доз компонентів і додаткових антигіпертензивних механізмів
· Контрольоване вивільнення фелодипіну та метопрололу протягом 24 годин і більше, що гарантує збереження ефективності між прийомами препарату
· Безперервний терапевтичний ефект при прийомі один раз на день
· Гарна переносимість, обумовлена
- Низькими дозами
- Додатковими функціями
- Відсутністю пікових концентрацій у плазмі
Показник ефективності Логімакса у досягненні діастолічного артеріального тиску 90мм рт. ст. або в зниженні діастолічного артеріального тиску 10 мм рт. ст. становить 90% і більше. Настільки висока ефективність може бути обумовлена:
· Додатковим впливом його компонентів: фелодипіну, високо селективного до судин дигидропиридинового інгібітора кальцію, який знижує артеріальний тиск шляхом зменшення загального периферичного опору, практично, не надаючи шкідливого впливу на функції серця і метопрололу, бета1-селективного адреноблокатора, що зменшує серцевий викид. Здійснення двох головних функцій обмежує розвиток протидіючих регуляції механізмів, які в іншому випадку перешкоджали б антигіпертензивному ефекту.
· Унікальна запатентована конструкція таблетки, що дозволяє діючих речовин вивільнятися з контрольованою швидкістю, підтримуючи тим самим рівномірні концентрації препарату в плазмі між прийомами препарату. Це забезпечує надійний 24-годинний контроль артеріального тиску та знижує ймовірність розвитку небажаних явищ, обумовлених максимальними значеннями концентрації препарату в плазмі.
Застосування Логімакса - підходящий варіант в тому випадку, коли не вдається домогтися регулювання тиску за допомогою монотерапії. Логімакс також продемонстрував ефективність і хорошу переносимість при початковій терапії на першій стадії артеріальної гіпертонії у рекомендованих дозах початкових по одній таблетці (5 / 50 мг) на день. При необхідності дозу можна подвоїти.
Слід зазначити, що Логімакс - добре стерпний і ефективний антигіпертензивний препарат, що дозволяє подолати безліч проблем, пов'язаних з монотерапією. унікальна конструкція лікарської форми гарантує високу ефективність препарату в поєднанні зі зручним для пацієнта прийомом один раз на добу. Логімакс - важливий крок у напрямку досягнення цільового рівня артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертонію.
10. Список літератури
1. Menard J. Critical assessment of combination therapy development. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1:5-9.
2. Sica DA. Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy? Drugs 1994; 48: 16-24
3. Guidelines Subcommittee of the WHO-ISH. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. JHypertens 1999 Feb; 17: 151-83.
4. Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the joint national committee on divvention, detection, evaluation and treatment of high blood divssure. Arch Intern Med 1997 Nov 24; 157 (21): 2413-46.
5. Todd PA, Faulds D. Felodipine. A review of the pharmacology and therapeutic use of the extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs 1992Aug; 44:251-77.
6. Plosker GL, Clissold SP. Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease. Drugs 1992; 43: 382-414
7. Clement DL, De BM, Dudivz D. Antihypertensive effects of calcium antagonists: clinical facts and modulating factors. Am J Hypertens 1994 Jul; 7 (Part 2): 16S-22S.
8. Fagard R, Lijnen P, Moerman E, et al. Acute haemodynamic and humoral responses to felodipine and metoprolol in mild hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 71-5.
9. Trenkwalder P, Elmfeldt D. Improving the therapeutic balance between efficacy and tolerability in antihypertensive drugs - the rationale and benefits of combining felodipine and metoprolol. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 Suppl. 2: 37-42.
10. Wing LM, Russell AE, Tonkin AL, et al. Felodipine, metoprolol and their combination compared with placebo in isolated systolic hypertension in the elderly. Blood Press 1994 Mar; 3: 82-9
11. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 22-9
12. Gordon RD, Klemm SA, Tunny TJ. Effects of felodipine, metoprolol and their combination on blood divssure at rest and during exercise and on volume regulatory hormones in hypertensive patients. Blood Press 1995 Sep; 4: 300-6
13. Dahlof В, Pennert К, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992 Feb; 5: 95-110
14. Wetzchewald D, Klaus D, Garanin G, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive treatment - a comparison between felodipine and the combination of felodipine and metoprolol J Intern Med 1992 Mar;
231:303-8
15. Siewert-Delle A, Ljungman S, Hartford M. Effects of intensified blood-divssure reduction on renal function and albumin excretion in primary hypertension:
addition of felodipine or ramipril to long-term treatment with beta-blockade. Am J Hypertens 1995 Feb; 8: 113-23
16. Eriey CM, Haefele U, Heyne N. Microalbuminuria in essentia hypertension. Reduction by different antihypertensive drugs Hypertension 1993 Jun;
21:810-5
17. Lundgren H, Bengtsson C, Lapidus L. Antihypertensive drugs and glucose metabolism: comparison between a diuretic, a beta-blocker and felodipine, a new calcium antagonist in subjects with arterial hypertension and diabetes. J Intern Med 1990 Dec; 228: 597-602
18. Smith SR, Wilkins MR, Jack DB, et al. Pharmacokinetic inter actions between of felodipine and metoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1987; 31: 575-8
19. Abrahamsson В, Edgar В, Lidman К, et al. Design and pharmacokinetics ofLogimax, a new extended-release combination tablet of felodipine and metoprolol. Blood Press 1993; 2 Suppl 1: 10-5
20. Edgar B, Lundborg P, Regardh CG. Clinical pharmacokinetics of felodipine. A summary. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 16-27
21. Cardiovascular drugs. In: McEvoy GK, editor. AHFS Drug In-formation. Bethesda (MD): American Society of Hospital Pharmacists, Inc, 1995: 1017-270
22. Venables TL, Akhtar W, Campbell LM, et al. Antihypertensive efficacy of a combination of felodipine and metoprolol [abstract]. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 SuppL 2: S53
23. Meredith PA. Trough / peak ratios for antihypertensive agents. The issues in perspective. Drugs 1994; 48: 661-6.
24. Groom P, Simpson RJ, Singh B, et al. A double-blind comparison of felodipine and hydrochlorothiazide added to metoprolol to control hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 21-4
25. Fogari R, Corradi L, Ferri F, et al. Comparison of the antihypertensive efficacy of felodipine and hydrochlorothiazide in essential hypertension with patients insufficiently controlled by betablocker treatment alone. Curr Ther Res 1990 Sep; 48:
409-16
26. Davis RH, Burton RH, Freeling P, et al. Hypertension in the elderly. Its diagnosis in general practice and treatment with felodipine and metoprolol. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 149-50
27. Jennings GL, Sudhir K, Laufer E. Assessment of effects of two anti-hypertensive regimens on overall cardiovascular risk. J Hum Hypertens 1995 Mar; 9:
181-6
28. Freeling P, Davis RH, Goves JR, et al. Control of hypertension in elderly patients with felodipine and metoprolol: a double blind, placebo-controlled clinical trial. Br J Clin Pharmacol 1987 Oct; 24: 459-64
29. Lohmann FW, Simon A, The French-German Multicentre Study Group. More effective blood divssure reduction with a felodipine-metoprolol combination tablet than with a capsule containing nifedipine and atenolol Eur J Clin Res 1997; 9, 199-208
30. Venables T, Akhtar W, Campbell LM, et aL Low dose felodipine with low dose metoprolol as once daily antihypertensiv therapy [abstract]. Br J Clin Pharmacol 1990May; 29:628-9P
31. Berger A, Chima P, Dawes M, et aL A fixed combination of felodipine 5mg and metoprolol 50mg compared with double doses of the individual components as antihypertensive therapy. J Drug Dev 1992 Apr 4: 199-206
32. Brun 1, Froberg L, Kronmann P, et al. Optimal felodipine dose when combined with metoprolol in arterial hypertension: a Swedish multicenter study within primary health care. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 Suppl. 4: 60-4
33. Missault LH, Friart A, Van BP. Efficacy, tolerability and quality of life in the Hypertension Optimal Reduction by Treatment Adjustments - trial [absh'act]. Cardiovasc Drugs Ther 1999 Mar; 13: 68
34. DahlofB, Jonsson L, Borgholst 0, et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended-release tablet compared with each drug alone Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 37-45
35. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination of metoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J Car diovasc Pharmacol 1990 Dec; 16: 910-6
36. Hoffmann J. Comparison of a felodipine-metoprolol combination tablet vs each component alone as antihypertensive therapy. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 30-6
37. Andersson OK, Swedish Multicentre Group. Improved efficacy with maintained tolerability in the treatment of primary hyertension. Comparison between the felodipine-metoprolol combination tablet and monotherapy with enalapril. J Hum Hypertens 1999 Jan; 13: 55-60
38. Klein G, German MC Study Group. Combination therapy with felodipine and metoprolol compared with captopril and hydrochlorothiazide. Blood Press 1998 Nov; 7: 308-12
39. Waeber В, Detry JM, DahlofB, et al. Felodipine-metoprolol combination tablet: a valuable option to initiate antihypertensive therapy? Am J Hypertens 1999 Sep; 12 (Ptl) :915-20
40. Zannad F, Boivin JM, Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24-h blood divssure assessment of
the felodipine-metoprolol combination versus amiodipine in mild to moderate hypertension. J Hypertens 1999 Jul; 17: 1023-32
41. Hosie J, DahlofB, Klein G. The long-term antihypertensive efficacy and safety of a new felodipine-metoprolol combination tablet. Blood Press 1993; 2 SuppL 1:46-50
42. Klein G, German Felodipine Study Group. Long-term evaluation of the fixed combination of felodipine and metoprolol in the treatment of hypertension. Curr Ther Res 1992 Aug; 52: 238-42
43. Detry JM, International L-SG. A felodipine-metoprolol combination maintains quality of life and provides better blood divssure control than enalapril;
results from a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial [abslractJ. Am J Hypertens 1997 Apr; 10: 85 (Pt 2)
44. Andersson F, Kartman B, Andersson OK. Cost-effectiveness of felodipine-metoprolol (LogimaxR) and enalapril in the treatment of hypertension. Clin Exp Hypertens 1998Nov; 20: 833-46
45. Metoprolol Surveillance Study Group. A long-term surveillance study of metoprolol in hypertensive patients. Curr Ther Res 1984; 35: 491-500
46. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 inethnic populations. Drug Metab Dispos 1996; 24 (З): 350-5
47. Guengerich FP, Brian WR, Iwaski M, et al. Oxidation of dihydropyridine calcium channel blockers and analogs by human liver cytochrome therapy P-450 ША4. J Med Chem 1991; 34:1838-44
48. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998; 18 (I): 84-112
49. Astra Hassle AB. Felodpine + metoprolol. Felodipine + metoprolol divscribing information. Sweden, 1995
50. Zanchetti A, Chalmers J, Arakawa K, et al. 1993 Guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from World Health Organisation / International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993; 11:
905-18
51. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood divssure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short term reductions in blood divssure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38
52. Collins R, Peto R, Godwin J, et al. Blood divssure and coronary heart disease [letter]. Lancet 1990; 336: 370-1
53. Jackson R. What are the implications for the community of the discrepancy between the theory and practice ofBP control? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2:
S25-8
54. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-divssure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial Lancet 1998 Jun 13;
351:1755-62
55. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: car-Correspondence: Anthony Markham, Adis International diovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Limited, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354 (9192): 1751-6
56. Sever P. The heterogeneity of hypertension: why dosen't every patient respond to every antihypertensive drug? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl 2: S33-6
57. Epstein M, Bakris G. Newer appoaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996 Sep 23; 156: 1969-78
58. Hosie J, Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2: SI 5-8
59. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, et al. The effect of divscribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150: 1881-4
60. Kruse W, Rampmaier J, Ullrich G, et al. Patterns of drug compliance with medications to be taken once and twice daily assessed by continuous electronic monitoring in primary care. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 452-7
61. Dimenas E, Wallander MA, Svardsudd К. Aspects of quality of life on treatment with felodipine. Eur J Clin Pharmacol 1991 Feb; 40: 141-7
62. Oparil S. Antihypertensive therapy - efficacy and quality of life. N Engi J Med 1993; 328:959
63. . Campbell LM Felodipine-ER once daily as monotherapy in hypertension. / / Cardiovasc Pharmacol. - 1990. - Vol.15. - P.569 - 573.
64. Campbell LM, Ross J., Goves J. A dose-finding, placebo-controlled study of extended-release felodipine once daily in Treatment of hypertension. / / Cardiovasc Pharmacol. - 1989. - Vol.14. - P.869 - 873.
65. Capewell S. A Trial of the Calcium Antagonist Felodipine in Hypertensive Type II Diabetic Patients. / / Diabetic Medicine. - 1989. - Vol. 6. - P.809 - 812.
66. Cohn JN, Ziesch SM, Loss LE et al. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heat failure: results of V-HeFT III [Abstact]. / / Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1 - 143.
67. Corradi L, Colombo G, Ravera E, Lotto A. Clinical Interest of Once-Daily Felodipine Extended-Release in Patients with Mixed and Exertional Angina. / / Clin Drag Invest. - 1995. - Vol. 9 (6). - P.324 - 333.
68. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. / / Drags. - 1985. - Vol. 29 (Suppl.2). - P. 46 - 58.
69. Барт Б.Я. Особливості застосування пленділа (фелодипіну) для лікування хворих на артеріальну гіпертонію. / / Лікарня. - 1998. - № 8. - С. 13.
70. В. С. Задіонченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, І.В. Погонченкова. Ефективність Логімакса у хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічними порушеннями. / / Клінічна фармакологія і терапія. 2000. № 4. С. 26 - 29.
71. В. С. Задіонченко, С.Б. Хруленко. Ефективність Плендіда у хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічними порушеннями. / / Клінічна фармакологія і терапія. 1999. № 6. с.28 - 30.
72. Кобалава Ж.Д. Лікування м'якої та помірної гіпертонії фелодипіном: багатоцентрове дослідження фелодипіну ER в Росії. / / Клінічна фармакологія і терапія. - 1998. - № 7 (3) - С.43 - 44.
73. Сидоренко Б.А., Єршова О.А. Фелодипін при артеріальній гіпертензії. / / Клінічна фармакологія і терапія. - 1996. - № 3. - С. 39 - 42.
74. Константинов В.В., Жуковський Г.С., Оганов Р.Г. Епідеміологія систолічної та діастолічної артеріальної гіпертонії у зв'язку з факторами ризику та освітою серед чоловічого населення в деяких містах Росії, країн СНД, Прибалтійських держав. Тер. архів, 1994, 66 (1), 54 - 57.
75. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Пересипання М.К. Нові підходи до класифікації та лікування артеріальної гіпертензії. Рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я і Міжнародного товариства з гіпертензії 1999 Consilium medicum, 2000, том 2, № 3. Стор. 95 - 99.
76. Профілактика, діагностика та лікування первинної артеріальної гіпертонії в Росссійской Федерації. Перший Доповідь експертів наукового товариства з вивчення артеріальної гіпертонії, Всеросійського наукового товариства кардіологів і Міжвідомчої ради з серцево-судинним захворюванням (ДАГ 1). Клінічна фармакологія і терапія. 2000, том 9, № 3. Стор. 5 - 31.
Таким чином, терапія логімаксом не посилює наявні метаболічні порушення.
Негативної динаміки ЕКГ не зареєстровано. Відмічено зниження ЧСС в денний час на 11% (p <0,05), середньодобової на 10% (p <0,05).
Всі пацієнти мали еу-і гіпокінетичний тип кровообігу. Відзначено достовірне збільшення фракції викиду на фоні зниження ОПСС, що свідчить про поліпшення систолічної функції серця (табл.10).
Таблиця № 10. Зміна показників внутрішньосерцевої гемодинаміки в процесі лікування.
| Показник | До лікування | Після лікування |
| СІ, л / хв / м » | 2,8 ± 0,4 | 2,9 ± 0,3 |
| УО, мл | 80,2 ± 5,9 | 76,1 ± 4,6 |
| МО, л / хв | 5,2 ± 0,3 | 5,2 ± 0,4 |
| ОПСС, дин х с / см -5 | 2016,6 ± 151,0 | 1516,6 ± 115,6 * |
| ФВ,% | 62,9 ± 2,2 | 69,5 ± 1,8 * |
Початкове порушення діастолічної функції ЛШ зареєстровано у 36% пацієнтів. Зміни трансмітрального кровотоку стосувалися як активного, так і пасивного кровотоку. Після завершення курсу терапії логімаксом у них спостерігалася нормалізація показників діастолічного розслаблення і наповнення ЛШ у 50% випадків. Достовірних змін індексу маси міокарда після завершення курсу терапії не виявлено.
Нами оцінювався психологічний статус і якість життя пацієнтів у процесі лікування за тестами:
1. Якість життя. Найбільш значимо поліпшення загального добробуту, фізичного стану: зменшилися головні болі (р <0,001), запаморочення (р <0,01), стомлюваність, покращилася працездатність (р <0,05). Рідше стало виникати відчуття тривоги, депресії. Однак не відбулося достовірних змін якості пам'яті, проблем в сексуальній сфері.
Таким чином, при 10-тижневої терапії логімаксом достовірно покращився сумарний показник якості життя з 39 до 31 балів.
2. При аналізі тесту Люшера у хворих на гіпертонічну хворобу всі варіанти колірних вибірок були умовно розділені на типові і нетипові профілі реагування. Типові профілі реагування зустрічалися у 43% хворих. Нетипові - у 57% хворих. Це свідчить про високий ступінь дезадаптації, депресії і неучасті, негативізму, наявності пасивного протесту. Хворі цієї групи схильні до зменшення своєї провини, до конфліктів, відхід від вирішення проблем. Таким чином, спостерігається патологічний тип реагування на перешкоду. У процесі лікування істотних змін не відзначено.
3. Особистісна шкала тривоги. У цілому, у пацієнтів спостерігалася тенденція до високого і середнього рівня особистісної тривоги: 26,6 ± 2,7 балів до лікування та 20,7 ± 1,7 після.
4. MMPI. Достовірних змін у процесі лікування не відмічено.
5. Шкала депресії. Відзначається тенденція до зниження рівня депресії.
6. САН. У цілому по групі спостерігаються низькі показники самопочуття, активності і настрою. У процесі лікування відзначено достовірне поліпшення самопочуття пацієнтів, поліпшення їх активності та настрою.
7. Рівень суб'єктивного контролю. Має місце збільшення індексу здоров'я (р <0,05), що говорить про підвищення відповідальності хворого за своє здоров'я і розумінні, що поліпшення самопочуття багато в чому залежить від його дій (дисциплінованості, правильності виконання приписів лікаря).
Небажані явища зареєстровані у двох хворих - невелика пастозність гомілковостопних суглобів і гіперемія обличчя після прийому препарату - не потребують медикаментозного лікування або відміни препарату (мал.).
Малюнок. Небажані явища на фоні терапії Логімаксом
За суб'єктивною оцінкою хворих, переносимість лікування у 13 осіб була «відмінна», у 2 - «хороша».
На підставі отриманих результатів можна зробити наступні висновки:
1. Логімакс дає стабільний гіпотензивний ефект у хворих з м'якою та помірною АГ, знижує підйом АТ у ранкові години. У пацієнтів з початково підвищеної варіабельністю АТ препарат сприятливо впливає на стандартне відхилення, зменшуючи його. Логімакс сприяє нормалізації добового профілю АТ, зменшує частоту серцевих скорочень.
2. Логімакс достовірно покращує систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка.
3. Логімакс не робить негативного впливу на ліпідний, вуглеводний обміни, коагулологічних властивості крові та інші біохімічні показники.
4. Препарат викликає достовірне підвищення якості життя, поліпшення самопочуття, активності, настрою хворих, зниження рівня особистісної тривоги, депресії, підвищення відповідальності за своє здоров'я.
5. Логімакс добре переноситься хворими, рідко викликає небажані реакції і може бути використаний для монотерапії у хворих з м'якою і помірною гіпертензією з метаболічними порушеннями.
9. Висновок
Таким чином, в основі ефективності логімакса лежить:
· Велика ефективність внаслідок поєднання низьких доз компонентів і додаткових антигіпертензивних механізмів
· Контрольоване вивільнення фелодипіну та метопрололу протягом 24 годин і більше, що гарантує збереження ефективності між прийомами препарату
· Безперервний терапевтичний ефект при прийомі один раз на день
· Гарна переносимість, обумовлена
- Низькими дозами
- Додатковими функціями
- Відсутністю пікових концентрацій у плазмі
Показник ефективності Логімакса у досягненні діастолічного артеріального тиску 90мм рт. ст. або в зниженні діастолічного артеріального тиску 10 мм рт. ст. становить 90% і більше. Настільки висока ефективність може бути обумовлена:
· Додатковим впливом його компонентів: фелодипіну, високо селективного до судин дигидропиридинового інгібітора кальцію, який знижує артеріальний тиск шляхом зменшення загального периферичного опору, практично, не надаючи шкідливого впливу на функції серця і метопрололу, бета1-селективного адреноблокатора, що зменшує серцевий викид. Здійснення двох головних функцій обмежує розвиток протидіючих регуляції механізмів, які в іншому випадку перешкоджали б антигіпертензивному ефекту.
· Унікальна запатентована конструкція таблетки, що дозволяє діючих речовин вивільнятися з контрольованою швидкістю, підтримуючи тим самим рівномірні концентрації препарату в плазмі між прийомами препарату. Це забезпечує надійний 24-годинний контроль артеріального тиску та знижує ймовірність розвитку небажаних явищ, обумовлених максимальними значеннями концентрації препарату в плазмі.
Застосування Логімакса - підходящий варіант в тому випадку, коли не вдається домогтися регулювання тиску за допомогою монотерапії. Логімакс також продемонстрував ефективність і хорошу переносимість при початковій терапії на першій стадії артеріальної гіпертонії у рекомендованих дозах початкових по одній таблетці (5 / 50 мг) на день. При необхідності дозу можна подвоїти.
Слід зазначити, що Логімакс - добре стерпний і ефективний антигіпертензивний препарат, що дозволяє подолати безліч проблем, пов'язаних з монотерапією. унікальна конструкція лікарської форми гарантує високу ефективність препарату в поєднанні зі зручним для пацієнта прийомом один раз на добу. Логімакс - важливий крок у напрямку досягнення цільового рівня артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертонію.
10. Список літератури
1. Menard J. Critical assessment of combination therapy development. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1:5-9.
2. Sica DA. Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy? Drugs 1994; 48: 16-24
3. Guidelines Subcommittee of the WHO-ISH. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. JHypertens 1999 Feb; 17: 151-83.
4. Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the joint national committee on divvention, detection, evaluation and treatment of high blood divssure. Arch Intern Med 1997 Nov 24; 157 (21): 2413-46.
5. Todd PA, Faulds D. Felodipine. A review of the pharmacology and therapeutic use of the extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs 1992Aug; 44:251-77.
6. Plosker GL, Clissold SP. Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease. Drugs 1992; 43: 382-414
7. Clement DL, De BM, Dudivz D. Antihypertensive effects of calcium antagonists: clinical facts and modulating factors. Am J Hypertens 1994 Jul; 7 (Part 2): 16S-22S.
8. Fagard R, Lijnen P, Moerman E, et al. Acute haemodynamic and humoral responses to felodipine and metoprolol in mild hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 71-5.
9. Trenkwalder P, Elmfeldt D. Improving the therapeutic balance between efficacy and tolerability in antihypertensive drugs - the rationale and benefits of combining felodipine and metoprolol. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 Suppl. 2: 37-42.
10. Wing LM, Russell AE, Tonkin AL, et al. Felodipine, metoprolol and their combination compared with placebo in isolated systolic hypertension in the elderly. Blood Press 1994 Mar; 3: 82-9
11. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 22-9
12. Gordon RD, Klemm SA, Tunny TJ. Effects of felodipine, metoprolol and their combination on blood divssure at rest and during exercise and on volume regulatory hormones in hypertensive patients. Blood Press 1995 Sep; 4: 300-6
13. Dahlof В, Pennert К, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992 Feb; 5: 95-110
14. Wetzchewald D, Klaus D, Garanin G, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive treatment - a comparison between felodipine and the combination of felodipine and metoprolol J Intern Med 1992 Mar;
231:303-8
15. Siewert-Delle A, Ljungman S, Hartford M. Effects of intensified blood-divssure reduction on renal function and albumin excretion in primary hypertension:
addition of felodipine or ramipril to long-term treatment with beta-blockade. Am J Hypertens 1995 Feb; 8: 113-23
16. Eriey CM, Haefele U, Heyne N. Microalbuminuria in essentia hypertension. Reduction by different antihypertensive drugs Hypertension 1993 Jun;
21:810-5
17. Lundgren H, Bengtsson C, Lapidus L. Antihypertensive drugs and glucose metabolism: comparison between a diuretic, a beta-blocker and felodipine, a new calcium antagonist in subjects with arterial hypertension and diabetes. J Intern Med 1990 Dec; 228: 597-602
18. Smith SR, Wilkins MR, Jack DB, et al. Pharmacokinetic inter actions between of felodipine and metoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1987; 31: 575-8
19. Abrahamsson В, Edgar В, Lidman К, et al. Design and pharmacokinetics ofLogimax, a new extended-release combination tablet of felodipine and metoprolol. Blood Press 1993; 2 Suppl 1: 10-5
20. Edgar B, Lundborg P, Regardh CG. Clinical pharmacokinetics of felodipine. A summary. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 16-27
21. Cardiovascular drugs. In: McEvoy GK, editor. AHFS Drug In-formation. Bethesda (MD): American Society of Hospital Pharmacists, Inc, 1995: 1017-270
22. Venables TL, Akhtar W, Campbell LM, et al. Antihypertensive efficacy of a combination of felodipine and metoprolol [abstract]. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 SuppL 2: S53
23. Meredith PA. Trough / peak ratios for antihypertensive agents. The issues in perspective. Drugs 1994; 48: 661-6.
24. Groom P, Simpson RJ, Singh B, et al. A double-blind comparison of felodipine and hydrochlorothiazide added to metoprolol to control hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 21-4
25. Fogari R, Corradi L, Ferri F, et al. Comparison of the antihypertensive efficacy of felodipine and hydrochlorothiazide in essential hypertension with patients insufficiently controlled by betablocker treatment alone. Curr Ther Res 1990 Sep; 48:
409-16
26. Davis RH, Burton RH, Freeling P, et al. Hypertension in the elderly. Its diagnosis in general practice and treatment with felodipine and metoprolol. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 149-50
27. Jennings GL, Sudhir K, Laufer E. Assessment of effects of two anti-hypertensive regimens on overall cardiovascular risk. J Hum Hypertens 1995 Mar; 9:
181-6
28. Freeling P, Davis RH, Goves JR, et al. Control of hypertension in elderly patients with felodipine and metoprolol: a double blind, placebo-controlled clinical trial. Br J Clin Pharmacol 1987 Oct; 24: 459-64
29. Lohmann FW, Simon A, The French-German Multicentre Study Group. More effective blood divssure reduction with a felodipine-metoprolol combination tablet than with a capsule containing nifedipine and atenolol Eur J Clin Res 1997; 9, 199-208
30. Venables T, Akhtar W, Campbell LM, et aL Low dose felodipine with low dose metoprolol as once daily antihypertensiv therapy [abstract]. Br J Clin Pharmacol 1990May; 29:628-9P
31. Berger A, Chima P, Dawes M, et aL A fixed combination of felodipine 5mg and metoprolol 50mg compared with double doses of the individual components as antihypertensive therapy. J Drug Dev 1992 Apr 4: 199-206
32. Brun 1, Froberg L, Kronmann P, et al. Optimal felodipine dose when combined with metoprolol in arterial hypertension: a Swedish multicenter study within primary health care. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 Suppl. 4: 60-4
33. Missault LH, Friart A, Van BP. Efficacy, tolerability and quality of life in the Hypertension Optimal Reduction by Treatment Adjustments - trial [absh'act]. Cardiovasc Drugs Ther 1999 Mar; 13: 68
34. DahlofB, Jonsson L, Borgholst 0, et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended-release tablet compared with each drug alone Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 37-45
35. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination of metoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J Car diovasc Pharmacol 1990 Dec; 16: 910-6
36. Hoffmann J. Comparison of a felodipine-metoprolol combination tablet vs each component alone as antihypertensive therapy. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 30-6
37. Andersson OK, Swedish Multicentre Group. Improved efficacy with maintained tolerability in the treatment of primary hyertension. Comparison between the felodipine-metoprolol combination tablet and monotherapy with enalapril. J Hum Hypertens 1999 Jan; 13: 55-60
38. Klein G, German MC Study Group. Combination therapy with felodipine and metoprolol compared with captopril and hydrochlorothiazide. Blood Press 1998 Nov; 7: 308-12
39. Waeber В, Detry JM, DahlofB, et al. Felodipine-metoprolol combination tablet: a valuable option to initiate antihypertensive therapy? Am J Hypertens 1999 Sep; 12 (Ptl) :915-20
40. Zannad F, Boivin JM, Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24-h blood divssure assessment of
the felodipine-metoprolol combination versus amiodipine in mild to moderate hypertension. J Hypertens 1999 Jul; 17: 1023-32
41. Hosie J, DahlofB, Klein G. The long-term antihypertensive efficacy and safety of a new felodipine-metoprolol combination tablet. Blood Press 1993; 2 SuppL 1:46-50
42. Klein G, German Felodipine Study Group. Long-term evaluation of the fixed combination of felodipine and metoprolol in the treatment of hypertension. Curr Ther Res 1992 Aug; 52: 238-42
43. Detry JM, International L-SG. A felodipine-metoprolol combination maintains quality of life and provides better blood divssure control than enalapril;
results from a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial [abslractJ. Am J Hypertens 1997 Apr; 10: 85 (Pt 2)
44. Andersson F, Kartman B, Andersson OK. Cost-effectiveness of felodipine-metoprolol (LogimaxR) and enalapril in the treatment of hypertension. Clin Exp Hypertens 1998Nov; 20: 833-46
45. Metoprolol Surveillance Study Group. A long-term surveillance study of metoprolol in hypertensive patients. Curr Ther Res 1984; 35: 491-500
46. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 inethnic populations. Drug Metab Dispos 1996; 24 (З): 350-5
47. Guengerich FP, Brian WR, Iwaski M, et al. Oxidation of dihydropyridine calcium channel blockers and analogs by human liver cytochrome therapy P-450 ША4. J Med Chem 1991; 34:1838-44
48. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998; 18 (I): 84-112
49. Astra Hassle AB. Felodpine + metoprolol. Felodipine + metoprolol divscribing information. Sweden, 1995
50. Zanchetti A, Chalmers J, Arakawa K, et al. 1993 Guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from World Health Organisation / International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993; 11:
905-18
51. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood divssure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short term reductions in blood divssure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38
52. Collins R, Peto R, Godwin J, et al. Blood divssure and coronary heart disease [letter]. Lancet 1990; 336: 370-1
53. Jackson R. What are the implications for the community of the discrepancy between the theory and practice ofBP control? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2:
S25-8
54. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-divssure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial Lancet 1998 Jun 13;
351:1755-62
55. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: car-Correspondence: Anthony Markham, Adis International diovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Limited, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354 (9192): 1751-6
56. Sever P. The heterogeneity of hypertension: why dosen't every patient respond to every antihypertensive drug? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl 2: S33-6
57. Epstein M, Bakris G. Newer appoaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996 Sep 23; 156: 1969-78
58. Hosie J, Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2: SI 5-8
59. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, et al. The effect of divscribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150: 1881-4
60. Kruse W, Rampmaier J, Ullrich G, et al. Patterns of drug compliance with medications to be taken once and twice daily assessed by continuous electronic monitoring in primary care. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 452-7
61. Dimenas E, Wallander MA, Svardsudd К. Aspects of quality of life on treatment with felodipine. Eur J Clin Pharmacol 1991 Feb; 40: 141-7
62. Oparil S. Antihypertensive therapy - efficacy and quality of life. N Engi J Med 1993; 328:959
63. . Campbell LM Felodipine-ER once daily as monotherapy in hypertension. / / Cardiovasc Pharmacol. - 1990. - Vol.15. - P.569 - 573.
64. Campbell LM, Ross J., Goves J. A dose-finding, placebo-controlled study of extended-release felodipine once daily in Treatment of hypertension. / / Cardiovasc Pharmacol. - 1989. - Vol.14. - P.869 - 873.
65. Capewell S. A Trial of the Calcium Antagonist Felodipine in Hypertensive Type II Diabetic Patients. / / Diabetic Medicine. - 1989. - Vol. 6. - P.809 - 812.
66. Cohn JN, Ziesch SM, Loss LE et al. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heat failure: results of V-HeFT III [Abstact]. / / Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1 - 143.
67. Corradi L, Colombo G, Ravera E, Lotto A. Clinical Interest of Once-Daily Felodipine Extended-Release in Patients with Mixed and Exertional Angina. / / Clin Drag Invest. - 1995. - Vol. 9 (6). - P.324 - 333.
68. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. / / Drags. - 1985. - Vol. 29 (Suppl.2). - P. 46 - 58.
69. Барт Б.Я. Особливості застосування пленділа (фелодипіну) для лікування хворих на артеріальну гіпертонію. / / Лікарня. - 1998. - № 8. - С. 13.
70. В. С. Задіонченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, І.В. Погонченкова. Ефективність Логімакса у хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічними порушеннями. / / Клінічна фармакологія і терапія. 2000. № 4. С. 26 - 29.
71. В. С. Задіонченко, С.Б. Хруленко. Ефективність Плендіда у хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічними порушеннями. / / Клінічна фармакологія і терапія. 1999. № 6. с.28 - 30.
72. Кобалава Ж.Д. Лікування м'якої та помірної гіпертонії фелодипіном: багатоцентрове дослідження фелодипіну ER в Росії. / / Клінічна фармакологія і терапія. - 1998. - № 7 (3) - С.43 - 44.
73. Сидоренко Б.А., Єршова О.А. Фелодипін при артеріальній гіпертензії. / / Клінічна фармакологія і терапія. - 1996. - № 3. - С. 39 - 42.
74. Константинов В.В., Жуковський Г.С., Оганов Р.Г. Епідеміологія систолічної та діастолічної артеріальної гіпертонії у зв'язку з факторами ризику та освітою серед чоловічого населення в деяких містах Росії, країн СНД, Прибалтійських держав. Тер. архів, 1994, 66 (1), 54 - 57.
75. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Пересипання М.К. Нові підходи до класифікації та лікування артеріальної гіпертензії. Рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я і Міжнародного товариства з гіпертензії 1999 Consilium medicum, 2000, том 2, № 3. Стор. 95 - 99.
76. Профілактика, діагностика та лікування первинної артеріальної гіпертонії в Росссійской Федерації. Перший Доповідь експертів наукового товариства з вивчення артеріальної гіпертонії, Всеросійського наукового товариства кардіологів і Міжвідомчої ради з серцево-судинним захворюванням (ДАГ 1). Клінічна фармакологія і терапія. 2000, том 9, № 3. Стор. 5 - 31.