Лекції - Патофізіологія патофізіологія печінки [ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати. скачати Патофізіологія ПЕЧІНКИ Печінку S. Matern ФІЗІОЛОГІЧНІ ОСНОВИ. Печінка відповідальна за постачання організму енергією в якості центрального метаболічного органа.Она сприймає з системи кровообігу ворітної вени резорбувати з травного тракту речовини, розщеплює їх і після метаболізірованія знову переводить їх у кровообращеніе.Такім чином, весь організм безперервно забезпечується амінокислотами, білками, вуглеводами і ліпідами . Печінка може знешкоджувати чужорідні екзогенні речовини, а також ендогенні синтезовані, які мають токсичними властивостями вещества.Наконец, печінка утворює жовч, отже, печінка має важливою екскреціонной функціей.Предпосилкой для розуміння патофізіології печінки є розуміння її структури та фізіологічної функції. Мікроструктури. Мікроанатоміческой структурною одиницею печінки є часточка, яка складається з балок печінкових клітин, які радіально відходять від центральної вени.Между балками пролягають синусоїди, які сприймають як артеріальну, так і венозну кров від розгалужень судин перипортальній областей, і вони викладені синусоїдальним ендотелієм і купферовских клітинами. Часточку печінки оточують приблизно 5-6 перипортальній полей.В перипортальній полях знаходяться, поряд з кінцевими розгалуженнями портальної вени і а.hepatica, невеликі жовчні ходи, які впадають у які відбуваються між печінковими клітинами жовчні капілляри.От розташовуються в перипортальній полях кінцевих розгалужень судинних систем v . portae і a.hepatica через синусоїди печінки до центральної вені відтікає кровь.Между вистелені ендотелієм і купферовских клітинами, синусоїдами і балками печінкових клітин перебуває простір Дісса.Поскольку синусоїди характеризуються відсутністю базальної мембрани, і простір Дисса відмежоване дуже пористо синусоїдальним ендотелієм і купферовских клітинами, то плазма крові витікає з синусоїдів у простір Дисса через ці пори, так що гепатоцити безпосередньо омиваються кров'ю. ПЕЧІНКОВИЙ АЦИНУС. - 2 - У той час як часточка печінки є мікроанатоміческой субединицей печінки, печінковий ацинус являє собою функціональну мікроедініц печені.Ацінус печінки визначається як функціональна маса паренхіми печінки, яка оточує перипортальной полі найменшого калібру, і яка рбеспечівается артеріальної і портально-венозною кров'ю цього перипортального поля (рис. 34.1) Ріс.34.1.Концепція печінкового ацинуса по Раппапорту. Кров з аферентних судин портальних полів (П.Ф.), яка відтікає через синусоїди печінки до центральних венах (ц.в.), омиває гепатоцити зони 1,2 і 3 зі зниженим вмістом кисню, поживних речовин і гормонов.Зона 1 гепатоцитів сусідить з портально-венозним надходження крові, зона 3 сусідить з печінково-венозним відтоком крові. -------------------- Артеріальна і портально-венозна кров перипортальній полів ацинуса печінки протікає через синусоїди печінки у дві-три центральні вени по сусідству з ацинусів, так що кожна центральна вена часточки печінки отримує кров від багатьох ацинусів печінки. Гепатоцити, які в галузі постачання перипортального поля найменшого калібру збираються в печінковий ацинус, характеризуються функціональним зонірованіем.Ето зонування відображає різні запаси гепатоцитів одного ацинуса оксигенированной кров'ю, живильними речовинами і гормонами, а також є відображенням різного розподілу метаболічних функцій гепатоцитами всередині одного ацінуса.Зона 1 охоплює гепатоцити, які безпосередньо оточують перипортальной полі; ці гепатоцити омиваються кров'ю з високим ступенем оксигенації і з високим вмістом поживних речовин і гормонов.Зона 3 охоплює гепатоцити, які всередині ацинуса знаходяться найдалі від постачання кров'ю перипортального поля, між зонами 1 і 3 знаходиться зона 2 (ріс.34.1). У ацинусе печінки в гепатоцитах утворюється жовч і сецернуючих з жовчні канальци.Желчние канальці є канали поперечником 1 мкм, які утворюються на протилежно лежать сторонах двох, максимально трьох гепатоцітов.Стенка цих кінцевих розгалужень відводить жовч системи утворена не з особливих клітин, а зі стінок гепатоцитів, так званої каналікулярного мембрани (ріс.34.2). Жовчні канальці через проміжні відрізки з'єднуються з перипортальні жовчними ходами, котрі об'єк- - 3 - об'єднуючим у великі внутрішньопечінкові ходи. Ріс.31.2. ? плазмової мембрани гепатоцитів та їх функціонування при транспорті жовчних кислот, при залежному від жовчних кислот жовчоутворення і при транспорті речовин в гепатоцити або з них за допомогою ендоцитозу або екзоцітоза.В області синусоїдальної мембрани гепатоцитів жовчні кислоти надходять в гепатоцити допомогою пов'язаної з натрієм системи носія і у вигляді аніонів активно виділяється через каналікулярного мембрану в жовчний каналец.Посредством інвагінації синусоїдальної мембрани і ендоцітотіческого отшнуровиванія відбувається отшнуровиваніе везикул, завдяки чому речовини з простору Дисса проходять в гепатоцити (напр., інсулін), або через гепатоцити до каналікулярного мембрані (напр., Ig A) . З іншого боку, освіта в апараті Гольджі білки мембран або білки плазми (напр., альбумін або фібриноген) транспортуються у формі везикул до синусоїдальної мембрані і після вбудовування везикулярной мембрани в синусоїдальну мембрану переносяться у простір Дисса і потім в кров. Ультраструктура і функція складових частин печінкового ацинуса. Важливими структурними складовими частинами ацинуса печінки є гепатоцити, а також ендотеліальні клітини, купферовскіе клітини і липоцитами печінкових синусоїдів і простору Дисса (ріс.34.2). Клітини різняться не тільки в структурному відношенні, але і з фізіологічної функціі.В той час як клітини ендотелію з крові печінкових синусоїдів допомогою ендоцитозу забирають чужорідний матеріал, купферовскіе клітини, наприклад, виконують функцію руйнування ерітроцітов.Ліпоціти, які називаються клітинами ІТО, локалізуються перисинусоїдальному між ендотелієм синусоїдів печінки і гепатоцитами, ймовірно, здійснюють транспорт жирів, при накопиченні вітаміну А і фіброгенезу. Гепатоцити. Гепатоцити у людини займають приблизно 80-88% об'єму печінки (64). Клітинна мембрана гепатоцитів може бути підрозділена на три різних домену: 1.Сінусоідальная область плазматичної мембрани, яка прилягає до простору Дісса.В цієї області знаходяться нерегулярні мікроворсинки, які омиваються плазмою крові проміжків Дисса і, таким чином, здійснюють швидкий обмін метаболітів і - 4 - продуктів секреції між кров'ю і гепатоцитами. 2.Інтерцеллюлярная область плазматичної мембрани, яка здійснює особливу функцію інтерцеллюлярной адгезії і комунікації гепатоцитів. 3.Каналікулярная область плазматичної мембрани, яка відіграє особливу роль в освіті і секреції жовчі (ріс.34.2). Поряд з виконанням гепатоцитами функції транспортного епітелію, синусоїдальна і інтерцеллюлярная області плазматичної мембрани являють собою базолатеральную поверхню, і мембрани на жовчних канальців є апікальної секреторною поверхнею. В області базолатеральной мембрани гепатоцитів локалізується Nа +, К +-АТФаза, так що в цій області мембрани з клітки "прокачуються" іони натрію і таким чином створюється градієнт натрію між перицелюлярний рідиною (інтрацеллюлярние простір і простір Дисса) та інтрацелюлярний пространством.Поскольку в області базолатеральной мембрани гепатоцитів також і жовчні кислоти сприймаються в гепатоцити допомогою пов'язаної з натрієм системи переносника через специфічні рецептори жовчних кислот і вони в якості аніонів активно сецернуючих через мембрану жовчних канальців у просвіт жовчних канальців, то між перисинусоїдальному і каналікулярного просторами виникає позитивний градієнт натрія.Осмотіческое рівновагу і електронейтральності обумовлені тим, що парацеллюлярний потік води та іонів натрію відбувається внаслідок наявності "тісних сполук" в жовчних канальцях (ріс.34.2). Таким чином, відбувається залежне від наявності жовчних кислот утворення жовчі в жовчних канальцях (8). Освіта жовчі, залежне від наявності жовчних кислот, локалізується переважно в зоні 1 ацинуса печінки, оскільки ентерогепатичній зростаюча концентрація жовчних кислот і поглинання жовчних кислот гепатоцитами в зоні 1 печінкового ацинуса найбільші (21). Синусоїдальна плазматична мембрана гепатоцитів також у змозі поглинати речовини у вигляді ендоцітоза.После інвагінації синусоїдальної мембрани за допомогою відшнуруванням утворюються ендоцітотіческіе або піноцітотіческіе бульбашки, які транспортуються до жовчного канальцу і потрапляють в него.Такім чином досягається не тільки вбудовування компонентів селекціонуюча плазматичної мембрани в мембрану канальця, але, наприклад, і транспорт інсуліну або сецерніруемого в жовч Ig A від синусоїдальної плазматичної мембрани до мембрани жовчного канальця (61). На дру- - 5 - гой стороні в гепатоцитах можуть новостворені мембранні білки або білки плазми у формі везикул транспортуватися до синусоїдальної мембрані, везикули можуть вбудовуватися в синусоїдальну мембрану, і білки плазми за допомогою ендоцитозу доставляються в кров (ріс.34.2). Таким способом, наприклад, альбумін, фібриноген або ЛПДНЩ виділяються з гепатоцитів в кров. Мембрана жовчного канальця, яка у формі мікроворсинок виступає в просвіт жовчного канальця, являє собою чудовий структурний компонент для утворення желчі.Желчние кислоти модулюють проникність цієї мембрани і грають, унаслідок їх властивостей як детергентів, важливу роль при виділенні складових частин мембрани або ферментів (напр. , лужної фосфатази, 5 `-нуклеотидази або фосфодіестерази) з мембрани канальців в жовч. В області внутрішньоклітинної плазматичної мембрани сусідні гепатоцити з'єднані між собою за допомогою з'єднувальних комплексів. "Тісні з'єднання", які також називають як Zona occludens, відокремлюють просвіт жовчних канальців від інтерцеллюлярного простору або простору Дисса, але здійснюють парацеллюлярний потік води і катіонів (напр., іонів натрію) з інтерцеллюлярного простору і простору Дисса в просвіт жовчного канальця (ріс.34.2). Паралельно з "тісними сполуками" вздовж жовчного канальця знаходяться "проміжні з'єднання", які містять конрактільние микрофиламенты.Посредством схожих на перистальтику скорочень періканалікулярно розташованих вузлів з мікрофіламентів в " проміжних з'єднаннях "виконуються не тільки проштовхує ефекти в канальцях, а також механічна сила впливає на інтерцеллюлярную мембрану для клітинних потоків води та іонів. "З'єднання проміжків" є агрегати інтрамембранних частинок в області інтерцеллюлярной плазматичної мембрани, які формують через інтерцеллюлярние проміжки від гепатоцита до гепатоцити невеликі канали.Еті канали прохідні для іонів і невеликих молекул, і таким чином здійснюють міжклітинні комунікації, що має велике значення для координації секреції жовчі в гепатоцитах (21). При холестазі, який представляє собою порушення секреції жовчі, підвищується проникність "тісних сполук", бар'єрна функція "тісних сполук", які роз'єднують в нормі жовч від інтерцеллюлярного простору, в просвіті канальця, нарушена.Ето виражається в холестазі у зворотному струмі жовчі в простір Дисса, що клінічно проявляється у формі жовтяниці і виражається, наприклад, у вище- - 6 - нии концентрації жовчних кислот у сиворотке.Плазматіческая мембрана зі структурно і функціонально різними доменами оточує цитоплазму гепатоцитів, в яких містяться численні клітинні органели, як мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум, лізосоми, апарат Гольджі або цитоскелет. Ендоплазматичний ретикулум гепатоцитів, який у дорослих людей на 40% складається з шорсткого (що містить рибосоми) і на 60% з гладкого ендоплазматичного ретикулума, може бути при хворобах печінки пошкоджений як у структурному, так і у функціональному отношеніях.Сінтез білків відбувається, головним чином, в шорсткуватому ЕПР перипортальній гепатоцитів зони 1 легеневого ацінуса.Глазкій ендоплазматичний ретикулум відповідальний за синтез ліпідів, накопичення глікогену, біотрансформацію стероїдів, медикаментів і карциногенні, він містить ферменти біосинтезу холестерину, жовчних кислот, а також уридиндифосфат-(УДФ)-глюкуронілтрансферази, які, крім усього іншого, відповідальні за кон'югацію медикаментів, білірубіну та жовчних кислот з глюкуроновою кислотою (57,67). Отже, гладкий ендоплазматичний ретикулум має функцію знешкодження ядов.Прі холестазі, незважаючи на гіпертрофію, виникає гипоактивность гладкого ендоплазматичного ретикулума (68). Лізосоми багаті гидролитическими ферментамі.Прі холестазі спостерігається підвищення числа гепатоцітних лізосом, які можуть містити білірубін, пошкоджені цитоплазматичні компоненти та інші складові частини мембран (21). У разі хвороби Вільсона спостерігається накопичення міді і при гемохроматозі-заліза, в лізосомах. Апарат Гольджі знаходиться в різноманітних взаємовідносинах з ендоплазматичним ретикулумом і лізосомами, що виражається в концепції GERL-комплексу (Goldi, endoplasmatische Reticulum, Lisosomen) (62). Апарат Гольджі має функцію "переносника", наприклад, у секреції альбуміну, фібриногену і ЛПДНЩ, через синусоїдальну плазматичну мембрану в кров, а також у напрямку жовчного канальця, наприклад, при перенесенні кон'югатів глютатіону в желчь.Такім чином, апарат Гольджі бере участь у секреції жовчі і виявляє зміни як при холестазі, так і при холорезе (21). Цитоскелет гепатоцитів складається з мікротрубочок і мікрофіламентов.Среді мікрофіламентів розрізняють актінмікрофіламенти, міозіновие мікрофіламенти і інтермедіарних микрофиламенты.Актиномикрофиламенты особливо розташовані навколо жовчного канальця, але - 7 - пов'язані з "тісними сполуками". За допомогою схожих на перистальтику скорочень навколо жовчного канльца і за допомогою змін щільності "тісних сполук". Мікротрубочки з їх порожніми структурами є важливою складовою чатью структури гепатоцита і грають важливу роль у внутрішньоклітинному транспорті метаболітів і новосинтезованих білка (21). Хоча всі гепатоцити мають такими структурами і метаболічними здібностями, зі структурної концепції печінкового ацинуса випливає модель метаболічного зонування печінкової паренхіми з зменшенням оксигенації, а також концентрації субстрату і гормонів у крові від зони 1 до зони 3. Метаболічне зонування печінкової паренхіми. Функціональна мікроструктура печінки у формі печінкового аці- Нуса знаходить своє відображення в моделі "метаболічного зонування печінкової паренхіми "(44). Гепатоцит в перипортальной і перивенозної зони паренхіми печінки в ацинусе розрізняються за своїм постачання ферментами і субклітинних структур. Якщо прийняти, що активність ключових ферментів визначають величину здібності метаболізму, то можна уявити різні функції для перипортальной і перивенозної зон (43 ) (Таб.34.1). Такі при рівному гепатоцеллюлярном змісті ферментів у всіх клітинах паренхіми печінкового ацинуса можливі різні метаболічні функції у різних зонах ацинуса, оскільки зони піддаються різного управлінню за допомогою відмінностей у концентрації притекающих субстратів. Таким чином, концентрація кисню в перипортальной крові збільшується і стає такою ж, як і в перивенозної крові, також і взаємовідносини окремих грмонов, як інсулін, глюкагон, катехоламіни змінюються під час пасажу по печінці, оскільки швидкість витрати окремих гормонів може бути різною. Це означає, що перипортальная зона характеризується гормональними наказами, у порівнянні з перивенозної зоною, виникає зональна гетеррогенность сигналу (42, 43). Таблиця 34.1. Модель метаболічного зонування печінкової паренхіми (за Fungermann) -------------------------------------------------- --------------- Перипортальная зона перівенозних зона - 8 - Окислювальний енергетичний метаболізм Окислення жирних кислот

Цитратний цикл

Дихальна ланцюг

Виділення глюкози

Глюконеогенез

Синтез глікогену з лактату

Розпад глікогену до глюкози

Перетворення амінокислот

Перехід амінокислот до глюкози

Розпад амінокислот

Синтез сечовини з азоту амінокислот

Загальна та спеціальна патофізіологія.

Обмін і печінку.

Печінка в якості центрального метаболічного органу виконує важливу роль в обміні вуглеводів, жирів і протеїнів.

Обмін вуглеводів і печінку.

Ключову роль виконує печінку при підтримці гемостазу глюкози.

У пострезорбтівной фазі, приблизно черер 4 години після прийому їжі, потреба організму в глюкозі становить приблизно 7,5 г на годину, причому мозок споживає 6 г на годину і еритроцити 1,5 г у час.Ета потреба в глюкозі покривається печінкою, де 4 , 5 г на годину поставляється за рахунок розпаду глікогену і 3 г на годину - глюконеогенезом з лактату, амінокислот і гліцерину (43).

При звичайному харчуванні з споживанням вуглеводів, що дорівнює приблизно

- 9 -

100 г еквівалента глюкози під час їжі під час фази резорбції тільки в перші обидва години після прийому їжі всмоктується приблизно 40-60 г глюкози в час.Мозг і еритроцити споживають тільки приблизно 7,5 г у час.Ізбиточная глюкоза перш за все сприймається печінкою, перетворюється в глікоген, жир або в СО2.Інсулін, який при всмоктуванні глюкози одночасно виділяється в кров ворітної вени, стимулює це поглинання глюкози і перетворення.

Фруктоза перетворюється в печінці за допомогою ферменту фруктокінази під фруктозо-1-фосфат і, нарешті, альдолази печінки переводиться в тріози гліцерінальдегід і дігідроксіацетон-фосфат, які можуть метаболизироваться в лактат.Такім способом у нормальної печінки в лактат перетворюється близько 70% поглиненої фруктози.Прі інфузії фруктози відбувається підвищення рівня лактату у сироватці в 2-5 разів з розвитком лактатацидозу, в той час як при інфузії глюкози в крові спостерігається лише дворазовий підйом концентрації лактата.Прічіной розвитку лактатацидозу при інфузії фруктози, на відміну від інфузії глюкози можна вбачати в тому, що внаслідок дуже високої активності фруктокінази в печінці, з половини часу, рівним 18 хвилинам, фруктоза дуже швидко перетворюється у печінці в лактат.

Галактоза в тонкому кишечнику звільняється з лактози, при пасажі крові ворітної вени через печінку майже повністю видаляється за допомогою фосфорелірованія специфічної галактокіназой з крові.Елімінація галактози через рот або після внутрішньовенної ін'єкції галактози застосовується для характеризації функції печінки (86).

Порушення метаболізму вуглеводів при захворюваннях печінки.

Оскільки печінка працює як глюкостат для цілей глюкозогомеостаза організму людини, то захворювання печінки ведуть до гіпоглікемії, але частіше до гіперглікемії ("гепатогенний діабет"). Генетично зумовлені дефекти у метаболізмі вуглеводів в печінці ведуть важкі вроджені захворювання з функціональними обмеженнями печінки.

Гіперглікемія і "гепатогенний діабет".

При хронічних захворюваннях печінки, особливо при цирозах, часто спостерігається порушення гомеостазу глюкози.Нарушеніе гомеостазу глюкози у хворих з цирозом печінки виявляється часто при проведенні тестів на толерантність до інсуліну (18). Приблизно поло-

- 10 -

вина всіх хворих з цирозом печінки виявляють патологічну

толерантність печінки і в 10% м'який коррігіруемий дієтою і сульфанілсечовини цукровий діабет (18).

Спостерігається при цирозі печінки гиперинсулинизм є наслідком зменшеного розпаду інсуліну в печені.С іншого боку, незважаючи на підвищення периферичного рівня інсуліну, в крові у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення толерантності до глюкози, у хворих з цирозом печінки спостерігається резистентність до інсуліну.Резістентность до інсуліну є наслідком зменшення спорідненості або числа рецепторів інсуліну, оскільки у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення числа рецепторів інсуліну в моноцитах, еритроцитах і жирових клітинах (60,85). У деяких випадках резистентність до інсуліну додатково може бути обумовлена ​​дефектом рецепторів, а також порушенням реакцій , які ведуть до активированию рецепторів пострецепторного дефек-

тамі.Резістентность до інсуліну, з іншого боку, знову приводить

до зменшення толерантності глюкози.Такім чином, патогенез гепатогенного цукрового діабету потрапляє в порочне коло, в якому захворювання печінки веде до зменшення ступеня перетворення глюкози і, отже, до гипергликемии.Гипергликемия веде до гіперінсулінемії, оскільки розпад інсуліну в печінці сповільнюється при пошкодженнях печені.Гіперінсулінемія характеризується? "Догоп"-ре-

гуляціі рецепторів інсуліну, і зниженням числа рецепторів інсуліну, наслідком чого є резистентність інсуліна.Резістентность інсуліну веде до гіперглікемії через зниження перетворення глюкози.

Гіпоглікемія.

Навпаки, гіпоглікемія при захворюваннях печінки спостерігається рідко, оскільки ця функція займає лише приблизно 20% паренхіми печінки, і щоб уникнути зниження рівня цукру крові до гіпоглікемічних значень, і оскільки нирки можуть сприймати

частину освіти глюкози печінкою при хронічних захворюваннях

печені.По цієї причини гіпоглікемії перш за все спостерігаються

тільки при гострому гепатиті, який частково є наслідком

зниження запасів глікогену, порушень постачання глюкозою і порушень глюконеогенезу в печінці, а також зменшення ступеня активації інсуліну печінкою.

Порушення метаболізму галактози.

- 11 -

При галактоземіі має місце генетичний недолік галактозо-1-фосфат-уріділтрансферази, так що може може виникнути нестача галактози, галактітела і галактозо-1-фосфату в тілі при пошкодженні функції печінки, нирок і мозку і при розвитку катаракти.Поскольку галактоза є складовою частиною молочного цукру, то клінічна симптоматика розвивається відразу після народження і вимагає негайного харчування немовлят без галактози.

Хвороби запасання глікогену.

Хвороби накопичення глікогену характеризуються порушеннями метаболізму з відкладенням глікогену в різних органах, в основному, в печінці, в м'язах і в почках.В відповідно до генетично обумовленим дефектом ферменту розрізняють 10 різних типів захворювання накопичення глікогену (табл.34.2). Панівне прояв симптомів в печінці перш за все спостерігається при типах 1,3,6, і

9.Клініческі при захворюваннях накопичення глікогену внаслідок зменшеного звільнення глюкози з глікогену слід особливу увагу звертати на гіпоглікемію при зменшенні споживання їжі, так що стає необхідним послідовне тригодинне харчування протягом дня, а також вночі, щоб уникнути гіпоглікемії.

Метаболізм білків і печінку.

У дорослих людей з вагою тіла близько 70 кг 12 кг відносяться до білків, з яких 200-300 р. щодня підлягають витраті і неосінтезу. З них білки мускулатури становлять 53% і білки печінки 20%. Після мускулатури + печінка - орган з найбільш інтенсивним синтезом білка. Печінка синтезує з амінокислот щодня 50 г. білка, з яких 12 р. відносяться до альбуміну. Також і інші білки плазми, наприклад, фібриноген, фактори згортання, альфа 41 0-антитрипсин, апопротеина, церулоплазмін - синтезуються в ко-

нечном результаті в печінці. Необхідні для синтезу білків амінокислоти в основному виходять при розпаді ендогенних білків, при біосинтезі неессенціальних амінокислот і з поставляються з харчуванням білків, яких слід приймати близько 90 р. При зменшенні щоденного підведення білків до 45 г виникає негативний баланс азоту.

Обмін амінокислот і печінку.

Пчень займає такі центральне місце у амінокислотним обміні (ріс.34.4) (29). Спектр амінокислот, підвозяться в крові пор-

- 12 -

ментальною вени в печінку, зазнає в печінці зміни, оскільки

амінокислоти частково можуть розпадатися до сечовини, частково

беруть участь в біосинтезі білків або глюкози, частково проходить через печінку незміненими. Оскільки в печінці переважно розпадаються ароматичні амінокислоти (фенілаланін, тирозин і метіонін), в мускулатуру розпадаються головним чином амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (валін, лейцин або ізолейцин), кров печінкової вени містить відносно більш високий рівень амінокислот з розгалуженими ланцюгами, в порівнянні з кров'ю ворітної вени.Амінокіслоти з розгалуженими ланцюгами в м'язах і в головному мозку служать для отримання енергіі.Напротів, ароматичні амінокислоти, які конкурують з амінокислотами з розгалуженими ланцюгами за транспортні системи в гематоенцефалічний бар'єр, перетворюються на нейротрансмиттеры.Обезвреживание аміаку в головному мозку досягається за допомогою освіти глютамина з глютамата.Глютамін з кров'ю транспортується до нирок і до печінки, і служить в нирках в якості субстрату для виведення аміаку в мозку і, отже, для регуляції кислотно-лужної рівноваги за допомогою почек.В печінки відбувається зневоднення аміаку з глютамина через цикл мочевіни.Образованіе сечовини представляє собою певну ступінь знешкодження сечовини в печінці, оскільки сечовина виділяється з сечею, і освіта сечовини є незворотнім.

Знешкодження аміаку і функція печінки в якості регулятора величини рН.

Біосинтез сечовини і глютамина представляє собою найважливішу можливість знешкодження аміаку печенью.Сінтез сечовини відбувається в печінці, у циклі сечовини, відкритому Krebs і Henseleit (46). Глютамин утворюється при перенесенні аміаку з глютамат допомогою глютаминсинтетазы.Отщепление іонів амонію від глютамина проводиться за допомогою глютамінази.Сінтез і розщеплення глютамина відбувається спільно в глютамінової цікле.В відповідно до концепції метаболічного зонування печінкового ацинуса цикл сечовини і реакція глютамінази глютамінової циклу локалізується в перипортальной зоні, в той час як реакція глютамінсінтетази глютамінової циклу перебуває у перивенозної зоні (32) (ріс.34.5). Оскільки фермент, що визначає швидкість циклу сечовини, що локалізується перипортально, карбамілфосфатсінтетаза

має незначну спорідненість з іонами амонію (Кm = 1-2мм / л), по

- 13 -

порівняно з перивенозної локалізуемие глютамінсінтетазой глютамінової циклу (Кm = 0,3 мМ / л), знешкоджує лише при високих концентраціях амонію в циклі мочевіни.Іони аміаку, які знешкоджуються при струмі перипортальной крові від перипортального в перівенозних напрямку не через цикл сечовини, відбувається внаслідок високого спорідненості глютамінсінтетази до аміаку ще в перивенозної зоні печінкового ацінуса.Такім чином, аміак у фізіологічних концентрацією портальної крові (0,3 мМ / л) знешкоджується за допомогою освіти сечовини, а також за допомогою синтезу глютамина.

Оскільки при синтезі сечовини в печінці, поряд з іонами амонію, також використовуються іони бікарбонату (див. сумарну формулу на ріс.34.5) і синтезується в печінці, що транспортується до нирок глютамін виводиться у вигляді іонів амонію допомогою печінкової глютамінази в сечу, і печінка в стані стабілізувати значення рН за допомогою зміни швидкості синтезу глютамина - таким чином, печінка має функцію стабілізатора величини рН.

При метаболічному ацидозі у печінці знижується швидкість синтезу сечовини, в ній знижується рівень бікарбоната.Скорость синтезу глютамина в печінці підвищується, що транспортується до нирок глютамін віддає більше іонів амонію і, отже, протонів у мочу.Прі метаболічному алкалозі необоротно підвищується синтез сечовини, витрачається більше бікарбонату . Навпаки, внаслідок зменшеного синтезу глютамина в печінці, нирки зменшують подачу глютамина для виведення іонів амонію в сечу (ріс.34.5).

Порушення метаболізму амінокислот

і синтезу сечовини при хворобах печінки.

При гострих і хронічних захворюваннях печінки можуть виникати зміни обміну амінокислот і білків внаслідок зменшення функціональної маси гепатоцитів і внаслідок наявності портосистемного шунта потоку крові.

Порушення обміну амінокислот при хронічних захворюваннях печінки виявляються тим, що спектр амінокислот у плазмі в порівнянні зі здоровими при хронічних захворюваннях печінки характеризується зниженням вмісту амінокислот з розгалуженими ланцюгами на 30-50% (лейцин, ізолейцин, валін) і підвищенням вмісту ароматичних амінокислот (тирозин, фениламин і метіонін). Пониження вмісту амінокислот з розгалуженими? амінокислотами (ланцюгами) приводить при хронічних захворюваннях печінки до спостерігається гипе-

- 14 -

ринсулинемии.Гиперинсулинемия обумовлена ​​підвищеним розпадом

амінокислот з розгалуженими ланцюгами на переферії, в м'язах і

жирової тканини (84) і, отже, до зниження вмісту цих

амінокислот у плазме.Повишеніе вмісту ароматичних амінокіс-

лот у плазмі при хронічних захворюваннях печінки об'яснсется

зменшенням розпаду цих амінокислот у печінці внаслідок порушення функцій печінки, оскільки зміст ключових печінкових ферментів розпаду ароматичних амінокислот, для триптофану - тріптофанпірролаза, в печінці знижений (84).

Оскільки при хронічних хворобах печінки і при цирозі також зменшена швидкість синтезу сечовини внаслідок зменшення вмісту ферментів циклу сечовини, таким чином, пояснюється підвищення вмісту амінокислот плазми, особливо ароматичних амінокислот, а також у зменшеному розпаді амінокислот у циклі сечовини (32). Оскільки зневоднення іонів амонію в циклі сечовини локалізується в перипортальной зоні печінкового ацинуса, і при цирозі особливо пошкоджується морфологічно перипортальній регіон, що пояснюється зменшенням швидкості синтезу сечовини при хронічних захворюваннях печінки і приходу гіперамоніємії, а також схильністю до розвитку метаболічного алкалоза.Метаболіческій алкалоз має місце при хронічних захворюваннях печінки внаслідок зниження споживання бікарбонату внаслідок зменшення швидкості синтезу сечовини, причому компенсаторно для знешкодження аміаку в перивенозної зоні печінкового ацинуса може бути підвищений синтез глютамина. (32) (ріс.34.5).

При наявності застійної печінки перівенозних зона печінкового ацинуса необоротно пошкоджена щодо знешкодження іонів амонію допомогою синтезу глютаміна.Ето може призводити до метаболічного ацидозу внаслідок зменшеного виділення амонію нирками при застійній печінки (32). Таким чином, зміни метаболізму амінокислот і знешкодження амонію при хронічних хворобах печінки являють собою важливі чинники в патогенезі змін кислотно-лужної рівноваги і у виникненні печінкової енцефалопатії.

Порушення метаболізму білка при захворюваннях печінки.

Зміни білків плазми при захворюваннях печінки можуть відображати зміни біосинтезу білка в печінці, оскільки багато білків плазми синтезуються виключно в печінці.

- 15 -

Альбумін: хворі з цирозом печінки часто мають знижений рівень сироваткових альбумінов.Етот рівень може бути відображенням зниженого запасу альбумінів у плазмі, а може при нормальному запасі плазмових альбумінів бути також вираженням ефекту разбавленія.Так, у хворих з цирозом печінки і гипоальбуминемией, а також з асцитом часто спостерігається нормальний запас альбуміну в плазмі і навіть підвищений загальний альбумін у тілі, внаслідок підвищення екстраваскулярний запасу альбуміна.Такім чином, при характеризації метаболізму альбумінів при хворобах печінки слід проводити відмінність між хворими з асцитом і без нього.

У хворих з цирозом печінки без асциту гіпоальбумінемія позначає зменшення синтезу альбумінів, інтраваскулярного запасу альбумінів і загального альбуміну всього тела.Ежедневний синтез альбуміну може зменшуватися при цирозі з 10-12 г до 4 м.

У хворих з цирозом печінки з асцитом, незважаючи на гипоальбуминемию, синтез альбуміну, навпаки, дуже часто буває нормальним.Секреція синтезованого в гепатоцитах альбуміну в плазму може порушуватися колагеном цирозу, тому що до 89% новосинтезованих альбуміну безпосередньо переходить в асцит і, таким чином, незважаючи на нормальний синтез альбуміну, може виникати гіпоальбумінемія.По цієї причини рівень сироваткового альбуміну не знаходить вираження у продуктивності синтезу печінкою, внаслідок тривалого часу напівжиття розпаду альбуміну, що становить близько 3-х тижнів. Навпаки, визначення факторів згортання в крові є відображенням продуктивності синтезу в печінці, оскільки час напівжиття факторів згортання дуже невелика.

Фактори згортання: печінка грає важливу роль в гемостазі, оскільки вона відповідальна за синтез більшості факторів згортання і за розпад фібринолітичних факторов.Печень синтезує фібриноген (фактор 1) і фактори згортання 5, 7, 9 і 10, причому, за винятком фібриногену, всі інші фактори для синтезу потребують вітаміні К. Важкі гострі хвороби печінки можуть, за допомогою випадання функції печінки, внаслідок зменшення синтезу, привести до швидкого падіння змісту факторів згортання 2, 5, 7 і 10 з подовженням протромбінового часу, оскільки час напівжиття факторів згортання лежить між 2 і 4 днямі.Уровень фібриногену в крові, як правило, не уменьшен.Поскльку для синтезу факторів згортання 2, 7, 9 і 10 також необхідний вітамін К, який у якості жиророзчинного вітаміну в кишечнику всмоктує-

- 16 -

ся за участю жовчних кислот і утворюється мікробами кишечника,

то мальабсорбція, застійна жовтяниця і стерилізація вмісту

кишечника антибіотиками призводять до порушень згортання внаслідок дефіциту вітаміну К. Введення вітаміну К усуває при нормальній функції печінки ці порушення згортання.

Поряд з факторами згортання при важких ураженнях печінкової паренхіми внаслідок порушень синтезу активність холінестерази і концентрації гаптоглобіну і церулоплазміну в плазмі знижені.

Екстрацелюлярний фібріногенез. матрикс - колаген.

Сполучна тканина екстрацелюлярного матриксу печінки містить три основні групи макромолекул:

1. Колаген, 2. Протеоглікани і 3. Глікопротеїни, які все при цирозі печеніобнаружіваются за підвищеними концентраціями в печінці (73).

Колаген є гетерогенний клас протеїнів, їх амінокислотний склад на одну третину представлений гліцином і на одну чверть пролином і гідрооксіпроліном. Колаген дуже стійкий по відношенню до протеолитическому розпаду, тільки специфічні ферменти (колагенази) розщеплює колаген.

У печінці людини можновиделіть п'ять різних типів колагену, що мають структурні відмінності між собою: колаген типу I, III, IV, V, VI. У нормальній печінки людини колаген типу I та типу III становлять приблизно третину всього колагену печінки, який становить, загалом, 2-8 мг/1г сирої ваги печінки. Зміст колагену підвищується при цирозі до 30 мг/1мг сирів ваги печінки, так що в кінцевій стадії цирозу печінки печінка може містити приблизно 15 г колагену. Колаген типу IV, V та VI ст нормальної печінки людини кількісно є менш значущі компоненти. Всі типи колагену знаходяться, в тому чи іншому кількісному виразі, в області портального факту, в просторі Дисса і в фібротичними факти печінки, причому гепатоцити, купферовскіе клітини, клітини Іто, ендотеліальні клітини синусоїда, а також клітини портального тракту і запальні клітини здатні до синтезу коллагена.Фібріногенез: під фібріногенезом розуміють утворення сполучної тканини, наприклад, в печені.Прі всіх формах цирозу печінки до цих пір спостерігався підвищений вміст коллагена.Прі біосинтезі колагену внутрішньоклітинно в якості

- 17 -

предстадий спочатку утворюється препроколлаген і після відщеплення

амінокислот виходить преколлаген, гідроксилювання залишків

лізину або проліну, наприклад, за допомогою внутрішньоклітинної пролингидроксилазой.Определение активності печінкової пролінгідроксілази в пунктатах печінки застосовується для характеристики коллагенсінтетази, оскільки може бути виявлена ​​кореляція між синтезом колагену і активністю цього ферменту в легеневій ткані.Проколлаген піддається при секреції з клітин, а також внеклеточно, подальшим ферментативним перетворенням допомогою проколлагенпептідаз, до того, як він внеклеточно утворює відповідні структури колагенових фібрілл.На поверхні новоутворених колагенових фібрил, а також і в плазмі можуть бути утворені проколлагеновие фібрілли.По цієї причини проводиться Радіоімунологічне визначення проколлагенових пептидів, особливо, проколлагенових пептидів типу 3 , у плазмі, для охарактерізаціі метаболізму колагену при захворюваннях печінки.

Метаболізм ліпідів і ліпопротеїнів у печінці.

Роль печінки в метаболізмі ліпідів і ліпопротеїнів полягає в синтезі ліпідів (тригліцериди, холестерин і фосфоліпіди), ліпопротеїнів (ЛГОНП і ЛПВЩ), апопротеїнів, ліпопротеїнів і ферментів метаболізму ліпопротеїнів і жирів (лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ), а також у катаболізмі хиломикрон , залишків ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ.

У ліпідному та ліпопротеїнового обміні жирні кислоти з короткими і середніми ланцюгами транспортуються з їжі через ворітну вену прямо в печінку, в той час як жирні кислоти з довгими ланцюгами повинні розщеплюватися в слизовій оболонці тонкого кишечника на тригліцериди, вони, як і холестерин їжі, транспортуються в вигляді хіломікрон.Хіломікрони, які через грудну протоку потрапляють у кров, за допомогою ліпопротеіліпази перетворюються на залишки хиломикрон, які сприймаються Е-рецепторами аполипопротеинов печені.Екзогенний холестерин тут змішується з ендогенним холестерином і виділяється печінкою з жовчю, метаболізується в жовчні кислоти або з синтезуються в печінці триглицеридами виводиться в кров у вигляді ЛПДНЩ.

ЛПДНЩ в якості найважливішого багатого триглицеридами ліпопротеїну синтезується печінкою, в крові піддається метаболічному каскаду при взаємодії з ліпопротеїнліпазу і, ймовірно, також за участю печінкової трігліцерідліпази в ЛПНП

- 18 -

(Ріс.34.6). ЛПНЩ представляють собою для переферических клітин

головне джерело холестеріна.С іншого боку, Частич ЛПНЩ сприймаються рецепторами ЛПНЩ гепатоцитів в клітини печінки і лізосомальних ферментів руйнуються на компоненти.В гепатоцитах підвищення вмісту вільного холестерину викликає гальмування HMG-СоА-редуктази, ключового ферменту синтезу холестерину, активацію ацил-КоА-холестерин- ацілтрансферази і отже, накопичення вільного холестерину у формі ефірів холестерину і, нарешті, гальмування утворення рецепторів ЛПНЩ в клітинах, наслідком чого є поглинання холестеріна.Завісімое від рецепторів поглинання ЛПНЩ являє собою істотний елемент регуляції синтезу холестерину в тілі та гомеостазу холестерину (10).

Поряд з ЛПДНЩ в печінці також відбувається перший етап синтезу ЛПВЩ, освіти ЛПВЩ і передача їх в кровь.Прі впливі лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ), новостворені ЛПВЩ перетворюються в ЛПВЩ, причому звільняється ефір холестерину, який переноситься на ЛППП і ЛПВП.ЛПВП транспортують холестерин з переферических клітин в печінку і руйнуються в печінці (ріс.34.6). Таким чином, ЛПВЩ представляє собою резервуар для надлишкового холестерину переферических клітин, який транспортується до печінки і там утворює запас холестерину, який використовується для жовчної секреції холестерину, розпаду жовчних кислот або для повторної утілізаціі.Вследствіе цієї центральної ролі печінки в метаболізмі ліпопротеїнів при захворюваннях печінки мають місце якісні і кількісні зміни ліпідів плазми.

Порушення метаболізму ліпопротеїнів при захворюваннях печінки.

При захворюваннях печінки з жовтяницею нерідко спостерігається підвищення неестеріфіцірованних холестерину в сироватці, в той час як рівень холестерину виявляється дуже часто?. Знижений рівень ефірів холестерину в плазмі при захворюваннях печінки може розглядатися у взаємозв'язку зі зниженою активністю лецитин-холестерин-ацілтрансферази (ЛХАТ) в ураженій печінки, що знаходить відображення також у переферической крові і, таким чином, у зменшеній етерифікації холестерину жирними кіслотамі.Прі хронічної застійної жовтяниці внаслідок регургітації жовчі, багатої холестерином і лецитином, в плазмі спостерігається підвищення вільного холестерину і лецитину в крові.

- 19 -

Гіпертригліцеридемія, яка може спостерігатися при гострому та хронічному гепатитах, а також при холестазі, і сильно пов'язана з частинками ЛПВЩ, збагаченими триглицеридами, пояснюється зниженням активності печінкової ліпази, яка в нормі відщеплює трігліцеріди.С іншого боку, поява багатих триглицеридами ЛПВЩ при застійній жовтяниці може пояснюватися пониженням вмісту ефірів холестерину в частинках ЛПВЩ внаслідок зменшення активності ЛХАТ при зменшенні освіти ефірів холестерину.

У хворих з холестазом в плазмі в 99% спостерігається особливий ліпопротеїн, так званий ліпопротеїн Х (ЛП-Х), в той час як при відсутності холестазу ЛП-Х в 97% не може бути виявлений у плазмі (80). Для диференціального діагнозу жовтяниці , тим не менш, визначення ліпопротеїну Х марно, оскільки він підвищується при внутрипеченочном і внепеченочном холестазі.

Клінічно липопротеинемия при хронічній застійній жовтяниці призводить до утворення ксантом в шкірі, в яких виявляються приголомшливі кількості насамперед естеріфіцірованного холестерину, поряд з вільним холестерином.

Метаболізм та кишково-печінкова циркуляція жовчних кислот.

Жовчні кислоти піддаються кишково-печінкової ціркуляціі.Ежедневно в печінці синтезується 200-600 мг жовчних кислот з холестеріна.Етот синтез вирівнюється денний втратою жовчних кислот у калі (200-600 мг) і в сечі (0,5 мг), так що запас жовчних кислот в організмі людини залишається постійним і рівним 3 р. У печінці також відбувається кон'югація жовчних кислот з амінокислотами гліцином і таурином, сульфатами, глюкуронування і глюкозірованіе.Виделяемие в жовч жовчні кислоти при голодуванні переважно потрапляють в жовчний пузирь.Во час травлення після скорочення жовчного міхура запас жовчних кислот 2-3 рази проходить кишково-печінковий цикл, причому основна частина жовчних кислот резорбується в термінальної частини тонкого кишечника, так що щодня, у разі 3-4-кратного прийому їжі 12-36 г жовчних кислот надходить у тонкий кішечнік.Только незначна частина жовчних кислот надходить у товстий кишечник і метаболізується ферментами мікробов.Часть цих жовчних кислот резорбується в товстому кішечніке.Резорбіруемие в кишці жовчні кислоти кров'ю ворітної вени доставляються до печінки і здебільшого сприймаються гепатоцітамі.Небольшая частина жовчних кислот екстрагується

- 20 -

гепатоцитами з крові ворітної вени і надходить у переферическую

циркуляцію, так що при фізіологічних умовах концентрація

жовчних кислот в переферической крові становить 120-200 мкг / дл

(3-5 мкмоль / л), що дуже нізко.Ціркулірующіе в переферической

крові жовчні кислоти лише трохи виділяються з сечею (0,5

мг / сут = 1,3 мкМ / добу), оскільки печінка ці жовчні кислоти екстрагують з високою ефективністю і виділяє з желчью.Такім способом запас жовчних кислот зберігається за допомогою кишкової екстракції і секреції в жовч (ріс.34.7) (14).

Синтез жовчних кислот.

У печінці відбувається синтез первинних жовчних кислот (холева і хенодезоксихолева кислоти) з неестеріфіцірованних холестеріна.Первий крок синтезу жовчних кислот полягає в 7а-гідроксилюванні холестерину при впливі розташованої в мікросомах холестерин-7а-гідроксілази.Ето ферментативне 7а-гідроксилювання холестерину є кроком, що визначає швидкість біосинтезу жовчних кислот, активність ферменту холестерин-7а-гідроксилази регулюється кількістю жовчних кислот, які сприймаються гепатоцитами з ворітної вени, за допомогою гальмування за принципом зворотного связі.Последующіе кроки біосинтезу полягають у переміщенні подвійного зв'язку від 7а-гідроксіхолестеріна до 7а-гідроксіхолестен-4-е "- 3-ону.Етот проміжний продукт являє собою пункт розгалуження для синтезу в напрямку холевой кислоти або хенодезоксихолевої кіслоти.Прі допомоги 12а-гідроксилювання за допомогою розташованої в ЕПР 12а-гідроксилази відбувається синтез холевой кіслоти.После проходження цього місця розгалуження в цитозолі відбувається насичення подвійного зв'язку і відновлення 3-оксо-групи в 3а-гідроксігруппу.Когда ці ферментативні реакції на стероидном ядрі закінчуються, причому дві гідроксигрупи є предступенямі для хенодезоксихолевої кислоти або три гідроксигрупи є предступенямі холевой кислоти в стероидном ядрі, то відбувається скорочення бокового ланцюга у мітохондріях після гідроксилювання у С-24 і утворюються С-24 жовчні кислоти, тобто хенодезоксихолева або холевая кислоти (деталі біосинтезу див. Matern і Gerok) |​​ 52 | (ріс.34.8).

Кон'югація жовчних кислот в печінці.

У печінці жовчні кислоти перед виділенням в жовч кон'югують з амінокислотами гліцином і таурином у співвідношенні 3:1. Можливо

- 21 -

також сульфатами (65), глюкуронування (2) і глюкозірованіе

жовчних кислот (55) в печінці людини (ріс.34.9). За допомогою цих

кон'югації підвищується розчинність жовчних кіслот.Виделяемие з

жовчю жовчні кислоти в кишечнику піддаються, якщо вони всмоктуються незміненими, подальшому метаболізму за допомогою бактеріальних ферментів.

Інтерстиціальне всмоктування та бактеріальний метаболізм жовчних кислот.

Некон'югованих жовчні кислоти і гліцин-кон'юговані дігідроксілірованние жовчні кислоти можуть всмоктуватися пасивної дифузією у верхній тонкій кишці, оскільки ці жовчні кислоти не діссоцііруют.Поскольку в просвіті верхньої тонкої кишки значення рН складає від 5,5 до 6,5 і значення рК для вільних некон'югованих жовчних кислот становлять від 5,0 до 6,5 і для гліцин-кон'югованих жовчних кислот становлять між 3,5 і 5,2, то резорбція цих жовчних кислот можлива у верхній тонкій кишці. Основна кількість кон'югованих жовчних кислот, особливо, полярних таурин-кон'югованих жовчних кислот і трігідроксілірованних жовчних кислот, резорбується внаслідок дисоціації і за допомогою активного транспорту в термінальному відділі клубової кишки.

Жовчні кислоти, які надходять в сліпу кишку, піддаються впливу бактеріальних ферментов.Под дією цих ферментів відбувається декон'югації гліцин-і таурінкоагулірованних жовчних кислот, до 7а-дегідроксилювання і до 7а-дегідрогенізірованію жовчних кіслот.Вследствіе бактеріального 7а-дегідроксилювання з первинних жовчних кислот, буваються і хенодезоксихолева кислот призводить до 7-кетолітохолевой кислоті, яка в печінці перетворюється в третинну жовчну кислоту, уродезоксіхолевую кислоту (ріс.34.8)

Транспорт жовчних кислот у ворітну вену. Резорбіруемие в кишечнику жовчні кислоти незабаром исключитель-

але кров'ю ворітної вени переводяться в печінку. У крові жовчні

кислоти транспортуються головним чином з альбуміном, а також

будучи пов'язаним з ЛПВЩ. Концентрація жовчних кислот у крові ворітної вени становить 800 мкг / л (20 мкМ / л), тобто приблизно в 6 разів вище, ніж у периферичній крові. Після їжі концентрація жовчних кислот у крові ворітної вени підвищується від 2 до 6 разів.

- 22 -

Поглинання жовчних кислот або секреція печінкою

Гепатоцелюлярної поглинання жовчних кислот з синусоїдальної крові виключно ефективно, оскільки при одноразовому пасажі крові більш ніж 80% жовчних кислот екстрагується з портальної крові гепатоцитами. Поглинання жовчних кислот є здійснюваний переносником, залежний від натрію транспорт, який визначається активністю Nа 5 + 0, К 5 + 0 - АТФази і управляється кіне-

тікой Міхаеліса-ментів. При цьому максимальна швидкість поглощея

(V 4max 0) печінкою жовчних кислот більше, ніж транспортний максимум

(Т 4m 0) жовчної екскреції (див.рис. 34.2).

Після коньюгации жовчних кислот у гепатоцитах відбувається секреція жовчних кислот в жовчні канальці. Секреція жовчних кислот в жовчні канальці також здійснюється за допомогою переносника, хоча і незалежного від натрію, причому фізіологічний внутрішньоклітинний негативний мембранний потенціал надає необхідну силу для канальцевої екскреції іонів жовчних кислот в жовчні канальці (58) (см.ріс.34.2). Рецепторні і транспортні білки гепатоцитів для поглинання, внутрішньоклітинного транспорту і секреції жовчних кислот у жовч частково охарактеризовано (11).

Утворення жовчі.

Жовч є ​​водний розчин жовчних кислот, холестерину, фосфоліпідів, білірубіну і неорганічних електролітів. Освіта жнлчі проводиться за допомогою гепатоцитів, причому жовчні канальці змінюють концентрацію і склад жовчі. За це причини розрізняють гепатоцітарное утворення жовчі і канальцевої утворення жовчі.

Гепатоцітарний потік жовчі.

При гепатоцітарной секреції жовчі в жовчні канальці можна розрізняти залежний від жовчних кислот потік жовчі і незалежний від жовчних кислот потік жовчі. Ця різниця виходить з лінійного співвідношення між гепатоцітарной секрецією жовчних кислот і потоком жовчі. Також якщо гепатоцити більше не виділяють жовчних кислот, ще відбувається потік жовчі в жовчні канальці, так званий незалежний від жовчних кислот гепатоцітарний потік жовчі. У людей утворюється близько 11 каналікулярного жовчі на 1 мкмоль виділяються жовчних кислот. Оскільки при інтактною ентерогепатічес-

- 23 -

кою циркуляції виділяється близько 15 мкмоль жовчних кислот на хвилину, це обозначаетзавісімий від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі, рівний приблизно 225 мл / добу. Оскільки незалежний від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі становить той же час близько 225 мл / добу і дуктулярная секреція покриває 150 мл / день, у людей щодня виробляється близько 600 мл жовчі (ріс.34.10) (77).

Залежні від жовчних кислот каналікулярного утворення жовчі відбувається таким чином, що жовчні кислоти шляхом активного транспорту виділяють як аніонів через мембрану жовчного канальця в каналець. Для вирівнювання осмотичного рівноваги і для досягнення електронейтральності в жовчний каналець поставляються вода і іони натрію, через міжклітинні "тісні з'єднання" в жовчний каналець (см.ріс.34.2). З транспортом жовчних кислот в жовчні канальці пов'язаний транспорт лецитину і холестерину в жовч, але не транспорт білірубіну. Незалежний від жовчних кислот каналікулярного потік жовчі, ймовірно, відбувається за допомогою опосередковуваного Nа 5 + 0 / К 5 + 0-АТФ-Азою Nа 5 + 0-транспорту і стимулюється фенобарбіта-

лом. Він приблизно дорівнює залежному від жовчних кислот каналікулярного утворення жовчі.

Потік жовчі в ходах.

У жовчних ходах відбувається секреція та / або резорбція неорганічних електролітів і води, причому гормон секретин відповідальний за секрецію в ходах. Приблизно 30% основного потоку жовчі відноситься до секреції жовчі в ходах.

Порушення метаболізму жовчних кислот при захворюваннях печінки

Циркулюють у кишково-печінковому колі жовчні кислоти виконують важливі функції (табл.34.3). З цих головних функцій відбуваються клінічні наслідки, причому при захворюваннях печінки відбуваються порушення в метаболізмі жовчних кислот (31). Хвороби печінки можуть призводити до порушень синтезу, кон'югації і жовчної секреції жовчних кислот, а також до порушень поглинання жовчних кислот з ворітної вени.

Порушення біосинтезу жовчних кислот найбільш виражені при цирозі печінки (52). При цирозі печінки спостерігається зменшене освіту холевой кислоти внаслідок зниження активності 12а-гідроксилази при біосинтезі холевой кислоти в

- 24 -

печені.Поніженіе інтенсивності біосинтезу холевой кислоти

призводить до зниження запасу холевой кислоти у хворих з цирозом печені.Поскольку бактеріальне 7а-дегідроксилювання холевой кислоти в дезоксихолевої при цирозі печінки порушено, то при цирозі печінки спостерігається також зменшення запасу дезоксихолевої кіслоти.Хотя при цирозі печінки біосинтез хенодезоксихолевої кислоти протікає без пошкоджень, загальний запас жовчних кислот внаслідок зменшення синтезу холевой кислоти зменшується наполовіну.Вследствіе зменшення запасу жовчних кислот має місце зменшення концентрації жовчних кислот у тонкому кишечнику при прийомі піщі.Такім чином, резорбція жиророзчинних вітамінів і жирів порушується, з цієї причини при цирозі печінки мають місце куряча сліпота (нестача Віт.), остеомаляція (нестача вітаміну Д), порушення згортання крові (недолік віт.К) і стеаторрея.

Кон'югація жовчних кислот з амінокислотами гліцином і таурином в нормі відбувається при співвідношенні 3:1 (52). При важкому гепатиті кон'югація холевой кислоти з гліцином знижена, так що визначення швидкості цієї кон'югації пропонувалося як прогностичного тесту для перебігу гострого гепатіта.Напротів, сульфатами жовчних кислот при захворюваннях печінки не зменшується, оскільки активності сульфотрансфераз жовчних кислот у пунктатах у хворих з легкими пошкодженнями печінкової паренхіми або у хворих з важким лостазом приблизно рівні (50). На відміну від сульфатирования, ферментативне глюкуронування жовчних кислот при цирозі печінки у порівнянні з нормою знижений , як показали вимірювання активності УДФ-глюкуронілтрансферази жовчних кислот у тканині печінки при різних захворюваннях печінки (56). Також білірубін в пічне людини конкурентно гальмує глюкуронування жовчних кислот (53). Те, що все-таки при холестазі у людини спостерігається підвищене виділення глюкуронідів жовчних кислот у сечі, можна пояснити глюкуронування жовчних кислот у нирках людини (56).

При захворюваннях печінки, особливо при цирозі печінки, може бути порушена секреція жовчних кислот (14, 37). Зменшення секреції жовчних кислот при цирозі печінки призводить до згаданої стеатореї і до зменшення резорбції жиророзчинних вітамінів з відповідним синдромом недостатності.

- 25 -

Печіночне поглинання жовчних кислот при захворюваннях печінки також порушено. У той час як у здорових печінку екстрагують близько 85% коньюгированного трігідроксілірованних жовчних кислот і 60-70% коньюгированного дігідрооксілірованних жовчних кислот з крові ворітної вени, при захворюваннях печінки внаслідок внепеченочного або внутрішньопечінкового портосистемного шунта кровотоку, внаслідок зменшеної здатності гепатоцитів поглинати жовчні кислоти з крові і внаслідок рефлексу жовчних кислот з жовчі в кров має місце підвищення концентрації жовчних кислот з крові. Це явище використовується в діагностичних цілях, оскільки підвищення концентрації жовчних кислот у сироватці є чутливий параметр для розпізнавання захворювань печінки.

Метаболізм жовчних кислот і холестаз.

Холестаз можна визначити як порушення секреції жовчі, причому кожна стадія секреції, починаючи від утворення жовчі в мембрані жовчного канальця гепатоцитів (внутрішньопечінковий холестаз) до виділення жовчі через сосочок дванадцятипалої кишки (позапечінкових холестаз). Наслідком холестазу є підвищена концентрація жовчних кислот у гепатоцитах з гальмуванням за принципом зворотного зв'язку ферментів, що визначають біосинтез жовчних кислот, тобто холестерин-7а-гідроксілази.Ето призводить до зменшення біосинтезу жовчних кіслот.Посредством підвищення внутрішньопечінкової концентрації жовчних кислот, при холестазі жовчні кислоти застосовуються як субстратів для сульфатирования, глюкуронізації та гідроксілірованія.Прі цьому утворюються не тільки сульфатованих і глюкуроновані жовчні кислоти, а також 1 - і 6-гідроксильовані жовчні кислоти в печінці при холестазі (1).

Спостережувані при холестазі підвищені внутрішньопечінкові концентрація жовчі кислот, особливо дегідроксілірованние жовчні кислоти, як хенодезоксихолева кислоти, можуть руйнувати гепатоцити в якості детергентов.Оні можуть змінювати склад плазматичних мембран гепатоцитів, а також порушувати біотрансформацію ендогенних субстратів (жовчних кислот холестерину) і екзогенних речовин (медикаменти ), наприклад, за допомогою гальмування цитохрому Р450 (67,68,76). Таким

- 26 -

же чином внутрішньопечінкові підвищення концентрацій жовчних

кислот може посилювати холестаз у формі порочного кола.

Метаболізм білірубіну.

При фізіологічних умовах концентрація білірубіну в плазмі становить 0,3-1,0 мг / дл (5,1-17,1 мкмоль / л). Якщо рівень білірубіну в плазмі становить близько 3 мг / дл (50 мкмоль / л), то клінічно це проявляється у формі жовтяниці склер, слизових оболонок і шкіри.

Білірубін відбувається з ферментативного руйнування гемоглобіну або гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, тріптофанпірролаза, міоглобін). Після ферментативного звільнення гема з гемоглобіну або гемопротеинов допомогою мікросомальних гемоксигенази в мембрані цитоплазматичного ретикулуму допомогою активування кисню при впливі НАДФ-цитохром-с-редуктази відбувається освіта а-гідрокси-гема, причому активований кисень впливає на а-метинового містки циклічного тетрапіррола.Благодаря цього розщеплюється протопорфириновое кільце при звільненні монооксиду вуглецю, і виникає комплекс биливердина з желе-

зом.После гідролізу комплексу биливердина з залізом на залізо

і биливердин IXа допомогою білівердінредуктази цитозолю

відбувається відновлення центрального метинового кільця биливердина в білівердін IXa2 (45). Оскільки три ферменти (мікросомальних гемоксіназа і НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а також білівердінредуктаза цитозолю), які каталізують утворення білірубіну з гема, у формі ферментативного комплексу на поверхні ендоплазматичного ретикулуму, биливердин на цьому комплексі відновлюється в білірубін (рис. 34.11) (91). Таким чином, утворений з биливердина білірубін являє собою субстрат для білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази, що міститься в ендоплазматичному ретікулуме.УДФ-глюкуронилтрансферазой каталізує утворення билирубинмоноглюкуронидов.Затем відбувається синтез білірубіндіглюкуронідов, здійснюваний УДФ-глюкуронилтрансферазой (ріс.34.12) (6). Для утворення білірубіндіглюкиронідов з білірубінмоноглюкуронідов обговорювалися можливості спонтанного утворення диглюкуронид (83) або ферментативний перенесення глюкуронової кислоти від молекули білірубінмоноглюкуроніда при зв'язуванні білірубіндіглюкуронідов допомогою били-

- 27 -

рубінглюкуронозід-глюкуронозілтрансферази (40). допомогою глюкуронування нерозчинний у воді білірубін набуває водорастворимость.

Нерозчинність у воді утворюється при розкладанні гема білірубіну IXa грунтується на тому, що утворюються внутрішньомолекулярні водневі містки між групою пропіонової кислоти пиррольного кільця і ​​азотом не знаходяться по сусідству зовнішніх піррольних колец.Такім чином досягається? Стерично складання білірубіну, що зменшуються гідрофобні, тобто ліпофільні властивості . З цієї причини некон'югованих білірубін IXa дифундує в мозок, плаценту і слизову кішечніка.Прі впливі світлової енергії з довжиною хвилі від 400 до 500 нм зовнішні пиррольного кільця молекули білірубіну IXa можуть повертатися навколо подвійний связі.Посредством такий фотоизомеризации молекули білірубіну в так званий фотобілірубін більше не можуть утворюватися внутрішньомолекулярні водневі мостікі.Такім чином, білірубін станівітся водорозчинним і, отже, він може без кон'югації з глюкуроновою кислотою виділятися в желчь.Еффект фотоизомеризации білірубіну застосовується у разі фототерапії жовтяничних новорожденних.Посредством опромінення шкіри синім світлом, що знаходиться в шкірі білірубін IXA перекладається у водорозчинний фотобілірубін, який зв'язується з альбуміном і кров'ю переноситься до печінки і там виводиться в желчь.С допомогою такої фототерапії вдається знизити рівень некон'югірованного білірубіну в плазмі до концентрації 5 мг / дл (85 мкмоль / л), подальше зниження рівня білірубіну за допомогою фототерапії неможливо .

Кількісно щодня у дорослих утворюється близько 250-350 мг білірубіну на кг при розпаді гема.Прі цьому головним джерелом утворення білірубіну є гем гемоглобіна.Около 70% щодня утворюються жовчних пігментів виникають з гемоглобіну при розпаді еритроцитів в ретикуло-ендотеліальної системі (в селезінці, кістковому мозку і в печінці).

Участь печінки в щоденному освіту білірубіну становить 10-37%, причому в печінці головним джерелом служать мікросомальні цитохроми, каталаза, тріптофанпірролаза і мітохондріальний цитохром b.Также в плазмі пов'язані з гаптоглобіну гемоглобін, метгемоглобін або метгемальбумин служать джерелом печінкового освіти білірубіну, оскільки ге-

- 28 -

патоціти сприймають компоненти гема для утворення білірубіну.

Транспорт білірубіну

У плазмі транспортується як кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін, так і некон'югованих, зв'язаний з альбуміном білірубін.Прі цьому кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін характеризується незначним спорідненістю з альбуміном, як некон'югованих білірубін.Такім чином, незначна частина білірубінглюкуроніда при жовтяниці не пов'язана з альбуміном, вона фільтрується через клубочкі.Небольшая частина не реабсорбується в канальцях, а виділяється з сечею і обумовлює спостережувану при холестазі білірубінурію.Также спостерігається дуже міцне, ймовірно, ковалентное зв'язування білірубінглюкуроніда з альбуміном у хворих з холестазом з коньюгированной гіпербілірубінемією (89). Оскільки ковалентно зв'язаний з альбуміном білірубінглюкуронід виявляє незначний печінковий і нирковий кліренс, пояснення полягає в тому, що поліпшення жовтяниці в плазмі супроводжується ще підвищеними значеннями кон'югованого білірубіну, в той час як в сечі білірубін вже більше не спостерігається.

Некон'югованих білірубін в плазмі має високу спорідненість з місцем зв'язування альбуміну, таким чином, некон'югованих білірубін у плазмі з'являється в нерозчинених віде.Прі високої концентрації білірубіну в плазмі некон'югованих білірубін зв'язується з альбуміном на двох інших місцях з незначним сродством.Із місць зв'язування з меншим спорідненістю некон'югованих білірубін може витіснятися за допомогою вільних жовчних кислот, з місць зв'язування з більш високим зв'язуванням вигляді медикаментів, таких, як сульфаніламіди, анальгетики та нестероїдні антіревматікі.

У печінці знаходиться в плазмі крові пов'язаний з альбуміном некон'югованих білірубін, а також кон'югований з глюкуроновою кислотою білірубін дуже швидко сприймається синусоїдного стороною гепатоцітов.Пріем гепатоцитами білірубіну проводиться рецепторними білками (5) і відповідає кінетиці насичення по Міхаелісу-Ментену.Конг'югірованний білірубін, бромсульфалеїн, і сіндоціановий зелений також сприймали

- 29 -

ринимает тими ж рецепторними білками на синусоїдного стороні гепатоцитів, в той час як жовчні кислоти не конкурують з білірубіном за поглинання їх гепатоцитами.

Після транспорту білірубіну через плазматичну мембрану синусоїда гепатоцитів білірубін зв'язується на транспортних білках в цитозолі; також обговорюється питання про пов'язаний з мембранами інтрагепацітарним перенесенням білірубіна.В гепатоцитах білірубін, незалежно від того, забирається він з плазми або утворюється в гепатоцитах з гемопротеинов, перекладається за допомогою мікросомальної білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази в билирубиндиглюкуронид.Перед тим, що утвориться в гепатоцитах білірубін або сприйнятий гепатоцитами білірубін піддається зв'язуванню із глюкуроновою, для частини білірубіну можливий рефлюкс в плазму з відновленим гепатоцітарним поглинанням білірубіна.В невеликої частини також можлива внутрішньопечінкових декон'югації білірубінглюкуроніда з рефлюксом некон'югірованного білірубіну в плазму.На цій основі можна пояснити, чому у хворих з холестазом також спостерігаються підвищені концентрації некон'югірованного білірубіну в плазмі.

Після кон'югації білірубіну глюкуроновані білірубін, ймовірно, за допомогою переносника, виділяється через мембрану канальця в жовч (ріс.34.13). Бромсульфалеїн, індоціановий зелений і рентгеноконтрастні речовини жовчних шляхів конкурують за систему транспорту білірубіну в мембрані жовчного канальця, яка підпорядковується кінетиці насищенія.В загальному , секреція білірубіну за допомогою мембран жовчного канальця при перенесенні білірубіну з плазми в жовч є ​​крок, який визначає скорость.Желчние кислоти, навпаки, сецернуючих допомогою іншої транспортної системи мембран жовчний канальців, в желчь.Поскольку при синдромі Дубіна-Джонсона має місце генетичний дефект транспортної системи мембрани жовчного канальця для секреції кон'югованого білірубіну та бромсульфалеина, то жовчні кислоти сецернуючих в жовч незалежно від мембрани канальца.Хотя жовчні кислоти використовують іншу транспортну систему, в порівнянні з кон'югованого білірубіну, в мембрану жовчного канальця, то обговорюється секреція білірубіну в жовч у вигляді змішаних міцел з жовчними кислотами, фосфоліпідами і холестеріном.Такім чином пояснюється секреція водорозчинних-

- 30 -

мого некон'югірованного білірубіну IXа в жовч, яка в

нормі становить менше, ніж 10% від загального білірубіну в печінці і при гемолітичній анемії може становити до 3% каналікулярного білірубінової секреціі.Поскольку некон'югованих білірубін розчиняється в жовчі, то цим пояснюється частота утворення білірубінові пігментних жовчних каменів при хронічному гемолізі.

У жовчних шляхах і в кишці сецерніруемий білірубінглюкуронід не всмоктується, але проходить через тонкий кишечник і гідролізується в термінальному відділі тонкої кишки і товстої кишки за допомогою бактеріальної по-глюкуронідази.Білірубін відновлюється бактеріями товстого кишечнику до уробіліногену і частково окислюється до уробіліну в фекаліях.Менее ніж 20% щодня утвореного в товстому кишечнику уробіліногену беруть участь у кишково-печінковому циклі: він всмоктується втонком кишечнику, транспортується в жовч, у той час як решта 10% перебувають у переферической циркуляції і потім виводяться в сечу (см.889). При гемолізі, гепатоцелюлярний захворюваннях печінки і при портосистемной шунт виведення уробіліну в сечі збільшується.

Біотрансформація - біохімія знешкодження в печінці.

Ендогенно і екзогенно вводяться речовини можуть в організмі чаловека внаслідок їх розчинності в ліпідах діяти токсіческі.Екзогенно вводяться ліпідорозчинним речовини в слизовій тонкого кишечнику можуть надходити з кров'ю в печінку і, залежно від печінкового кліренсу, брати участь в системній циркуляції і потрапляти в інші органи.Оні не можуть, як і ендогенні, ліпідорозчинним речовини, виділятися нирками, а після гломерулярної фільтрації внаслідок їх розчинності в ліпідах піддаватися в канальцях нирок зворотної дифузії.

Знешкодження (біотрансформація) ліпідорозчинним речовин досягається, як правило, у дві фази, за допомогою переведення їх у водорозчинні метаболіти.В фазі 1 знешкодженню піддаються ліпідорозчинним речовини окислювання, відновлення або гідролізу.Продукти реакції в фазі 1 знешкодження нерідко у фазі 2 піддаються реакціям кон'югаціі.Такім чином, виникають водорозчинні кон'югати,

- 31 -

які виділяються нирками або в желчь.Как правило, токсичні речовини проходять обидві фази знешкодження, ло того, як вони у вигляді кон'югатів елімінуються з організму людини.

За допомогою ферментативних реакцій фази 1, таких як окислення, відновлення або гідроліз, функціональні групи, такі як, наприклад, гідроксильні групи, переводяться в ліпідорозчинним состояніе.Важнейшая ферментативна система фази 1 знешкодження - це цитохром-Р450-монооксигеназна сістема.Она локалізується в ЕПР і складається з двох ферментів; НАДФН-цитохром-Р450-редуктази і цитохрому Р450.Окісленіе органічних сполук за допомогою цитохром-Р450-монооксигеназної системи як фази 1 знешкодження досягається за допомогою розміщення підлягає знешкодженню з'єднання на активному центрі цитохрому Р450.Цітохром-Р450 представляє собою містить гем фермент, який відповідальний за активацію кисню і приєднання кисневого атома в органічне з'єднання при утворенні гідроксісоедіненіе (ріс.34.14). Відбудовні еквіваленти поставляються НАДФН-цитохром Р450-редуктазою, причому НАДФН переводиться в НАДФ +. Таким чином, цитохром-Р450-монооксигеназної системи відіграє центральну роль не тільки при знешкодженні чужорідних речовин, але також і при біосинтезі стероїдних гормонів і жовчних кіслот.Вознікающіе таким чином гідроксильовані продукти фази 1 знешкодження можуть, нарешті, піддаватися реакцій кон'югації фази 2 знешкодження, наприклад, зв'язуванню із глюкуроновою (ріс.34.14).

З реакцій кон'югації при знешкодженні ендогенних (табл.34.4) і екзогенних речовин глюкуронування у людей є найважливішим процессом.Прі цієї реакції кон'югації за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази глюкуронова кислота від УДФ-глюкуронової кислоти переноситься на чужорідну речовину або ендогенна речовина (білірубін, жовчні кислоти, стероїдні гормони) при звільненні УДФ (12,54).

Оскільки кон'югати глюкуронової кислоти розчинні у воді, за допомогою глюкуронування, яке можливе як у печінці, так і поза печінки (53,56), елімінація ліпідорозчинним речовин стає можливим через нирки та жовч.

Біотрансформація при захворюваннях печінки.

- 32 -

У той час як рпи легкому гепатиті або при активності ферментів біотрансформації в печінці незначно відрізняються від контролів, у хворих з важким гепатитом і важким активним хронічним гепатитом або цирозом печінки спостерігається зниження цитохрому-Р450 в печені.Также активність УДФ-глюкуронілтрансферази жовчних кислот печінки людини знижується при цирозі печінки (56). З цієї причини при важких захворюваннях печінки, особливо, при цирозі печінки, метаболізм та елімінація ліків можуть бути значно поніжени.Прі захворюваннях печінки, тим не менш, змінюється не тільки біотрансформація медикаментів, але можуть також необоротно медикаменти ушкоджувати печінку.

Пошкодження печінки, викликані медикаментами.

Пошкодження печінки, викликані ліками, можуть бути многообразнимі.Можно розрізняти пряме, залежне від фази

ушкодження печінки, яке можна предусмотеть, і непредусматріваемое, залежне від дози, пошкодження печінки.

При прямих, що передбачаються, залежних від дози пошкодженнях печінки медикамент внаслідок біотрансформації перетворюється на токсичні метаболіти, які ковалентно зв'язуються з макромолекулярних складовими частинами клітин і, таким чином, ведуть до пошкодження печінки, ожиріння і некрозу.Прімером залежності від дози прямого передбаченого пошкодження печінки є інтоксикація парацетамолом.

При непрямому, невідповідному, залежному від дози пошкодження печінки у вигляді ліків метаболіт внаслідок біотрансформації в якості гаптену може ковалентно бути пов'язаний з білком, де метаболіт отримує антигенні властивості. Таким чином, може відбутися утворення антитіл. Повторне введення медикаменту може непередбачувано вести до некрозу печінкових клітин. Повторний некроз голотаном є прикладом такого виду ушкодження печінки. Під многоих випадках патофізіологія та біохімія виникнення індукованих ліками ушкоджень печінки не відомі. Хоча емпірична зв'язок між різними класами ліків і морфологічними проявами ураження печінки може й бути встановлена ​​(таб.34.5), існують значні перекриття в гістологічних зразках, викликаних ліками, які ушкоджують печінку

- 33 -

(38).

Фізіологія циркуляції печінки.

Постачання печінки кров'ю.

Печінка постачається кров через A.hepatica і V.portae. Найтонші розгалуження A.hepatica і V.portae закінчуються в синусоїда печінки, які без базальної мембрани утворюються з ендотеліальних клітин і купферовских клітин. За допомогою просвітів між ендотеліальними клітинами з величиною пір q 1-2 мкм речовини з молекулярною вагою до 25000 можуть дифундувати з синусоїдів у простір Дисса і таким чином омивати мікроворсинки синусоїдальної плазматичної мембрани гепатоцітов.Ета пористість синусоїда для перффузіі гепатоцитів має велике значення, оскільки в синусоїда має місце тільки невелике гемодинамічну тиск 2-3 мм.рт.ст. Від синусоїдів кров сприймається центральними венами, які після з'єднання з великими венами, здійснюють відтік крові через Vvhepaticae в v.cava inferior. Регулювання печінкової мікроциркуляції проводиться, головним чином, через артеріоли, тонус яких визначається гладкою мускулатурою під впливом нервових стимулів гормонів і метаболітів (13).

Портальна вена сприймає кров з тонкого кишечнику, селезінки, підшлункової залози і жовчного міхура (ріс.34.15).

A.hepatica, яка випливає з Truncus coeliacus, постачають печінку артеріальною кров'ю. Близько 70-75% кровотоку печінки проводиться за допомогою V.portae, в той час як на

А.hepatica падає 25-30% кровотоку. Оскільки потік крові в печінці становить від 100-130 мл/хв/100 г печінки, то кровотік через V.portae становить близько 1000 мл / хв .. Тиск у

A.hepatica приблизно відповідає аортальному тиску, у той час як тиск у ворітній вені складає між 6-10 мм рт.ст.. Тиск в синусоїда печінки лише незначно вище, ніж у найтонших печінкових венах і лежить приблизно на 2-4 мм рт.ст. вище тиску в печінкових венах. Висота тиску в портальній вені залежить, з одного боку, від регулювання подачі крові через мезентеріальні і спланхніческіе артеріоли і, з іншого боку, від внутрішньопечінкового опору. Тиск у A.hepatica володіє лише незначним воздейс-

- 34 -

твием на тиск у ворітній вені.

Насичення киснем крові A.hepatica відповідає тканинному в інших артеріях. Насичення киснем V.portae в критичному стані на 85% вище, ніж у периферичних венах, але значно знижується при харчуванні. Постачання печінки киснем виробляється в критичному стані майже на половину за допомогою A.hepatica і V.portae, причому, постачання киснем печінки ефективніше, ніж у багатьох інших органах.

Падіння тиску крові викликає авторегуляції постачання крові печінки таким чином, що опір судин артеріол A.hepatica падає, щоб таким чином тримати постійний кровотік печінки. Навпаки, при зниженні тиску у ворітній вені, ймовірно, підвищується внутрішньопечінкові портально-венозне опір падає і судини максимально розширюються.

У постачанні крові печінки залежить від взаємодії A.hepatica і V.portae, таким чином, зменшена подача крові через V.portae призводить до підйому подачі крові через A.hepatica. Навпаки, зменшений кровотік в печінці через A.hepatica корегують не через підвищення постачання кров'ю через портальну вену. Підвищення тиску в печінкових венах призводить через звуження малих артеріол до зменшення подачі крові через A.hepatica.

для визначення печінкового кровотоку застосовуються як прямі методи, наприклад, електромагнітне вимір потоку, яке виробляється у людей при хірургічного розтину живота, так і непрямі методи. Непрямі методи засновані на техніках для визначення печінкового кліренсу якого-небудь речовини (наприклад, індоціанового зеленого) по циркуляції або за визначенням індикаторних кривих розведення (9).

Патофізіологія портальної гіпертензії.

Тиск в портальній вені, якщо його визначати за різницею тисків між абсолютним портально-венозним тиском і інтраобдамінально виміряним системним венозним тиском (наприклад, вільним тиском у V.hepatica), складає 3-6 мм рт.ст. в горизонтальному положенні тіла.

Вимірювання тиску у ворітній вені.

Вимірювання тиску у ворітній вені може проводитися

- 35 -

прямо в системі ворітної вени або непрямо через вимірювання тиску крові в тому мемсте, що реагує на тиск у ворітній вені.

Пряме ізмернеіе тиск у ворітній вені може здійснюватись за допомогою пункції системи ворітної вени під час операції; за допомогою введення катетера в ворітну вену через розкриту V.umbilicalis або за допомогою черезшкірної транспеченочних пункції ворітної вени. Непряме визначення тиску у ворітній вені може здійснюватись за допомогою перкутанної пункції пульпи селезінки, можлива як і перкутанная пункція паренхіми печінки, а так само за допомогою вимірювання тиску в закритих печінкових венах.

При ізмерніі тиску в закритих печінкових венах (WHVP = wedged hepatic vein pussure) тиск вимірюється за допомогою катетера, який через праве передсердя вводиться по верхньої порожнистої вени до положення закриття в периферичної печінкової вени. Рідина усередині катетера, перекриває печінкову вену, утворює з кров'ю в печінковій вені, в синусоїда та ворітної вени безперервне простір, так що виміряний тиск у катетері відображає тиск в синусоїда печінки. Це тиск відображає за фізіологічних умов також тиск у ворітній вені.

За допомогою вводиться в печінкову вену, розмухуваного балонного катетра стає можливим виміряти за допомогою розмухуваного балона тиск у перекритою печінкової вені, а за допомогою нераздуваемого балона можна виміряти вільне тиск в печінковій вені.

За допомогою вимірювання тиску в перекритою вені можна визначити локалізацію перешкоди потоку, що призводить до портальної гіпертензії. При знаходженні перешкоди потоку перед синусоїдами печінки (наприклад, тромбоз воротьной вени) запірний тиск печінкової вени нормально, в той час як тиск у ворітній вені нормально (пренсінусоідально розташована портальна гіпертензія). При розгляді кровотоку в печінкових синусоїдах (наприклад, при алкогольному цирозі) запірний тиск в печінкових венах відповідає тиску у ворітній вені, так що підвищення запірного тиску в печінковій вені еквівалентно підвищенню тиску у ворітній вені (синусоидально обумовлена ​​портальна гіпертензія). При наявності постсінусоідального внутрішньопечінкового перешкоди

- 36 -

потоку заапорное тиск в печінкових венах може бути

менше, ніж тиск у ворітній вені, оскільки через межсінусоідальние з'єднання при вимірюванні запірного тиску в печінковій вені може відбуватися вирівнювання тиску (постсінусоідально обумовлена ​​внутрішньопечінкових обструкція). Якщо перешкода потоку локалізується після печінки, то все печінкові вени однаково піддаються впливу перешкоди потоку (наприклад, Pericarditis constrictiva), тому запірний тиск в печінковій вені підвищується еквівалентно тиску у ворітній вені (ріс.34.15).

Табл.34.6. Причини портальної гіпертензії відповідно з локалізацією перешкоди потоку

____________________________________________________________

Перед печінкою:

Тромбози

- Селезінкова вена

- Ворітна вена

Всередині печінки:

Пресінусоідально

- Вроджений фіброз печінки

- Вузликова регенерація

- Мієлопроліферативні захворювання

- Метастази в печінку

- Шистоматоз

Синусоидально

- Цирози

Постсінусоідально

- Захворювання, що супроводжуються закупоркою вени (синдром

Будд-Чіарі)

- Тромбози печінкової вени

- Венозний клапан печінкових вен

Після печінки:

- Перекриття каудальної вени печінки

- Pericarditis constrictiva

- Недостатність правого серця

Підрозділ портальної гіпертензії відповідно з локалізацією перешкоди потоку.

- 37 -

На основі локалізації перешкоди потоку портальна гіпертензія підрозділяється на предпеченочно, внутрипеченочном і постпеченочно зумовлену (табл.34.6).

Предпеченочно обумовлена ​​портальна гіпертензія.

Предпеченочно обумовлена ​​портальна гіпертензія обумовлена ​​обструкцією системи ворітної вени головним чином у формі тромбозу селезінкової вени. Причинами цих тромбозів можуть стати інфекції, панкреатити, пухлини, травми або гіперкоагулопатіі різного генезу. Артеріо-портальні венозні фістули (наприклад, зумовлені травмами або внутрішньопечінковим новоутвореннями) призводять переважно у вигляді підвищеного потоку крові в системі ворітної до портальної гіпертензії. При наявності предпеченочного обумовленої портальної гіпертензії підвищується тиск у ворітній вені (наприклад, вимір за допомогою пункції пульпи селезінки), в той час як запірний тиск у венах печінки лежить в межах норми. Клінічно спостерігають варикозу стравоходу і спленомегалія. Як правило, асцит спостерігається лише тоді, коли додатково мають місце пошкодження функції печінки, які супроводжуються зменшенням синтезу альбуміну. Тільки при наявності гострого тромбозу воротьной вени має місце раннє появи асциту (81, 82).

Внутрипеченочном обумовлена ​​печінкова гіпертензія

При наявності внутрипеченочном обумовленої портальної гіпертензії перешкода потоку знаходиться:

- У пресінусоідальних венах

- У самих синусоїдах

- У постсінусоідальних розгалуженнях печінкової вени.

Прототипом пресінусоідальних внутрипеченочном обумовленої портальної гіпертензії є закупорка малих портальних вен яйцями після інфікування Schistosoma mansoni або japanicum (69). Також вузлові регенерації печінки (наприклад, при синдромі Фелти, при склеродермії або після пересадки нирки) можуть стати причиною пресінусоідальной локалізованої портальної гіпертензії. Конгенітально-печінковий фіброз може стати причиною пресінусоідально розташованої пор-

- 38 -

ментальною гіпертензії, поряд з інфільтрації печінки у взаємозв'язку з мієлопроліферативні захворюваннями, з метастазами, при хворобі Ходжкіна або при саркоїдозі. Також причиною пресінусоідально локалізованої портальної гіпертензії може бути гепатопортальной фіброз при вініхлорідной хвороби працівників пластмасового виробництва при хронічній інтоксикації миш'яком і міддю або при гіпервітамінозі А. Пресінусоідально внутрипеченочном зумовлені портальна гіпертензія характеризується підвищеним тиском у ворітній вені при нормльном запірному тиску в печінковій вені, якщо причини цієї портальної гіпертензії не призводять до збільшення відкладень колагену в просторах Дисса і, отже, до синусоїдальної фіброзу. Клінічно спостерігаються варикозу стравоходу і спленомегалія.

Прототипом синусоидально внутрипеченочном обумовленої портальної гіпертензії є алкогольний цироз печінки, який розглядається в якості первинної причини портально-венозного підвищення тиску при алкогольному цирозі печінки в синусоидальном розташуванні колагену і, таким чином, у заподіянні шкоди інтерсінусоідальним васкулярних комунікацій (17). Синусоїдальна обструкція веде до еквівалентного підвищення портально-венозного тиску і запірного тиску в печінкових венах. Клінічно етопріводіт до утворення портально-системного колатерального кровообігу і дуже часто до розвитку асциту.

При постсінусоідально внутрипеченочном обумовленої портальної гіпертензії пошкоджується відтік крові за допомогою оклюзії внутрішньопечінкових вен. Ця форма портальної гіпертензії спостерігається при тромбозі внутрішньопечінкових вен (синдром Будд-Чіарі), при веноакклюзіонном захворюванні і при? клапанах печінкових вен (синдром Будд-Чіарі) можуть наступати у жінок при прийомі оральних контрацептивів, у хворих з поліцитемію, або при інших формах гіперкоагулопатій, а також при пухлинному здавленні печінкових вен. Клінічно спостерігається гепатомегалія, швидке неступленіе асциту і розвиток колатералей в системі ворітної вени.

Портальна гіпертензія при цирозі печінки призводить до пошкодження кровотоку в синусоїда. При деяких формах цирозу печінки, особливо при первинному біліарний цироз, а також при хворобі Вільсона, гемохроматозі і при

- 39 -

постгепатитних цирозі печінки, за виникнення портальної

гіпертензії додатково відповідальні просінусоідальние

компоненти. Також судинні з'єднання між найменшими

гілками A.hepatica і V.portae, які також можуть утворюватися при цирозі печінки, беруть участь у виникненні портальної гіпертензії і компенсують зменшений портальний відтік при цирозі печінки. Прямі з'єднання судин між маленькими портальними венами і печінковими венами при цирозі печінки можуть приводити до внутрішньопечінкового шунтами. Навпаки, шунти між гілками A.hepatica і Vvhepatica при цирозі печінки не спостерігаються (39).

Портальна гіпертензія при алкогольному ураженні печінки призводить до розташування колагенових фібрил у просторах Дисса зі збільшенням величини цих просторів. Тому синусоїди звужуються, в синусоїда підвищується опір потоку крові, відбувається утворення синусоїдальних обумовленої портальної гіпертензії. Оскільки коллагенація просторів Дисса спостерігається не тільки при алкогольному цирозі печінки, а також вже на ранніх стадіях алкогольного ураження печінки, може спостерігатися синусоидально внутрипеченочном обумовлена ​​портальна гіпертензія також без цирротической перебудови при алкогольної жирової печінки і алкогольному гепатиті. Також за допомогою збільшення обсягу гепатоцитів без фіброзу, некроз або утворення вузлів може бути обумовлено при алкогольному ушкодженні печінки портальною гіпертензією, таким чином, ригідна капсула печінки при збільшенні обсягу гепатоцитів підвищується у разі збільшення внутрішньопечінкового тиску (7). Зменшення величини печінки після гіспіталізаціі і припинення прийому алкоголю може, таким чином, привести до поліпшення тиску у ворітній вені при алкогольному ураженні печінки.

Постпеченочно обумовлена ​​портальна гіпертензія.

Значні захворювання, які гальмують відтік крові по венах печінковим, таким, як обструкція V.cava iferior проксимально від впадання легеневих вен, Pericarditis constrictiva або важка недостатність трикуспідального клапана, ведуть до виникнення картини, подібної з хворобою Будд-Чіарі з портальної гіпртензіей.

- 40 -

Застійна печінка.

При недостатності печінки з підвищенням тиску в правому передсерді також настає підвищення тиску в печінкових венах і центральних венах часткою пічне. Синусоїди розширюються особливо в області центрів часточок або в зоні 3 ацинуса печінки. Внаслідок зменшеного обсягу печінки зменшується подача кисню до печінки, як також венозний застій сильніше всього в центролобулярні областях або в зовнішній зоні ацинуса печінки. У се це може призводити до центролобулярні некрозом печінкових клітин і при хронічній трикуспидальной недостатності або Pericarditis constrictiva до цирозу застою.

Колатеральний кровообіг при портальній гіпертензії

Коллатеральной кровообіг, яке розвивається при портальній гіпертензії, залежить від розташування обструкції портально-венозної системи. При позапечінкові закупорці портальної вени утворюються додаткові колатералі, які при коллатеральном кровообігу не спостерігаються після внутрішньопечінкової обструкції системи портальної вени. За допомогою портовенограмми, а краще за все за допомогою спленопортографії можна уявити собі після введення контрастної речовини вираженість колатерального кровообігу при портальній гіпертензії.

Внутрішньопечінкових обструкція

(Цироз печінки).

При підвищенні тиску в короткій вені більше 10 мм рт.ст. настає освіта колатерального кровообігу за допомогою поаторного відкривання судин, які образут з'єднання портальної вени з V.cava superior або V.cava inferior. У той час як в нормі 100% портального кровотоку здійснюється через Vvhepaticae, при цирозі печінки лише 13% портального кровотоку проводиться через Vvhepaticae. Інша частина крові ворітної вени може протікати через такі сполуки судин (ріс.34.16):

1. Перетікання крові ворітної вени через V.coronaria ventriculi або Vv gastricae brevis до Vvoesophageae може приво-

- 41 -

дить до утворення в Plexus oesophageae субмукоідних

врікозов стравоходу і шлункових вен, а також варикозом

дна, близьких до кардії. Подальший відтік досягається через V.fzygos до верхньої порожнистої вени.

2. У анальної області за допомогою зворотного застою крові ворітної вени через V. mesenterica inferior і V.rectalis, що належать до Plexus rectalis може виникати геморой.

3. Реканалізація V.umbilicalis може призводити до потоку крові через вени живота чи пупок, що представляє собою з'єднання з верхньої та нижньої порожнистої венами. Сильно розширені, радіально розташовані по відношенню до пупка вени стінки живота ведуть до утворення "голови медузи".

4. Венозні з'єднання можуть розширюватися між дреніруемих системою портальної вени органами черевної порожнини в тих областях, де ці органи з'єднуються за допомогою дотику з ретроперітоніальним простором, діафрагмою або передньої бршной стінкою. Таким способом можуть утворюватися колатералі між поверхнею селезінки і діафрагмою, в ретроперітоніальном і передньою стінкою живота. Пошкодження розширених вен передньої бршной стінки внаслідок лапароскопії можуть виявитися причинами важких кровотеч.

5. Нарешті, на лівій стороні може утворитися спонтанний порто-ренальний шунт, у якому кров ворітної вени протікає прямо від V.lienalis або від вен діафрагми, підшлункової залози або від вен шлунка до V.renalis.

Внепеченочная обструкція

Якщо обструкція ворітної вени локалізується внепеченочном, то додатково можуть утворюватися колатералей, які перекриват обструкцію і проводять кров повз обструкції до воріт печінки. Ці колатералі включають в себе ворітної вени печінки і A.hepatica. Також можуть відкриватися V.umbilicalis і проводити кров від черевної стінки до лівої внутрішньопечінкової гілки ворітної вени.

Ускладнення портальної гіпертензії.

Оскільки, незважаючи на освіту колатерального кро-

- 42 -

вотока при портальній гіпертензії, як правило, тиск у

ворітної вени знижується неістотно і портальне тиск

передається на колатералі, то раннім осложнеіем портальної

гіпертензії є кровотеча з варикозних розширень

стравоходу. Подальшим ускладненням портальної гіпертензії може з'явитися освіта асциту (стр.887), розвиток портосистемной енцефалопатії (стр.893) гіперспленізм.

Спленомегалія.

Спленомегалія представляє собою більш часте наслідок портальної гіпертензії, причому селезінка ставати тим більше, чим ближче до селезінки знаходиться місце обструкції портальної системи. Спленомегалія при портальній гіпертензії у 35% виявляє ознаки гиперспленизма: тромбопения (<100000/мкл або <100 * 10 59 0 / л), у 20% хворих з цирозом печінки

з розширеннями стравоходу наблююдается лейкопенія (<4000/мкл

або <4 * 10 59 0 / л), у 15% і гемолітична анемія у приблизно

10%. Хоча механізм залишається неясним, але лейкопенія і тромбоцитопенія грунтується на підвищеній секвестрації клітин в селезінці. Клінічно виражений гіперспленізм може зажадати спленектомії, що в основному призводить до підвищення числа клітин, особливо тромбоцитів.

Кровотеча з варикозних розширень пірщевода.

Передумовою для розвитку варикозу стравоходу є портальна гіпертензія. Хоча варикозу стравоходу рідко кровоточать при портальному тиску нижче 12 мм рт.ст., але не существуетдостоверной кореляції між висотою запірного тиску у венах печінки і частотою настання кровотечі в варикозах стравоходу. Клінічні спостереження, тим не менш, показують, що у хворих з великими варикозу і високим портальним тиском виникає підвищена схильність до кровотеч з стравохідних варикозом. Приблизно у третини хворих з цирозом печінки з варикозом стравоходу спостерігається більш-менш рідкісні епізоди варикозних кровотеч, причому, задовільні критерії для пророкувань відсутні, будуть чи ні у таких хворих кровотечі з варикозом (16). В якості причини кровотечі з стравохідних варикозом можна прийняти підвищення тиску у ворітній вені з пос-

- 43 -

ледующім розривом варикозу (вибухова гіпотеза), а не кровотеча, що виникає внаслідок пошкодження варикозу (ерозивно гіпотеза).

Клінічні синдроми.

Асцит.

Головним чином відбувається розвиток асциту в тих випадках, коли:

1. підвищується внутрісосоудістое гідростатичний тиск і

2. падає внутрішньосудинне колоїдно-осмотичний тиск.

При цирозі печінки найбільш частою причиною асциту може виявитися, як внаслідок зменшення синтезу альбуміну, падіння внутрішньосудинного онкотичного тиску, а такжк внаслідок портальнойгіпертензіі підвищення тиску у венозних кінцях капілярного ложа судин нутрощів нутрощів, так що відбувається транссудация рідини (вміст білка в асциті становить <2.5 г (дл => 25 г / л) у вільній черевної порожнини. Важливу роль онкотичного тиску у виникненні асциту видно з того, що одна портальна гіпертензія без пошкодження печінки при тромбозі ворітної вени не пов'язані з асцитом. Як правило, концентрація альбуміну в плазмі становить близько 3 г / дл (30 г / л), що недостатньо для виникнення асциту портальної гіпертензії.

Асцит при цирозі печінки.

У патогенезі асциту при цирозі печінки слід звертати увагу на морфологічні зміни печінки з утворенням портальної гіпертензії і на обмеження можливості синтезу і метаболізму, а також на функціональні зміни нирок.

Печінкова лімфа.

Цироз печінки наводить внаслідок вузлових змін до порушень печінково-венозного відтоку крові і, отже, до збільшення продукції лімфи. Проникність синусоїдів підвищена, збільшення вмісту білка і лімфи в просторі Дисса і тканинних щілинах призводить до здавлення. субкапіллярние лімфатичні судини і лімфатичні судини воріт печінки розширюються, і потік ліфи в грудній протоці значно підвищується. Завдяки перевищення здатності грудної протоки

- 44 -

до проведення лімфи і внаслідок підвищення тиску в лімфатичних судинах лімфа накопичується перед капсулою печінки в черевній порожнині.

Функціональні зміни нирок.

При утворенні асциту внаслідок цирозу печінки затримуються натрій і вода, так що щоденне виділення натрію з сечею може знижуватися до 5 ммоль / день і менше. Хоча рівень натрію в сироватці може бути зниженим, але загальний зміст натрію в тілі підвищується, оскільки позаклітинний і позасудинна об'єм рідини підвищується. Для пояснення підвищеної затримки натрію обговорюються дві гіпотези:

1. гіпотеза "недонаполненія";

2. гіпотеза "перетікання".

При гіпотезі "недонаполненія", внаслідок цирозу печінки, завдяки високому тиску у ворітній вені відбувається перенаповнення селезінки, гіпоальбумінемія, секвестрація лімфи в черевну порожнину і первинна вазодилатація з утворенням артеріовенозного шунта і зменшенням ефективного циркулюючого об'єму плазми. Зменшення ефективно циркулюючого обсягу плазми має різні наслідки для нирок, які ведуть до збільшення тубулярної резорбції натрію і, таким чином, до збільшення затримки води: а) вторинний гіперальдостеронізм; б) підвищення активності симпатичних неравен; в) порушення метаболізму простагландинів у нирках; г) зміни в системі калікреїну-кініну; д) відсутність стимуляції атріального натрійуретичного фактора (?).

а) Зменшення ефективного обсягу плазми при цирозі печінки з зменшенням кровотоку в нирках стимулює утворення реніну в юкстагломерулярном апараті і вимагає, таким чином, збільшеного виведення антгіотензіна II в кров. Таким чином, надниркові залози підготовляються до збільшеного утворення альдостерону і його виведення у кров (вторинний альдостеронізм). Оскільки одночасно внаслідок пошкодження печінки альдостерон в печінці руйнується в меншому розмірі, то гіперальдостеронізм призводить до підвищеного накопичення натрію в дистальному канальці і, таким чином, до накопичення води, а також до підвищення секреції калію і схильності до гіпокаліємії.

б) У результаті зменшення ефективного обсягу плазми симпа-

- 45 -

тичні нервова система стимулюється до звільнення

норадреналіну, наслідком чого є нирковий звуження

судин і зменшення кровотоку через нирки з утворенням реніну і, таким чином, накопиченням натрію (71).

в) Оскільки простагландин Е2 має позитивним ефектом на нирковий кровообіг, то при цирозі печінки за підвищену ниркове накопичення натрію відповідальні порушення ниркового метаболізму простагландинів (48,59).

г) Не описана роль ниркового брадикініну та інших кінінів у модуляції кровотоку в нирках і, таким чином, у накопиченні натрію. Всі ці фактори, включаючи атріальний натрійуретичний фактор (70), можуть пояснювати підвищену накопичення натрію у зв'язку з гіпотезою "недонакопления" (ріс.34.17) (81).

На противагу гіпотезі "недонаполенеія", при підвищеній затримці натрію у разі цирозу печінки з портальною гіпертензією, вторинним наслідком зменшення ефективного обсягу плазми є, відповідно до гіпотези "перетікання", що нирковий накопичення натрію є первинною причиною утворення асциту, причому підвищене накопичення натрію веде до розширення обсягу плазми, що викликає появи асциту.

Патофізіологія гіпербілірубінемії

(Жовтяниця).

Оскільки білірубін утворюється при розпаді гема, він забирається з крові печінкою, в печінці коньюгіруется з глюкуроновою кислотою і у вигляді у вигляді коньюгированного білірубіну виділяється в жовч, а також при захворюваннях печінки з'являється знову в крові у великих кількостях (ріс.34.18), причому для виникнення гіпербілірубінемії пропонується 5 основних механізмів:

1. Надлишкова продукція білірубіну;

2. Зменшення поглинання білірубіну печінкою з крові;

3. Зменшення коньюгации білрубіна з глюкуроновою кислотою в печінці;

4. Порушення печінкової секреції коньюгированного білірубіну в жовч;

5. Підвищений зворотне виведення білірубіну з гепатоцитів та / або жовчних капілярів.

- 46 -

Нормальний рівень білірубіну в плазмі становить

0.3-1.0 мг / дл (5-17 мкМ / л) і у здорових людей структурно він предстваляет собою неконьюгированного білірубін. Якщо рівень у плазмі неконьюгированного білірубіну становить від 1 до 14 мг / дл (17-68 мкМ / л), то це є причиною гемолізу та / або порушень функцій печінки. Якщо рівень білірубіну переходить рівень 4 мг / дл (68 мкМ / л), то це є свідченням порушення функції печінки, незалежно від того, чи має місце одночасно гемоліз чи ні, оскільки максимально досяжна швидкість утворення білірубіну (8-кратна норма) не може призводити до появи більш високого рівня в плазмі неконьюгированного білірубіну ніж 3.5-4.0 мг / дл (60-68 ммоль / л) (4). Хоча при гострому гемолитическом кризі утворення білірубіну і, таким чином, рівень неконьюгированного білірубіну в плазмі перевершує значення 4 мг / дл (68 мкмоль / л) (наприклад, при серповидноклеточной анемії або при пароксизмальній нічний гемоглобинурии).

Некон'югованих гіпербілірубінемія. Некон'югованих гіпербілірубінемія може спостерігається

при:

1. зрослу освіту білірубіну внаслідок гемолізу або неефективного еритропоезу;

2. при порушенні поглинання білірубіну печінкою;

3. при порушенні кон'югації білірубіну в печінці.

Підвищене утворення білірубіну.

Підвищене утворення білірубіну може мати місце при гемолізі або при, так званої, шунтовий билирубинемии.

Гемоліз. У нормі щодня руйнується близько 1% циркулюючого об'єму крові (близько 50 мл) і, таким чином, близько 7 г гемоглобіну. Оскільки з 1 г гемоглобіну, то при фізіологічних умовах щодня з гемоглобіну утворюється приблизно 250-300 мг білірубіну (78). Завдяки причин, описаних вище, підвищене утворення білірубіну в плазмі при гемолізі незначно. Хоча для гемолітичної жовтяниці підвищення некон'югірованного білірубіну є характерним, також концентрації кон'югованого білірубіну (<15% загального білірубіну в плазмі) у сироватці підвищується. Це може об'єк-

- 47 -

ясняется чи одночасним порушенням функції печінки або при

гемолітичному кризі можна пояснити тим, що кількість

наявного білірубіну перевершує максимум жовчного транспорту для кон'югованого білірубіну в печінці. Збільшений некон'югованих білірубін може мати місце також при розпаді гематом, наприклад, після важкого інфаркту легень або після травми.

Шунтова гіпербілірубінемія.

Частина добового обороту відбувається не з розпаду гемоглобіну чистих еритроцитів, а чи ін печінки (за допомогою расрпада гема або гемопротеинов) або з кісткового мозку (за допомогою розпаду гема, який не використовується для еритропоезу або за допомогою розпаду незрілих кліті червоного ряду). Це, так званий, "рано маркований" білірубін (шунтовий білірубін) (72) може складати до 25% щоденного обороту білірубіну, причому 22% падає на печінку в якості джерела білірубіну і тільки 3% на кістковий мозок внаслідок неефективного еритропоезу.

При деяких хворобах, як таласемія, перніціозна анемія, або вроджена ерітропоетіческая порфірія або при більш рідкісною ідіопатичною дізерітропоетіческой жовтяниці може зростати неефективний еритропоез, так що збільшений розпад незрілих клітин еритропоезу може призводити до збільшеному утворенню "рано маркованого" білрубіна з підвищенням некон'югірованного білірубіну в сироватці ( шунтовая гіпербілірубінемія). Не тільки підвищена продукція білірубіну є причиною підйому некон'югірованного білірубіну в крові, а також порушення поглинання білірубіну печінкою і порушення кон'югації білірубіну є причинами хронічної некон'югованій гіпербілірубінемії.

Порушення поглинання печінкою білірубіну.

Хоча численні медикаменти можуть взаємодіяти в печінці з білірубіном в процесі поглинання, найбільш частим порушенням поглинання білрубіна в печінці є синдром Жильберта.

Синдром Жильберта (юнацька переміжна жовтяниця). Цей синдром характеризується легкої, хронічно-переміжною доброякісної некон'югованій гіпербілірубінемія-

- 48 -

їй без білірубінурія і без ознак захворювання печінки (34).

Частота цього синдрому становить 3-7%, причому, чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. Жовтяниця виявляється під час 2-го або 3-го десятиліття життя. Тільки у 30%, виникає жовтяниця, і часто некон'югованих гіпербілірубінемія спостерігається тільки у зв'язку з обмеженнями харчування, наприклад, після операцій. Гістологія печінки, за винятком схожого з липофусцином пігменту, не виявляє будь-яких аномалій. Концентрації некон'югірованного білірубіну в плазмі, як правило, лежать нижче 6 мг / дл (103 ммоль / л) і в багатьох випадках навіть нижче 3 мг / дл (51 ммоль / л), вони щодня зазнають коливань. Для синдрому Жильбера характерний незрозумілий підйом некон'югірованного білірубіну в 2-3 рази після тривалого голодування протягом 48 годин (90).

Внутрішньовенна ін'єкція нікотинової кислоти (50 мг), яка конкурує за поглинання білірубіну печінкою (28) і також те порушує зв'язуванню із глюкуроновою білірубіну, приводить у хворих з синдромом Жильбера до 2-3-х кратного підвищення некон'югірованного білірубіну вплазме. Функціональні тести печінки, включаючи рівень жовчних кислот у сироватці, зазвичай нормальні, за винятком легкої порушення кліренсу бромсульфаміна і індоціанового зеленого. Причина підвищення некон'югірованного білірубіну в сироватці при синдромі Жильбера полягає в дефекті печінкового поглинання білірубіну в печінці, оскільки при такому синдромі відзначається зниження активності білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази (79).

Порушення печінкової кон'югації білірубіну.

На додаток до синдрому Жильбера існують ще два інших вроджених захворювання, при яких некон'югованих білірубін у плазмі підвищується або внаслідок повного нестачі білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази (синдром Криглера-Наджара I типу) або внаслідок зменшеної активності цього ферменту (синдром Криглера-Наджара II типу) .

Фізіологічна жовтяниця новонароджених.

Майже у кожного новонародженого виявляється між 2-м і 5-м днем ​​життя фізіологічну перехідну некон'югованих гипербилирубинемию, оскільки у плода має місце перехід білірубіну через плаценту, після народження немовля

- 49 -

повинен сам звільнятися від білірубіну допомогою глюкуронування. Оскільки білірубін-УДФ-глюкуронилтрансферазой тільки через кілька днів після народження виявляє повну активність, то після народження, зазвичай, білірубін наростає до 5 мг / дл (85 мкмоль / л). Якщо у новонароджених одночасно спостерігається гемоліз, то це супроводжується підвищенням некон'югірованного білірубіну в базальні ганглії мозку, і, таким чином, до ядерної жовтяниці.

Синдром Криглера-Наджера I типу (врлжденная негемолітична жовтяниця) (19) характеризується повним арожденним відсутністю білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази при ще нормальної функції печінки, причому, такде обговорюється питання про зміни в ендоплазматичному ретикулума і, таким чином, про відсутність активності наявної білірубін- УДФ-глюкуронілтрансферази (63). З цієї причини у таких хворих в печінці не виявляється білірубінглюкуронід; відповідно до чого в жовчі не з'являється білірубін, з цієї причини утворюється безбарвна жовч. Некон'югованих білірубін в сироватці підвищується до 18-50 мг / дл (310-850 мкмоль / л), так що, як правило, ці новонароджені, незважаючи на фототерапію протягом 1-го року життя умерает внаслідок ядерної жовтяниці.

При синдромі Криглера-Наджара типу типу II, на відміну від типу I, не не виявляється відсутності активності білірубін-УДФ-глюкуронілтрансферази, тільки деяке її зменшення. Тому картина заболевнаія виражена не так важко; концентрації в сироватці некон'югірованного білірубіну лежать між 6 і 22 мг / дл (103-376 мкмоль / л), як правило, відсутні неврологічні симптоми. При лікуванні барбітуратами внаслідок індукції білірубін-УДФ-глюкуронілтрансфкрази Може мати місце різке падіння некон'югірованного білірубіну в плазмі до значення 4 мг / дл (68 мкмоль / л).

Кон'юговані гіпербілірубінемія. Кон'юговані гіпербілірубінемія може бути обумовлюються

лена спадково, але вона перш за все характерна для набутих захворювань печінки.

Спадкові печінкові порушення секреції кон'югованого білірубіну.

До найважливіших спадковим жовчним порушень секреції

- 50 -

в печінці для кон'югованого білірубіну відносяться:

1. синдром Дабін-Джонса;

2. синдром Ротора.

Синдром Дабін-Джонса (хронічна ідіопатична жовтяниця) (22) характеризується м'якою, доброякісної, хронічно-переміжною жовтяницею з кон'югованій гіпербілірубіненміей, білірубінурія і дуже часто відкладенням чорного пігменту в клітинах печінки. Чорна забарвлення печінки зумовлена ​​відкладенням пігменту переважно в гепатоцитах, а також у незначній мірі в купферовских клітинах. Цей пігмент обумовлений відкладенням в лізосомах полімерних метаболітів адреналіну (88), оскільки жовчний екскреція метаболітів адреналіну порушена.

Гипербилирубинемия може мати місце при народженні, в пубертатному періоді, або після 20 років, причому концентрація білірубіну в сироватці становить менше 5 мг / дл (85 мкмоль / л). Гипербилирубинемия характеризується переважанням кон'югованого білірубіну, переважають білірубіндіглюкуроніди (74), але також спостерігається підвищення некон'югірованного білірубіну. Підвищення частки некон'югірованного білірубіну в плазмі відображає падіння кліренсу білірубіну плазми та / або зменшення печінкової декон'югації білірубінглюкуроніда (35).

Час життя еритроцитів і звичайні тести функції печінки, як правило, нрмальни. Навпаки, жовчна секреція кон'югованого білірубіну та бромсульфолеіна (ВSР) сильно обмежені. Оскільки жовчна секреція рентгенівських контраствних також порушена, то при оральної холіцістографіі, як правило, жовчний міхур не видно (36).

За зменшення біліарної секреції кон'югованого білірубіну, бромсульфалеина і рентгеноконтрастних речовин в жовчний міхур синдром Дубін-Джонса розглядається як первинний дефект транспорту органічних аніонів в області мембран жовчних канальців внаслідок аномалії транспортних білків.

Синдром Ротора (75) характеризується хронічною флуктурірующей помірної кон'югованій гіпербілірубінемією (концентрація білірубіну 2-5 мг / дл (34-85 мкмоль / л) в юнацькому віці і на відміну від синдрому Дубін-Джонсона не виявляє при функціях відкладень пігментів (таб.34.7) . У последующейм при синдромі Ротора, на відміну від синдрому Дубін-Джон-

- 51 -

сона, представляється можливим виявлення жовчного міхура з

допомогою контрастних речовин. Плазмовий кліренс внутрішньовенно

введеного бромсульфалеина і індоціанового синього уповільнений,

але на відміну від синдрому Дубін-Джонсона не відбувається рефлексу кон'югованого бромсульфалеина і нового підвищення бромсульфалеина в крові протягом 90 хвилин після ін'єкції барвника. В якості причини синдрому Ротора, - який, як і у випадку синдрому Дубін-Джонсона - успадковується аутосомально рецесивно, приймається дефект печінкового поглинання білірубіну та інших органічних аніонів.

Гіпербілірубінемія при гепатоцелюлярної жовтяниці

При захворюваннях печінки з дифузними змінами паренхіми печінки, при гепатиті або при цирозі печінки, переважно у плазмі збільшується кон'югований білірубін, хоча також підвищується і некон'югованих білірубін, оскільки може бути складно печіночне виведення некон'югірованного білірубіну. Підвищення кон'югованого білірубіну в плазмі при гепатоцелюлярний захворюваннях грунтується, мабуть, на порушенні біліарного виведення з регургітацією кон'югованого білірубіну з гепатоцитів в плазму, причому механізм переходу білірубіну в плазму неясний (79).

Гіпербілірубінемія при холестазі.

Під холестазом розуміють порушення в секреції жовчі, викликані або механічної обструкцією потоку жовчі (запірна жовтуха: внутрішньопечінкових і / або внепеченочная билиарная обструкція) або на рівні гепатоцитів у зв'язку з каналікулярного локалізованим освітою жовчі (внутрішньопечінковий холестаз без обструкції) (68,76).

Гіпербілірубінемія при застійній жовтяниці (внутрішньопечінкових і / або внепеченочная билиарная

обструкція).

Внепеченочная билиарная обструкція, яка може бути викликана застоєм різного генезу (жовчний камінь, пухлина, запальна інфільтрація жовчних шляхів, захворювання жовчних шляхів, захворювання підшлункової залози і т.д.) між сосочком і печінковим протокою, характеризується підвищенням

- 52 -

лужної фосфатази, гама-глютамінатранспептідази, жовчних

кислот, також головним чином концентрації Ig A, холестерину

і ліпопротеїнів у сироватці. При ізольованому перекритті

печінкового протоку не виникає жовтяниця, оскільки виділення білірубіну забезпечується через інший печінковий протік. При закупорці загального печінкового протоку, Ductus choledochus або сосочка, в сироватці підвищується кон'югований білірубін, але причому неясно, чи підвищений рівень білірубіну в сироватці обумовлений рефлексом кон'югованого білірубіну через мембрану синусоїдів гепатоцитів та / або має місце парацеллюлярний шлях через розриви жовчних канальців допомогою зворотного потоку в плазму. При більш тривалій затримці відтоку жовчі пошкодження печінки веде до поразки поглинання гепатоцитами і кон'югації білірубіну, так що в плазмі може підвищуватися некон'югованих білірубін.

При внутрішньопечінкової жовчної обструкції спостерігається тільки жовтяниця з підвищенням кон'югованого білірубіну в сироватці, якщо лстальние печінкові шляху не в змозі компенсувати місцеве жовчний накопичення. Це має місце, наприклад, при вираженому метастазуванні печінки, при склерозуючому холангіті або при внутрішньопечінкової атрезії жовчних ходів.

Внутрішньопечінковий холестаз без жовчної обструкції виникає на рівні гепатоцитів, в результаті чого відбуваються порушення канальцевої жовчної секреції (стр.876). Патофізіологія виникнення внутрішньопечінкового холестазу складна і може бути локалізована на кожній стадії утворення жовчі від поглинання жовчних кислот гепатоцитами до секреції надходять у жовч речовин через мембрану жовчного канальця. Хоча внутрішньопечінковий холестаз при жнлтухе веде до накопичення кон'югованого білірубіну в сироватці, існують патомеханізми, яких ведуть до жовтяниці, але до цих пір невідомі, і причини їх вельми різноманітні.

Медикаменти являють собою найбільш часту причину внутрішньопечінкового холестазу (92), причому, за винятком індукованого естрогенами холестазу, патомеханізми лікарської жовтяниці багато в чому невідомі. Естрогени призводять допомогою зміни складу ліпідних мембран через пошкодження транспортної функції канальців до внутрішньопечінкового холестазу (20). Після 7-го тижня вагітності, головним обра-

- 53 -

зом у 3-му триместрі, може наступати ідеопатіческій рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз вагітності, який характеризується невеликою гіпербілірубінемією до 6 мг / дл (103 мкмоль / л), але несно: подібний чи його механізм з механізмом викликаного естрогенами холестазу.

Доброякісний ідіопатичний рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз вагітності слід відрізняти від гострого ожиріння печінки при вагітності, що буває рідко, це ускладнення настає в останньому триместрі вагітності і дуже часто закінчується летально. При останньому захворюванні невідомого генезу мають місце гістологічні важкі пошкодження паренхіми печінки.

Печінкова енцефалопатія (печінкова кома) - недостатність печінки.

Поняття "печінкова енцефалопатія (печінкова кома)" включає в себе всі неврологічні і психічні прояви порушеної функції мозку, які можуть настати у зв'язку з важким гострим або хронічним захворюванням Печеник або внаслідок обходу печінки за допомогою освіти портосистемной анастомозами (Портосистемна енцефалопатія). Тому, можна прийняти класифікацію, не дивлячись на різні етіологічні фактори печінкової енцефалопатії при гострих порушеннях функції печінки і пріціррозе печінки з або без хронічного портально-системного анастомозу.

Печінкові енцефалопатії при гострих нврушеніях функції печінки

Гостре порушення функції печінки може наступати як ускладнення при багатьох захворюваннях печінки. гострий вірусний гепатит, гостре ожиріння печінки при вагітності, гепатит, викликані галотаном, парацітомолом або іншими медикаментами, отруєння мухомором або синдром Рейє (виражена жирова інфільтрація печінки, в основному у дітей внаслідок вірусних інфекцій) можуть також призводити до гострого порушення функції печінки, як кардіальна декомпенсація (особливо при цирозі печінки) або важких хронічних захворюваннях печінки. Тому, гостре ураження функції печінки характеризується як синдром різного генезу, який виявляється клінічно не тільки по проявах печінкової енцефалопа-

- 54 -

тии. Синдром гострого поражаніе печінки може мати місце

внаслідок ушкоджень гепатоцитів також з жовтяницею, асцитом, лихоманкою, а також з серцево-легеневі проявами недостатності. Хворі виявляють дуже часто кровотечі - також унаслідок недостатнього синтезу факторів згортання крові - у верхньому шлунково-кишковому тракті. Швидке зменшення величини печінки свідчить про масивний расплавлении печінки. Виникає небезпека гіпоглікемії, оскільки інсулін в печінці руйнується недостатньо, і накопичення глікогену і глюконеогенез печінки пошкоджені. Може виявлятися "Foefor hepaticus", солодкуватий запах видихуваного повітря. Він веде походження з кишкового тракту, і обумовлений метилмеркаптаном, продуктом мікробного розпаду метіоніну, який містить у видихуваному повітрі. Лабораторно-хімічно гостре ураження функції печінки в ранній фазі характеризується сильним підвищенням трансаміназ, GLDH, ЛДГ, білірубіну. Псевдохолінестераза внаслідок довгого часу напівжиття (21 день) при гострому ураженні печінки внаслідок гепатиту знижується незначно або залишається нормальною, при гострому ураженні печінки внаслідок цирозу сильно зменшується. Фактори згортання II, V, VII і X зі своїми значеннями часу напівжиття значно знижені. Зміна електролітів характеризуються гіпокаліємією і гипокальциемией, зміни кислотно-лужної рівноваги характеризуються алкалозом (ураження функції печінки при цирозі печінки), а також ацидозом (ураження функції печінки при гепатиті). Підвищення рівня альфа1-фетопротеїну в крові може свідчити про регенерацію клітин печінки.

Клінічні прояви печінкової енцефалопатії.

Синдром печінкової енцефалопатії характеризується змінами лічості зі зменшенням здібностей пам'яті, порушенням свідомості, порушеннями моторики і змінами лабораторних параметрів. Моторні нарушеніея виявляються зі зміни збудливості м'язів, яка може проявлятися від гіперрефлексії до арефлексии. Особено типовим проявом є тремор, який проявляється у витягнуто дорзально рук з розчепіреними пальцями. Відповідно ступенем тяжкості печінкової енцефалопатії розрізняють 4 стадії коми, які нарас-

- 55 -

тануть від легкої стомлюваності, зменшення ступеня реакції і

сонливості (стадія коми I) до безрефлексного стану, коли немає реакції на біль (стадія коми IV). Визначення стадії коми важливо в прогностичному відношенні.

Патогенез печінкового енцефалопатії.

Патогенез печінкового енцефалопатії невідомий, причому цей синдром характеризується метаболічними порушеннями, оскільки неврологічна симптоматика може бути повністю оборотною. За патогенез печінкової енцефалопатії відповідальні: 1. необезврежіваемие в печінці продукти метаболізму; 2. освіта помилкових нейротрансмітерів і 3. зросле освіта нормальних нейротрансмітерів.

Печінкова енцефалопатія внаслідок необезврежіваемих печінкою продуктів метаболізму.

До речовин, які при захворюваннях печінки знешкоджуються неповністю, і відповідальні за виникнення печінкової коми, можуть бути зарахованим: меркаптан, низькомолекулярні жирні кислоти, які утворюються внаслідок бактеріального розпаду нерезорбіруемих жирів у кишечнику, при недостатності печінки і / або наявності портосистемной анастомозами внаслідок недостатнього знешкодження потрапляють в периферичну циркуляцію і в центральну нервову систему, де надають нейротоксична вплив, механізм такого впливу не ясний.

Роль аміаку при печінковій енцефалопатії.

У кишечнику щодня з білків, що надходять з харчуванням, щодня утворюються 4 г аміаку, аміак утворюється також при розпаді глутаміну і сечовини (бактеріальними уреазу). Після кишкового всмоктування відбувається остаточне знешкодження аміаку в печінці, де іони амонію залучаються до цикл сечовини (см.ріс.34.5) і сечовини виводиться через нирки.

При захворюваннях печінки знешкодження аміаку в печінці обмежена внаслідок зменшення синтезу сечовини при зниженні активності ключового ферменту циклу сечовини. З іншого боку, гіперамоніємія (амоній = сума іонізованого NH 43 0 і іонізованого NH 44 5 + 0) може посилюватися, особливо

- 56 -

при ціррогзе печінки також внаслідок окольного течії багата аміаком крові ворітної вени повз печінки через портосистемной анастомози. Аміак проходить через гематоенцефалічний бар'єр в головний мозок. Наявна при цирозі печінки тенденція до алкалозу сприяє переходу аммака через гематоенцефалічний бар'єр у мозок, оскільки алкалоз призводить до зрушення рівноваги дисоціації:

NH 43 0 + H 5 + 0 = NH 44 5 +

в напрямку недиссоциированной аміаку і недиссоциированной аміаку легше проходить через клітинні мембрани. Якщо значення рН в мозку менше, ніж у крові й в лікворі, то амоній проникає в тканину мозку.

Участь аміаку в патогенезі печінкової енцефалопатії випливає з його підвищених концентрацій у крові та лікворі, причому патомеханізм токсичності аміаку для мозку досі однозначно не з'ясовано (49). Тимчасове знешкодження аміаку в мозку досягається таким чином, що в астроцитах з глютамат внаслідок дії глютамінсінтетази утворюється глютамина (ріс.34.19). Утворений в астроцитах глютамін може або виводитися в кровотік в обмін на інші іони амонію, наприклад, ароматичні амінокислоти, або з астроцитів переходить внейрони. Тут відбувається отщіпленіе аміногрупи за допомогою ферменту глютамінази. Виникає глютамат переходить в якості нейротрансмитера в синаптичну щілину або переводиться в гама-аміномасляної кислоти (ГАМК), яка, зі свого боку, також є нейротрансмитером (30).

На основі знешкодження аміаку в мозку токсичний вплив в мозку при гіперамоніємії пояснюється тим, що пул глютамата в мозку знижується (ріс.34.20); це може мати зворотний вплив на забезпечення енергією мітохондріями мозку через комплексний обмін метаболітів. З іншого боку, це відбувається за допомогою збільшеного освіти глутаміну і збільшеного припливу амінокислот в ЦНС, оскільки глутамін забезпечує обмін амінокислот плазми через гематоенцефалічний бар'єр у напрямку крові. Оскільки при цирозі печінки в плазмі домінують ароматичні амінокислоти, таким чином, настає збільшений приплив ароматичних амінокислот у мозок, які метаболізуються до помилкових нейротрансмітерів (ріс.34.20) (23).

Крім того, утворюються з лактулази / лактітола кислоти

- 57 -

мають вплив на число мікробів і вироблення ними аміаку.

Печінкова енцефалопатія внаслідок утворення помилкових нейротрансмітерів

Оскільки при цирозі печінки в сироватці спостерігається зміна амінокислотного спектру з підвищенням ароматичних амінокислот (фенілаланін, тирозин і триптофан) і зниження вмісту розгалужених амінокислот (лейцин, ізолейцин і валін), то такий баланс амінокислот представляє собою видатний чинник у патогенезі печінкової енцефалопатії (стр.871 ). Оскільки розгалужені і і ароматичні амінокислоти конкурують за загальну транспортну систему гематоенцефалічного бар'єру, то при хронічних захворюваннях печінки в плазмі підвищується зміст зазначених раніше ароматичних амінокислот (фенілаланін, тирозин і триптофан), які беруть участь у мозку в обміні на глютамін (ріс.34.20). У ЦНС фенілаланін гальмує тирозин-3-монооксигеназ, так що шлях синтезу нормальних трансмітерів допаміну і нормадреналіна блокується. Фенілаланін і тирозин замість цих трансмітерів переходять в помилкові трансмітери фенілетаноламін і октопамін. Дія октопамін при нейротрансмісії становить лише п'яту частину від дії норадреналіну. Таким чином, помилкові нейротрансмітери призводять до неправильної нейротрансмісії і таким чином обумовлюється печінкова енцефалопатія (26).

Як терапевтичного наслідки цієї гіпотези виникнення печінкової енцефалопатії успішно запропоновано внутрішньовенне введення розгалужених амінокислот для лікування печінкової коми (27). Дія вбачається в тому, що вводяться розгалужені амінокислоти конкурують за загальну транспортну систему гематоенцефалічного бар'єру з підвищеним при цирозі печінки ароматичними амінокислотами і, отже, гальмують утворення помилкових нейротрансмітерів.

Печінкова енцефалопатія внаслідок збільшеного утворення нормальних нейротрансмітерів

Нормальні нейротрансмітери, які можуть внаслідок підвищення їх концентрації в ЦНС брати участь у патогенезі печінкової енцефалопатії, представлені серотоніном і ГАМК.

Оскільки при хронічних захворюваннях печінки рівень

- 58 -

ароматичної амінокислоти триптофану в сироватці підвищується

і вона у великих кількостях проходить через гематоенцефалічний бар'єр, то триптофан в якості вихідного субстрату для нейротрансмітера серотоніну в тканини мозку і, таким чином він стає відповідальним за патогенез печінкової енцефалопатії.

Інгібіторної діючий нейротрансміттер ЦНС, ГАМК, утворюється в кишечнику мікроорганізмами (наприклад, Eschtrichia coli) за допомогою декарбоксилювання з глюмате і може при недостатності печінки внаслідок зменшеного ниркового кліренсу через гематоенцефалічний бар'єр надходити в ЦНС у великих кількостях. У мозку при недостатності печінки передбачається велика кількість рецепторів для інгібіторної чинного нейротрансмітера ГАМК. Таким чином змінюється неуротрансіссія в ЦНС, і, отже, таким чином може обговорюватися патогенетична роль ГАМК у синдромі печінкової енцефалопатії (41) (ріс.34.20).

Взаємодії захворювань печінки з іншими органами.

Захворювання печінки і шкіра.

Шкіра при хронічних заболеиваніях печінки показує такі характерні зміни, як судинна павутина, біла плямистість, або ерітема рук.

В областях венозного відтоку V.cava superior можуть спостерігатися на шкірі, особливо на обличчі, потилиці, в області ший, на тильних сторонах кистей і передпліч, так звані S (?) (Cтр.115 ракопіс.текста), тобто судинні павутини. Судинні павутини складаються з центральної артеріоли, з якої радіально відходять дрібні відгалуження судин. На слизових також судинні павутини, як правило, не спостерігаються. При поліпшенні функції печінки судинні павутини зазнають зворотного розвитку, при прогресуванні захворювання печінки вони виникають знову. Ці судинні павутини особено часто спостерігаються при алкогольному цирозі печінки, але вони також приходять при вірусному гепатиті.

Білі плями на шкірі в деяких випадках спостерігаються при гепатиті. Центром цієї плями може бути починається судинна павутина. Нарешті, при цирозі печінки відносно часто спостерігається еритема долонь.

- 59 -

Причиною цих змін шкіри невідома, хоча вони спостерігаються у взаємозв'язку з яких місце при цирозі печінки синдромом гипердинамический циркуляції кровообігу, яка характеризується підвищеним хвилинним об'ємом серця, збільшенням обсягу крові, зменшеним артеріальним тиском і укороченим часом циркуляції. Патогенез цієї гиперкинетической циркуляції невідомий; обговорюється можливість відкриття прекапілярних артеріовенозних анастомозів за допомогою таких вазоактивних речовин, як гістамін і брадикінін.

Захворювання печінки та ендокринна система.

Печінка відіграє важливу роль у метаболізмі гормонів, оскільки вона сприймає гормони за допомогою специфічних гормональних рецепторів, метаболізує їх і активує допомогою сульфатування.

Підвищений рівень бета-меланоцит-стимулюючого гормону (бета-МСГ) відповідальний за гіперпігментацію, яка спостерігається у хворих з хронічними захворюваннями печінки, особливо при портальній гіпертензії, хоча всеосяжні дослідження патофізіології цього гормону при захворюваннях печінки до цих пір не виконані.

Ось "гіпоталамус-гіпофіз-гонади" при захворюваннях печінки: в області гіпоталамуса знаходяться рецептори статевих стероїдних гормонів, які реагують на зміни функцій гонад, через циркулюючі андрогени і естрогени з модуляцією рилізинг-фактора лютенизирующего гормону, який у гіпофізі відповідальний за зв'язування та звільнення гонадотропного гормону. Ці гонадотропні гормони відповідальні у чоловіків за утворення стероїдних андрогенів (наприклад, тестостерону) і сперматогенезу. Нормальні яєчка також продукують незначна кількість естрогенів, основна частина естрогену в плазмі чоловіки відбувається з не гонадального метаболізірованія надниркових андрогенів. Естрогени, як і андрогени, сульфотіруются в печінці і глюкуроніруются і виділяються з жовчю і з сечею.

При захворюваннях печінки спостерігаються зміни у функції осі "гіпоталамус-гіпофіз-гонади" (87).

При алкогольних пошкодженнях печінки в чоловіка спостерігається гіпогонадизм з порушеннями спераматогенеза і зниженням рівня тестостерону плазми; особливо знижується свобод-

- 60 -

ний, тобто незв'язаний з білком тестостерон, внаслідок підвищення концентрації в плазмі глобулінів, які зв'язують статеві гормони.

У цьому взаємозв'язку розглядається фемінізація з утворенням гінекомастії, оскільки ці хворі, крім усього іншого, виявляють підвищений рівень естрону та пролактину у плазмі. Підвищений рівень естрону в плазмі, спостережуваний з одного боку, при алкогольному цирозі печінки, пояснює підвищення синтезу естрону з андростендіону. З іншого боку, після жовчної секреції интестинальной резорбіруемий естрон потрапляє в системну циркуляцію повз печінки завдяки наявності колатералей. Утворені в наднирниках андрогени, як, наприклад, андростендіон, також піддається біліарної секреції і кишкової реабсорбції. Після кишкової реабсорбції внаслідок наявності колатералей вони проходять повз печінки і периферичних перетворюються в естрогени. таким шляхом і на основі збільшення числа рецепторів естрогенів в тканини печінки може бути пояснена фемінізація чоловіків при алкогольному цирозі печінки.

Альдостерон в якості найважливішого мінералкортікоіди надниркових залоз при декомпенсованому захворюванні печінки внаслідок стимуляції ангиотензином II в рамках активування ренін-ангіотензинової системи виділяється у великій кількості (вторинний гіперальдостеронізм) (стр.888). Підвищена секреція альдостерону призводить до ниркової затримці натрію і води і до збільшення асциту. терапевтично для лікування асциту продовжений антагоніст альдостерону спіронолактон.

Захворювання печінки і нирок.

Відмова нирок при гепатобіліарні захворюваннях може наступати як внаслідок первинного захворювання нирок або у взаємозв'язку з шкідливими впливом, яке пошкоджує як нирки, так і печінка (наприклад, інфекція при хворобі Вайля, інтоксикації ССl 44 0). У більшості випадків розвивається прог-

ресивному недостатність нирок у хворих з важкими захворюваннями печінки як наслідок прогресуючої недостатності печінки, в таких випадках говорять про гепаторенальном синдромі.

Гепаторенальний синдром.

Гепаторенальний синдром визначається як недостатність-

- 61 -

ність нирок, яка настає у хворих із захворюваннями пе-

чені, без інших причин відмови нирок, за винятком захв-

вання печінки. Як правило, спостерігається Гепаторенальний синд-

ром у хворих з цирозом печінки, особливо алкогольного гені-

за, хоча Гепаторенальний синдром може з'явитися ускладненням гострого гепатиту, а також злоякісних пухлин печінки. Дуже часто розвиток гепаторенального синдрому у хворих з цирозом печінки руйнується посредаством зменшення ефективно циркулюючого об'єму крові разом із дачею діуретиків, парацентез або гастроінтестинальних кровотечею.

Клінічно майже всі хворі з гепаторенального синдрому виявляють наявність асциту і ознаки портальної гіпертензії. Характерними симптомами є азотемія, олігурія і зниження виведення натрію з сечею. тиск крові нормально або злегка знижений. У міру прогресування гепаторенального синдрому постійно підвищуються в крові рівні сечовини і креатиніну, натрій сироватки зазвичай падає нижче 120 ммоль / л. Тиск крові падає, кома поглиблюється, утворення сечі постійно знижується, і хворий вмирає в печінковій комі. Гістологія нирок - за винятком електронноаптіческі випадково виявляються гострих тубулярних некрозів (51) - без особливостей. У разі переважання первинного захворювання печінки порушення функції нирок повністю оборотні, так що Гепаторенальний синдром має функціональну природу.

Патогенез гепаренального синдрому неі ясний. Виявляється значне зменшення кровопостачання, особливо кори нирок, внаслідок звуження ниркових судин, причому внаслідок перерозподілу потоку крові в нирках кровопостачання мозкової частини залишається постійним. З цієї причини сильно знижується гломерулярная фільтрація, в той час як тубулярна зворотна резорбція натрію залишається нормальною або навіть підвищується. Коли завдяки підвищеному проксимальної тубулярної резорбції натрію в дистальному канальці недостатня для обміну протонів, при цьому розвивається нирковий тубулярний ацидоз.

В якості причини характерного для гепаторенального синдрому зниження артеріального кровопостачання нирок з формулюванням кортикальної ішемії розглядається зменшення ефективного циркулюючого об'єму крові внаслідок захворювання печінки (25) (стр.887). Як наслідок зменшення почеч-

- 62 -

ного кровопостачання настає підвищення секреції реніну нирками і активація ренін-ангіотензинову системи, причому встановлено зменшене руйнування реніну і ангіотензину II ураженої печінкою, що призводить до підвищення рівнів реніну та ангіотензину в плазмі. Підвищення концентрацій ангіотензину II являє собою важливий фактор звуження ниркових судин і, отже, зменшення гломерулярної фільтрації. Поряд з активацією ренін-ангіотензинової системи обговорюються ще такі чинники, які відіграють роль у зменшенні швидкості гломерулярної фільтрації для патогенезу гепаторенального синдрому:

- Підвищення ниркового сімпатікотонуса;

- Зміни калікреїн-кінінової системи (66);

- Порушення ендогенного звільнення ниркового простагландинів

дина (тромбоксан А 42 0, метаболіт арахідонової кислоти, є дієвим вазоконстриктором; його метаболіт,

тромбоксан У 42 0, виявлений у сечі у великих кількостях у хворих з гепаторенального синдрому; простаглпндін Е 42 0 є вазодилятатором, і його виділення з сечею було при

гепаторенальном синдромі знижений [93]);

- Ендотоксемії (Ендотоксини представляють собою ліпополісахарідной компоненти грамнегативних мікробів, які викликають оборотне звуження ниркових судин. У той час як в нормі звільняються при смерті мікробів ендотоксини після интестинальной резорбції і транспорту з крові ворітної вени знешкоджуються в купферовских клітинах печінки, при цирозі печінки з портосистемного анастомозами ендотоксини через колатералі і системну циркуляцію потрапляють в нирки, де вони можуть брати участь в розвитку гепаторенального синдрому [15]).

Хоча уявлення про патогенез гепаторенального синдрому ще неповні, всі вищезгадані фактори знижують кровопостачання нирок і, таким чином, беруть участь в обмеженні швидкості гломерулярної фільтрації (см.ріс.34.17, нижня частина). Оскільки зменшення ефективного об'єму крові розглядається як вирішальна причина гепаторенального синдрому, на основі цього подання про ретрансфузія асциту через перітонеовенозний шунт було досліджено наповнення обсягу плазми і терапія гепаторенального синдрому (24). діа-

- 63 -

лизни терапія не покращує тривалості життя при гепаторенальном синдромі.