На правах рукопису
Гончарик
Сергій Борисович
КЛІНІЧНІ і морфо-функціональний ПРОЯВИ
СИНДРОМУ лактозна мальабсорбції
14.00.05 - внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Санкт-Петербург
1998
Робота виконана у Військово-медичної академії
Науковий керівник:
доктор медичних наук професор С. А. Бойцов
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук професор А. Ю. Барановський, доктор медичних наук професор Є. І. Ткаченко
Провідна установа:
Головний військовий клінічний госпіталь ім. Н. Н. Бурденка Захист відбудеться "2" листопада 1998 р. в 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 106.03.02 при Військово-медичної академії (194044, Санкт-Петербург, вул. Академіка Лебедєва, 6)
З дисертацією можна ознайомитися у фундаментальній бібліотеці
Військово-медичної академії
Автореферат розісланий "29" вересня 1998
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук професор
НОВИЦЬКИЙ Віктор Олександрович ВСТУП Актуальність дослідження. Серед патогенетичних механізмів захворювань кишечника істотну роль відіграють порушення функціонування інтестинального ензимів: дісахарідаз (лактази, сахарази, мальтази, ізомальтази), протеаз (Ентерокиназа) та інших ферментів. У клінічній практиці найбільш частим є порушення переносимості молока. Молоко - повноцінний продукт харчування, який містить легкозасвоювані білки, збалансовані за амінокислотним складом, жири, вуглеводи, мінеральні солі і вітаміни, і тому включення його в раціони харчування (у тому числі і в лікувальні) дуже доцільно. У зв'язку з цим актуальним видається вивчення патогенетичних механізмів інтолерантності до молока. Дослідження в рамках цієї проблеми розпочаті відносно недавно: в кінці 50-х - початку 60-х років роботами A. Holzel (1959), S. Auricchio (1963) і A. Dahlqvist (1963). У подальшому докладно вивчені багато аспектів етіології, патогенезу, клінічної картини та діагностики молочної нестерпності (огляди Brummer RJM et al., 1993, Arola H., 1994, Villako T., Maaroos H., 1994, Sahi T., 1994 і ін ). Проведено аналіз географічних (етнічних) відмінностей частоти зустрічальності первинної непереносимості молока (огляди Фролькіс А.В., Горанская С.В., 1982, Sahi T., 1994), проте в колишньому СРСР зроблені нечисленні дослідження, що стосуються популяційного розподілу цього стану (Тамулевічуте Д.І., Калібатене Д.Ю., 1988, Лембер М. і співавт., 1996,, Валенкевіч Л.М. та співавт., 1996 і ін.) Не вдалося зустріти відомостей щодо поширеності лактозною мальабсорбції серед військовослужбовців ВМФ. Необхідність такого дослідження диктується зміненими географічними особливостями закликаються (можна припустити значне зменшення відсотка вихідців з Середньої Азії, Закавказзя та інших регіонів з традиційно високою поширеністю молочної нестерпності). Вторинний лактазной дефіцит є проявом низки хронічних захворювань органів шлунково-кишкового тракту. Дані літератури свідчать про значне діапазоні коливань частоти цього стану. Так, при Хек вона знаходиться в межах 28,9-80,0% (Валенкевіч Л.М., 1977, Іщук І.С., 1983, Гребенев А.Л., Мягкова Л.П., 1994). Така варіабельність, можливо, пов'язана з неоднорідністю хворих в обстежених групах. Тому представляється цікавим зв'язати частоту лактозною мальабсорбції при різних захворюваннях шлунково-кишкового тракту із статевими і віковими особливостями пацієнтів, тривалістю анамнезу і варіантами клінічної картини їх захворювання. Фактором, що пояснює значний розкид частоти лактазной недостатності при хронічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, є також відмінність критеріїв верифікації цього стану. В даний час немає "золотого стандарту" його діагностики: кожна з методик має свої обмеження та переваги (Тамм А.О. та співавт., 1988). Клінічні прояви дисахаридазная ентеропатій загальновідомі. Вивчалися та позакишкові прояви цих станів, зокрема, зв'язок остеопорозу з молочною непереносимістю (Newcomer AD et al., 1978, Finkelstedt G. et al., 1986, Teesaly S. et al., 1996 Russo F. et al., 1997) . Питання про можливості інших метаболічних порушень у хворих з лактозною мальабсорбцією поки не знайшов належного відображення в літературі. Актуальність дослідження морфо-функціонального стану печінки при молочної нестерпності обумовлена зміною метаболізму дисахаридів в кишці: утворенням замість моносахаридів коротких органічних кислот (short chain fatty acids), фізіологічна і (або) патогенетична роль яких залишається остаточно неясною. Таким чином, вимагає уточнення поширеність первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у військовослужбовців ВМФ і у хворих гастроентерологічного профілю, необхідно також оцінити особливості клінічної картини та морфо-функціональні зміни органів системи травлення при дефіциті ентеральних дісахарідаз. Мета дослідження. Вивчити поширеність, особливості клінічної картини, зміни функціональних і морфологічних показників системи травлення при первинній та вторинній лактозною мальабсорбції. Завдання дослідження. 1. Провести аналіз поширеності первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у військовослужбовців ВМФ і хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту. 2. Вивчити особливості клінічної картини первинної та вторинної молочної нестерпності і їх вплив на перебіг хронічних захворювань шлунка і кишечника. 3. Оцінити морфо-функціональні показники, що характеризують стан кишечника при дефіциті дісахарідаз. 4. Провести аналіз позакишкових проявів синдрому лактозною мальабсорбції. Наукова новизна дослідження. 1. Вперше проведений аналіз поширеності первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у різних категорій військовослужбовців ВМФ, уточнена поширеність первинної та вторинної непереносимості молока у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту з урахуванням їх вікових, статевих та етнічних відмінностей, а також анамнестичних даних. 2. Вивчено клінічна картина первинної та вторинної молочної нестерпності у військовослужбовців ВМФ і хворих з різними хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, показано вплив наявності лактозною мальабсорбції на перебіг цих захворювань. 3. Проведено аналіз показників, що характеризують морфо-функціональний стан кишечнику за наявності і відсутності клінічних ознак непереносимості молока, показано їх взаємозв'язок і зв'язок з клінічними даними. 4. Вперше проведено дослідження позакишкових проявів дисахаридазная дефіциту; виявлено функціональні та морфологічні зміни печінки, асоційовані з наявністю молочної нестерпності. 5. Вперше дана комплексна клінічна і морфо-функціональна характеристика синдромів первинної та вторинної лактозною мальабсорбції. Практична цінність результатів дослідження. Встановлено, що виникнення лактозною мальабсорбції служить показанням до більш ретельного диспансерного динамічного спостереження за хворими з хронічними захворюваннями органів шлунково-кишкового тракту. Проведена модифікація методики визначення активності дісахарідаз в ентеробіоптатах, визначені межі нормальних і знижених показників активності лактази. Виявлено взаємозв'язок лактозною мальабсорбції з розвитком атрофії слизової оболонки тонкої кишки. Показано, що наявність лактозною мальабсорбції може розглядатися в якості факультативного фактора, що збільшує частоту розвитку реактивних змін печінки на фоні хронічних захворювань органів шлунково-кишкового тракту. Реалізація та впровадження одержаних результатів роботи. Методики виявлення лактозною мальабсорбції (бланкові опитувальники, фіброгастродуоденоскопія з множинною біопсією слизової оболонки проксимальних відділів тонкої кишки для біохімічного визначення активності лактази, сахарази і мальтази, а також для гістологічного і морфометричного дослідження), пункційна біопсія печінки і практичні рекомендації впроваджені і використовуються у науковій та лікувально -діагностичній роботі клініки військово-морської і загальної терапії Військово-медичної академії. Апробація та публікація матеріалів дослідження. Основні положення дисертації представлялися у вигляді тез на науково-практичній конференції "Медичне забезпечення особового складу Військово-морського флоту" (Санкт-Петербург, 1996), ювілейній науково-практичній конференції "Інфектологія. Досягнення та перспективи "(Санкт-Петербург, 1997), науковій конференції" Актуальні питання клініки, діагностики та лікування "(Санкт-Петербург, 1997), науково-практичної конференції 35 Військово-морського ордена Леніна госпіталю імені А. І. Семашко (Кронштадт , 1997), ювілейній науково-практичній конференції "Успіхи військово-морської терапії і кардіології", присвяченій 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського (Санкт-Петербург, 1997). Матеріали дисертації були докладені на науково-практичній конференції "Успіхи військово-морської терапії і кардіології", присвяченій 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського (Санкт-Петербург, 1997). Прийнято участь у міжнародному проекті "Objective competetive assessment of the technologies used in the diagnosis of jaundice (ICTEC)". Обсяг і структура роботи. Матеріали дисертації викладені на 229 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 24 таблицями і 7 малюнками. Структура роботи: дисертація складається зі вступу, 4 розділів (аналітичний огляд літератури, матеріал і методи дослідження, результати власних досліджень, обговорення результатів власних досліджень), а також висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що складається з 97 вітчизняних і 91 закордонних джерела. Основні положення дисертації, що виносяться на захист. 1. Серед обстежених військовослужбовців особи з непереносимістю молока і молочних продуктів зустрічаються в 7,8-14,6% випадків (3,9-10,7% військовослужбовців строкової служби та 11,2-27,6% офіцерів і мічманів), при цьому велику частину складають люди з первинним дефіцитом лактази. Частота виявлення лактозною мальабсорбції в даній вибірці на 5-7% нижче, ніж в популяції, що населяє даний регіон. Серед хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту пацієнти, що мають клінічні симптоми непереносимості молока, зустрічаються достовірно частіше - 53,2-66,5% (у 13,0-23,4% - первинна, в 34,9-48,3% - вторинна молочна непереносимість). Первинна мальабсорбція лактози переважає у хворих молодого віку, тоді як вторинна - у віці 30 років і старше. Лактазная недостатність достовірно частіше зустрічається у осіб з обтяженою спадковістю по даній патології. Пол і наявність кишкового захворювання в анамнезі не надають статистично значимого впливу на розвиток лактозною мальабсорбції. 2. Клінічна картина синдрому молочної нестерпності достовірно частіше протікає в маломаніфестними формі з переважанням диспептичних симптомів над больовими відчуттями. При наявності синдрому лактозною мальабсорбції в осіб з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту відзначаються більш виражені больовий абдомінальний синдром і синдром кишкової диспепсії. У мальабсорберов достовірно частіше розвивається стійке схуднення або циклічне зміна маси тіла залежно від фази загострення або ремісії основного захворювання шлунково-кишкового тракту. 3. Провідним патогенетичним механізмом непереносимості молока у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту є депресія активності лактази. У зниженні активності ферменту у таких хворих велику роль грає розвиток помірної і вираженої атрофії слизової оболонки проксимальних відділів тонкої кишки, але не виключається наявність та первинної форми лактазной недостатності. Лактозна мальабсорбція зустрічається частіше, має більш значну вираженість клінічної картини і має більший вплив на перебіг фонової патології при захворюваннях з первинним ураженням кишечника в порівнянні з гастродуоденальною патологією, що пов'язано з більш низьким рівнем активності лактази при хронічному етрероколіте і неспецифічному виразковому коліті. 4. У 9,1-14,3% мальабсорберов лактози з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту відмічено розвиток гіпокальціємії. При морфологічному дослідженні печінки у мальабсорберов лактози з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту виявлена велика вираженість запальних, а у пацієнтів з нормальною переносимістю молока - дистрофічних змін у гепатобіоптатів. Непереносимість молока може розглядатися як факультативний фактор розвитку реактивних уражень печінки у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Характеристика обстежених. Проведено анкетування 429 військовослужбовців ВМФ (м. Санкт-Петербург, м. Кронштадт, м. Мурманськ-130): старші офіцери - 54 (12,6%), молодші офіцери - 58 (13,3%), мічмани і старшини, що проходять службу за контрактом, - 27 (6,3%), матроси і старшини строкової служби - 291 осіб (67,8%). Всі обстежені були чоловіками у віці від 18 до 50 років, середній вік - 22,8 років. Розподіл обстежених за віковими групами: до 20 років - 277 (64,6%), 21-30 років - 88 (20,5%), старше 30 років - 64 особи (14,9%). Обстежено 209 пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка та кишечнику, які перебували на стаціонарному лікуванні в клініці військово-морської і загальної терапії Військово-медичної академії в 1995-1997 роках: чоловіків - 136 (65,1%), жінок - 73 (34,9% ). Вік обстежених становив від 16 до 60 років, середній вік - 36,6 ± 2,6 років. Розподіл обстежених за віковими групами: до 20 років включно - 24 пацієнта (11,5% обстежених), 21-30 років - 38 осіб (18,2%), 31-40 років - 56 хворих (26,8%), 41 -50 років - 58 осіб (27,8%), старше 50 років - 33 пацієнта (15,7%). За результатами комплексного клінічного, лабораторного та інструментального обстеження хворі, включені в другій масив, розділені на 6 груп в залежності від провідної патології шлунково-кишкового тракту: № 1 - 12 хворих на виразкову хворобу з локалізацією виразки в шлунку (ЯБЖ), № 2 - 75 хворих на виразкову хворобу з локалізацією виразки в цибулині дванадцятипалої кишки (ЯБДПК), № 3 - 82 пацієнта з хронічним гастродуоденітом (ХГД), № 4 - 25 хворих на хронічний ентероколітом (Хек), № 5 - 7 пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом (НВК), № 6 - функціональні розлади шлунка (ФРЖ, 8 осіб). Цілями поділу на групи в залежності від провідної патології шлунково-кишкового тракту були: оцінка поширеності первинного та вторинного лактозного дефіциту при різних хронічних захворюваннях шлунка і кишечника, а також аналіз функціонального та морфологічного стану системи травлення залежно від наявності або відсутності молочної нестерпності і рівня активності дісахарідаз. На підставі клінічних ознак, отриманих при анкетуванні, всі обстежені (як військовослужбовці ВМФ, так і пацієнти з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника) також розділені на дві групи: основну і контрольну. Пацієнти основної групи вказали, що при прийомі молока у них виникає хоча б одне з нижче перелічених проявів: больовий абдомінальний синдром, відчуття переливання, бурчання в животі, його здуття, виділення рідкого або кашкоподібного стільця. Наявність цих симптомів розцінено, як прояв молочної нестерпності. Хворі контрольної групи нормально переносили молоко в кількості до 1 літра на прийом. Якщо симптоми лактазной недостатності виникали в дитячому або ранньому юнацькому віці, задовго до появи "гастроентерологічних" скарг і встановлення діагнозу хронічного захворювання системи травлення, діагностувався первинний лактазной дефіцит. Виключалася також зв'язок появи симптомів мальабсорбції з перенесеною гострою кишковою інфекцією. Для пацієнтів з вторинною непереносимістю молока, навпаки, характерним був розвиток симптомів ензімного дефекту в більш старшому віці, одночасно або через певний проміжок часу після появи симптомів захворювання шлунково-кишкового тракту. Таким чином, з числа пацієнтів основної групи сформовані підгрупи з первинної та вторинної лактозною мальабсорбцією. Додатково сформовано групу порівняння з 17 хворих на хронічний вірусний гепатит. Вони мали позитивні результати тестів на маркери вірусів гепатиту В (8 пацієнтів), гепатиту С (6 пацієнтів), один хворий мав маркери вірусів гепатиту В і С, ще у двох обстежених цієї групи гепатит розцінений як токсичний. Мета формування такої групи - порівняти вираженість змін в біохімічних тестах, які відображають функціональний стан печінки, а також морфологічну картину в біоптатах у пацієнтів з реактивними змінами печінки при хронічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту (у тому числі, за наявності та відсутності симптомів лактозною мальабсорбції) з аналогічними показниками при вірусному ураженні цього органу. Методи дослідження умовно розділені на 5 груп. Клінічні (бланкові) методи: для оцінки наявності, форми і клінічних появ лактозною мальабсорбції, а також оцінки особливостей перебігу хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту при наявності молочної нестерпності разботани два оригінальні опитувальника Щоб анкерірованія військовослужбовців ВМФ і пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника. Лабораторні методи: оцінка наявності і ступеня вираженості дефіциту ентеральних дісахарідаз - лактази, сахарази і мальтази шляхом безпосереднього визначення їх активності у слизовій оболонці тонкої кишки. Оцінка параметрів гомеостазу, різних видів обміну: активність аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), g-глютамілтранспептидази (g-ГТП), загальною лактатдегідрогенази (ЛДГ), холінестерази (ХЕ), вміст загального білірубіну, загального білка (у т.ч. альбумінів, a1-, a2-, b-і g-глобулінів), загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів (a, преb і b), хіломікронів, калію, натрію, кальцію, магнію, заліза в сироватці крові. Оцінка ролі вірусного чинника в генезі порушень функцій печінки: виявлення маркерів вірусів гепатиту В (поверхневий антиген HBsAg) та С (антитіла до вірусу гепатиту С - анти-HCV). Інструментальні методи: проводилася езофагогастродуодено-склав для оцінки вираженості поверхневих і атрофічних змін слизової оболонки шлунка, цибулини, залуковічних відділів дванадцятипалої і проксимальних відділів тонкої кишки (за трибальною шкалою: 1 - відсутність або слабка вираженість, 2 - вогнищеві, 3 - дифузні, значно виражені зміни). Трансендоско-пическая біопсія слизової оболонки вироблялася з дистальних залуковічних відділів дванадцятипалої або проксимальних відділів тонкої кишки для гістологічного дослідження та визначення активності дісахарідаз. Ультразвукове дослідження печінки використовувалося для оцінки розмірів органу, вираженість гепатомегалії, ехоплотності тканини печінки, однорідності її структури, наявності перипортального фіброзу і жирової дистрофії печінки. Пункційна біопсія печінки робилася для верифікації характеру і ступеня вираженості патологічних змін цього органу. Показанням до проведення біопсії служило поєднання кількох ознак: анамнестичні відомості, гепатомегалія, зміна забарвлення склер, помірні або значні патологічні зрушення в печінкових біохімічних тестах і при ультразвуковому скануванні. Одинадцять хворих що мали в анамнезі вказівки на перенесений гострий гепатит А увійшли в основну чи контрольну групи в залежності від результатів анкетування. У шести пацієнтів виявлено поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg), у двох - антитіла в вірусу гепатиту С (анти-HCV), один пацієнт мав маркери обох вірусів; ще в одного хворого діагностовано токсичний гепатит. Протипоказаннями до дослідження були: виражені зміни в системі гемостазу (кількість тромбоцитів менше 1011 / л, рівень протромбіну менше 65%, тривалість кровотечі більше 7 хв), помірно виражений холестатичний синдром, а також відмова хворого від проведення дослідження. Морфологічні та морфометричні методи: оцінка вираженості атрофічних і запальних змін в гістологічних препаратах ентеробіоптатов напівкількісним способом за бальною шкалою: 1-відсутність ознаки, 2-невелика (слабка), 3-помірна і 4-значний ступінь його вираженості. Морфологічне дослідження виконував лікар-фахівець Н. А. Агєєв. При оцінці ступеня атрофії слизової оболонки орієнтувалися на кількість келихоподібних клітин, при оцінці ступеня запалення - на вираженість запальної інфільтрації власної пластинки слизової оболонки. Морфометричне дослідження препаратів слизової оболонки тонкої кишки проводилося з використанням окулярної сітки В. С. Сидорина (1995): визначалися питомий об'єм паренхіми, питома обсяг строми, а також їх співвідношення (паренхіматозно-стромальних індекс). Морфологічне дослідження препаратів печінкової тканини включало оцінку: цитоархітектоніки і збереження балкової структури печінкових часточок; наявності, характеру і ступеня вираженості дистрофічних змін гепатоцитів; портальних трактів (ступінь інфільтрації, цілісність прикордонної платівки, інтенсивність колагеноутворення, наявність волокон сполучної тканини і септ всередині часточки). При морфометричне дослідження гепатобіоптатів враховувалися: дво-і трехядерние гепатоцити, клітини з ядрами неправильної форми, значно більших або менших, ніж у нормі, розмірів, гепатоцити з ознаками різних видів дистрофії (жировий, вуглеводної, балонної білкової та пігментної), крім того, проводився підрахунок знаходилися всередині часточки клітин лімфоїдного і моноцитарного ряду. Мікробіологічні методи: дослідження калу на дисбактеріоз з оцінкою загальної кількості повноцінної кишкової палички, змісту кишкових паличок зі зміненими ферментативними властивостями і рухливістю, змісту біфідобактерій, ентерококів, клостридій, наявності умовно-патогенної флори. Математична обробка результатів дослідження проводилася на ПЕОМ IBM PC/XT-486/DX-4PlusB/100Mh із застосуванням програм Microsoft Excel і Statgrafics: визначалися числові характеристики розподілу досліджуваних показників, у тому числі середні значення і межі 95% довірчих інтервалів, оцінка значущості відмінностей середніх показників і відносних величин частоти в незв'язаних вибірках, кореляційний, регресійний та дискримінантний аналіз. Висновки 1. Синдром лактозною мальабсорбції виявляється у 7,8-14,6% військовослужбовців, причому в осіб молодого віку - за рахунок основного вкладу первинного дефіциту лактази, в осіб старших вікових груп - за рахунок вторинного. Частота виявлення симптомів молочної нестерпності в обстежених військовослужбовців ВМФ істотно нижче в порівнянні з популяцією, що населяє даний регіон. 2. Синдром лактозною мальабсорбції діагностується у 53,2-66,5% пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника, причому він розвивається достовірно частіше і протікає з більш яскравими клінічними проявами при хронічному ентероколіті та неспецифічному виразковому коліті. Дефіцит лактази, як правило, поєднується з дефіцитом сахарази і мальтази, у цих хворих має переважно вторинний характер, обумовлений атрофічними змінами слизової оболонки тонкої кишки на тлі спадкової схильності до дефекту даної ферментної системи. 3. Клінічні прояви синдрому лактозною мальабсорбції частіше спостерігаються в маломаніфестними формі з переважанням диспептичних симптомів над больовими відчуттями. 4. При лактозною мальабсорбції за даними біохімічних досліджень не виявлено достовірних відмінностей як середніх показників, що характеризують жировий, білковий і мінеральний обмін, а також параметрів, використовуваних для діагностики цитолітичного, холестатичного та мезенхімально-запального синдромів, так і частоти їх відхилення від норми в порівнянні з контрольною групою. Звертає на себе увагу тенденція до гіпокальціємії, а також до більш частим відхилень у біохімічних печінкових тестах у пацієнтів з непереносимістю молока. 5. За даними гепатобіопсіі у хворих із захворюваннями шлунка та кишечнику, що мали відхилення в біохімічних печінкових тестах, в 100% випадків за наявності синдрому лактозною мальабсорбції і в 57,2% при нормальній переносимості молока виявляються ознаки хронічного реактивного процесу в печінці. При цьому у мальабсорберов лактози дані зміни мають переважно запальний характер, а у хворих без лактазной недостатності - дистрофічний. Практичні рекомендації 1. Виникнення ознак непереносимості молока у віці 20-25 років і старше слід розглядати як вказівку на можливість наявності приховано або маломаніфестними протікає запального захворювання шлунково-кишкового тракту і вимагає додаткового лабораторно-інструментального обстеження. 2. Збереження симптомів лактозною мальабсорбції у пацієнтів з вторинною її формою після закінчення курсу лікування може розглядатися як непрямий критерій відсутності повної ремісії викликав її захворювання. 3. Наявність клінічних симптомів лактозною мальабсорбції у хворих з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника може розглядатися в якості симптому, що підвищує ймовірність виявлення атрофічних змін проксимальних відділів тонкої кишки. 4. Використана модифікована методика визначення активності дісахарідаз володіє достатньою надійністю і інформативністю, проста у виконанні й має ряд переваг у порівнянні з навантажувальними тестами. Вона дозволяє розмежувати непереносимість молока, обумовлену лактазной недостатністю від інших її форм. Показники активності ферменту, що знаходяться в межах 53-105 Од., Слід вважати нормальними; значення 14-45 Од. - Як знижену активність ферменту. Зона 45-53 Од. є перехідною, при необхідності таким хворим можуть бути проведені інші дослідження (навантажувальні проби, водневий дихальний тест) для верифікації форми молочної нестерпності. 5. Особи, які мають клінічні ознаки непереносимості молока і молочних продуктів, підлягають більш ретельному диспансерному спостереженню з використанням антропометричних методик (у зв'язку з більшою вірогідністю розвитку у них стійкого схуднення або циклічної зміни маси тіла під час періодів загострення і ремісії основного захворювання). Внаслідок більш частого розвитку неспецифічних реактивних змін печінки при наявності лактозною мальабсорбції в обсяг диспансерного спостереження доцільно включати скринінгові біохімічні печінкові тести (АлАТ, АсАТ, лужна фосфатаза, білірубін) для своєчасного виявлення змін функції печінки та призначення адекватного лікування. Список робіт, опублікованих за темою дисертації Модифікована методика визначення активності лактази в ентеробіоптатах / / Медичне забезпечення особового складу ВМФ. - СПб, 1996. - С. 240 - 241. (Спільно з Середкин В.В., Шуленін С.М.) Досвід застосування пункційної біопсії печінки в диференціальної діагностики гострих і хронічних захворювань печінки / / Тези доповідей ювілейної науково-практичної конференції "Інфектологія. Досягнення та перспективи ". - СПб, 1996. - С. 27 - 28. (Спільно з Андріановим В.П., Шуленін С.М., Середкин В.В.) Аналіз впливу складу кишкової мікрофлори на функціональний стан печінки у хворих гастроентерологічного профілю / / Збірник матеріалів науково-практичної конференції 35 Військово-морського ордена Леніна госпіталю імені А. І. Семашко. - СПб, 1997. - С. 82. (Спільно з Андріановим В.П., Антонівського І.І., Мінченко А.А.) Порівняльний аналіз функціонального стану печінки у хворих молодого з середнього віку з захворюваннями шлунково-кишкового тракту / / там же. - С. 77. (Спільно з Середкин В.В., Шуленін С.М.) Аналіз причин гіпо-та гіпердіагностики при хронічних дифузних захворюваннях печінки / / Матеріали Ювілейної науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського "Успіхи військово-морської терапії і кардіології ". - СПб, 1997. - 261 - 264. (Спільно з Бойцовим С.А., Шулутко Б.І., Шуленін С.М., Середкин В.В., Заїкіна К.О., Макаренко С.В.) До питання про кореляцію між клінічними даними, активністю ферментів і гістологічною картиною при вторинних дісахарідазодефіцітних ентеропатіях / / там же. - С. 261 - 264. (Спільно з Шуленін С.М., Матвєєвої Л.М., Агєєвим Н.А.) Епідеміологічні аспекти молочної нестерпності у військовослужбовців ВМФ і хворих гастроентерологічного профілю / / там же. - С. 265 - 268. (Спільно з Мельниковим С.М., Кириловим С.І.) Можливості діагностики лактазной недостатності / / Актуальні питання клініки, діагностики та лікування. - СПб, 1997. - С. 69. (Спільно з Шуленін С.М., Середкин В.В.)
Гончарик
Сергій Борисович
КЛІНІЧНІ і морфо-функціональний ПРОЯВИ
СИНДРОМУ лактозна мальабсорбції
14.00.05 - внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Санкт-Петербург
1998
Робота виконана у Військово-медичної академії
Науковий керівник:
доктор медичних наук професор С. А. Бойцов
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук професор А. Ю. Барановський, доктор медичних наук професор Є. І. Ткаченко
Провідна установа:
Головний військовий клінічний госпіталь ім. Н. Н. Бурденка Захист відбудеться "2" листопада 1998 р. в 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 106.03.02 при Військово-медичної академії (194044, Санкт-Петербург, вул. Академіка Лебедєва, 6)
З дисертацією можна ознайомитися у фундаментальній бібліотеці
Військово-медичної академії
Автореферат розісланий "29" вересня 1998
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук професор
НОВИЦЬКИЙ Віктор Олександрович ВСТУП Актуальність дослідження. Серед патогенетичних механізмів захворювань кишечника істотну роль відіграють порушення функціонування інтестинального ензимів: дісахарідаз (лактази, сахарази, мальтази, ізомальтази), протеаз (Ентерокиназа) та інших ферментів. У клінічній практиці найбільш частим є порушення переносимості молока. Молоко - повноцінний продукт харчування, який містить легкозасвоювані білки, збалансовані за амінокислотним складом, жири, вуглеводи, мінеральні солі і вітаміни, і тому включення його в раціони харчування (у тому числі і в лікувальні) дуже доцільно. У зв'язку з цим актуальним видається вивчення патогенетичних механізмів інтолерантності до молока. Дослідження в рамках цієї проблеми розпочаті відносно недавно: в кінці 50-х - початку 60-х років роботами A. Holzel (1959), S. Auricchio (1963) і A. Dahlqvist (1963). У подальшому докладно вивчені багато аспектів етіології, патогенезу, клінічної картини та діагностики молочної нестерпності (огляди Brummer RJM et al., 1993, Arola H., 1994, Villako T., Maaroos H., 1994, Sahi T., 1994 і ін ). Проведено аналіз географічних (етнічних) відмінностей частоти зустрічальності первинної непереносимості молока (огляди Фролькіс А.В., Горанская С.В., 1982, Sahi T., 1994), проте в колишньому СРСР зроблені нечисленні дослідження, що стосуються популяційного розподілу цього стану (Тамулевічуте Д.І., Калібатене Д.Ю., 1988, Лембер М. і співавт., 1996,, Валенкевіч Л.М. та співавт., 1996 і ін.) Не вдалося зустріти відомостей щодо поширеності лактозною мальабсорбції серед військовослужбовців ВМФ. Необхідність такого дослідження диктується зміненими географічними особливостями закликаються (можна припустити значне зменшення відсотка вихідців з Середньої Азії, Закавказзя та інших регіонів з традиційно високою поширеністю молочної нестерпності). Вторинний лактазной дефіцит є проявом низки хронічних захворювань органів шлунково-кишкового тракту. Дані літератури свідчать про значне діапазоні коливань частоти цього стану. Так, при Хек вона знаходиться в межах 28,9-80,0% (Валенкевіч Л.М., 1977, Іщук І.С., 1983, Гребенев А.Л., Мягкова Л.П., 1994). Така варіабельність, можливо, пов'язана з неоднорідністю хворих в обстежених групах. Тому представляється цікавим зв'язати частоту лактозною мальабсорбції при різних захворюваннях шлунково-кишкового тракту із статевими і віковими особливостями пацієнтів, тривалістю анамнезу і варіантами клінічної картини їх захворювання. Фактором, що пояснює значний розкид частоти лактазной недостатності при хронічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, є також відмінність критеріїв верифікації цього стану. В даний час немає "золотого стандарту" його діагностики: кожна з методик має свої обмеження та переваги (Тамм А.О. та співавт., 1988). Клінічні прояви дисахаридазная ентеропатій загальновідомі. Вивчалися та позакишкові прояви цих станів, зокрема, зв'язок остеопорозу з молочною непереносимістю (Newcomer AD et al., 1978, Finkelstedt G. et al., 1986, Teesaly S. et al., 1996 Russo F. et al., 1997) . Питання про можливості інших метаболічних порушень у хворих з лактозною мальабсорбцією поки не знайшов належного відображення в літературі. Актуальність дослідження морфо-функціонального стану печінки при молочної нестерпності обумовлена зміною метаболізму дисахаридів в кишці: утворенням замість моносахаридів коротких органічних кислот (short chain fatty acids), фізіологічна і (або) патогенетична роль яких залишається остаточно неясною. Таким чином, вимагає уточнення поширеність первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у військовослужбовців ВМФ і у хворих гастроентерологічного профілю, необхідно також оцінити особливості клінічної картини та морфо-функціональні зміни органів системи травлення при дефіциті ентеральних дісахарідаз. Мета дослідження. Вивчити поширеність, особливості клінічної картини, зміни функціональних і морфологічних показників системи травлення при первинній та вторинній лактозною мальабсорбції. Завдання дослідження. 1. Провести аналіз поширеності первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у військовослужбовців ВМФ і хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту. 2. Вивчити особливості клінічної картини первинної та вторинної молочної нестерпності і їх вплив на перебіг хронічних захворювань шлунка і кишечника. 3. Оцінити морфо-функціональні показники, що характеризують стан кишечника при дефіциті дісахарідаз. 4. Провести аналіз позакишкових проявів синдрому лактозною мальабсорбції. Наукова новизна дослідження. 1. Вперше проведений аналіз поширеності первинної та вторинної лактозною мальабсорбції у різних категорій військовослужбовців ВМФ, уточнена поширеність первинної та вторинної непереносимості молока у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту з урахуванням їх вікових, статевих та етнічних відмінностей, а також анамнестичних даних. 2. Вивчено клінічна картина первинної та вторинної молочної нестерпності у військовослужбовців ВМФ і хворих з різними хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, показано вплив наявності лактозною мальабсорбції на перебіг цих захворювань. 3. Проведено аналіз показників, що характеризують морфо-функціональний стан кишечнику за наявності і відсутності клінічних ознак непереносимості молока, показано їх взаємозв'язок і зв'язок з клінічними даними. 4. Вперше проведено дослідження позакишкових проявів дисахаридазная дефіциту; виявлено функціональні та морфологічні зміни печінки, асоційовані з наявністю молочної нестерпності. 5. Вперше дана комплексна клінічна і морфо-функціональна характеристика синдромів первинної та вторинної лактозною мальабсорбції. Практична цінність результатів дослідження. Встановлено, що виникнення лактозною мальабсорбції служить показанням до більш ретельного диспансерного динамічного спостереження за хворими з хронічними захворюваннями органів шлунково-кишкового тракту. Проведена модифікація методики визначення активності дісахарідаз в ентеробіоптатах, визначені межі нормальних і знижених показників активності лактази. Виявлено взаємозв'язок лактозною мальабсорбції з розвитком атрофії слизової оболонки тонкої кишки. Показано, що наявність лактозною мальабсорбції може розглядатися в якості факультативного фактора, що збільшує частоту розвитку реактивних змін печінки на фоні хронічних захворювань органів шлунково-кишкового тракту. Реалізація та впровадження одержаних результатів роботи. Методики виявлення лактозною мальабсорбції (бланкові опитувальники, фіброгастродуоденоскопія з множинною біопсією слизової оболонки проксимальних відділів тонкої кишки для біохімічного визначення активності лактази, сахарази і мальтази, а також для гістологічного і морфометричного дослідження), пункційна біопсія печінки і практичні рекомендації впроваджені і використовуються у науковій та лікувально -діагностичній роботі клініки військово-морської і загальної терапії Військово-медичної академії. Апробація та публікація матеріалів дослідження. Основні положення дисертації представлялися у вигляді тез на науково-практичній конференції "Медичне забезпечення особового складу Військово-морського флоту" (Санкт-Петербург, 1996), ювілейній науково-практичній конференції "Інфектологія. Досягнення та перспективи "(Санкт-Петербург, 1997), науковій конференції" Актуальні питання клініки, діагностики та лікування "(Санкт-Петербург, 1997), науково-практичної конференції 35 Військово-морського ордена Леніна госпіталю імені А. І. Семашко (Кронштадт , 1997), ювілейній науково-практичній конференції "Успіхи військово-морської терапії і кардіології", присвяченій 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського (Санкт-Петербург, 1997). Матеріали дисертації були докладені на науково-практичній конференції "Успіхи військово-морської терапії і кардіології", присвяченій 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського (Санкт-Петербург, 1997). Прийнято участь у міжнародному проекті "Objective competetive assessment of the technologies used in the diagnosis of jaundice (ICTEC)". Обсяг і структура роботи. Матеріали дисертації викладені на 229 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 24 таблицями і 7 малюнками. Структура роботи: дисертація складається зі вступу, 4 розділів (аналітичний огляд літератури, матеріал і методи дослідження, результати власних досліджень, обговорення результатів власних досліджень), а також висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що складається з 97 вітчизняних і 91 закордонних джерела. Основні положення дисертації, що виносяться на захист. 1. Серед обстежених військовослужбовців особи з непереносимістю молока і молочних продуктів зустрічаються в 7,8-14,6% випадків (3,9-10,7% військовослужбовців строкової служби та 11,2-27,6% офіцерів і мічманів), при цьому велику частину складають люди з первинним дефіцитом лактази. Частота виявлення лактозною мальабсорбції в даній вибірці на 5-7% нижче, ніж в популяції, що населяє даний регіон. Серед хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту пацієнти, що мають клінічні симптоми непереносимості молока, зустрічаються достовірно частіше - 53,2-66,5% (у 13,0-23,4% - первинна, в 34,9-48,3% - вторинна молочна непереносимість). Первинна мальабсорбція лактози переважає у хворих молодого віку, тоді як вторинна - у віці 30 років і старше. Лактазная недостатність достовірно частіше зустрічається у осіб з обтяженою спадковістю по даній патології. Пол і наявність кишкового захворювання в анамнезі не надають статистично значимого впливу на розвиток лактозною мальабсорбції. 2. Клінічна картина синдрому молочної нестерпності достовірно частіше протікає в маломаніфестними формі з переважанням диспептичних симптомів над больовими відчуттями. При наявності синдрому лактозною мальабсорбції в осіб з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту відзначаються більш виражені больовий абдомінальний синдром і синдром кишкової диспепсії. У мальабсорберов достовірно частіше розвивається стійке схуднення або циклічне зміна маси тіла залежно від фази загострення або ремісії основного захворювання шлунково-кишкового тракту. 3. Провідним патогенетичним механізмом непереносимості молока у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту є депресія активності лактази. У зниженні активності ферменту у таких хворих велику роль грає розвиток помірної і вираженої атрофії слизової оболонки проксимальних відділів тонкої кишки, але не виключається наявність та первинної форми лактазной недостатності. Лактозна мальабсорбція зустрічається частіше, має більш значну вираженість клінічної картини і має більший вплив на перебіг фонової патології при захворюваннях з первинним ураженням кишечника в порівнянні з гастродуоденальною патологією, що пов'язано з більш низьким рівнем активності лактази при хронічному етрероколіте і неспецифічному виразковому коліті. 4. У 9,1-14,3% мальабсорберов лактози з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту відмічено розвиток гіпокальціємії. При морфологічному дослідженні печінки у мальабсорберов лактози з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту виявлена велика вираженість запальних, а у пацієнтів з нормальною переносимістю молока - дистрофічних змін у гепатобіоптатів. Непереносимість молока може розглядатися як факультативний фактор розвитку реактивних уражень печінки у хворих з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Характеристика обстежених. Проведено анкетування 429 військовослужбовців ВМФ (м. Санкт-Петербург, м. Кронштадт, м. Мурманськ-130): старші офіцери - 54 (12,6%), молодші офіцери - 58 (13,3%), мічмани і старшини, що проходять службу за контрактом, - 27 (6,3%), матроси і старшини строкової служби - 291 осіб (67,8%). Всі обстежені були чоловіками у віці від 18 до 50 років, середній вік - 22,8 років. Розподіл обстежених за віковими групами: до 20 років - 277 (64,6%), 21-30 років - 88 (20,5%), старше 30 років - 64 особи (14,9%). Обстежено 209 пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка та кишечнику, які перебували на стаціонарному лікуванні в клініці військово-морської і загальної терапії Військово-медичної академії в 1995-1997 роках: чоловіків - 136 (65,1%), жінок - 73 (34,9% ). Вік обстежених становив від 16 до 60 років, середній вік - 36,6 ± 2,6 років. Розподіл обстежених за віковими групами: до 20 років включно - 24 пацієнта (11,5% обстежених), 21-30 років - 38 осіб (18,2%), 31-40 років - 56 хворих (26,8%), 41 -50 років - 58 осіб (27,8%), старше 50 років - 33 пацієнта (15,7%). За результатами комплексного клінічного, лабораторного та інструментального обстеження хворі, включені в другій масив, розділені на 6 груп в залежності від провідної патології шлунково-кишкового тракту: № 1 - 12 хворих на виразкову хворобу з локалізацією виразки в шлунку (ЯБЖ), № 2 - 75 хворих на виразкову хворобу з локалізацією виразки в цибулині дванадцятипалої кишки (ЯБДПК), № 3 - 82 пацієнта з хронічним гастродуоденітом (ХГД), № 4 - 25 хворих на хронічний ентероколітом (Хек), № 5 - 7 пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом (НВК), № 6 - функціональні розлади шлунка (ФРЖ, 8 осіб). Цілями поділу на групи в залежності від провідної патології шлунково-кишкового тракту були: оцінка поширеності первинного та вторинного лактозного дефіциту при різних хронічних захворюваннях шлунка і кишечника, а також аналіз функціонального та морфологічного стану системи травлення залежно від наявності або відсутності молочної нестерпності і рівня активності дісахарідаз. На підставі клінічних ознак, отриманих при анкетуванні, всі обстежені (як військовослужбовці ВМФ, так і пацієнти з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника) також розділені на дві групи: основну і контрольну. Пацієнти основної групи вказали, що при прийомі молока у них виникає хоча б одне з нижче перелічених проявів: больовий абдомінальний синдром, відчуття переливання, бурчання в животі, його здуття, виділення рідкого або кашкоподібного стільця. Наявність цих симптомів розцінено, як прояв молочної нестерпності. Хворі контрольної групи нормально переносили молоко в кількості до 1 літра на прийом. Якщо симптоми лактазной недостатності виникали в дитячому або ранньому юнацькому віці, задовго до появи "гастроентерологічних" скарг і встановлення діагнозу хронічного захворювання системи травлення, діагностувався первинний лактазной дефіцит. Виключалася також зв'язок появи симптомів мальабсорбції з перенесеною гострою кишковою інфекцією. Для пацієнтів з вторинною непереносимістю молока, навпаки, характерним був розвиток симптомів ензімного дефекту в більш старшому віці, одночасно або через певний проміжок часу після появи симптомів захворювання шлунково-кишкового тракту. Таким чином, з числа пацієнтів основної групи сформовані підгрупи з первинної та вторинної лактозною мальабсорбцією. Додатково сформовано групу порівняння з 17 хворих на хронічний вірусний гепатит. Вони мали позитивні результати тестів на маркери вірусів гепатиту В (8 пацієнтів), гепатиту С (6 пацієнтів), один хворий мав маркери вірусів гепатиту В і С, ще у двох обстежених цієї групи гепатит розцінений як токсичний. Мета формування такої групи - порівняти вираженість змін в біохімічних тестах, які відображають функціональний стан печінки, а також морфологічну картину в біоптатах у пацієнтів з реактивними змінами печінки при хронічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту (у тому числі, за наявності та відсутності симптомів лактозною мальабсорбції) з аналогічними показниками при вірусному ураженні цього органу. Методи дослідження умовно розділені на 5 груп. Клінічні (бланкові) методи: для оцінки наявності, форми і клінічних появ лактозною мальабсорбції, а також оцінки особливостей перебігу хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту при наявності молочної нестерпності разботани два оригінальні опитувальника Щоб анкерірованія військовослужбовців ВМФ і пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника. Лабораторні методи: оцінка наявності і ступеня вираженості дефіциту ентеральних дісахарідаз - лактази, сахарази і мальтази шляхом безпосереднього визначення їх активності у слизовій оболонці тонкої кишки. Оцінка параметрів гомеостазу, різних видів обміну: активність аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), g-глютамілтранспептидази (g-ГТП), загальною лактатдегідрогенази (ЛДГ), холінестерази (ХЕ), вміст загального білірубіну, загального білка (у т.ч. альбумінів, a1-, a2-, b-і g-глобулінів), загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів (a, преb і b), хіломікронів, калію, натрію, кальцію, магнію, заліза в сироватці крові. Оцінка ролі вірусного чинника в генезі порушень функцій печінки: виявлення маркерів вірусів гепатиту В (поверхневий антиген HBsAg) та С (антитіла до вірусу гепатиту С - анти-HCV). Інструментальні методи: проводилася езофагогастродуодено-склав для оцінки вираженості поверхневих і атрофічних змін слизової оболонки шлунка, цибулини, залуковічних відділів дванадцятипалої і проксимальних відділів тонкої кишки (за трибальною шкалою: 1 - відсутність або слабка вираженість, 2 - вогнищеві, 3 - дифузні, значно виражені зміни). Трансендоско-пическая біопсія слизової оболонки вироблялася з дистальних залуковічних відділів дванадцятипалої або проксимальних відділів тонкої кишки для гістологічного дослідження та визначення активності дісахарідаз. Ультразвукове дослідження печінки використовувалося для оцінки розмірів органу, вираженість гепатомегалії, ехоплотності тканини печінки, однорідності її структури, наявності перипортального фіброзу і жирової дистрофії печінки. Пункційна біопсія печінки робилася для верифікації характеру і ступеня вираженості патологічних змін цього органу. Показанням до проведення біопсії служило поєднання кількох ознак: анамнестичні відомості, гепатомегалія, зміна забарвлення склер, помірні або значні патологічні зрушення в печінкових біохімічних тестах і при ультразвуковому скануванні. Одинадцять хворих що мали в анамнезі вказівки на перенесений гострий гепатит А увійшли в основну чи контрольну групи в залежності від результатів анкетування. У шести пацієнтів виявлено поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg), у двох - антитіла в вірусу гепатиту С (анти-HCV), один пацієнт мав маркери обох вірусів; ще в одного хворого діагностовано токсичний гепатит. Протипоказаннями до дослідження були: виражені зміни в системі гемостазу (кількість тромбоцитів менше 1011 / л, рівень протромбіну менше 65%, тривалість кровотечі більше 7 хв), помірно виражений холестатичний синдром, а також відмова хворого від проведення дослідження. Морфологічні та морфометричні методи: оцінка вираженості атрофічних і запальних змін в гістологічних препаратах ентеробіоптатов напівкількісним способом за бальною шкалою: 1-відсутність ознаки, 2-невелика (слабка), 3-помірна і 4-значний ступінь його вираженості. Морфологічне дослідження виконував лікар-фахівець Н. А. Агєєв. При оцінці ступеня атрофії слизової оболонки орієнтувалися на кількість келихоподібних клітин, при оцінці ступеня запалення - на вираженість запальної інфільтрації власної пластинки слизової оболонки. Морфометричне дослідження препаратів слизової оболонки тонкої кишки проводилося з використанням окулярної сітки В. С. Сидорина (1995): визначалися питомий об'єм паренхіми, питома обсяг строми, а також їх співвідношення (паренхіматозно-стромальних індекс). Морфологічне дослідження препаратів печінкової тканини включало оцінку: цитоархітектоніки і збереження балкової структури печінкових часточок; наявності, характеру і ступеня вираженості дистрофічних змін гепатоцитів; портальних трактів (ступінь інфільтрації, цілісність прикордонної платівки, інтенсивність колагеноутворення, наявність волокон сполучної тканини і септ всередині часточки). При морфометричне дослідження гепатобіоптатів враховувалися: дво-і трехядерние гепатоцити, клітини з ядрами неправильної форми, значно більших або менших, ніж у нормі, розмірів, гепатоцити з ознаками різних видів дистрофії (жировий, вуглеводної, балонної білкової та пігментної), крім того, проводився підрахунок знаходилися всередині часточки клітин лімфоїдного і моноцитарного ряду. Мікробіологічні методи: дослідження калу на дисбактеріоз з оцінкою загальної кількості повноцінної кишкової палички, змісту кишкових паличок зі зміненими ферментативними властивостями і рухливістю, змісту біфідобактерій, ентерококів, клостридій, наявності умовно-патогенної флори. Математична обробка результатів дослідження проводилася на ПЕОМ IBM PC/XT-486/DX-4PlusB/100Mh із застосуванням програм Microsoft Excel і Statgrafics: визначалися числові характеристики розподілу досліджуваних показників, у тому числі середні значення і межі 95% довірчих інтервалів, оцінка значущості відмінностей середніх показників і відносних величин частоти в незв'язаних вибірках, кореляційний, регресійний та дискримінантний аналіз. Висновки 1. Синдром лактозною мальабсорбції виявляється у 7,8-14,6% військовослужбовців, причому в осіб молодого віку - за рахунок основного вкладу первинного дефіциту лактази, в осіб старших вікових груп - за рахунок вторинного. Частота виявлення симптомів молочної нестерпності в обстежених військовослужбовців ВМФ істотно нижче в порівнянні з популяцією, що населяє даний регіон. 2. Синдром лактозною мальабсорбції діагностується у 53,2-66,5% пацієнтів з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника, причому він розвивається достовірно частіше і протікає з більш яскравими клінічними проявами при хронічному ентероколіті та неспецифічному виразковому коліті. Дефіцит лактази, як правило, поєднується з дефіцитом сахарази і мальтази, у цих хворих має переважно вторинний характер, обумовлений атрофічними змінами слизової оболонки тонкої кишки на тлі спадкової схильності до дефекту даної ферментної системи. 3. Клінічні прояви синдрому лактозною мальабсорбції частіше спостерігаються в маломаніфестними формі з переважанням диспептичних симптомів над больовими відчуттями. 4. При лактозною мальабсорбції за даними біохімічних досліджень не виявлено достовірних відмінностей як середніх показників, що характеризують жировий, білковий і мінеральний обмін, а також параметрів, використовуваних для діагностики цитолітичного, холестатичного та мезенхімально-запального синдромів, так і частоти їх відхилення від норми в порівнянні з контрольною групою. Звертає на себе увагу тенденція до гіпокальціємії, а також до більш частим відхилень у біохімічних печінкових тестах у пацієнтів з непереносимістю молока. 5. За даними гепатобіопсіі у хворих із захворюваннями шлунка та кишечнику, що мали відхилення в біохімічних печінкових тестах, в 100% випадків за наявності синдрому лактозною мальабсорбції і в 57,2% при нормальній переносимості молока виявляються ознаки хронічного реактивного процесу в печінці. При цьому у мальабсорберов лактози дані зміни мають переважно запальний характер, а у хворих без лактазной недостатності - дистрофічний. Практичні рекомендації 1. Виникнення ознак непереносимості молока у віці 20-25 років і старше слід розглядати як вказівку на можливість наявності приховано або маломаніфестними протікає запального захворювання шлунково-кишкового тракту і вимагає додаткового лабораторно-інструментального обстеження. 2. Збереження симптомів лактозною мальабсорбції у пацієнтів з вторинною її формою після закінчення курсу лікування може розглядатися як непрямий критерій відсутності повної ремісії викликав її захворювання. 3. Наявність клінічних симптомів лактозною мальабсорбції у хворих з хронічними захворюваннями шлунка і кишечника може розглядатися в якості симптому, що підвищує ймовірність виявлення атрофічних змін проксимальних відділів тонкої кишки. 4. Використана модифікована методика визначення активності дісахарідаз володіє достатньою надійністю і інформативністю, проста у виконанні й має ряд переваг у порівнянні з навантажувальними тестами. Вона дозволяє розмежувати непереносимість молока, обумовлену лактазной недостатністю від інших її форм. Показники активності ферменту, що знаходяться в межах 53-105 Од., Слід вважати нормальними; значення 14-45 Од. - Як знижену активність ферменту. Зона 45-53 Од. є перехідною, при необхідності таким хворим можуть бути проведені інші дослідження (навантажувальні проби, водневий дихальний тест) для верифікації форми молочної нестерпності. 5. Особи, які мають клінічні ознаки непереносимості молока і молочних продуктів, підлягають більш ретельному диспансерному спостереженню з використанням антропометричних методик (у зв'язку з більшою вірогідністю розвитку у них стійкого схуднення або циклічної зміни маси тіла під час періодів загострення і ремісії основного захворювання). Внаслідок більш частого розвитку неспецифічних реактивних змін печінки при наявності лактозною мальабсорбції в обсяг диспансерного спостереження доцільно включати скринінгові біохімічні печінкові тести (АлАТ, АсАТ, лужна фосфатаза, білірубін) для своєчасного виявлення змін функції печінки та призначення адекватного лікування. Список робіт, опублікованих за темою дисертації Модифікована методика визначення активності лактази в ентеробіоптатах / / Медичне забезпечення особового складу ВМФ. - СПб, 1996. - С. 240 - 241. (Спільно з Середкин В.В., Шуленін С.М.) Досвід застосування пункційної біопсії печінки в диференціальної діагностики гострих і хронічних захворювань печінки / / Тези доповідей ювілейної науково-практичної конференції "Інфектологія. Досягнення та перспективи ". - СПб, 1996. - С. 27 - 28. (Спільно з Андріановим В.П., Шуленін С.М., Середкин В.В.) Аналіз впливу складу кишкової мікрофлори на функціональний стан печінки у хворих гастроентерологічного профілю / / Збірник матеріалів науково-практичної конференції 35 Військово-морського ордена Леніна госпіталю імені А. І. Семашко. - СПб, 1997. - С. 82. (Спільно з Андріановим В.П., Антонівського І.І., Мінченко А.А.) Порівняльний аналіз функціонального стану печінки у хворих молодого з середнього віку з захворюваннями шлунково-кишкового тракту / / там же. - С. 77. (Спільно з Середкин В.В., Шуленін С.М.) Аналіз причин гіпо-та гіпердіагностики при хронічних дифузних захворюваннях печінки / / Матеріали Ювілейної науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора З. М. Волинського "Успіхи військово-морської терапії і кардіології ". - СПб, 1997. - 261 - 264. (Спільно з Бойцовим С.А., Шулутко Б.І., Шуленін С.М., Середкин В.В., Заїкіна К.О., Макаренко С.В.) До питання про кореляцію між клінічними даними, активністю ферментів і гістологічною картиною при вторинних дісахарідазодефіцітних ентеропатіях / / там же. - С. 261 - 264. (Спільно з Шуленін С.М., Матвєєвої Л.М., Агєєвим Н.А.) Епідеміологічні аспекти молочної нестерпності у військовослужбовців ВМФ і хворих гастроентерологічного профілю / / там же. - С. 265 - 268. (Спільно з Мельниковим С.М., Кириловим С.І.) Можливості діагностики лактазной недостатності / / Актуальні питання клініки, діагностики та лікування. - СПб, 1997. - С. 69. (Спільно з Шуленін С.М., Середкин В.В.)