Клімакс

Зміст

Літературний огляд

Введення

Клімактеричний період в цілому можна розглядати як період складної вікової перебудови в першу чергу нейрогуморальної регуляції пов'язаної із згасанням репродуктивної функції. Клімактеричний період (КП) виникає як у жінок, так і у чоловіків, але в чоловіків він наступає пізніше, розвивається повільніше. У жінок же КП протікає раніше гостріше, і набагато яскравіше виражений [Фролькіс В.В., 1982, 1988], що зумовлює зручність його дослідження.

Клімактеричний період у жінки настає у віці 45-50 років. Особливістю цього періоду є те, що поряд з виключенням репродуктивної функції в цей час розвиваються вікові та патологічні зміни в багатьох органах і тканинах, виникають і проявляються багато захворювань: доброякісні та злоякісні пухлини, психози та неврози, ожиріння порушення функції ендокринних залоз, вегето-судинні розлади та багато іншого [Кримська М.Л., 1989; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995; Сметник В.П., 1995, 1997; Вихляева О.М., 1998; Потьомкін В., 1999 ; и др.]. Симптоми цих захворювань схожі з проявами КП і старіння в цілому, що ускладнює діагностику цих захворювань. Крім цього, фізіологічне «проходження» КП охороняє від багатьох вікових порушень обміну і функцій в майбутньому, патологічне протягом КП навпаки погіршує якість життя і схиляє до розвитку різних захворювань в подальшому.

Звідси з необхідністю випливає, що виникнення клімаксу і розвитку вікових патологічних процесів пов'язано причиною і залежить від загальних факторів [Дильман В.М., 1968], тобто об'єднані одним механізмом - механізмом старіння. Незважаючи на значні успіхи, досягнуті у вивченні проблеми старіння, у зв'язку з великою складністю проблеми, залишається безліч незрозумілих питань і не існує до цих пір загальноприйнятих уявлень про закономірності вікових змін. У зв'язку зі спільністю механізмів розвитку і яскравістю проявів, клімактеричний період є зручною моделлю вивчення цих закономірностей, аналіз процесів, що відбуваються в період вікової перебудови, дозволяє встановити, чому організм змінюється з віком [Фролькіс В.В., 1982]. З віком найбільших змін схильний ліпідний обмін, все це і визначило тему даного дослідження.

1. Класифікація та прояви клімактеричного періоду

Весь клімактеричний періоду поділяється на три періоди: пременопаузу, менопаузу і постменопаузу.

Пременопауза - це період життя жінки, в якому відбувається зниження функції яєчників, і проявляються клінічні симптоми патологічного перебігу КП. Він починається зазвичай після 45 років, і тривати від двох до шести років [Кримська М.Л., 1989], закінчуючись менопаузою.

Менопауза - це остання менструація, після якої відбувається стійке припинення менструальної функції. Менопауза визначається ретроспективно, через 1 рік після останньої менструації.

Постменопауза - це часовий проміжок в житті жінки від менопаузи до стійкого припинення гормональної функції яєчників. Тривалість постменопаузи, на думку Кримської М.Л. від 5 до 10 років [Кримська М.Л., 1989], На думку більшості дослідників, що займаються проблемою КП, цей період триватиме до кінця життя жінки, тому що деяка гормональна активність яєчників виявляється у жінок старше 90 років.

У сучасних умовах, у зв'язку зі збільшенням загальної тривалості життя та поліпшенням соціально-побутових умов час настання менопаузи відсунулося на 5 - 8 років, за порівняння з початком століття. Середній вік настання менопаузи в Росії в даний час складає 46 років 8 місяців, і тому практично ¹ / ₃ свого життя жінка проводить у стані постменопаузи [Вихляева Є.М., 1987, 1997].

Для зручності виділяє період максимальних клінічних проявів - період перименопаузи, що охоплює часовий проміжок пременопаузи і один рік постменопаузи [Сметник В.П., 1995, 1997; Вихляева О.М., 1998].

За клінічними проявами розрізняється фізіологічне і патологічне протягом КП. Дані за частотою патологічного перебігу КП вкрай різнорідні від 35% [Кримська М.Л., 1989] - 40% (Слепишева Е.І., Лопиріна Г.А., 1986) до 84,2% (Greenblat R., Heithecker R ., 1986), в середньому складаючи 30 - 45% (Ткачеко Н.М., Ільїна Е.М., 1984).

При патологічному перебігу КП виділяють три групи розладів:

I група - ранні розлади:

а) Вазомоторні симптоми - припливи жару, ознобу, підвищена пітливість, головні болі, серцебиття.

б) Емоційно-психічні порушення - дратівливість, сонливість, занепокоєння, зниження настрою аж до депресії, зниження уваги, забудькуватість і ін

Симптоми цієї групи становлять сутність клімактеричного синдрому (КС), який проявляється у 40 - 60% жінок клімактеричного періоду (Сметник В.П., 1997).

II група - средневременние розлади:

а) Урогенітальні симптоми - сухість, біль, свербіння в області зовнішніх статевих органів, цисталгії, нетримання сечі.

б) Ураження шкіри і її придатків - сухість, ламкість, поява зморшок.

III група - пізні обмінні порушення:

Остеопороз, серцево-судинні захворювання (Сметник В.П., 1995, 1997).

Крім цього за клінічними проявами виділяють три форми клімактеричного синдрому.

Типова форма КС - характеризується проявом тільки вазомоторних порушень.

Атипова форма КС - поєднання вазомоторних і психоемоційних порушень.

Поєднана форма КС - виникає у хворих з вже наявною патологією: гіпертонічною хворобою, цукровим діабетом, захворюваннями серцево-судинної системи та ін (Кримська М.Л., 1989).

Таким чином, метою даного дослідження є вивчення ліпідного обміну у хворих з патологічним перебігом клімактеричного періоду, атипової формою клімактеричного синдрому, ранніми психо-емоційними розладами, що об'єднується під поняттям «клімактеричний невроз», у зв'язку з яскравістю клінічних проявів. Клімактеричний невроз в психіатрії позначається як - неврозоподібні стан на тлі клімаксу (МКБ - 9), і найчастіше виражається у вигляді депресивних розладів (Тювіна Н.А. та ін, 1993).

Клімактеричний невроз виникає приблизно у 30% жінок з клімактеричним синдромом (Снєжнєвський А.В., Орловська Д.Д.,). Особливістю клімактеричного синдрому є надзвичайно лабільність вищої нервової діяльності - дратівливість, неадекватні реакції на звичайні побутові подразники, зниження настрою аж до депресії, порушення сну, зниження уваги, забудькуватість і т.д. - Прояви подібні порушень розвиваються при дісстресса або синдромі дезадаптації, відповідаю третій фазі загального адаптаційного синдрому - фази виснаження (Дильман В.М., 1968; Сельє Г., 1982; Тигранян Р.А., 1988).

Часто КС поєднується з підвищенням маси тіла, існує і зворотна залежність, так у жінок з підвищеною масою тіла КС розвивається частіше, раніше і протікає важче. Так у жінок з ожирінням і підвищенням рівня фолікулостимулюючого гормону зниження функції яєчників настає в середньому на 4 роки раніше звичайного (Klinga K., Holst Th., Runnebaum R., 1983).

Поширеність окремих симптомів клімактеричного неврозу у жінок 45 - 50 років становить: дратівливість - 92%, стомлюваність - 88%, зниження настрою - 88%, порушення пам'яті - 64%, безсоння - 51%, істеричні припадки - 42%, збільшення ваги - 61 % (Neugarten B., Kraires R., 1965).

Все це вказує на взаємозв'язок механізмів розвитку клімактеричного неврозу, клімаксу і старіння, незважаючи на те, що деякі автори це заперечують - «ні клімактеричний невроз, ні припливи не мають прямого відношення до самого механізму клімаксу» (Дильман В.М., 1968, с .90).

2. Вікові зміни при фізіологічному перебігу клімактеричного періоду. Механізм розвитку клімаксу

Як вже зазначалося вище, клімакс є проявом вікових змін в організмі жінки, тому опис розвитку клімактерій неможливо без опису механізмів самого старіння.

Старіння є однією з найбільш складних наукових проблем, по якій зроблено величезну кількість робіт, висунуто колосальну кількість гіпотез і теорій старіння, але до теперішнього часу залишається безліч невирішених питань і немає конкретного механізму, який би відповідав на всі питання і пояснював би всі прояви старіння.

Всі існуючі до цього часу теорії старіння можна розділити на три великі групи:

Метаболічні (клітинні) - в яких старіння розглядається як ушкодження протягом часу різних клітинних молекулярних структур (нуклеїнових кислот, мембран, субклітинних органел - мітохондрій, лізосом і т.д.), нагромадження шкідливих метаболітів - ліпофусцин, продукти перекисного окислення ліпідів, білків, нуклеїнових кислот і т.д.

Регуляторні - порушення систем регуляції на всіх рівнях - центральному, на рівні ефекторних органів, системах зв'язку, пов'язане зі зниженням надійності кібернетичних систем, накопичення шумовий інформації, систем саморегуляції (адаптації) і т.д.

І, нарешті, теорії генетично запрограмованого старіння і смерті.

Всі ці теорії в свою чергу за механізмом дії етіологічних факторів можна розділити на дві великі групи: онтогенетическую - старіння, як продовження розвитку (Дильман В.М., 1986), і стохастичну - старіння від дії екзогенних і ендогенних пошкоджуючих факторів (теорії зносу, накопичення ушкоджень та ін) (Войтенко В.П., 1985).

Метою цього дослідження не служить розбір всіх теорій старіння, тому тут будуть наведені лише загальні дані, і дані, пов'язані безпосередньо до теми дослідження. Слід зазначити, що поділ регуляторних і клітинних теорій старіння нецелесобразно, штучно. Так не можна собі уявити, щоб регуляторні зміни, наприклад зміна секреції гонадотропних гормонів не призводило б до біохімічних змін на рівні периферичних органів, і навпаки, Саме біохімічні зміни клітин гіпофіза і гіпоталамуса, тобто до зміни регулювання. В умовах цілісного організму старіння є складним сплавом їх власних вікових змін та регуляторних впливів (Фролькіс В.В., 1982). При всьому різноманітті клітин багатоклітинного організму, всі вони знаходяться приблизно в однакових умовах внутрішнього середовища організму, володіють деякими загальними властивостями. Тому у випадку якщо регуляція внутрішнього середовища організму переходить на інший рівень, будуть однонаправлені змінюватися.

У той же час в живих системах онтогенетітіческіе фактори завжди діють спільно зі стохастичними, випадковими, і спроба виділити щось одне буде завжди приводити до неповної картині (Кольтовер В.К., 1985)

Дане дослідження в деякій мірі об'єднує всі ці теорії старіння, так як вивчаються біохімічні зміни ліпідного обміну на тлі регуляторних змін, проявом яких є клімактеричний невроз.

Мало ймовірно, що старіння генетично запрограмовано, за винятком деяких видів тварин, наприклад лососевих риб, тому що основні події старіння розвиваються в пострепродуктівний період або на тлі згасання репродуктивної функції, і, отже, не можуть закріпитися, що робить їх неінформативними для еволюції (Фролькіс В.В., 1982). Більш прийнятною є точка зору, що старіння «генетично не запрограмоване, але генетично детерміноване, представлено особливостями біологічної організації життєдіяльності організму, його властивостями» (Фролькіс В.В., 1988, с.33), що визначає різну тривалість життя різних видів тварин.

У міру настання вікових клімактеричних змін сталість внутрішнього середовища поступово порушується. У процесі старіння відбувається фізіологічне ослаблення механізмів регуляції, поступове припинення координованості фізіологічних процесів, слабшають компенсаторні реакції (Кримська М.Л., 1989). По суті справи, старіючи людина починає жити як би в стані хронічного стресу, і тому ставати все більш і більш беззахисною, коли дійсний стрес пред'являє свої вимоги до організму. Старіння є, як би, підсумком всіх стресів в перебігу життя індивідуума (Selye H., 1970). Час є універсальним стресовим фактором (Дильман В.М., 1986). І незважаючи на те, що це положення було висунуто ще на зорі вивчення проблеми старіння (Комфорт А., 1967), воно не втратило своєї актуальності. В даний час практично всі дослідники згодні з тим, що найбільш загальний результат старіння - зниження адаптаційних можливостей організму, і що пізнання цих механізмів призведе до пізнання механізмів старіння (Дильман В.М., 1986; Фролькіс В.В., 1988; та ін .).

Зміна гормонального балансу в клімактеричному періоді є дуже сильним ендогенним стресовим чинником і тому КС можна розглядати як «хвороба адаптації» (Дильман В.М., 1968. 1983, 1986), тобто прояви дезадаптації. Це особливо яскраво виражено при клімактеричному неврозі, клініка якого подібно синдрому психічної дезадаптації. І в тому, і в іншому випадку в основі лежать зміни гіпоталамуса - центру нейрогуморальної регуляції, центральної ланки адаптаційної системи організму і лімбіко-ретикулярної комплексу, відповідального за психо-емоційні та мотиваційні реакції.

Регуляція і саморегуляція відбувається на всіх рівнях організації живих систем, починаючи від молекулярного (біохімічного) і клітинного рівня і закінчуючи центральним - нервовим, з центром у гіпоталамусі. Відповідно порушення процесів адаптації можуть відбуватися на всіх рівнях, і стан ліпідного обміну, особливо на рівні клітинних мембран дозволяє оцінити стан самих нижніх - елементарних рівнів системи адаптації - молекулярного і клітинного.

Періоди коливання різних параметрів організму сумісних з життям

З віком зміна адаптаційних можливостей організму призводить до зменшення його «запасів міцності». Що показано на малюнку, наведеному нижче, де ламана лінія між верхньою і нижньою прямими позначає коливання різних властивостей організму внаслідок спонтанних змін (флуктуацій), або внаслідок різкої зміни умов існування (Виленчик М.М., 1987).

Вік організму

Це відбувається в результаті зміни, центральної ланки регуляції організму - головного мозку. Ми старіємо, тому що старіє наш мозок. Але в основі вікових змін головного мозку лежать зміни на молекулярному рівні, на рівні клітинних мембран, які призводять до порушення функції нервових клітин, до зменшення кількості і зміни якості рецепторів, зміни активного і пасивного транспорту, що в кінцевому підсумку призводить до порушення регуляторних впливів на синтез білків, жирів і вуглеводів, на метаболізм у цілому, на міжклітинні взаємодії. Клітинна мембрана поєднує в собі функцію ефекторних органу і дуже потужного регулятора, і в той же час захищає клітину від зовнішніх впливів. Всі ці мембранні зрушення в нервових клітинах призводять, як вже зазначалося, до зменшення надійності регуляції гомеостазу, до розвитку вікових змін у всіх органах і тканинах, до старіння організму (Фролькіс В.В., 1982, 1988; Віленьчік М.М., 1987 ).

2.1. Зміни гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи в клімактеричному періоді

До теперішнього часу не згасають суперечки, на якому ж рівні відбуваються первинні зміни в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи призводять до змін, властивим клімактеричному періоді. Більшість дослідників вважають, що первинні зміни виникають на рівні яєчників, згасання функції яких генетично запрограмовано кількістю закладених в яєчниках фолікулів. При народженні в яєчниках дівчинки є близько 1 мільйона первинних фолікулів, але вже до менархе їх кількість скорочується до 300 - 400 тисяч, за час репродуктивного періоду атрезії піддається близько 30 - 40 фолікулів при кожній овуляції. Таким чином, до періоду менопаузи залишається лише ???????

Секреція естрадіолу знижується задовго до менопаузи (Lauritzen C., 1975; Utian W., 1977). Маса яєчника починає зменшуватися з 30 років (Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998). До періоду менопаузи гормонообразование естрогенів не тільки згасає, але і змінюється його характер: основним, циркулюючим естрогеном ставати естрон, його рівень в 2 - 3 рази вище, ніж рівень естрадіолу, і становить у середньому 100 пкмоль / л, але, тим не менш, його рівень нижче рівня, що визначається у жінок в репродуктивному періоді (Сметник В.П. та ін, 1988; Utian WH, 1977; Cauley JA, 1991). При цьому циркулює в крові естрон здебільшого має не яєчникової походження, а утворюється шляхом біотрансформації в жировій тканині, печінці та шкірі з андростендиола, синтезованого в наднирниках (також з інших андрогенів) (Фанчеко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998 ; Sitteni PK, MacDonald PC, 1973). Невеликі кількості естрадіолу можуть утворитися з естрону (Siiteni G., 1975).

Таким чином, циркулюючі в постменопаузальному періоді естрогени в основному є продуктом периферичної ароматизації стероїдів, секретується наднирковим. А так як, ця периферична конверсія здійснюється в жировій тканині, то ожиріння може призводити до зміни вмісту естрогенів, і, відповідно до різних порушень, що виявляється в клімактеричному періоді (Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998).

Функція гіпоталамо-гіпофізарної системи змінюється вдруге, у відповідь на недолік естрогенів підвищується секреція гонадолиберином гіпоталамусом і гонадотропних гормонів гіпофізом. У процесі вікової біологічної трансформації в яєчниках відбуваються складні функціональні та біохімічні зміни, що ведуть до виснаження фолікулярного апарату і резистентності його до гонадоторпним стимулам, принаймні чого відбувається поступове зниження синтезу естрогенів і прогестерону, крім цього знижується продукція інгібіну, що є блокатором синтезу фолліколостімулірующего гормону (ФСГ ) аденогипофизом. Всі ці зміни в кінцевому підсумку призводять до компенсаторного підвищення рівня секреції ФСГ і лютеінізурующего гормону (ЛГ) аденогипофизом (Сметник В.П. та ін, 1988).

Доведено значне підвищення рівня ФСГ і ЛГ гормонів в постменопаузі. ФСГ підвищується в 10 - 15 разів, у порівнянні з фолликулиновой фазою у молодих жінок, ЛГ в 3 - 4,5 рази. Рівень обох гормонів потім поступово знижується, при цьому зниження позитивно корелює зі зниженням маси тіла (Вихляева О.М., 1997; Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998; Wide L. et al., 1973; Chakravarti S . et al., 1976; Kwekkeboom DJ et al., 1990). Кореляція між рівнем ФСГ і ЛГ та розвитком клімактеричного синдрому відсутня, але існує певний взаємозв'язок між індексом ФСГ / ЛГ і перебігом клімактеричного періоду (Кримська М.Л., 1989; Сметник В.П. та ін, 1988).

Механізм розвитку резистентності яєчників вивчено недостатньо. Мабуть, важливу роль грає значне зменшення зміст естрогенних рецепторів, зниження їх чутливості, пов'язане з порушенням структури і функції плазматичних мембран клітин яєчників (Віленьчік М.М., 1987; Сметник В.П. та ін, 1988). Utian вважає, що зміни, що відбуваються в яєчниках в клімактеричному періоді подібні істинної ендокронопотаіі (Utian W., 1987).

З іншого боку деякі автори, такі як Дильман В.М. (1968, 1983,1986), Баранов В.Г. (1961,1983) вважають, що первинні вікові зміни виникають на рівні гіпоталамуса, а вже потім розвиваються в гіпофізі і яєчниках. В першу чергу вони пов'язані з підвищенням порогу чутливості гіпоталамуса в процесі онтогенетичного розвитку. На думку Дільмана В.М. саме підвищення порогу чутливості гіпоталамуса до включення репродуктивної функції в дитячому віці і виключенні її в старості. Так поступове і постійне підвищення порогу чутливості гіпоталамуса призводить через механізми зворотного зв'язку до того, що необхідно постійне компенсаторне підвищення секреції естрогенних гормонів, що в свою чергу веде до порушення в якомусь певному віці роботи гіпатоламо-гіпофізарно-яєчникової системи, тоді коли рівень естрогенів виявляється нижче критичного рівня порогу чутливості гіпоталамуса.

Тобто, підвищення порогу в тонічному центрі забезпечує вікове включення репродуктивної функції, і, не припиняючись в подальшому, наводить внаслідок ослаблення механізмів зворотного зв'язку до віковою підвищенню секреції гонадотропінів. Підвищення концентрації гонадотропінів приводить до надмірної стимуляції яєчників, що веде з одного боку до підвищення продукції яєчниками естрогенів, а з іншого до пошкодження тканини яєчників. Так вікове підвищення концентрації в крові ФСГ викликає пошкодження гранулезной тканини, а підвищення ЛГ - гіперплазію інтерстиціальної тканини яєчників. Все це призводить до зміни шляхи синтезу статевих гормонів, так як інтерстиціальної тканиною яєчників секретуються попередники естрогенів, а в гранулезной тканини відбуваються процеси, що забезпечують трансформацію андрогенів в естрогени. Тому Дільманом (1968) було висловлено припущення, що в репродуктивному періоді у міру збільшення віку яєчники починають продукувати замість 17 - -естрадіолу інші естрогеноподібні стероїди, що позначаються як «некласичні фенолстероіди», в менопаузу яєчники виробляють в основному тільки некласичні фенолстероіди.

Ці «некласичні фенолстеріоди» володіють як загальними, так і відмінними властивостями від класичних естрогенів:

1. Вони, в основному, мають слабким естрогенним дією.

2. Вони мають більш слабким дію на гіпоталамо-гіпофізарну систему. Але все ж таки більш вираженим, ніж естрогенний ефект, так якщо співвідношення естрогенного ефекту естрадіолу та естріолу дорівнює приблизно 1:100, то співвідношення їх центрального інгібіторного ефекту становить 1:25.

3. Некласичні фенолстероіди є антиметаболитами класичних естрогенів, тобто вони перешкоджають дії естрогенів на рівні ефекторних органів.

4. Некласичні фенолстероіди мають властивості невластиві класичним естрогенів.

Триваюче в процесі старіння підвищення гіпоталамічного порогу в циклічному центрі на якомусь етапі призводить до порушення функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, і тим самим вимикає репродуктивну функцію.

Таким чином, вік настання клімаксу визначається з одного боку, швидкістю з якою у міру старіння відбувається підвищення гіпоталамічного порогу в циклічному центрі, а з іншого - величиною компенсаторної реакції яєчників, тобто межею їх здатності до підвищення продукції статевих гормонів під впливом підвищення вмісту в крові гонадотропінів (Дильман В.М., 1968, 1983, 1986; Dilman VM, 1981).

Свою правоту автор доводить тим, що пересадка яєчників від старих щурів до молодих і навпаки приводила до того, що яєчники старих щурів відновлювали циклічну діяльність, а в яєчниках молодих щурів в організмі старих розвивалися зміни властиві згасання репродуктивної функції. Також є спостереження, що деякі препарати, що змінюють чутливість гіпоталамуса, наприклад - епіталамін (препарат епіфізу) або леводопа (попередник катехоламінів) відновлювали циклічну діяльність яєчників у старих лабораторних тварин. Крім цього двостороння оофороектомія у менопаузальних жінок призводить до ще більшого зменшення рівня естрогенів (Дильман В.М., 1968, 1983, 1986).

На противагу цьому прихильники первинних змін яєчників приводять в приклад те, що чутливість аденогіпофіза в клімактеричному періоді зберігається, або навіть підвищується. Так при призначенні невеликих доз етинілестрадіолу відзначається зниження рівня гонадотропінів (Сметник В.П., 1988; Greenblatt R., Heithecker R., 1986). Чутливість гіпофіза зберігається і до дії гонадоліберину (Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998). Але ці дані одночасно вказують на те, що в клімактеричному періоді відбуваються зміни гіпоталамуса.

Таким чином, незважаючи на різні погляди на механізм розвитку клімаксу, можна зробити висновок про те, що незалежно від причин в клімактеричному періоді відбувається згасання діяльності яєчників і зміна функціональної активності гіпоталамуса. Ймовірно, зміни відбуваються одночасно, як на центральному рівні - гіпоталамічному, так і, на рівні периферичних ендокринних залоз - яєчників під дією загальних причин, наприклад віковим зміною плазматичних мембран.

Слід зазначити, що при фізіологічному перебігу клімактеричного періоду, що характеризується синхронно виникаючими змінами стероідогенной функції яєчників і гонадотропної функції гіпоталамо-гіпофізарної системи, які не викликають порушення функціонального стану в організмі жінки, ймовірно розвиваються певні реакції в нейроендокринної системі, сприяють встановленню гомеостазу на якісно іншому рівні (Сметник В.П. та ін, 1988).

3. Механізм розвитку клімактеричного синдрому

3.1.Изменение ЦНС і її вегетативних відділів при клімактеричному синдромі

Сучасна концепція клімактеричного синдрому надає великого значення віковою характером зміни гіпоталамічних структур центральної нервової системи. Показниками вікових функціональних змін у стані вегетативних нервових центрів поряд з вазомоторними сімпатокотоніческімі проявами, служать і інші ознаки - підвищення рівня гонадотропних гормонів, підвищення артеріального тиску, ваги і гіперхолестеринемія.

При вивченні функціонального стану при КС за допомогою клініко-фізіологічних досліджень виявлено виражені - лабільність судинних реакцій, зниження загального коркового тонусу, ослаблення гальмування та інертність нервових процесів; а також порушення взаємини між корою великих півкуль і нижележащими нервовими утвореннями (Замановскій Ю.Ф., 1975). При не ускладненому перебігу клімаксу зміни вищої нервової діяльності виражені в меншому ступені. За даними Вихляева Є.М. (1998), ці порушення проявляються в 45 - 55 років і характеризуються, в основному, недостатністю внутрішнього гальмування і деяким ослабленням нервових процесів. Лабільність гіпоталамічного відділу центральної нервової системи (ЦНС) поєднується у хворих клімактеричним синдромом з помітним зниженням стійкості до різних ендо-і екзогенних впливів.

При вивченні характеру електричної активності мозку у хворих з КС Ткаченко Н.М. (1988) виявила відсутність вікових особливостей електричної активності, характерних для жінок з фізіологічним перебігом клімактеричного періоду. У хворих з КС виявляється ряд порушень, не корелюють з віком, сукупність яких представляє дуже складну картину, що характеризується многокомпонентностью проявів, які відображають розвиток патологічного процесу на різних рівнях ЦНС.

Зіставлення характеру електричної активності мозку при фізіологічному перебігу клімактеричного періоду і КС показало, що основну роль в процесах електрогенеза мозку у хворих КС грають не вікові зміни діяльності ЦНС, а розвиток різних патологічних процесів на різних рівнях ЦНС. Відзначається ослаблення ретікулокортікальних активують Кортікофугальние впливів кори на підкіркові структури. Нерівномірні функціональні зрушення в різних відділах мозку зумовлює зміни внутрішньомозкових межцентральних відносин (Ткаченко Н.М., 1988).

При аналізі змін показників на тлі функціональних навантажень при КС отримані дані, що свідчать про те, що при залученні в патологічний процес різних відділів гіпоталамуса значно змінюються гомеостатичні можливості організму і виникають різноспрямовані зрушення вегетативних та психоемоційних показників (Ткаченко Н.М., 1988). До таких же висновків прийшов Замановскій Ю.Ф. (1975) вивчаючи електроенцефалографію і системні рухові реакції у жінок з КС. Він виявив порушення коркових процесів і зміна електроенцефалграфіі незалежно від віку та клінічних проявів.

При вивченні нейроендокринної системи у жінок з розвинувся КС звертає на себе увагу виняткова її лабільність, у зв'язку, з чим навіть звичайні стимули не виходять за межі повсякденних ситуаційних подразників, а тим більше перевищують їх за силою, можуть агравіровать патофізіологічні системні зрушення (Вихляева Є. М., 1998).

У комплексі різноманітних системних порушень при КС важлива роль відводиться вегетативної нестійкості, зумовленої неадекватною, недостатньої або черезмерной діяльності пристосувальних, захисних і регуляторних систем організму (Вихляева О.М., 1998), порушення зворотних зв'язків (Ткаченко Н.М., Ільїна Е. М., 1984).

3.2. Зміна гіпоталамо-гпофизарно-яєчникової системи при клімактеричному синдромі

При КС відзначається корелятивного зв'язку між зміною рівня естрогенних гормонів і психо-емоційними порушеннями при КС (Замановскій Ю.Ф., 1975; Ткачнко Н.М., Ільїна Е.М., 1984; Сметник В.П. та ін, 1988 ; Кримська М.Л., 1989; Вихляева Є.М., 1997, 1998; Utian WH, 1972; Thompson B., Hart SA, Durno D., 1973; Mekinlay SM, Jefferys M., 1974; Greene JG, Cooke J., 1980; Mutthews KA et al., 1990, та інші) з чого деякі автори особливо англомовні зробили висновок про не пов'язаності клімактеричного періоду та психоемоційних порушень.

З іншого боку Campbell виявив навіть деяке підвищення рівня естрадіолу та естрону у пацієнток з приливами і психо-емоційними порушеннями (по К. М. Жмакіну, 1986). Гудкова М.А. з співавтор. (1994) у частини пацієнток з психоемоційними порушеннями при КС Те ж виявила відносну гіперестрогенемію. Відзначено, що психоемоційні порушення частіше виникають у жінок з інтенсивними припливами, тобто з вираженим КС, що відзначається багатьма дослідниками (Краснощекова Л.І., 1985; Thompson B., Hart SA, 1973; Mekinlay SM, Jefferys M., 1974; Mekinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG, 1992), і те, що естрогенна терапія позитивно впливає на психо-емоційний стан людини під час природної менопаузи і після двосторонньої оофороектоміі, але не ефективна в постменопаузі (Ткаченко Н.М., Ільїна Е.М ., 1984; Dennerstein L. et al., 1979; Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W., 1985; Montgomery JC et al., 1987), особливо у пацієнток з відносною гіперестрогенеміей, знижуючи рівень емоційних розладів майже в три рази в тестів багатопрофільного дослідження особистості (Гудкова М.А. та ін, 1994), а застосування андрогенних препаратів призводить до погіршення стану даної групи пацієнтів (Замановскій Ю.Ф., 1075). Крім того, показана значимість рівня естрогенів від вираженості характерних симптомів депресії, зокрема депресивного гальмування у чоловіків (Кохненко Е.М., Краснова В.М., 1985). Все це доводить наявність певного зв'язку між зміною рівня естрогенів та психо-емоцінальнимі порушеннями в клімактеричному періоді.

3.3. Зміна нейромедиаторного обміну при КС з психоемоційними порушеннями

Психоемоційні порушення взагалі, і, при КС зокрема пов'язують зі зміною обміну нейромедіаторів, наприклад катехоламінів та серотоніну, зміною активності моноаміноксидази. При розвитку КС особлива роль відводиться катехол-естрогенів, так ці сполуки беруть безпосередньої участь у регуляції функції гіпоталамуса, граючи роль буфера. Катехоламіни і катехоламінергіческіе нейрони лімбіко-преоптіческой області мозку беруть участь в ингибирующем зворотний зв'язок дії естрогенів на вищі регуляторні центри та необхідні для активації продукції гонадолиберином. Зниження рівня естрогенів призводить до зменшення рівня катехол-естрогенів і відносного збільшення, внаслідок цього рівня катехоламінів (Ткаченко Н.М., Ільїна Е.М., 1984; Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998). Про участь катехоламінів у патогенезі КС свідчить і те, що застосування агоністів -адренорецепторів (клонідин, вераліпрід та ін) позитивно впливає на перебіг КС (Ткаченко Н.М., Ільїна Е.М., 1984; Вихляева Є.М., 1998). Не слід забувати, що подібні прояви можуть бути викликані не тільки зміною рівня нейромедіаторів, але і зміною рівня рецепторів до них, кількість яких з віком, як відомо зменшується, а також зміною їх якісних характеристик, які теж відбуваються з віком, що відзначається багатьма авторами (Віленьчік В.М., 1987; Фролькіс В.В., 1988), і які в свою чергу пов'язані зі зміною ліпідного бішару плазматичних мембран. Показано, що при іммобілізаційному стресі у щурів, в процесі якого відбувається руйнування фосфатидилхоліну (ФХ) в мембранах головного мозку, з утворенням продуктів його розпаду - лізофосфатіділхоліна та арахідонової кислоти, відбувається десентизация адренорецепторів (Torda T. et al., 1981). А активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) призводить до зменшення зв'язування міченого ³ Н-алпренолола при емоційно-больовому стресі у щурів (Прилипко Л.Л. та ін, 1983). При цьому антиоксиданти, змінюючи стан ліпідного бішару мембран, впливають на активність нейромедіаторних систем. Певне значення тут має зміна ХС / ФЛ коефіцієнта (Молочкіна Є.М. та ін, 1991; Молочкіна Є.М., Боровок Н.В., Бурлакова Е.Б., 1991).

Особливу увагу останнім часом приділяється зміні рівня ендогенних опіоїдів при КС - β-ліпотропін і β-ендорфіну. Зниження їх рівня при патологічному перебігу КП, особливо β-ендорфіну, відзначається багатьма дослідниками (Gerazzani et al., 1982, по Ткаченко Н.М., Ільїної Є. М., 1984; Snowder EU, Khan-Dawood FS, Dawood MY, 1984; Casper RF, Yen SSC, 1985). Антагоніст ендогенних опіоїдів - налоксон викликає у лабораторних тварин, наприклад у морфін-залежних щурів, зміни подібні припливам (Teppen R. Et al., 1987). У той же час під дією налоксону Lightman et al. (1981) відзначає зниження частоти та інтенсивності припливів у жінок з КС (за Ткаченко Н.М., Ільїної Є.М., 1984). Значне зниження β-ендорфіну спостерігається безпосередньо перед припливом і підвищується через 15 хвилин після його початку (Teppen R. et al., 1987). При введенні β-ендорфіну рівень лютеїнізуючого гормону в крові знижується (Reidi RL et al., 1981). А після двосторонньої оофороектоміі концентрація ендогенних опіоїдів в крові знижується на 50% (Фанченко Н.Д., Щедріна Р.Н., 1998).

Таким чином, все це вказує на сущ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ в на зміну внутрішнього середовища організму.

3.4. Зміна гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи при клімактеричному синдромі

У здійсненні неспецифічних пристосувальних реакцій найважливіша роль належить гіпоталамо-гпофизарно-надниркової системи. Відповідно, при КС, як при прояві дезадаптаційних патології, зміни даної системи закономірні.

При старінні зміни основних функцій кори надниркових залоз носять різноспрямований характер. Так, глюкокортикоидная функція надниркових залоз істотно не змінюється (Сметник В.П., Бутарева Л.Б., Романенко А.М., 1984; Сметник В.П. та ін, 1988). Андрогенна функція в цілому знижується, але вироблення окремих фракцій андрогенів змінюється по різному: рівень дегідроепіандростерона знижується вдвічі, тестостерону на третину, а андростендіону - незначно (Vermeulen A., 1980; Tacacs J. et al., 1983). Вікова перебудова організму призводить і до зниження мінералокортикоїдної функції кори надниркових залоз, що призводить до зниження плазмового рівня альдостерону (Crane M., Harris J., 1976; Satura et al., 1980, за Сметник В.П. з співавтор., 1988).

При КС зміни андрогенної функції кори надниркових залоз носять протилежний характер, так рівень усіх фракцій Адрогенную під час припливу підвищується, особливо андростендіону і дегідроепіандростендіона (Meldrum DR et al., 1980). Gastrogiovanni et al. (1980) виявили підвищення рівня тестостерону у хворих з КС з вираженими психоемоційними порушеннями (по Сметник В.П. з співавтор., 1988).

Також у хворих з КР виявлена ​​підвищена концентрація кортизолу в крові, і в той же час значне підвищення рівня аденокортікотропоного гормону (АКТГ), при цьому існує корелятивну залежність між підвищенням концентрації АКТГ і ступенем тяжкості КС, що можна розглядати як показник неузгодженої діяльності центрального та периферичного ланок системи АКТГ - кора надниркових залоз при КС (Сметник В.П., Бутарева Л.Б., Романенко А.М., 1984; Сметник В.П. та ін, 1988).

Таким чином, можна зробити висновок, що розвиток КС супроводжується активацією андрогенної і глюкокортикоїдної функцій кори надниркових залоз, що можна розглядати як один з можливих механізмів розвитку клімактеричного синдрому, як реакції дезадаптації. Поява при цьому безлічі симптомів порушення вегетативних відділів ЦНС, свідчить, що ця реакція визначається діяльністю як периферичних механізмів за участю глюкокортікоіодов кори надниркових залоз, так і центральних відділів.

Підвищення рівня плазмового тестостерону у хворих з КС з психоемоційними порушеннями і нормалізація його на тлі прийому дексаметазону, що супроводжується позитивним клінічним ефектом (Сметник В.П. та ін, 1988), дозволяє припустити, що андрогенна гіперфункція кори надниркових залоз відіграє певну роль у виникненні патологічних форм поведінки при клімактеричному синдромі.

3.5. Зміна гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи при клімактеричному синдромі

Важлива роль у нейрогуморальної та гормональної регуляції обміну і функцій організму в процесі старіння належить гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системі, що пояснюється широким діапазоном дії тиреоїдних та тиреотропного гормонів на організм (Чеботарьов Д.Ф., 1978, 1980?).

При цьому порушення функції щитовидної залози виявляються практично у кожної другої - третьої хворої з патологічним перебігом клімактеричного періоду (Кримська М.Л., 1989).

Балан В.Є. (1984), вивчаючи стан гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи при різних формах КС, виявила пряму корелятивну залежність між вагою КС і рівнем ТТГ у крові, також достовірне збільшення Т ₃ при незмінному рівні Т _4.

Це знову ж таки свідчить про порушення механізмів зворотного зв'язку в системі гіпоталамус - гіпофіз - щитовидна залоза при КС, тому що підвищення рівня Т ₃ мала б було привести до інгібування тиреотропний функції аденогіпофіза.

При фізіологічному перебігу клімактеричного періоду навпроти в гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системі встановлюється своєрідна стан «спокою», що характеризується зменшенням функціональної активності периферичних і центральних ланок даної системи (Балан В.Є., 1984; Сметник В.П. та ін, 1988) .

Таким чином, дані численних досліджень вказують на складний механізм розвитку КС, в основі якого лежить порушення адаптаційних механізмів на різних рівнях регуляції, у період вікової перебудови організму жінки на тлі згасання функції яєчників. При цьому особливості перебігу КП, і, в тому числі розвиток психоемоційних порушень, визначається резервними можливостями організму, вищих відділів ЦНС до часу настання цього періоду у жінки (Вихляева О.М., 1998). Пусковим факторів цих порушень може бути зміна нейронів вищих центрів вегетативної нервової системи і всього лімбіко-ретикулярної комплексу, у відповідь на зміну внутрішнього середовища (Кримська М.Л., 1989; Бутарева Л.Б., Ільїна Е.М., Балан В. Є., 1989), в тому числі і пов'язане зі зміною складу плазматичних мембран цих нейронів.

4. Зміни ліпідного обміну з віком

В даний час переконливо доведено, що з віком наступають закономірні зміни в різних ланках ліпідного обміну. Це стосується всіх трьох ліпідних фондів організму: резервно-енергетичного - представленого в основному трігліцероламі (ТГ) жирової тканини, структурного - в основному це холестерол (ХС) і фосфоліпіди (ФЛ) клітинних мембран і обмінного - був усіма класами ліпідів присутніх в організмі (вільні жирні кислоти, холестерол, трігліцероли, фосфоліпіди та ін) і циркулюючі в крові і міжклітинної рідини. Це проявляється насамперед у підвищенні змісту жирової тканини в організмі людини з віком, підвищення вмісту загальних ліпідів (ОЛ), і, особливо холестеролу в крові, зміну складу ліпідів мембран (Климов А.Н., 1981; Фролькіс В.В., 1982 ; Климов А.Н., Нікульчева Н.П., 1995).

Ліпідний обмін не тільки змінюється з віком, але самі по собі різні зміни метаболізму ліпідів безпосередньо впливають на тривалість життя, так показано, що обмеження калорійності дієти при збереженні її повноцінності веде до збільшення тривалості життя лабораторних тварин майже в два рази (*???? *), і призводять до розвитку різних захворювань, наприклад до атеросклерозу.

Зміни ліпідного обміну зручніше розглядати по кожному липидному фонду організму окремо.

4.1. Зміна резервно-енергетичного фонду ліпідів з віком

З віком даний ліпідний фонд схильний до значних індивідуальним змін у залежності характеру харчування способу життя та соціальних умов кожної конкретної людини. Але тим не менш відбувається закономірне підвищення вмісту жирової тканини в організмі. При цьому навіть у тому випадку, якщо маса тіла не збільшується відносний вміст жирової тканини підвищується за рахунок зменшення м'язової і кісткової тканини з віком (Дильман В.М., 1968, 1986; Фролькіс В.В., 1982 і ін.)

Слід зазначити, що вага тіла, точніше зміст жирової тканини пов'язано з віком настання менопаузи, як вже зазначалося вище, і частотою розвитку клімактеричного синдрому. Так, у жінок з надмірною масою тіла менопауза настає раніше і КС розвивається частіше, протікає важче (Дильман В.М., 1968; Klinga K., Holst Th., Runnebaum R., 1983). Крім цього численними дослідженнями показано взаємозв'язок ожиріння і деяких захворювань пов'язаних з віком, так ожиріння є фактором ризику розвитку ІХС, гіпертонічної хвороби, цукрового діабету та ін Дана темі дуже обширна і важлива, але детальне вивчення змін резрвно-метаболічного фонду ліпідів не входить у завдання цього дослідження.

4.2. Зміна ліпідів плазми крові

Переважна більшість дослідників встановили підвищення вмісту холестеролу (ХС) у плазмі крові людей і тварин з віком (Богацька Л.М., Новікова С.М., 1979; Лопухін Ю.М. та ін, 1983; Клімов О.М., Нікульчева Н. П., 1995; Carlson L., Frцerg S., Nye E., 1968; Lindren FT, Adamson GL, Jenson LS, 1975; Klarfajr J., Mizrahy O., Assa S., 1978; та ін ). Але це підвищення ХС з віком не має суворої лінійної залежності, при народженні рівень ХС мінімальний, максимальне підвищення його рівня відбувається в перший рік життя, після чого його підвищення різко сповільнюється і у віковому інтервалі 35 - 45 знову прискорюється, потім після 60 - 69 рівень його підвищення знову сповільнюється і навіть з'являється тенденція до його зниження (Фролькіс В.В., 1982; Лопухін Ю.М. та ін, 1983). Так при народження вмісту ХС у крові дуже низька і становить 1,9 - 2,1 ммоль / л (Glueck CJ et al., 1976), але вже через один тиждень зростає в два р ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ в середньому .... Потім ситуація змінюється, так після 60-ти років середній рівень холестерину в крові у жінок становить 6,6 - 6,7 ммоль / л, у чоловіків - 6,3 - 6,4 ммоль / л (Фролькіс В.В., 1982 ). Причому різниця між рівень ХС літніх і старих жінок статистично достовірна (Чебатарев Д.М., 1976). Це можна пояснити двома причинами, по-перше, різкою зміною стану ліпідного обміну у жінок на тлі КП, пов'язане з зменшення захисної ролі естрогенів, і, по-друге, це може бути пов'язано з більш ранимий вимиранням чоловіків з порушеннями ліпідного обміну та гіперхолестеролемія ( Фролькіс В.В., 1982). Слід зазначити, що підвищення холестерину в плазмі крові йде в основному за рахунок етерифіковані холестеролу (ЕХС), де він залишає до 75% від загального холестеролу (ЗХС). Так у новонародженої миші зміст ОХС становить 1,4 мг / г тіла, а ставлення неетеріфіцірованних холестеролу (НЕХС) до етерифіковані - 4,0, у дорослої ж при утриманні ОХС - 6 мг / г ставлення НЕХС / ХС зменшується 2,7 (Климов О.М., Мограчева Є.Я., 1982 *?; Климов А.Н., Нікульчева Н.П., 1995).

При старінні вміст ХС підвищується, не тільки в крові, але і в багатьох органах і тканинах, але при цьому будь-якої залежності між рівнем холестерину в крові І рівнем холестерину в тканинах не виявляється (Фролькіс В.В., 1982; Климов А. М., Алкеніс Є.Г., Лозівський В.Г., 1984). Більш того доведено, що зміст холестерину в крові не відображає його істинного вмісту в організмі, незважаючи на те, що весь ХС організму рухливий і має здатність (але в різних тканинах з різною швидкістю) обмінюватися з ХС плазми (Лопухін Ю.М. та ін ., 1983; Sabin JR, 1977; Myant NB, 1981).

ОЛ? Зміни загальних ліпідів (ОЛ) плазми крові підкоряться закономірностям подібним при зміні ХС (Фролькіс В.В., 1982).

Рівень трігліцеролов (ТГ) у новонароджених теж дуже низький - 0,22 - 0,44 ммол / л (Wile, Phillips, 1971 по Фролькісу В.В., 1982). Потім він поступово підвищується і досягає до 20 -30 років - 0,77 - 1,32 ммоль / л, а до 50 - 59 складає - 1,10 - 1,54 ммоль / л, при цьому теж відзначаються статеві відмінності, і в сироватці чоловіків концентрація ТГ на 0,22 - 0,55 ммоль / л вище, ніж у жінок (Carlson L. et al., 1968). Після 60-ти років ці відмінності починаю зникати, як за рахунок зниження рівня ТГ у чоловіків, так і його підвищення у жінок. Ріхтер В., Богацька Л.М. (1978) пояснюють настільки різноспрямовані зміни одночасним, але різного ступеня зниженням швидкості синтезу ТГ і зниженням активності ліполітичних ферментів, зокрема ліпопротеідліпази.

Дильман В.М. (1968, 1986) відзначає підвищення рівня неестеріфіцірованних жирних кислот (НЕЖК) у плазмі крові, пов'язане зі зниженням у старості в більшості тканин інтенсивності їх окислення (Фролькіс В.В., 1982, 1988). У той же час при ожирінні, а з віком кількість жирової тканини безсумнівно збільшується, на тлі відносного зниження (по відношенню до маси жирової тканини) рівня НЕЖК, внаслідок зменшення чутливості жирової тканини до липолитическим стимулам, спостерігається збільшення вмісту НЕЖК у сироватці, внаслідок підвищення маси жирової тканини (Goth E., 1971).

ФО?

При старінні виникають закономірні зміни у складі ліпопротеїдів (ЛП), у вигляді підвищення вмісту атерогенних ЛП - ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), і зниження вмісту антиатерогенних ЛП - ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (Климов А. М., 1981; Климов А.Н., Нікульчева Н.П., 1995; Lingren FT, Adamson GL, Jenson LC, 1975; та ін) Для ілюстрації наводитися таблиця, що показує закономірності зміни ЛП і статеві відмінності у змісті ЛП, у вигляді більш низького вмісту у жінок атерогенних ЛП - ЛПДНЩ і ЛПНЩ, і більш високого антиатерогенних - ЛПВЩ.

Зміст ЛП у плазмі крові в різні вікових групах (мг / л)

(За Lingren FT, Adamson GL, Jenson LC, 1975, зі змінами)

Вік

(Років) ЛПОНПЛПНПЛПВПМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщины27 - 36

890 ± 400470 ± 3103520 ± 9203090 ± 6402350 ± 5503420 ± 42047 - 56

1360 ± 1040870 ± 8304530 ± 8603730 ± 10502830 ± 7604020 ± 102067 - 76

1450 ± 10201230 ± 6805220 ± 12006260 ± 15202750 ± 8003780 ± 970

4.3. Зміна ліпідів мембран при старінні

Порушення складу і структури ліпідного бішару біологічних мембран відіграє значну роль у механізмах старіння. Це пов'язано з тими вітальними функціями, які виконують біологічні мембрани, і в першу чергу плазматичні мембрани. Плазматична мембрана поєднує в собі безліч універсальних функцій - захисну, транспортну, діелектричну, а також деякі специфічні функції характерні для деяких видів клітин - бере участь у процесах фагоцитозу в макрофагах, у процесах передачі імпульсу в області синаптичних контактів та багато іншого. Крім цього плазматична мембрана являє собою універсальну регуляторну структуру, здатну до кооперативних переходів індукованих як у білках, так і в ліпідах, при різних функціональних станах (Бурлакова Е.Б., 1981; Конєв С.В., Нісебаум Г.Д., Волотовський І.Д., 1982; Конєв С.В., 1987; Коломійцева С.В., 1989). Тому будь-яке грубе ушкодження структури мембрани призводить до загибелі клітин, немає мембрани - ні клітини. При порушеннях мембран сумісних з функціонуванням, клітина переходить на якісно інший рівень регуляції.

Плазматична мембрана є тією клітинною структурою, зміна якої в процесі старіння можуть бути критичними для здатності клітин до поділу. Так погіршення реагування старих клітин на дію мітогенних факторів - одна з причин їх зміненої проліферативної активності. Відомо, що фібробласти новонароджених більш чутливі до епідермального і тромбоцитарний фактор росту, ніж фібробласти дорослих (Виленчик М.М., 1987).

Макроскопічно плазматичні мембрани з віком майже не змінюються (Артюхін М.М., 1979), що пов'язано з тим, що макроскопічні зміни призводять до загибелі клітин. Але виявляється безліч структурних та функціональних змін плазматичних мембран в процесі вікового розвитку. Так з віком змінюється величина мембранного потенціалу (МП), але змінюється неоднорідне: МП клітин печінки, м'язових волокон і нейронів головного мозку практично не змінюється; клітин щитовидної залози падає, а гладком'язових клітин судин - підвищується (Танін С.А., 1976; Фролькіс В.В., 1982, 1988). Також неоднорідне змінюється електрозбудження окремих клітин: збудливість скелетно-м'язових волокон знижується, а вставних мотонейронів спинного мозку зростає (Танін С.А., 1976; Фролькіс В.В., 1988).

Фролькіс В.В. (1982, 1988) виявив, що при старінні клітина переходить у стан «гіперполяризації», суть якої полягає в огорожі клітини від черезмерное стимулюючих впливів зовнішнього середовища. Гиперполяризация виникає у нормально функціонуючих клітинах при активації геному, біосинтезу білка, і викликається різними чинниками - гормонами, медіаторами й іншими. Але у старих тварин гіперполяризацію викликають допороговие дози цих речовин, в той час як реакційна здатність знижена (Фролькіс В.В., 1982, 1988).

При старінні порушуються й інші важливі мембранні процеси, наприклад, такі як мембранне травлення (Валенковіч Л.М., Морозов К.А., Угалев А.М., 1978). Змінюються рецепторні властивості клітин, в тому числі і нейронів головного мозку (Виленчик М.М., 1987, і ін), пов'язане не тільки зі зміною кількості і якості рецепторів, а й зі зміною фізико-хімічних властивостей їх ліпідного оточення, що в основі порушення механізмів адаптації ().

Для здійснення всіх тих функцій, які притаманні клітинних мембран необхідна не тільки їх структурна збереження, нормальна фізіологічна активність мембранних білків, але вкрай важливий певний склад ФО ліпідного бішару мембрани, певне співвідношення ХС / ФЛ, що в свою чергу відповідає за фізико-хімічні властивості ліпідного бішару, такі як консистенція, температура і кооперативность фазових переходів, мікров'язкість. Так фізико-хімічні властивості ліпідного бішару біологічних мембран визначають такі її функції, як пасивний транспорт жиророзчинних речовин, проникність для води та електролітів, а також вони впливають на активність багатьох мембрано-зв'язаних ферментів, наприклад Na ^{+-K +-АТФази,} рецепторів, а також як показано останнім часом навіть на активність водо-розчинних цитоплазматичних ферментів, наприклад лужну фосфотазу (Лопухін Ю.М. та ін, 1983; Конєв С.В., 1987; Климов А.Н., Нікульчева Н.П., 1995; McElhaney RN, 1976, 1984; Eze MO, 1991).

Як відомо ФЛ мембран функціонуючих клітин можуть перебувати у двох фазових станах - рідкокристалічному і твердокрісталліческом, які характеризуються різними фізичними властивостями: проникністю, рухливістю ацильних ланцюгів, рухливістю ФО в межах ліпідного бішару, впорядкованістю, площею займаної однією молекулою, товщиною ліпідного бішару, мікров'язкості та ін Перехід ФО мембрана з одного в ф ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ _⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ сят від ФО складу, довжини жирокислотний залишків в ФЛ, ступеня їх ненасиченості, гетерогенності, наявності домішок. Температура фазового переходу підвищується зі збільшенням довжини і насиченості ацильних залишків ФО. Гомогенізовані ФО ліпосоми, тобто складаються з молекул ФО одного виду мають вираженої кооперативность фазового переходу - фазовий перехід їх відбувається в невеликому температурному проміжку, практично точковому. Пі збільшенні гетерогенності ФЛ і особливо при включенні домішок в ФЛ бішар, наприклад, таких як холестерол, фазовий перехід втрачає своя кооперативность і розтягується в температурному проміжку, а при високих концентраціях деяких домішок, таких як ХС в концентрації понад 33 міль%, фазовий перехід взагалі припиняється (Eze MO, 1991). Це має величезне значення для здійснення адаптаційних механізмів ну рівні плазматичних мембран.

Крім цього ФО бішар плазматичних мембран сам безпосередньо бере участь у реалізації зовнішніх впливів на клітину. Дослідження Barridge MJ, Irvince RF (1984) і Nishizuka I. (1986) показали механізм участі деяких ФО ліпідного бішару плазматичних мембран, наприклад - фосфатидилінозитолу, у реалізації зовнішніх впливів на клітину, здійснюваний складним каскадним шляхом за участю відповідних кіназ, з використанням АТФ для утворення біологічних месенджерів інозит-1, 4,5,-трифосфату і 1,2-диглицеридов. Механізм цей запускається різними чинниками - гормонами, нейромедіаторами, факторами росту і т.д.

Таким чином, в основі функціональних порушень клітин при старінні крім інших механізмів лежать зміни властивостей плазматичних мембран, які визначаються, в свою чергу, порушеннями структури та складу білків і ліпідів складові ці мембрани. Мембрани клітин, їх ліпідний бішар представляє собою найважливішу гомеостатичної постійну, для якої існують певні, але в даний час мало вивчені, механізми регулювання та адаптації до мінливих умов. Час як універсальний фактор, що ушкоджує призводить до закономірним змін ліпідного складу мембран. Метою даного дослідження є вивчення цих механізмів, на підставі зміни складу мембранних ліпідів при порушенні загальних механізмів адаптації, проявом чого є клімактеричний невроз.

Доведено, що з віком відбувається зниження вмісту поліненасичених жирних кислот в ФЛ плазматичних мембран, що приводить ущільненню ФО бішару, зниження його мікров'язкості, підвищення температури фазового переходу гель - рідкий кристал (Владимиров Ю.М. та ін, 1983; Рахімджанов А.Р. , Шамсі Е.С., 1989; Титов В.М., 1998; Grirna LG, Banber AA, 1972; Vordek ML, 1982). Так, наприклад, в мембранах мітохондрій старих (33 місяці) щурів у порівнянні з молодими (4 місяці) значно підвищується вміст сфінгоміеліна і холестеролу, при цьому підвищується частка пальмітинової кислоти серед ацильних залишків ФО, і, незважаючи на те, що серед ацильних залишків кардіоліпіну зростає частка довголанцюгових поліненасичених жирних кислот, з віком загальний індекс ненасиченості знижується (Виленчик М.М., 1987). Знижується і загальний зміст ФО (Vordek ML, 1982).

Література

1. A Modern Approach to the Perimenopausal Years. / Ed. R. Greenblatt, R. Heithecker. - Berlin - New York: Walter de Gruyter. - 1986. - 256 p.

2. Barridge MJ, Irvince RF Inositol trisphosphatr, a novel second messenger in cellular signal transduction. / / Nature. - 1984. - Vol. 312. - P. 315 - 321.

3. Carlson L., Frцerg S., Nye E. Effect of age on blood and tissue lipid levels in the male rat. / / Gerontologia. - 1969 .- Vol. 14. - P. 65 - 68.

4. Casper RF, Yen SSC Neuroendocrinology of menopausal flushes, a hypothesis of flush mechanisms. / / J. Clin. Endocr. - 1985. - Vol. 23. - N 3. - P. 293 - 312.

5. Cauley JA et al. Reliability and interretations among serum sex hormones in postmenopausal women. / / American journal of epidemiology. - 1991. - Vol. 133. - P. 50 - 57.

6. Chakravarti S., Collins WP, Forecast JD, Neuton JR, Oram PH, Sudd JUW Hormonal profiles after the menopause. / / British medical journal. - 1976. - N 2. - P. 784 - 787.

7. Dennerstein L. et al. Hormone therapy and affect. / / Maturitas. - 1979. - N 1. - P. 247 - 259.

8. Dilman VM The low of deviation of homeostasis and diseases of aging. - Boston. - 1981.

9. Eze MO Phase Transitions in Phospholipid Bilaers: Lateral Phase Separations Play Vital Roles in Biomembranes. / / Biochemical Education. - Vol. 19. - N 4. - P. 204 - 208.

10. Glueck CJ, Gartside P., Fallat RW, Sielsk J., Steiner PM Longevity syndromes: familial hypobeta and familial hyperalpha lipoproteinemia. / / J. Lab. Clin. Med. - 1976. - Vol. 88. - P. 941 - 957.

11. Goth E. Hormonal regulation of lipolysis. / / Polypeptide Hormones. / Ed. by E. Goth and J. Fцvengi. - Budapest. Akademiai Kiadу. - 1971. - P. 165 - 176 /

12. Grirna LG, Banber AA Age-related changes in membrane lipid content and enzyme activities. / / Biochim. et biophys. acta. - 1972. - Vol. 288. - N 4. - P. 347 - 353.

13. Klarfajn J., Mizrahy O., Assa S. A study on serum lipids of the Elderly. / / J. Gerontol. - 1978. - Vol. 33. - P. 48 - 51.

14. Klinga K., Holst Th., Runnebaum R. Influence of severe obesity on peripheral hormone concentrations in div-and postmenopausal women. / / Europ. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 15. - N 2. - P. 103 - 112.

15. Kwekkebomm DJ et al. Serum gonadotropins and alpha-subunit decline in aging normal postmenopausal women. / / Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1990. - Vol. 70. - P. 944 - 950.

16. Lauritzen C. The hypothalamic anterior pituitary system in the climacteric age period. / / Estrogens in the Postmenopause. / Ed. P. Van Keep, C. Lauritzen. - Basel. -1975. - Vol. 3. - P. 20 -31.

17. Lindren FT, Adamson GL, Jerson LC Lipid and lipoprotein measurements in normal adult American population. / / Lipid. - 1975. - Vol. 10. - P. 751 - 756.

18. Matthews KA et al. Influences of natural menopause on psychological characteristics and symptoms of middle-aged hearty women. / / Journal of consulting and clinical psychology. - 1990. - Vol. 58. - P. 345 - 351.

19. McElhaney RN The Relationship between Membrane Lipid Fluidity and Phase State and the Ability of Bacteria and Mycoplasmas to Grow and Survive at Various Temperatures. / / Membrane Fluidity. / Ed. by M. Kates and LA Manson. - New York. Plenum Press. - 1984. - P. 249 - 278.

20. McElharey RN The Biological Significance of Alterations in the Fatty Acid Composition of Microbial Membrane Lipids in Response to changes in Environmental Temperature. / / Extreme Environments: Mechanisms of Microbial Adaptation. / Ed. by MR Heinrich. - New York. Academic Press. - 1976. - P. 255 - 281.

21. McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG The role normal menopause transition. / / American journal of human biology. - 1992. - N 4. - P. 37 - 46.

22. McKinlay SM, Jefferys M. The menopausal syndrome. / / British journal of divventive and social medicine. - 1974. - Vol. 28. - P. 108 - 115.

23. Meldrum DR, Shamorki JM, Frumar AM, Erlik Y. Gonadotropins, estrogens and adrenal steroids during the menopausal hot flush. / / J. clin. Endocr. - 1980. - Vol. 50. - N 4. - P. 685 - 689.

24. Montgomery JC et al. Effect of oestrogen and testosteron implants on psychological disorders in climacteric. - Lancet. - 1987.

25. Myant NB The Biology of Cholesterol and Related Steroids. - London. William Heinemann Medical Books. - 1981.

26. Neugarten B., Kraines R. Menopausal symptoms in women of various ages. / / Psychosom. Med. - 1965. - Vol. 27. - P. 270.

27. Nishizuka I. Studies and perspectives of proteinkinase C. / / Science. - 1986. - Vol. 233. - P. 305 - 312.

28. Reidi RL, Hoff JD, Yen SSC, Li CH Effects of exogenous β-endorphin on pituitary hormon secretion and its disappearance rate in normal human subjects. / / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - Vol. 52. - P. 1179 - 1182.

29. Sabin JR Cholesterol. - New York and Basel. Marcel Decker. - 1977.

30. Selye H. Stress and Aging. / / J. Amer. Geriatr. Soc. - 1970. - Vol. 18. - P. 669 - 680.

31. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, cross-over study of sex steroid administration in the surgical menopause, / / ​​Psychosomatic medicine. - 1985. - Vol. 47. - P. 339 - 351.

32. Siiteni G. Postmenopausal estrogen production. / / Front. Hormone Res. - Karger, Basel. - 1975. - Vol. 3. - P. 40 - 44.

33. Sitteni PK, Mac Donald PC Role of extraglandular estrogen in human endocrinology. / / Handbook of Physiology. / Ed. RO Greep, EB Astwood. - Part 1. - Baltimore.: Williams and Wilkins. - 1973. - P. 615 - 629.

34. Snowden EU, Khan-Dawood FS, Dawood MY The effect of naloxone on endogenous gonadotropins and prolactin during the menstrual cycle. / / Endocrinology. - 1984. - Vol. 59. N 2. - P. 298 - 302.

35. Teppen R., Neri A., Kaufman N. et al. Menopausal hot flushes and plasma β-endorphins. / / Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 70. - N 2. - P. 150 - 152.

36. Thompson B., Hart SA, Durno D. Menopausal age and symptomology in general practice. / / J. of biosocial Science. - 1973. - N 5. - P. 71 - 82.

37. Torda T., Jamaguchi I., Hirata F. et al. Quinacrine blocked desentization of adrenoreceptors after immobilization stress or repeated injection of isoproterenol in rats. / / J. Pharmacol. exp. Ther. - 1981. - Vol. 216. - N 2. - P. 334 - 338.

38. Utian W. Overview or menopause. / / Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 156. - N 5. - P. 1280 - 1283.

39. Utian WH Current status of menopause and postmenopausal estrogen therapy. / / Obstet. Gynecol. Surv. - 1977. - Vol. 32. - N 4. - P. 193 - 204.

40. Utian WH The true clinical features of postmenopause and oophorectomy and their response of oestrogen therapy. / / South African medical journal. - 1972. - Vol. 46. P. 732 - 737.

41. Vordeck ML, Martin AP, Long JW et al. Aging-dependent modification of Lipid composition and Lipid structural order parameter of hepatic mitochondrial. / / Arch. Biochem. and Biophys. - 1982. - Vol. 217. - N 1. - P. 351 - 361.

42. Wide L. et al. Radioimmunosorbent assay of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in serum and urine from men and women. / / Acta endocrinologica. - 1973. - Vol. 174. - P. 3 - 58.

43. Артюхина М.М. Структурно-функціональна організація нейронів і міжнейрональних зв'язків. - М. - 1979.

44. Балан В.Є. Функціональний стан тіреотропного тиреоїдної системи при фізіологічному і патологічному клімактерії. / / Акушерство і гінекологія. - 1984. - № 2. - С. 20 -22.

45. Баранов В.Г., 1961 *?

46. Баранов В.Г., 1983?

47. Біологія старіння. / Під. ред. В.В. Фролькіса. - Л.: Медицина. - 1982. - 616 с.

48. Богацька Л.М., Новікова С.М. Ліпіди крові у хворих похилого та старечого віку при атеросклеротическом кардіосклерозі різного ступеня вираженості. / / Атеросклероз і вік. - Київ. - 1979. - С. 27 - 28.

49. Бурлакова Е.Б. Роль ліпідів мембран у процесі передачі інформації. / / Біохімія ліпідів та їх роль в обміні речовин. М.: Наука. - 1981. - С. 23 - 26.

50. Бутарева Л.Б., Ільїна Е.М., Балан В.Є. Патогенетичні механізми виникнення «припливів» у хворих з клімактеричними розладами симпатико-адреналового характеру. / / Акушерство і гінекологія. - 1989. - № 10. - С. 30 - 33.

51. Валенковіч Л.М., Морозов К.А., Угалев А.М. Взаємовідносини порожнинного та мембранного травлення. / / Фізіологія людини. - 1978. - Т. 4. - С. 77 - 85.

52. Віленьчік М.М. Біологічні проблеми старіння і довголіття. - М.: Знание .- 1987. - 224 с.

53. Вихляева Є.М. Клімактеричний синдром та його лікування. - М.: Медицина. - 1966. - 138 с.

54. Вихляева Є.М. Клімактеричний синдром. / / В кн. Керівництво по ендокринної гінекології. / За ред. Є.М. Віхляєва. - М.: «Медичне інформаційне агентство». - 1998, с. 603 - 650.

55. Вихляева Є.М. Постменопаузальний синдром і стратегія замісної гормональної терапії. / / Акушерство і гінекологія. - 1997, № 5, с. 51 -56.

56. Войтенко В.П. Надійність біосистем і балансова теорія ста ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪

57. ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪

58. ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ ⨪ Римського М.Л., Соловйова О.Д. Клініко-фізіологічна характеристика і гормонотерапія хворих з типовою формою клімактеричного синдрому. / / Акушерство і гінекологія. - 1994. - № 6. - С. 49 - 52.

59. Дильман В.М. Великі біологічний годинник. Введення в інтегральну медицину. - М.: Знання. - 1986. - 256 с.

60. Дильман В.М. Старіння, клімакс і рак. - Л.: Медицина. - 1968. - 378 с.

61. Дильман В.М. Ендокринологічна онкологія. - Л.: Медицина. - 1983. - 408 с

62. Замановскій Ю.Ф. Вікові нейрофізіологічні особливості та клімактеричні розлади у жінок. - М.: Медицина. - 1975. -191 С.

63. Клімактеричний синдром. / Під. ред. В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко. - М.: Медицина. - 1988. - 288 с.

64. Клімов О.М. Ліпопротеїди плазми крові, їх функція і метаболізм. / / В кн.: Біохімія ліпідів та їх роль в обміні речовин. - М.: Медицина. - 1981. - С. 45 - 47.

65. Клімов О.М., Нікульчева Н.П. Ліпіди, ліпопротеїди і атеросклероз. - Спб. Пітер Прес. - 1995. - 303с.

66. Колеснікова Т.М. Патофізіологія системних змін при передчасному клімаксі. / / Акушерство і гінекологія. - 1990. - № 12. - С. 7 - 11.

67. Коломійцева І.К. Радіаційна біохімія мембранних ліпідів. М.: Наука. 1989. - 181с.

68. Кольтовер В.К. Детермінована надійність ферментів і стохастична природа старіння. / / Надійність біологічних систем. / Д.М. Гродзинський, Ю.А. Кутлахмедов, І.М. Гудков. - Київ. Наука думка. - 1985. - С. 148 - 161.

69. Комфорт А. Біологія старіння. Пер. з англ. - М.: Мир. - 1967.

70. Конєв С.В. Структурна лабільність біологічних мембран і регуляторні процеси. - Мінськ.: «Наука і техніка». - 1987. - 240с.

71. Конєв С.В., Нісебаум Г.Д., Волотовський І.Д. Структурний стан білків і біологічних мембран як регуляторів вільно-радикальних реакцій. / / Біоантіокіслітелі в регуляції метаболізму в нормі та патології. - М.: Наука. - 1982. - С. 37 - 50.

72. Коханенко Е.М., Краснова В.М. Нейроендокринні дисфункція при депресіях. / / В зб. Клінічна псіхоендкрінологія. - М. - 1985. - С. 29 - 39.

73. Кранощекова Л.І. Психопатологічні синдроми у жінок з ендокринною дисфункцією в клімактеричному періоді. / / В зб. Клінічна психоендокринолог. - М. - 1985 .- с. 77 - 80.

74. Кримська М.Л. Клімактеричний період. - М.: Медицина, 1989. - 272 с.

75. Молочкіна Є.М., Боровок Н.В., Бурлакова Е.Б. Модифікація ліпідного компонента нейрональних мембран антиоксидантом як спосіб управління їх функціональною активністю. / / Біологічні мембрани. - 1991. - Т.8. - № 11. - С. 1146 - 1147.

76. Молочкіна Є.М., Боровок Н.В., Кашкова Г.Д., Бурлакова Е.Б. Внутрішньоклітинна сигналізація. - М.: Наука. - 1991.

77. Прилипко Л.Л., Каган В.Е., Меерсон Ф.З. Роль ліпідів у зміні властивостей β-адренорецепторів мозна при емоційно-больовому стресі. / / Бюлетень експериментальної медицини та біології. - 1983. - № 11. - С. 6 - 8.

78. Рахімджанов А.Р., Шамсі Е.С. Характеристика мембран еритроцитів здорових людей. / / Лабораторне справу. - 1989. - № 8. - С. 22 - 25.

79. Ріхтер В., Богацька Л.М. Вікові зміни активності ліпопротеідліпази. / / Питання геронтології. - Київ. - 1978. - С. 76 - 81.

80. Сельє Г. Стрес без дистресу. Пер. з англ. - М.: Прогрес. - 1982.

81. Слепишева Е.І., Лопиріна Г.А. Сучасні особливості клімактерію у жінок. / / Акушерство і гінекологія. - 1986, № 5, с. 38 - 40.

82. Сметник В.П. Клімактеричні розлади та принципи замісної гормонотерапії. / / Тер. архів. - 1995, (10, с. 70 - 74.

83. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативна гінекологія. - СПб.: Сотіс. - 1995. - 224 с.

84. Потьомкін В. Клімакс і клімактеричний синдром. / / Лікар. - 1999. - № 1. - С. 15 - 18.

85. Сметник В.П. Лікування і профілактика клімактеричних розладів. / / Клінічна фармакологія і терапія. - 1997. - Т. 6. - № 2. - С. 86 - 91.

86. Сметник В.П., Бутарева Л.Б., Романенко А.М. Стан системи АКТГ - кора надниркових залоз при фізіологічному і патологічному перебігу клімактерію. / / Акушерство і гінекологія. - 1984. - № 8. - С. 56 - 58.

87. Орловська Д.Д. Психічні розлади при ендокринних захворюваннях. / / Посібник з психіатрії. / За ред. А.В. Снєжневського. - М.: Медицина. - 1983. - Т. 2. - С. 176 - 211.

88. Танін С.А. До характеристики функціональних властивостей мотонейронів спинного мозку старих щурів. / / Бюлетень експериментальної біології і медицини. - 1976. - Т. 83. - С. 911 - 913.

89. Тигранян Р.А. Стрес та його значення для організму. - М.: Наука. - 1988.

90. Тітов В.М. Патогенез атеросклерозу для XXI століття. / / Клінічна лабораторна діагностика. - 1998. - № 1. с. 3 - 11.

91. Ткаченко Н.М. Стан вегетативної нервової системи при фізіологічному перебігу клімактеричного і клімактеричному синдромі. / / В кн. Клімактеричний синдром. / За ред. В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко. - М.: Медицина. - 1988. - С. 65 - 157.

92. Ткаченко Н.М., Ільїна Е.М. Методологічні аспекти вивчення патогенезу вазомоторних і псіхоемоціанальних розладів при клімактеричному синдромі. / / Акушерство і гінекологія. - 1984, № 2, с. 10 - 15.

93. Тювіна Н.А., Балобанова В.В., Балан В.Є., Бутарева Л.Б. Психіатричний аспект клімактеричного синдрому: клініка і лікування. / / Акушерство і гінекологія. - 1993. - № 4. - С. 34 - 37.

94. Умови життя і літня людина. / За ред. Д.Ф. Чеботарьова. - М.: Медицина. - 1978.

95. Фанчеко Н.Д., Щедріна Р.Н. Нейрогуморальна регуляція та стан репродуктивної системи в період згасання. / / В кн. Керівництво по ендокринної гінекології. / За ред. Є.М. Віхляєва. - М.: «Медичне інформаційне агентство». - 1998. - С. 175 - 194.

96. Фролькіс В.В. Старіння і збільшення тривалості життя. - Л.: Наука. - 1988. - 289с.

97. Холестеріноз. / За ред. Ю. М. Лопухіна, А. І. Арчкова, Ю. А. Владимирова, Е. М. Коган. - М.: Медицина. - 1983. - 352с.