Роль кальцію в житті організму настільки велика, що невірно було б просто сказати, що кальцієвий метаболізм, як і будь-мінеральний, регулюється клітинами - і цим все вичерпується. Адже безліч інтрацеллюлярние процесів, від мітозу і народження клітин, до апоптозу та їх загибелі - у свою чергу - регулюються кальцієм, за участю специфічно розпізнають його білків (кальмодуліну, кальелектрінов, кальпаінов і т.д.). Від кальцію залежить генерація потенціалів дії і електромеханічне спряження, передача гормонального сигналу та клітинна локомоция. Кальцій регулює і швидкість життєво важливих позаклітинних процесів - наприклад, згортання крові.
Всі клітини - від примітивних одноклітинних організмів - до нейронів кори великих півкуль людини життєво залежать від обміну кальцію. На думку К. та Ч. Р. Клеєм (1981), це пов'язано з тією обставиною, що життя зародилося в середовищі первинного океану, багатої кальцієм. Характерно, що паратіроідний гормон уперше виявляється у наземних тварин, що переселилися в середу, де кальцій став менш доступний. Будучи важливим регулятором, іон кальцію, в той же час, отруйний для клітин, і значне підвищення його внутрішньоклітинної концентрації запускає механізми клітинної загибелі, беручи участь у некробіозі і апоптозу. Усередині клітин концентрація кальцію в 10000-100000 разів менше, ніж зовні. Тому, рівень кальцію поза і всередині клітин підлягає прецизійному контролю, а при попаданні в цитозоль кальцій ефективно секвестрируется мітохондріями і ЕПР.
Метаболізм кальцію в організмі тісно переплетений з обміном фосфатів, що зв'язують велику частину позаклітинного кальцію у вигляді кристалів гідроксиапатиту (емпірична формула якого - Са 10 (РО 4) 6 (ОН) 2), в композитних мінералізованих структурах - кістках. В організмі близько 2 кг кальцію і більше 1 кг фосфору. Це 2 його головних мінеральних компонента. З даної кількості, 98% кальцію і 85% фосфору пов'язано в кістках і зубах.
На думку Г. Кретцінджера (1978), саме роль фосфату, як ключового учасника енергетичного метаболізму, головного внутрішньоклітинного аніону, концентрації якого в клітинах в 100 разів перевищують зовнішні, визначила біологічний вибір кальцію на роль убіквітарное регулятора, як і необхідність підтримувати на низькому рівні внутрішньоклітинний рівень цього катіона. Коль скоро клітини стали підтримувати кальцієвий градієнт, з'явилася можливість використовувати його модуляцію в інформаційних цілях.
Близька фізико-хімічна аналогія двох лужно-земельних катіонів - Са 2 + і Мg 2 + призвела до тісного переплетення їх метаболізму. Магній - важливий кофактор деяких аденілат, фосфатаз і фосфорілази, учасник трансфосфорілірованія, що пов'язує його долю в організмі і з фосфором. Більша частина магнію (60%) теж депонована в скелеті.
Регулювання кальцієво-фосфорно-магнієвого гомеостазу
Доля кальцію і фосфору в організмі відображена на рис.1.
Вміст кальцію в дієті нормується і не повинно бути менше 0,6 м за добу. Зазвичай, у дорослих людей за добу з їжею надходить 0,6-1 г кальцію, але у любителів оздоровлюючих харчових добавок і вітамінно-мінеральних композицій цей показник часом перевищує 1,5 м. Кальцій погано всмоктується в ШКТ. Всього 125-200 мг на день абсорбують дванадцятипала кишка і верхня третина худою. Цікаво, що одночасно певну кількість даного іона (до 0,2 г на добу) екскретується в клубовій кишці. Кальцій виводиться також нирками (до 0,3 г на добу) і, в малій кількості, потовими залозами (до 0,1 г / добу). Менше 1% всього кальцію знаходиться в інтерстиціальної рідини.
У плазмі 40% кальцію пов'язано з білками, в основному, з альбуміном (пов'язана форма кальцію), 15% - з кислими органічними аніонами (комплексна форма кальцію), а решті кальцій вільний. Відсоток пов'язаного кальцію (СвСа) може бути оцінений за емпіричною формулою:
СвСа (%) = 0,8 А (г / л) +0,2 Г (г / л) +3
де: А - концентрація в плазмі альбуміну, а Г - глобулінів.
Кількість загального кальцію в плазмі знижується при гіпоальбумінемії, але це не впливає на зміст катіона кальцію. Зміст іонізованого кальцію в плазмі перебуває у зворотній залежності від рН і від концентрації фосфат-аніону: гіперфосфатемія алкалоз сприяють появі ознак гіпокальціємії, хоча рівень загального кальцію при цьому не змінюється. Ацидоз і гіпофосфатемія, навпаки, підвищують вміст іонізованого кальцію в плазмі.
Кальцій екскретується нирками у кількостях, що становлять, приблизно, 0,15-0,3 г на добу, причому цей процес лише при дуже низьких утриманнях кальцію в дієті визначається надходженням даного іона в організм. При нерізко зниженому, нормальному і надмірному насиченні дієти кальцієм, між швидкістю екскреції кальцію з сечею і його вмістом в раціоні немає суворого паралелізму. Тому, можна сказати, що власне ниркові механізми, як збереження кальцію, так і виведення його надлишку не володіють великою лабільністю. Вони повинні ефективно взаємодіяти з кишковими механізмами. Кальцій реабсорбується у нирках в дістал'ной частини канальців (15%) і, в ще більшій мірі - в проксимальної частини (60%) і петлі Генле (25%).
Рівень іонізованого кальцію в плазмі регулюється взаємодіючими гормонами паратіреокрініном і кальцитоніну, а також вітаміном D. Під їх контролем, приблизно 0,5 г кальцію на добу у дорослого індивіда обмінюється між скелетом і плазмою крові.
Фосфор, на відміну від кальцію, абсорбується в ШКТ, навпаки, дуже активно. З їжею, в середньому, в день надходить близько 1,2 г фосфору. Для діагностики порушень фосфорно-кальцієвого обміну, концентрації фосфору в крові, слід визначати натщесерце, так як, на відміну від рівня кальцію, вони ростуть після їжі.
У порожній кишці всмоктується до 90% добового споживання фосфатів. Нирки екскретують 15% фильтрующихся фосфатів з сечею, в рівноважному з надходженням цих іонів режимі. Фосфат може активно секретуватися в канальцях. Реабсорбція фосфату відбувається на 9 / 10 - у проксимальних канальцях, а на 1 / 10 - в більш дистальних частинах нефрона.
На додаток до 85% фосфору, депонованим, як вже зазначалося вище, в кістках і зубах, м'які тканини містять істотну частину зв'язаного фосфору і фосфат-аніону (до 14%). Всього 1% фосфору перебуває в позаклітинній рідині. Макроергічні фосфатні з'єднання і фос-форілірованние активні метаболіти в нормі не можуть вільно залишати клітини. Тому, тільки 12% фосфатів плазми пов'язано з білками, інші представлені вільними фосфат-аніонами. Рівень фосфору в плазмі залежить від факторів, що регулюють обмін кальцію. Але, кальцієвий гомеостаз не є єдиною детермінантою фосфорного обміну. Крім цього, доля фосфору визначається ходом енергетичного метаболізму в клітинах. В.С. Ільїн, взагалі, вважав за краще говорити не про фосфорну, а про «вуглеводно-фосфорному обміні», маючи на увазі виняткову залежність долі фосфату від катаболізму вуглеводів (1966). При активації синтезу глікогену фосфати переходять всередину клітин. Тому, глюкоза, інсулін, цукриста їжа - викликають гіпофосфатемія через переміщення фосфат-аніонів в клітини. Алкалоз, особливо, дихальний, також провокує гіпофосфатемія, як вважають М.М. Горн і співавт. (1999), в силу активації клітинного гліколізу і освіти фосфоровмісних метаболітів глюкози. Дихальний ацидоз, після гальмування гліколізу лактатом, навпаки, призводить до виходу фосфату з клітки і гіперфосфатемії. У силу цих некальціевих факторів, що впливають на рівень фосфору в плазмі, концентрація фосфатів має чіткий добовий ритм, тоді як у іонізованого кальцію такий пе-ріодізм відсутня. Нижчий рівень фосфатів у плазмі спостерігається вранці, а після полудня і вночі є 2 піку (М. Ф. Холік і співавт., 1994).
Процеси депонування кальцію і фосфору в кістках та їх абсорбції / екскреції в кишечнику і нирках взаємно збалансовані так, що концентрація цих іонів у крові змінюється в досить вузьких межах (8,8-10,4 мг / дл або 22-26 мМ / л кальцію і 2,5-4,5 мг / дл або 9-13 мМ / л фосфату).
Магній - переважно, внутрішньоклітинний катіон, четвертий за абсолютним змістом в організмі (Л.Г. Сміт, 1987). Тіло дорослої людини містить близько 25 г магнію. У інтрацелюлярний рідини його концентрація в 8 разів вище, ніж в інтерстиціальній. Дорослій людині в день потрібно не менш 3,5-4,5 мг магнію, щоб не витрачати його кісткові резерви. Багаті магнієм зелень, де він виконує ключову роль при фотосинтезі у складі хлорофілу, морепродукти і м'ясо, горіхи і насіннячка, боби, банани та цитрусові, шоколад, патока і кокоси. Втім, якщо цих різносолів на столі немає, корисно пам'ятати, що дуже багаті даними металом макові зерна, а також самий звичайний ... чай.
Магній всмоктується в тонкому кишечнику, при участі вітаміну D, приблизно на 40% від його надходження з їжею. Надлишок фітіновой кислоти і жирних кислот, а також алкоголь негативно впливають на його абсорбцію. Високі концентрації магнію в кишковому вмісті заважають всмоктуванню кальцію, але не навпаки. Магній екскретується нирками, причому ефективність його реабсорбції може досягати 95%. Нирки варіюють екскрецію магнію в рівноважному, по відношенню до вступу цього електроліту, режимі, в найширшому діапазоні - від 1 до 250 мМ в день. Алкоголь перешкоджає реабсорбції магнію в нефронах. Кальцій і магній конкурують при реабсорбції. Магній - складова частина мінеральної речовини кісток, учасник роботи трансфосфорілірующіх ферментів та аміно-ацил-т-РНК-синтетаз, що забезпечують умови для трансляції білків. У електрофізіологічних процесах певне значення має роль магнію, як антагоніста кальцію, що виявляється в їх різному вплив на центральну нервову систему.
Центральні органи, які регулюють кальцій-фосфорно-магнієвий обмін - паратиреоїдний залози.
У гістології дані органи називаються околощітовіднимі або паратиреоїдним.
Нижні Паращитовидні залози виникають з того ж третього глоткового кишені, який дають початок і тимусу (див. вище), а верхні є дериватами четвертого глоткового кишені. Таким чином, у верхніх і нижніх полюсів кожної частки щитовидної залози, поза капсули останньої, але під її фасцією, в нормі, виявляється по одній паращитовидної залозі.
Однак, топографія даного ендокринного органу, можливо, найбільш мінлива серед усіх ендокринних залоз. У дуже значної частини людей (більше 10%) додаткові Паращитовидні тільця виявляються по всьому ходу ембріональної міграції глоткових кишень: у тому числі, в тимусі, передньому середостінні, поблизу каротидних артерій. Вони служать нерідко джерелом ектопічних гормонообразующіх пухлин.
Паращитовидні залози - найбільш «молоде» органне відкриття ендокринологів. Верхні зовнішні Паращитовидні залози вперше описав шведський анатом І.К. Сундстрем, тільки в 1880 р.
Паращитовидні залози складаються з капсули, строми і недольчатой паренхіми, в якій представлені дрібні головні клітини двох підвидів: темні, містять секреторні гранули і, ймовірно, що спочивають, і світлі - позбавлені таких гранул і секреторно активні, останні також багаті глікогеном. У залозі є також більш крупні оксифільні клітини, що з'являються, очевидно, шляхом трансформації головних у період пубертату і з віком все більш численні. Оксифільні клітини розглядаються як результат інволюції головних. Функція оксифільних клітин точно не відома досі. За останніми даними, парат-гормон може синтезуватися і в них.
Головні клітини мають дуже розвиненим гладким ендоплазматичним ретікулюмом (ГЕР), в оксифільних ГЕР представлений слабкіше. Оксифільні клітини багаті, а головні - відносно бідні мітохондріями. Цікава особливість нормальної структури паращитовидних залоз - наявність у кожній з них великої кількості жиру, що накопичується з віком (у літніх - до 70% обсягу залоз). При гіперплазії і пухлинах кількість жиру в паращитовидних залозах різко знижується.
Основний продукт паращитовидної залози - паратіреокрінін (колишні назви - паратирин або парат-гормон). Структуру паратіроідного гормону розшифрували в 1970 р. Х.Д. Найел та співавтори. Його виділяють головні клітини.
Парат-гормон - це пептидний регулятор, (рис. 2), що складається з 84 амінокислот (молекулярної масою трохи більше 9,5 кД).
Рис. 2. Структура парат-гормону та кальцитоніну людини.
Парат-гормон виникає з препрогормона довжиною в 131 амінокислотний залишок (молекулярної масою близько 12,5 кД, синтезується на полісомах), через стадію прогормони (90 амінокислот, утворюється в ЕПР під дією кліпази), причому його процесинг модулюється ферментом фурином. Прогормон надходить за рахунок енергозалежної механізму в комплекс Гольджі, де протеолітичний мембранно-зв'язаний комплекс (триптичні кліпаза) виокремлює з нього активний гормон. Препрогормон кодується в 11-і хромосомі, а фурин - в 15-й. Обидва експресуються спільно. Весь процес синтезу і секреції (яка може відбуватися як у вигляді екзоцитозу спеціальних гранул, так і в безгранулярном режимі.) Займає близько 30 хв., Причому 15 хв. витрачається на упаковку готового гормону в гранули.
Паратиреоїдного секреція активується, в основному, у відповідь на зниження концентрації іонізованого (вільного) кальцію в крові. Опосередковано, гіперфосфатемія також активує паращитовидної залози, знижуючи концентрацію іонізованого кальцію. Також, як кальцій, але значно слабше, на секрецію парат-гормону впливає і магній. Однак важка тривала гіпомагніємія парадоксальним чином пригнічує секрецію парат-гормону, тому що магній необхідний самим паратіреоцітам для виділення їх гормонів (див. нижче). Головні клітини мають кальцієвим сенсором - трансмембранним глікопротеїном, вмонтованим в їх плазматичну мембрану. Таким же сенсором мають, крім паратіроцітов, С-клітини щитовидної залози і деякі клітини мозку і нирок. Цей рецептор кодується в хромосомі 3, при підвищенні рівня екстрацелюлярного іонізованого кальцію він блокує експресію генів гормону паращитовидних залоз і ключового ферменту його активації. В даний час доведено, що вироблення парат-гормону, переважно, регулюється in vivo на Посттранскрипційна рівні. При підвищенні рівня іона кальцію в крові відбувається стимуляція рецептора, активація пострецепторного Сq-білка і наростання концентрації кальцію в цитозолі, блокуючу функцію головних клітин. Мутації даного сенсора дають при гомозиготності важкий спадковий неонатальний гіперпаратиреоз, а у гетерозигот - доброякісну сімейну гіпо-кальціуріческую гіперкальціємію (див. нижче).
Кальцієвий сенсор може модулювати не тільки швидкий викид з клітин готового гормону. Встановлено, що до кальцію чутливі протеази, руйнують в нормі близько 90% утворюється паратіреокрініна. Таким чином, змінюючи їх активність, кальцієвий сигнал здатний впливати на довготривалий пул гормону, через швидкість його руйнування. При надлишку кальцію можлива, практично, повна деградація парат-гормону в головних клітинах під дією нейтральних кальцій-залежних протеаз, із секрецією його неактивних С-кінцевих пептидів.
Клітини паращитовидної залози виробляють також пептид, подібний паратіреокрініну і закодований в 12-й хромосомі геном, що стався, ймовірно, від спільного з паратіреокрініновим геном попередника.
Це убіквітарное пептид, до синтезу якого здатні і багато апудоцітарние клітини, і неопластичні клони, а також різні органи плоду і дорослого - судини, плацента, мозок, легені, серце, молочна залоза. Тому, основна частина даного паракринного регулятора виробляється за межами власне паращитовидних залоз. Саме паратіреокрінін-подібний пептид, а не сам парат-гормон, як вважали раніше, відповідальний за більшу частину випадків ектопічної продукції гіперкальціємічний регуляторів. Даний пептид має 141 амінокислоту, перші 30 з яких високогомологічни відповідним амінокислотам парат-гормону і забезпечують подібність їх біологічної дії.
Так як його експресія - не рідкість при багатьох апудомах та інших неопластичних процесах, з надлишком паратірокрінін-подібного пептиду пов'язують остеопороз, супроводжуючий багато злоякісні новоутворення. У нормі у дорослих пептид не зайнятий регулюванням кальцієвого обміну. Однак, делеція гена паратіреокрінін-подібного поліпептиду призводить до важкої остеохондродісплазіі і навіть загибелі плодів щурів. Пептид необхідний для росту хондроцитів і затримує мінералізацію хрящів. Велике значення має нещодавно відкритий факт, що у тварин і людини саме даний пептид забезпечує трансплацентарний перенесення кальцію до плоду, захоплення кальцію молочними залозами і насичення їм грудного молока. У жіночому і, особливо, у коров'ячому молоці цього пептиду виключно багато. Можливо, він якось пов'язаний і з скороченнями матки.
Цікавою особливістю даного біорегулятора є його здатність пригнічувати проліферацію епідермісу, причому вивчають його потенційні антіпсоріатіческіе властивості. У цьому зв'язку згадаємо про те, що молочні ванни і грудне молоко емпірично здавна застосовувалися в косметології для поліпшення вигляду і властивостей шкіри. Є відомості, що даний регулятор необхідний для розвитку волосяних фолікулів і молочних залоз (Д. М. Шебек, Г.Дж. Стрюлер, 1997).
Можливо, дефіцит цього пептиду пов'язаний з патогенезом шкірного кандидозу у хворих з гіпофункцією паращитовидних залоз.
У подальшому викладі роль і функції паратіреокрінін-подібного пептиду більше не обговорюються.
Додатково, стимулюючу роль у паратіроідной секреції можуть грати симпатичні β-адренергічні нервові впливу і гистаминергическая впливу на Н 2-рецептори. Таким чином, регуляція паращитовидних залоз здійснюється, наскільки відомо на даний момент, за парагіпофізарному принципом. Втім, як і для гормонів, секреція яких підлягає гіпоталамічної регуляції, є циркадний ритм паращитовидної активності, згідно з яким акрофаз секреції парат-гормону настає після восьми годин вечора. Секреція парат-гормону вночі втричі вище, ніж вдень і, впродовж усієї доби, має імпульсний характер. У людини не виявлено гіпофізарних регуляторів секреції паращитовидних залоз, але у риб, які не мають окремих паращитовидних тілець, пролактин гіпофіза та іншої аденогіпофізарний паратоподобний гіперкальціємічний гормон виконують функції парат-гормону. Цікаво, що й у людини парат-гормон і пролактин мають загальні ефекти - наприклад, обидва стимулюють активацію вітаміну D. Є передумови для існування гіпоталамо-гіпофізарної регуляції функцій паращитовидних залоз і у людини. Адже Паращитовидні залози і аденогіпофіз близькі за ембріональному походженням.
Завдяки вищеописаним механізмам, паращитовидної залози можуть здійснювати термінові (викид готового парат-гормону), відстрочені (синтез гормону de novo) і віддалені (гіперплазія) аспекти реакції на гіпокальціємію.
Активна форма вітаміну D - кальцитріол - пригнічує експресію гена парат-гормону, реалізуючи додаткову зворотний зв'язок у даній системі. Цей ефект не залежить від гіперкальціємії, що викликається кальцитріолом. Секреція готового парат-гормону інгібується також через α-адренорецептори
Час напіввиведення парат-гормону з плазми крові становить 20-30 хв. і, наскільки відомо, він не має суттєвої пов'язаної з білками плазми фракції. Інтактний парат-гормон піддається протеолізу в паратіреоцітах і в плазмі, причому він розщеплюється на короткий аміно-конпевой пептид, який високоактивний (вся біологічна ефективність людського парат-гормону зосереджена в його перших 34-х амінокислотах М-кінця, а більша її частина - у перших двох амінокислотах), і більш довгий неактивний карбокси-кінцевий пептид. За деякими даними, може утворюватися також середній пептид. Печінка поглинає і руйнує нативний паратіреокрінін, але не захоплює середній і С-кінцевий пептиди - продукти його деградації.
N-кінцевий пептид парат-гормону має дуже короткий термін напіввиведення з циркуляції (до 10 хв.), Так як інактивується клітинами-мішенями, шляхом ендоцитозу, а також на 45% екскретується з сечею. З-кон-цевой пептид паратіреокрініна тривалий час циркулює в крові і в нормі на 60% виводиться нирками. При нирковій недостатності екскреція З-кінцевого пептиду парат-гормону особливо сильно сповільнюється, він накопичується в крові і створює помилкове враження гіперпаратиреозу, яке, однак, найчастіше за все не рівнозначно надлишку біологічно активного гормону. Справа в тому, що багато імунологічні методи визначення парат-гормону, особливо - розроблені давно, грунтуються на застосуванні антисироваток, впізнали його середній пептид або С-кінець. Такі методи визначають неактивну форму гормону в сумі з активною. При діагностиці порушень, пов'язаних з парат-гормоном, важливо використовувати методи, що визначають зміст інтактного гормону або ж застосовувати подвійне визначення - з антитілами проти як N-кінцевого, так і С-кінцевого пептидів. Середній та С-кінцевий пептиди паратіреокрініна володіють певним патофизиологическим дією і розцінювалися, почасти - перебільшено, як одні з важливих «уремічних токсинів».
Їм приписувалося нейротоксична і антігонадное дію (К. Клеєм, Ч. клеєм, 1981).
Парат-гормон (як і його аналог паратіреокрінін-подібний поліпептид) обидва взаємодіють з Глікопротеїдний рецептором на клітинах-мішенях, що належить до сімейства, асоційованого з G-білками. Рецептор кодується в хромосомі 3, має більше 400 амінокислот і гомологічен рецептора кальцитоніну (див. вище). Пострецепторного передача від цього рецептора здійснюється за участю ціклонуклеотід-протеінкіназного посередника, а також фосфоліпази С, інозит-фосфатидів і кальцію. Дефект даного рецептора призводить до спадкової остеодистрофії Олбрайта. Розглянуті тут рецептори удосталь представлені в кістках і нирках, а в ШКТ, мабуть, більше значення мають не прямі, а кальцитріол-опосередковані ефекти парат-гормону.
Для розуміння механізмів дії парат-гормону і патогенезу порушень кальцій-фосфорного гомеостазу корисно згадати основи гістофізіології кісткової тканини, яка служить головною мішенню кальцій-фосфорорегулірующіх гормонів.
Кость складається з так званих основних багатоклітинних одиниць ремоделювання, відповідальних за локальні формоутворення і місцеві концентрації кальцію і фосфору. У складі таких одиниць є мононуклеарні нащадки недиференційованих мезенхімальних клітин - остеобласти. Вони синтезують колаген 1 типу, мають у своєму розпорядженні рецепторами парат-гормону і відповідальні за відкладення органічного остеоїду і його подальшу мінералізацію. Маркером їх активності служить секретується ними ензим - лужна фосфатаза. Мінералізація забезпечується за участю мінорних неколагенових кальцій-связивяющіх білків остеобластів, які містять залишки α-карбоксіглютаміновой кислоти, що фіксують кальцій. До них відносяться остеокальцин і матриксних карбоксіглютаміл-який містить білок. Карбоксіглютамінірованіе обох білків залежить від вітаміну К. Остеокальцин унікальний для кісток і зубів і його рівень у крові відбиває швидкість остеогенезу.
Паралельно, через тромбоспондін, остеонектін і остеопонтін, ці фіксатори кальцію (і магнію) закріплюються на колагенової матриці. Оточуючи себе мінералізованим остеоїду, остеобласти перетворюються на остеоцити, цитоплазма яких утворює відростки, через гаверсових канальці остеоїду пов'язані з сусідніми остеоцитам. Остеоцити беруть участь в локальній перілакунарной деструкції кістки і можуть впливати на швидкі коливання рівня кальцію в крові. Проте, основну остеолітичні функцію в одиницях ремоделювання кістки виконують нащадки моноцитів - гігантські багатоядерні макрофаги кісток - остеокласти. Остеокласти переміщаються і утворюють в ділянках резорбіруемой кістки, в особливих лакунах Хоушіпа (Дж. Хоушіп, 1820), активний шар, прикріплюючись через спеціальний адаптер - α v β3-інтегрин - до остеопонтіна. Вони виділяють на своїй активної гофрованої облямівка коллагеназу і маркерний фермент - кислу фосфатазу, лізіруя мінералізований остеоїду і розчиняючи кристали гідроксиапатиту. Для цього, за допомогою спеціальних протонного АТФазну насоса і карбоангідрази II типу, ними локально створюється зона кислого рН = 4 (М.Ф. Холік і со-авт., 1994). Молодий немінералізованний остеоїду стійкий до їх дії. Пошкоджена кістка при запаленні резорбується ними і замінюється остеобластами на нову. Молоді остеокласти мають рецептори парат-тормона і кальцитоніну, але на зрілих залишаються лише останні. Немає в них і рецепторів кальцитріолу. Диференціація остеокластів залежить від гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючого фактора, ІЛ-6 і парат-гормону.
Остеобласти і остеокласти функціонують узгоджено, що призводить до оновлення всього кальцію кісток за період, приблизно, на 5-6 років. Зростання кісток у довжину залежить від енхондрального утворення кісткової тканини на місці метаепіфізарного хряща, а в ширину (товщину) - від періосталиюго окостеніння.
Кісткова тканина знаходиться під контролем багатьох гормонів. Так, СТГ, пролактин, інсулін і андрогени сприяють синтезу остеоїду. Глюкокортикоїди знижують в кістках синтез колагену, а також, перешкоджаючи дії кальцитріолу в кишечнику і зменшуючи ниркову реабсорбцію кальцію, сприяють втраті цього іона і остеопорозу. Естроген сприяє синтезу остеоїду та відкладення кальцію в кістках, як опосередковано через головні регулятори кальцієвого обміну, так і безпосередньо.
Потужними паракрінним стимуляторами остеогенезу служать різні фактори росту (фібробластів, тромбоцитів, а також трансформуючий і інсуліноподібний). Резорбція кістки стимулюється, через простагландини, такими паракрінним регуляторами, як ІЛ-1, кахексії, лимфотоксинов та інтерферон-7.
Але вирішальною залишається регулювання за допомогою кальцитоніну, кальцитріолу та парат-гормону.
Пірат-гормон здатний здійснювати в організмі такі ефекти, що визначають хід вищеописаних процесів:
стимуляцію другий гідроксилювання вітаміну D в нирках, що перетворює цей прогормон в активний гормон 1,25-ді-гидроксивитамина D. Кальцитріол - не повний синергіст дії парат-гормону. Він, подібно парат-гормону, стимулює наростання вмісту кальцію і магнію в плазмі, але, на відміну від паратіреокрініна, затримує і фосфати.
активацію остеокластів, остеолізу та звільнення кальцію з кісток (на. Барнікот, 1948). Гормон сприяє появі у молодих остеокластів специфічної гофрованої облямівки, за допомогою якої вони резорбує кісткова речовина, а також, у більш віддалені терміни, збільшує сама кількість остеокластів, прискорюючи їх диференціювання з моноцитів. Гормон стимулює перілакунарний остеоліз глибокими остеоцитам. Останнім часом показано, що активує дію гормону на зрілі остеокласти носить непрямий характер. Воно паракринно опосередковано цитокінами, які виділяються у відповідь на гормон в остеобластів і фібробластах (ІЛ-1, кахексіном і лимфотоксинов, а також, можливо, ІЛ-6 і гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючим фактором). Паралельно цьому, парат-гормон, через остеобластіческіе рецептори, стимулює і остеогенез. При високих концентраціях гормону переважає стимуляція остеолізу, при низьких - остеогенезу. Періодичні курсові впливу невеликих доз парат-гормону надають анаболічний ефект на кісткову тканину.
У цілому, паратіреокрінін сприяє негативному кістковому балансу, тобто співвідношенням темпів остеогенезу та остеолізу, з перевагою останнього показником чого служать спостерігаються при гиперпаратиреозе підвищення виведення оксипроліну і сіалових кислот з сечею. Кальцитріол діє синергічно з паратіреокрініном. а 24,25-дигідроксивітамін D (секальціферол) стимулює остеогенез.
Паратіреокрінін зменшує кліренс кальцію і магнію в нирках. Причина цього - підвищення ефективності реабсорбції кальцію (і магнію) в дистальних канальцях нефронів; кальцитріол діє синергічно. Слід врахувати, що в проксимальних канальцях реабсорбція кальцію під дією паратіреокрініна знижується, хоча цей ефект за абсолютною величиною менш значущий, ніж дис-тальна активація зворотного всмоктування.
Посилення екскреції фосфату з сечею; це супроводжується також зниженням реабсорбції сульфату, бікарбонату, натрію, хлоридів і амінокислот. У силу подібних ефектів, парат-гормон сприяє розвитку видільної ацидозу. Кальцитріол виступає частковим антагоністом і частковим синергістом паратіреокрініна затримуючи і фосфат, і кальцій.
Збільшення всмоктування кальцію (магнію) в ШКТ. Цей ефект, очевидно, почасти, опосередкований через кальцитріол, який діє аналогічно, але, до того ж - сприяє ще і абсорбції фосфатів.
Парат-гормон сильний позитивний інотропний регулятор, стимулюючий серцеві, скорочення. Він також підвищує кров'яний тиск і, у зв'язку з цим, клубочкову фільтрацію.
Парат-гормон надає нерізко виражене контрінсулінових дію на вуглеводний обмін.
Є повідомлення про його угнетающем дії на сперматогенез, індукції парат-гормоном гіперліпопротеїнемії і провокації їм свербежу. Але всі ці спостереження відносяться до нефізіологічні високих доз гормону.
У парат-гормону існує гормональний фізіологічний антагоніст, реципрокні впливає на кальцій-фосфатний метаболізм.
Гормон С-клітин щитовидної залози - кальцитонін (раніше називався тірокаль-цітоніном) був відкритий в 1962 р. Д. Копп і співавторами, які вважали, що він виробляється там же, де і парат-гормон. Цим авторам вдалося помітити, що штучно підвищена концентрація кальцію в крові знижується швидше, якщо щитовидної-пара-щитовий комплекс інтактен, ніж якщо він віддалений. Потім П.Ф. Хірш і співавт. (1963) довели тиреоїдної походження кальцитоніну. У риб, амфібій, рептилій і деяких птахів кальцитонін виробляють спеціальні залози - ультімобранхіальние тільця, а у ссавців їх клітини занурюються в щитовидну залозу, тобто з ними відбувається приблизно те ж, що і з хромафинної тканиною мозкової речовини, яка виявляється усередині іншої ендокринної залози (А. А. Булатов, 1976). Нарешті, завдяки імунофлюоресцентному аналізу, А.Г. Пірс і Г. Буссолаті (1967) показали, що джерелом гормону в щитовидній залозі служать саме відбуваються з нервового гребінця парафоллікулярние світлі клітини (С-клітини).
Кальцитонін - пептид (молекулярної масою 3421 Д) з 32-х амінокислот, з яких 7 залишків на аміно-кінці замкнуті дисульфідній зв'язком в кільце (див. мал. 2 вище).
Гормон синтезується з прокальцитоніну (15 кБ). Відповідний ген знаходиться в 11-й хромосомі і відомий як ген кальцитоніну / кальцитонін-асоційованого пептиду-1 або «ген а». Транскрипція того ж гена а, який кодує кальцитонін, веде, при альтернативному процессингу, до синтезу кокальцігеніна - пептиду, асоційованого з геном кальцитоніну (37 амінокислот). Нормальні С-клітини виділяють, практично, тільки кальцитонін, але пухлинні виробляють обидва пептиду. Фізіологічна продукція кокальцігеніна, на відміну від кальцитоніну, притаманна багатьом нейросекреторні клітини дифузної ендокринної системи, у зв'язку з чим він виявляється в мозку, слизової бронхів і в інших органах. Справа в тому, що в мозку і апудомах експресувати інший ген 11-ї хромосоми - ген β, транскрипт якого дає при процессингу тільки м-РНК кокальцігеніна, але не кальцитоніну.
Вважається, що пептид, асоційований з кальцітоніновим геном, може виконувати паракрінний функції. У нього виявлено бронхоспастичний ефект, а також кардіотропну і нейротропну дію, але у фармакологічних дозах. Його гормональна роль невідома. Останнім часом знайдений ще один пептид, що кодується геном, сусіднім з геном кальцитоніну і звільняється разом з кальцитонином - катакальцін (21 амінокислота). Він схожий з кальцитонином по біологічній дії. Передбачається, що всі ці регулятори можуть перебувати з полігормональним попередником прокальцитоніну в тих же співвідношеннях, що гормони кортіколіпотрофов з проопиомеланокортина.
С-клітини, що представляють класичні елементи APUD-системи (Б. В. Альошин, 1981), мають у своєму розпорядженні кальцієвим сенсором, основна роль у стимуляції вироблення кальцитоніну належить підвищення концентрації іонізованого кальцію.
Кальцитонін секретується в кров, причому час його напіввиведення 2-15 хвилин. У крові, особливо, при гіперкальцітонінеміі пухлинного генезу, виявляються не тільки мономер, але і різні олігомери кальцитоніну.
Гормон впливає на кальцітоніновий рецептор. В основному, такі рецептори знаходяться в кістках (остеокласти), нирках (облямівка клітин коркового висхідного коліна петлі Генле) і шлунково-кишкового тракту (шлунок, кишечник). Кальцитонін діє також в мозку і в імунній системі, імовірно, через рецептори вищеописаного спорідненого йому пептиду. Рецептори кальцитоніну, разом з рецепторами парат-гормону, пептиду, асоційованого з геном кальцитоніну, становлять особливу підродину рецепторів, пов'язаних з С-білками. До них примикають подібні рецептори секретину, аміліна, соматоліберину, ВІП і ЖІП. Внутрішньоклітинне опосередкування ефектів кальцитоніну залучає ціклонуклеотід-протеінкіназний посередник, іно-зит-фосфатиди і кальцій.
Рівень кальцитоніну у жінок менше, ніж у чоловіків і сильно знижується в постменопаузальному періоді, що, можливо, частково пояснює патогенез клімактеричного остеопорозу у жінок.
Ефекти кальцитоніну зводяться до того, що цей регулятор:
Пригнічує резорбцію кісткової речовини остеокластами, а при хронічному введенні - і остеогенез остеобластами.
Пригнічує реабсорбцію кальцію і фосфату, а також натрію, калію і магнію в нирках.
Знижує секрецію гастрину і соляної кислоти в шлунку, трипсину і амілази - в екзокринної частини підшлункової залози, підвищує секрецію натрію, калію, хлориду і води в кишечнику. Цікаво, що пентагастрін стимулює секрецію кальцитоніну так само сильно, як гіперкальціємія. Отже, існує вісь С-клітини-шлунок, де є сервомеханізм зворотного зв'язку концентрацій гастрину та кальцитоніну. Частина гастроінтестинальних ефектів, можливо, залежить від відзначалася вище спільності будови рецепторів кальцитоніну та деяких ентерінових гормонів.
Має виражену прямим аналгетичну дію на рівні гіпоталамуса і лімбічної системи, через рецептори кокальцігеніна і, можливо, аміліна.
Можливо, гальмує активацію макрофагів.
Загальний напрямок цих ефектів робить кальцитонін головним антігіперкальціеміческім і гіпофосфатемічному гормоном. У багатьох тварин він дуже активний. Кальцитоніну лосося і вугра, незважаючи на відмінності в антигенної специфічності, у людини в 100 разів більш потужно діють на обмін кальцію і фосфору, ніж гомологічний власний кальцитонін. У людей, мабуть, кальцитонін менш важливий, як регулятор метаболізму цих іонів. Принаймні, при інтактною паратиреоїдний функції, жодного гіперкальцітонінемія ні тиреоїдектомія у людини не супроводжуються скільки-небудь вираженими проявами розладів кальцієвого обміну. Однак, при мозкових пухлинах щитовидної залози, які продукують багато кальцитоніну і кокальцігеніна, ремоделювання кісткової тканини сповільнено. Очевидно, при аномаліях паратиреоїдний функції стан кальцітоніновой регуляції у пацієнтів набуває більшого значення. Принаймні, як фармакологічний препарат, кальцитонін з успіхом використовують при терапії остеопорозу, гіперпаратиреозу і хвороби Педжета.
Список літератури:
А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. Патофізіологія. т.1. Загальна патофізіологія. Вид-е 2-е / / СПб: Елбі, 2001, 624 с.
А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. Основи загальної патології. т.2. Основи патохімії. Вид-е 2-е / / СПб: Елбі, 2000, 688 с.
Бишівський А.Ш., Терсенов О.А. Біохімія для лікаря. Єкатеринбург: Видавничо-поліграфічне підприємство «Уральський рабочий». - 1994 - 384 с.
Грінстейна Б., Грінстейна А. Наочна біохімія. - М.: «Медицина» 2000 - с.68-69, 84-85
Маррі Р., Греннер Д., Мейес П., Родуелл В. Біохімія людини: В2-х т. Т.1.Пер з англ.: - М.: Світ - 1993 - 384 с.
Миколаїв А.Я. Біологічна хімія. Учеб. для мед. спец. Вузів - М.: Вища школа. - 1989 - 495с.