Застосування статинів для лікування хворих на атеросклероз

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

К.м.н., пров.н.с. А.А. Лякішев, Інститут кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва

В останні роки отримані переконливі докази того, що гіполіпідемічна терапія істотно знижує ризик таких ускладнень атеросклерозу, як коронарна смерть, інфаркт міокарда, стенокардія та ішемічний інсульт. Це стало можливим завдяки розробці і впровадженню в практику нового класу гіполіпідемічних препаратів - інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ КоА) редуктази, званих статинами. Ефективність та безпека тривалого застосування цих препаратів з метою лікування та профілактики атеросклерозу показана у ряді рандомізованих, плацебо контрольованих багатоцентрових досліджень [1-5]. Ця стаття присвячена питанням лікування хворих на атеросклероз одним з найефективніших статинів - симвастатином.

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Симвастатин специфічно пригнічує активність ГМГ-КоА редуктази, що регулює швидкість синтезу холестерину (ХС), в результаті чого знижується пул ХС у клітинах печінки [6]. Внаслідок цього збільшується експресія рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП) на поверхні гепатоцитів, стимулюється захоплення ними часток ЛНЩ і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛОНП) з плазми крові за допомогою ендоцитозу. Симвастатин знижує також печінковий синтез і секрецію аполипопротеинов (апо) В-100 і ліпопротеїнів з високим вмістом тригліцеридів (ТГ) [7].

Після всмоктування з шлунково-кишкового тракту до 85% препарату захоплюється печінкою і лише 5% активних метаболітів потрапляє в системний кровотік.

Гіпохолестеринемічний ефект відзначається вже через 3 дні після початку лікування, коли встановлюється стабільна концентрація препарату в крові. Максимальний ефект досягається через 4-6 тижнів. Загальний ХС плазми крові повертається до вихідного рівня через 1 місяць після скасування максимальної дози симвастатину 80 мг. Терапевтичний ефект симвастатину стабільний, явищ тахіфілаксії при тривалому лікуванні не спостерігається.

Застосування при лікуванні ішемічної хвороби серця

Метою гіполіпідемічної терапії у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) є зниження і підтримування ХС ЛНП на рівні нижче 100 мг / дл (<2,6 ммоль / л), що може бути досягнуто лише за допомогою засобів, здатних знижувати цей показник на 20 - 35%, що не викликають серйозних побічних дій при тривалому застосуванні. Цим вимогам відповідають препарати, що відносяться до класу статинів.

Лікування симвастатином веде до значного стабільного зниження рівня загального ХС на 23-37% і ХС ЛНП на 27-48% залежно від добової дози [8-10], причому кожне подвоєння дози знижує додатково рівень ХС ЛНП на 6-7%. Відзначається також значне зниження апо В і Е в плазмі (на 15-25%). Виражений терапевтичний ефект у вигляді зниження ХС ЛНП не менш ніж на 20% можна отримати у 70% хворих з гіперхолестеринемією (ГЛП) IIA типу. У хворих з гетерозиготною сімейної та несімейної гіперхолестеринемією (ГЛП IIA, IIБ) призначення симвастатину в дозі 20-80 мг / добу веде до значного стабільного зниження загального ХС і ХС ЛНП на 30-47%, ТГ на 20-40% і підвищення ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) на 5-15%. У результаті такий важливий показник атерогенності плазми крові як відношення ХС ЛНП / ХС ЛВП знижується майже на 50%. Вплив симвастатину на концентрацію ТГ залежить від їх вихідного рівня - найбільше зниження спостерігається у хворих з найбільш вираженою трігліцерідеміей [11]. При фіксованій дозі симвастатину максимальний ліпідний ефект настає через 4-8 тижнів. Найбільший термін безперервного лікування симвастатином в даний час досягає 8-10 років.

Епідеміологічні дані вказують на зв'язок між концентрацією апо В містять ліпопротеїнів у плазмі крові - Е, С-III, (а) - і зворотний зв'язок ліпопротеїну А-I з ризиком розвитку ІХС. Симвастатин знижує апо В на 15-23%, апо Е на 13-23%, апо С-III на 4-37%, не робить істотного впливу на розмір і щільність часток ЛНЩ.

Симвастатин високоефективний у хворих із спадковою гетерозиготною формою гіперхолестеринемії, у яких на тлі лікування майже вдвічі збільшується кількість ЛНП-рецепторів при невеликій зміні швидкості синтезу ЛНП. Хороші результати отримані при корекції неспадкової (полігенною) первинної ГЛП, вторинної ГЛП у хворих на цукровий діабет і нефротичним синдромом [12]. Показано, що симвастатин може бути корисний у лікуванні ГЛП III типу, а також у хворих з гомозиготною сімейною ГЛП, у яких повністю відсутні ЛНП-рецептори. Цей факт є підтвердженням гіпотези про нерецепторном механізмі дії статинів. Позитивний ефект лікування симвастатином відзначено у хворих, рефрактерних до комбінованого лікування іншими гіполіпідемічними препаратами (холестирамін, фібрати, нікотинова кислота). Дотримання дієти для хворих атеросклерозом, мають гіперліпідемію, є традиційним вимогою. Однак висока гіполіпідемічна ефективність симвастатину дозволяє в багатьох випадках ставитися до цієї рекомендації більш ліберально, що покращує якість життя хворих.

При лікуванні статинами з ангіографічним контролем був виявлений наступний парадокс: у більшості досліджень вже на першому році відзначалося істотне зниження частоти ішемічних ускладнень при невеликому абсолютну зміну діаметра уражених артерій. Стало очевидним, що статини, крім гіполіпідемічної дії, викликають ряд інших ефектів, позитивно впливають на морфологічний і функціональний стан судинної стінки у хворих на атеросклероз. Сприятливі результати лікування статинами можуть бути пов'язані зі стабілізацією атеросклеротичних бляшок, зменшенням їх схильності до розриву. З іншого боку, виражений гіполіпідемічний ефект, що викликається статинами, може супроводжуватися поліпшенням ендотеліальної функції, зменшенням нахили коронарних артерій до спастичних реакцій. Є повідомлення про поліпшення ендотеліальної функції артерій передпліччя, оцінюваної за ступенем реактивної гіперемії, після зниження рівня ЛНП на 28% за допомогою симвастатину [13].

Динаміку коронарного атеросклерозу у хворих на ІХС, яких лікували симвастатином 20-40 мг на добу, вивчали за допомогою кількісної коронарної ангіографії, проведеної з інтервалом 2-4 роки [10, 14]. Прогресування коронарного атеросклерозу відзначалося у 32-54% хворих, які отримували плацебо, і у 23-35% хворих на тлі лікування симвастатином, регресія атеросклеротичних уражень спостерігалася відповідно у 12 та 18% хворих.

Придушення ГМГ-КоА редуктази запобігає збільшення синтезу ДНК і проліферації клітин, викликані тромбоцитарним фактором росту. Показано, що статини пригнічують проліферацію інтими клітин у відповідь на пошкодження ендотелію різними агентами, наприклад при балонної ангіопластики. Здатність до придушення міграції і проліферації гладком'язових клітин найбільш виражена у симвастатину і флувастатина і найменш - у правастатину.

Поліпшення реологічних властивостей крові відзначено після 3 місяців лікування симвастатином хворих з ГЛП IIA типу в результаті зниження підвищеної в'язкості крові та агрегації еритроцитів. Ці ефекти можуть бути пов'язані як з гіполіпідемічну дією симвастатину, так і зі зниженням рівня фібриногену. Статини можуть також впливати на утворення тромбу, концентрацію фібриногену та С-реактивного білка в крові.

Режим дозування і зменшення ризику побічних ефектів

Симвастатин призначається в дозі від 20 до 80 мг на добу, одноразово з вечірнім прийомом їжі або в 2 прийоми (вранці та ввечері). В останньому випадку ефективність лікування трохи підвищується. У зв'язку з тим що біосинтез ХС здійснюється головним чином під час сну, вечірній прийом препарату більш ефективний, ніж ранковий. Початкова доза в 10 мг збільшується на 10-20 мг через кожні 4 тижні, якщо не досягнуто бажаного рівня загального ХС плазми крові (менше 5,2 ммоль / л) при задовільній переносимості попередньої дози. Доза симвастатину повинна бути зменшена при зниженні загального ХС нижче 3,0 ммоль / л (130 мг / дл). Підтримуюче лікування симвастатином має проводитися тривалий час (роками), якщо лікар розраховує сповільнити прогресування атеросклерозу або викликати його зворотний розвиток.

Протипоказанням до призначення симвастатину є активні патологічні процеси в печінці, початково підвищений рівень печінкових ферментів (більш ніж на 50% вище нормальних значень), індивідуальна непереносимість до препарату, вагітність і годування грудьми.

Рекомендується приймати симвастатин безпосередньо перед прийомом їжі, що сприяє кращому всмоктуванню препарату в кровообіг. Симвастатин не впливає на фармакокінетику блокаторів b-адренергічних рецепторів, антагоністів кальцію, діуретиків, дигоксину, холестираміну, нестероїдних протизапальних засобів. Є дані про збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч у хворих, які приймають антикоагулянти непрямої дії на фоні лікування симвастатином. У таких випадках рекомендується більш частий контроль показників згортання крові.

Препарат добре переноситься при тривалому лікуванні. З побічних дій, загальна частота яких не перевищує 1-2%, найчастіше зустрічаються диспепсичні розлади (метеоризм, нудота, болі в животі). Більше рідко (0,1-1,0% хворих) спостерігаються шкірний висип, свербіж. Як і при призначенні гіполіпідемічних препаратів інших класів, при лікуванні симвастатином, частіше в початковому періоді, можливе підвищення рівня аланіновой (АЛТ) та аспарагінової (АСТ) трансаміназ у сироватці крові (приблизно у 1% хворих). Якщо ці показники збільшуються не більш ніж в 3 рази вище верхньої межі норми і не супроводжуються появою будь-яких клінічних симптомів, скасування симвастатину не потрібно. Ще більш рідко спостерігається підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну і креатинфосфокінази. Останнє може супроводжуватися симптомами міопатії (болі в м'язах, багаторазове збільшення рівня креатинфосфокінази, можлива ниркова недостатність), що вимагає відміни препарату. Ризик міопатій збільшується у хворих, які отримували одночасно такі гіполіпідемічні препарати, як фібрати, нікотинову кислоту, а також циклоспорин, антибіотики класу макролідів, препарати, що пригнічують активність ферментної системи цитохрому P-450 (CYP) 3A4 (протигрибкові засоби, циметидин, метотрексат). Частота відміни препарату через побічні дій менше 2%. Лікування симвастатином рекомендується тимчасово припиняти у будь-якого хворого при розвитку важкого стану, включаючи гострі інфекції, великі хірургічні втручання, травми, важкі метаболічні порушення.

У ранніх роботах висловлювалися припущення, що симвастатин, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, вкорочують тривалість сну (за рахунок раннього пробудження) і роблять його переривчастим, причому цей ефект не залежить від гіпохолестеринемічного дії. У більш пізніх роботах не знайдено збільшення частоти порушень сну у хворих, які приймають симвастатин, у порівнянні з хворими, що не приймають ліків або приймають інші гіполіпідемічні препарати. При тривалому призначенні терапевтичних доз симвастатину не спостерігалося патологічних змін в кришталиках очей у експериментальних тварин і у людей.

Для забезпечення безпеки лікування необхідний біохімічний контроль до призначення симвастатину, а також щомісяця в період підбору дози (перші 2-3 міс лікування), в наступний період підтримуючої терапії біохімічні аналізи можна робити 1 раз на квартал. Більш ретельний контроль необхідний у хворих, які вживають значну кількість алкоголю. Усі побічні ефекти проходять при зменшенні дози або скасування препарату.

Комбінована терапія

Гіполіпідемічна активність симвастатину вище, ніж у секвестрантов жовчних кислот (холестирамін, колестипол), фібратів (гемфіброзил, фенофібрат, безафібрат). При порівнянні симвастатину з такими фібратами, як гемфіброзил, безафібрат, у хворих на ІХС зі змішаною гіперліпідемією (тип ІІБ) виявилося, що симвастатин надає більш виражений вплив на загальний ХС і ХС ЛНП, тоді як фібрати більшою мірою знижують рівні ХС ЛОНП, ТГ і підвищують ХС ЛВП.

Комбінація симвастатину з холестираміном теоретично обгрунтована і дає виражений гіполіпідемічний ефект навіть у хворих з важкою спадковою ГЛП [15]. Щоб уникнути зв'язування з секвестрантами жовчних кислот, рекомендується приймати симвастатин щонайменше через 4 год після прийому холестираміну.

Особливо важким завданням є лікування ІХС у хворих з сімейною комбінованою гіперліпідемією, у яких є поєднання порушень ліпідного обміну, підвищений ризик тромбоутворення та знижена фібринолітична активність крові. У таких випадках привабливим виглядає поєднання статинів з фібратами, які істотно знижують рівень ТГ, фібриногену і підвищують ЛВП. Нещодавно досягнуто згоди про те, що статини є препаратами першого вибору у хворих з помірною гіпертригліцеридемією [7]. Хворим з вираженою гіпертригліцеридемією (більше 500 мг / дл) у першу чергу показане лікування фібратами або нікотиновою кислотою.

За даними V. Athyros і співавт. [16], у 254 хворих з сімейною комбінованою гіперліпідемією, що лікувалися комбінацією 20 мг симвастатину з гемфіброзилом (1200 мг) або ціпрофібрат (100 мг на добу) на протязі від 1 року до 4 років, відзначено більш виражений вплив на ліпідні фактори ризику ІХС, ніж при монотерапії симвастатином. При цьому не було випадків міопатії, рівень креатинфосфокінази залишався нормальним, 4 хворих (1,6%) припинили лікування через підвищення рівня АСТ або АЛТ більш ніж в 3 рази. Таким чином, деяким хворим ІХС з особливо високим ризиком прогресування атеросклерозу, у яких не тільки підвищений рівень ЛНП, але є також високий рівень ТГ або низький рівень ЛВП, симвастатин може бути призначений у комбінації з фібратами або нікотиновою кислотою. При цьому необхідний більш частий (не рідше одного разу на 3 міс) клінічний і біохімічний контроль.

Оцінка ефективності статинів (дослідження 4S)

У Скандинавське дослідження (4S) з вторинної профілактики ІХС [1] було включено 4444 хворих ІХС, чоловіків і жінок у віці від 35 до 70 років з початковим рівнем загального ХС від 213 до 310 мг / дл (5,5-8,0 ммоль / л, в середньому 6,7 ммоль / л). Хворі були рандомізовані на лікування симвастатином або плацебо, спостереження продовжувалося від 4,9 до 6,3 року, в середньому 5,4 року. Лікарський огляд, реєстрація ЕКГ і біохімічні аналізи крові виконувалися через 6 тижнів, 12 тижнів, 6 місяців і далі 2 рази на рік.

Метою лікування симвастатином було зниження і підтримку загального ХС в межах 3,0-5,2 ммоль / л. Початкова доза препарату становила 20 мг на добу, надалі у 37% хворих вона була збільшена до 40 мг / добу і тільки у двох зменшена до 10 мг на добу. Вже через 6 тижнів лікування загальний ХС знизився на 25%, ЛНП на 35%, ТГ на 10%, індекс ХС / ЛВП на 39%, рівень ЛВП збільшився на 8%. Через 1 рік у 77% хворих рівень ХС був нижче 5,2 ммоль / л. Ці зміни підтримувалися постійно протягом усього періоду спостереження за хворими.

У результаті лікування симвастатином коронарна смертність знизилася на 42% (p <0,00001), загальна смертність - на 30% (p <0,0003), частота основних коронарних катастроф (фатальний і нефатальний інфаркт міокарда, раптова коронарна смерть, успішна реанімація після зупинки серця) зменшилася на 34% (p <0,00001), кількість операцій коронарного шунтування і балонної ангіопластики знизилося на 37% (p <0,00001). Сприятливий ефект лікування спостерігався незалежно від вихідного рівня ХС, статі і віку хворих [17, 18]. Зниження загальної та серцево-судинної смертності в цьому дослідженні не супроводжувалося збільшенням смертності від захворювань, не пов'язаних з атеросклерозом. Таких переконливих доказів ефективності гіполіпідемічної терапії не вдавалося досягти раніше жодним з методів впливу на атеросклероз.

Лікування симвастатином супроводжувалося статистично достовірним зменшенням ризику стенокардії на 26% (p <0,0001), серцевої недостатності на 21% (p <0,015) і переміжної кульгавості на 38% (p = 0,013). Частота шумів, що вислуховується над сонними артеріями, була на 48% менше, а ризик ішемічного інсульту і минущих порушень мозкового кровообігу на 28% (p = 0,033), ніж у групі плацебо. Метааналіз 16 досліджень із статинами, що включає 29 000 хворих із середнім строком спостереження 3,3 року, показав зниження ризику інсульту на 29% і загальної смертності на 22% [19].

Великий інтерес представляють дані дослідження 4S про вплив симвастатину на хворих з поєднанням ІХС та цукрового діабету II типу (n = 202). Позитивний ефект лікування симвастатином у цієї групи хворих був більш вираженим, ніж у хворих на ІХС без діабету: загальна смертність знизилася на 43%, смертність від ІХС на 36%, ризик основних коронарних подій на 55% (p = 0,002), інсульту на 54% .

Висновок

До середини 90-х років стало ясно, що хворим з клінічними проявами атеросклерозу (ішемічна хвороба серця або мозку, переміжна кульгавість, аневризма аорти) з рівнем ХС більше 5,0 ммоль / л показано призначення симвастатину [1-5] з метою зниження ХС ЛНП нижче 2,6 ммольл (100 мг / дл) [20]. Настільки ж інтенсивної гіполіпідемічна терапія повинна бути у хворих на цукровий діабет II типу, що мають особливо високий ризик розвитку ІХС. Лікування симвастатином у таких хворих повинно бути розпочато в момент постановки клінічного діагнозу, при цьому помилковою є рекомендація проводити одне тільки дієтичне лікування протягом декількох місяців.

Таким чином, симвастатин є високоефективним і безпечним гіполіпідемічну препаратом, придатним для тривалої терапії хворих на атеросклероз.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
34кб. | скачати


Схожі роботи:
Досвід застосування Диротону для лікування хворих на артеріальну гіпертонію
Атеросклероз засоби для лікування і профілактики
Засоби для лікування хворих на хронічний коліт
Фізіологічні основи для застосування ЛФК для лікування захворювань серцево судинної системи
Важливість добрих взаємовідносин для лікування і одужання хворих
Застосування наночасток для лікування тварин
Атеросклероз лікування та профілактика
Лікування хворих з інфекцією
Лікування хворих хронічним періодонтитом
© Усі права захищені
написати до нас