Загальне вчення про хворобу.
Спадковість і патологія
Патофізіологія з'ясовує причини та умови захворювання, механізми його розвитку. Наукове, як і практичне рішення будь-якого реального явища або процесу зводиться до вирішення трьох взаємопов'язаних питань: Чому виникає та чи інша хвороба або патологічний процес? Це перше питання, яке виникає у лікаря при зустрічі з хворобою. Знайти причину необхідно для правильного підходу до профілактики та лікування хвороби. Далі перед лікарем постає друге питання: як діє ця причина, як вона функціонує у певних умовах, тобто який механізм виникнення та розвитку даної хвороби, патологічного процесу? Якщо етіологія відповідає на питання "чому виникла хвороба", то розділ патофізіології, що відповідає на питання "як розвивається хвороба", носить назву загальний патогенез. Третє питання - що виходить у результаті дії причини, який її результат, тобто в чому полягає конкретне вираження хвороби (процесу): видужання, затягування хвороби або загибель організму, як можливі наслідки хвороби.
Норма - діапазон мінливості показника (ознаки), в рамках якого зберігається оптимум функціонування живої системи, тобто повноцінне виконання функції досягається з мінімальними енерговитратами і мінімальним структурним залученням. Норма є динамічний оптимум, що залежить від статі, віку і функціонального стану організму.
Термін "норма" може бути застосований для характеристики будь-якого параметра, для оцінки окремої функції або інтегральної діяльності органу або системи. Норма для цілого організму є здоров'я.
Здоров'я - (визначення ВООЗ) - стан повного фізичного, психічного і соціального благополуччя, а не просто відсутність хвороби чи фізичних дефектів. Здоров'я-оптимум функціонування організму як цілісної системи.
Визначення ключових понять загальної патології:
Нозологія - вчення про хворобу.
Хвороба - якісно нове по відношенню до здоров'я стан організму, що виникає при порушенні генетичної програми або дії хвороботворних факторів середовища, що характеризується порушенням молекулярної структури і обмінних процесів, ослабленням компенсаторних і захисно-пристосувальних можливостей організму, порушенням адаптації та обмеженням трудової та соціально корисної активності. Матеріальну основу хвороби становить патологічний процес.
Патологічний процес - комплекс морфологічних, біохімічних і функціональних змін, які розвиваються в тканинах при порушенні реалізації генетичної програми або взаємодії з хвороботворним фактором середовища. Локальний (обмежений) патологічний процес може існувати, не переходячи у хворобу (мозоль, папілома). Хвороба є системний прояв патологічного процесу.
Типовий патологічний процес - стандартний, сформований у процесі еволюції відповідь організму на дію пошкоджуючих агентів з виразним переважанням захисного компонента.
Патологічна реакція (функція) - неадекватний (кількісно або якісно) відповідь живої системи на фізіологічний подразник. Це зовнішній прояв патологічного процесу, симптом захворювання, ознака наявності в організмі патологічного процесу. Приклади: посилення безумовних рефлексів при центральних пірамідних паралічах, незвичайна реакція на навантаження глюкозою при цукровому діабеті, дилатація судин шкіри під впливом адреналіну в осередку запалення і т.д.
Основні поняття теорії причинності в патології:
Етіологія (два значення терміна):
1) вчення про причини та умови виникнення захворювань і патологічних процесів
2) причини та умови розвитку конкретного захворювання.
Причина хвороби є результат взаємодії трьох елементів: етіологічного чинника, живий реактивної системи (організм людини), умов середовища.
Етіологічний (причинний) чинник - головний, провідний, викликає фактор, без якого не було б захворювання.
Атрибути етіологічного чинника:
- Природа (фізичні, хімічні, біологічні, соціальні)
- Доза (кількісна міра впливу)
- Сила (ступінь вираженості змін, що викликаються одиницею дози)
- Тривалість дії (тимчасова характеристика впливу)
- Положення по відношенню до організму (ендогенні та екзогенні)
Жива реактивна система - організм людини, активно взаємодіє з хвороботворними агентами, володіє реактивністю (здатністю певним чином відповідати на дію різних факторів) та резистентністю (здатністю протистояти дії патогенних агентів).
Характер і ступінь вираженості відповідної реакції організму залежать від генотипической норми реакції, статі, віку, особливостей біоритмічні організації, що перемежовується активності структур і т.п.
Умови середовища - сезонність, клімато-географічні чинники, космічні та біосферні впливу, соціальні чинники, характер харчування идр.
Патогенез - механізм виникнення, розвитку і результату захворювання чи патологічного процесу, процес реалізації причини в наслідок (хвороба).
Вивчення патогенезу вимагає з'ясування послідовності розвитку біохімічних та структурно-функціональних змін в органах, тканинах і в цілому організмі з урахуванням причинно-наслідкових зв'язків.
Патогенез - саморазвивающийся процес, що включає в себе дві протилежні тенденції - механізми ушкодження і механізми захисту, адаптації і компенсації (саногенезу).
Захист - сукупність пасивних властивостей організму (бар'єри, нечутливість до факторів патогенності) і активних механізмів, що протидіють патогенного агенту.
Адаптація (пристосування) - зміни структури та метаболізму, які сприяють оптимальному функціонуванню організму в нових умовах (при пошкодженні).
Компенсація - перебудова взаємин між елементами системи, спрямована на забезпечення повноцінної (достатньої) функції, при пошкодженні специфічних структур, відповідальних за виконання даної функції в нормі.
Генетика - наука, що вивчає закономірності спадковості і мінливості організму.
Стан здоров'я і нездоров'я - є результатом взаємодії спадкових і середовищних факторів.
Спадковість - властивість організмів зберігати і забезпечувати передачу ознак нащадкам, програмування особливостей індивідуального розвитку в конкретних умови середовища.
Спадкування - процес передачі генетичної інформації про ознаки. Здійснюється через гамети і соматичні клітини.
Успадковане - частка фенотипової мінливості, обумовлена генетичними відмінностями меду особинами.
h 2 - Показник успадкованого - частка генетичних факторів у загальній фенотипової мінливості ознаки.
Даний показник розраховують для кількісних ознак: зріст, маса, АТ, вміст ферментів, речовин.
h 2 = 1,0 - свідчить про повну генетичної детермінації ознаки /
h 2 = 0 - свідчить про відсутність впливу спадковості.
Мінливість - властивість організму набувати нові ознаки та особливості індивідуального розвитку, що відрізняються від батьківських.
2. Генотипічне (успадковується)
· Соматична
} Мутаційна, комбинативная
· Генеративна
Фенотипическая мінливість:
· Спадковий матеріал не змінюється
· Змінюються ознаки індивіда
· Зміни не передаються у спадок
Модификационная мінливість - фенотипічні зміни, що не виходять за межі діапазону норми реакції. Дана мінливість має адаптивне значення.
Фенокопии - один із проявів модифікаційної мінливості. Позначає ознаки, хвороби, фенотипи або вроджені вади розвитку (ВВР), формуються під впливом певних умов середовища та клінічно схожі на стани, що виникають під впливом мутацій.
Генотипічне мінливість - пов'язана зі змінами в геномі.
· Генеративні - зміни в спадковому апараті гамет
· Соматична - зміни в спадковому апараті соматичних клітин
· Мутаційна - визначається мутаціями
· Комбинативная - виникає в результаті випадкової перекомбінації алелів у генотипах нащадків у порівнянні з батьківськими генотипами
Мутація - зміни на рівні генетичного матеріалу
Класифікація мутагенів
I За походженням:
· Екзо-та ендогенні
II За природою:
· Фізичні
· Хімічні
· Біологічні
Класифікація мутацій
1. За причини:
· Спонтанні
· Індуковані
2. По виду мутованих клітин
· Гаметіческіе
· Соматичні
· Мозаїчні
3. За значенням:
· Сприятливі
· Нейтральні
· Патогенні
4. За рівнем:
· Генні
· Геномні
· Хромосомні
Генні мутації (точкові) - будь-які зміни молекулярної структури ДНК.
Приводять до розвитку генних хвороб фенотипічно проявляються ознаками порушень метаболізму (фенілкетонурія, гемоглобіноз S)
Типи генних мутацій
За характером змін:
· Делеція
· Дуплікація
· Інверсії
· Інсерцій
· Трансверсіі
· Транзіциі
За наслідками:
· Нейтральні
· Регуляторні
· Динамічні
· Міссенс-мутації
· Нонсенс-мутації
Геномні мутації - характеризуються зміною числа хромосом
Види геномних мутацій
Полиплоидия - збільшення числа наборів хромосом, кратне гаплоїдному (3n, 4n, 5n).
· Причини - подвійне запліднення, відсутність 1-го мейотичного ділення
Анеуплоїдія - зміна числа хромосом у диплоїдний набір, некратний гаплоїдному (2n +1, 2n-1)
· Причина - нерасхожденіе хромосом, «анафазное відставання»
↓ моносомія - наявність однієї з двох гомологічних хромосом (синдром Шерешевського-Тернера)
трисомія - наявність трьох гомологічних хромосом в каріотипі (21n - синдром Дауна, 13n - синдром Патау, 18n - синдром Едвардса)
Класифікація спадкових хвороб
По виду мутантних клітин:
1. Гаметіческіе (ФКУ, гемофілія) - передаються у спадок
2. Соматичні (пухлини, АІ) - не передаються у спадок
3. Комбіновані (сімейна ретинобластома)
За ступенем летальності:
1. Летальні (моносомії аутосом) - загибель до народження
2. Сублетальні (швейцарський тип ВД, синдром Луї-Бар) - загибель до статевого дозрівання
3. Гіпогенітальние (синдроми Шерешевського-Тернера, Кляйнфельтера)
По вкладу спадкових факторів та середовища:
1. Власне спадкові хвороби - внаслідок мутацій
2. Екогенетіческіе захворювання - наявність мутації і специфічного фактора середовища
3. Хвороби генетичної схильності - виражений внесок генетичних факторів
4. Хвороби, що викликаються факторами зовнішнього середовища - внесок генетичних факторів може бути малим, сумнівним, невідомим
Хвороби з спадковим нахилом (багатофакторні)
1. Моногенні - детермінуються одним мутантну і виникають при дії конкретного (часто специфічного) і обов'язкового чинника зовнішнього середовища (забруднення середовища фізичними і хімічними факторами, харчові речовини, добавки, ЛЗ).
Приклади моногенних хвороб: непереносимість лактози, недостатність б 1 - антитрипсину.
2. Полігенні - детермінуються багатьма генами (результатом взаємодії нормальних або змінених - мутованих генів, кожен з яких окремо не призводить до розвитку захворювання).
Індивід захворює полігенним захворюванням при досягненні «порогу виникнення хвороби».
Характеристика багатофакторних хвороб
1. Спадкування не відповідає менделєєвської закономірностям
2. Виникають в результаті взаємодії схильного організму з комплексом несприятливих факторів зовнішнього середовища
3. Патогенез залежить від питомої вкладу генетичних та середовищних факторів
4. Характерна наявність великої кількості клінічних варіантів
5. Більш висока конкордантность у монозиготних близнюків, ніж у дизиготних.
Якісна оцінка вкладу спадкового і середовищного факторів при виникненні хвороб з спадковим нахилом розраховується за спеціальними формулами.
Формула Хольцінгера:
До мз - До дз
H = ------- х 100%
100 - До дз
Н - коефіцієнт спадковості;
До мз -% конкордантності за цією ознакою (хвороби) в даній вибірці монозиготних близнюків;
До дз -% конкордантності за цією ознакою (хвороби) в даній вибірці дізігот по відношенню до всієї популяції близнюків;
100 - До дз.
З урахуванням коефіцієнта Хольцінгера можна розрахувати роль факторів навколишнього середовища у виникненні даної патології - коефіцієнт Е (від англ. Environment - навколишнє середовище)
Е = 100 - Н
Література
1. Патологічна фізіологія / За ред. Адо А.Д. Томск.1994.
3. Патологічна фізіологія / За ред. Зайко Н.Н., Кіев.1985.
4. Патофізіологія. Курс лекцій. / Под ред. П. Ф. Литвицького. М. - "Медицина" .- 1995.
5. Зайчик А.М., Чурилов А.П. Основи загальної патології. Ч.I. - 1999 .- 624
Спадковість і патологія
Патофізіологія з'ясовує причини та умови захворювання, механізми його розвитку. Наукове, як і практичне рішення будь-якого реального явища або процесу зводиться до вирішення трьох взаємопов'язаних питань: Чому виникає та чи інша хвороба або патологічний процес? Це перше питання, яке виникає у лікаря при зустрічі з хворобою. Знайти причину необхідно для правильного підходу до профілактики та лікування хвороби. Далі перед лікарем постає друге питання: як діє ця причина, як вона функціонує у певних умовах, тобто який механізм виникнення та розвитку даної хвороби, патологічного процесу? Якщо етіологія відповідає на питання "чому виникла хвороба", то розділ патофізіології, що відповідає на питання "як розвивається хвороба", носить назву загальний патогенез. Третє питання - що виходить у результаті дії причини, який її результат, тобто в чому полягає конкретне вираження хвороби (процесу): видужання, затягування хвороби або загибель організму, як можливі наслідки хвороби.
Норма - діапазон мінливості показника (ознаки), в рамках якого зберігається оптимум функціонування живої системи, тобто повноцінне виконання функції досягається з мінімальними енерговитратами і мінімальним структурним залученням. Норма є динамічний оптимум, що залежить від статі, віку і функціонального стану організму.
Термін "норма" може бути застосований для характеристики будь-якого параметра, для оцінки окремої функції або інтегральної діяльності органу або системи. Норма для цілого організму є здоров'я.
Здоров'я - (визначення ВООЗ) - стан повного фізичного, психічного і соціального благополуччя, а не просто відсутність хвороби чи фізичних дефектів. Здоров'я-оптимум функціонування організму як цілісної системи.
Визначення ключових понять загальної патології:
Нозологія - вчення про хворобу.
Хвороба - якісно нове по відношенню до здоров'я стан організму, що виникає при порушенні генетичної програми або дії хвороботворних факторів середовища, що характеризується порушенням молекулярної структури і обмінних процесів, ослабленням компенсаторних і захисно-пристосувальних можливостей організму, порушенням адаптації та обмеженням трудової та соціально корисної активності. Матеріальну основу хвороби становить патологічний процес.
Патологічний процес - комплекс морфологічних, біохімічних і функціональних змін, які розвиваються в тканинах при порушенні реалізації генетичної програми або взаємодії з хвороботворним фактором середовища. Локальний (обмежений) патологічний процес може існувати, не переходячи у хворобу (мозоль, папілома). Хвороба є системний прояв патологічного процесу.
Типовий патологічний процес - стандартний, сформований у процесі еволюції відповідь організму на дію пошкоджуючих агентів з виразним переважанням захисного компонента.
Патологічна реакція (функція) - неадекватний (кількісно або якісно) відповідь живої системи на фізіологічний подразник. Це зовнішній прояв патологічного процесу, симптом захворювання, ознака наявності в організмі патологічного процесу. Приклади: посилення безумовних рефлексів при центральних пірамідних паралічах, незвичайна реакція на навантаження глюкозою при цукровому діабеті, дилатація судин шкіри під впливом адреналіну в осередку запалення і т.д.
Основні поняття теорії причинності в патології:
Етіологія (два значення терміна):
1) вчення про причини та умови виникнення захворювань і патологічних процесів
2) причини та умови розвитку конкретного захворювання.
Причина хвороби є результат взаємодії трьох елементів: етіологічного чинника, живий реактивної системи (організм людини), умов середовища.
Етіологічний (причинний) чинник - головний, провідний, викликає фактор, без якого не було б захворювання.
Атрибути етіологічного чинника:
- Природа (фізичні, хімічні, біологічні, соціальні)
- Доза (кількісна міра впливу)
- Сила (ступінь вираженості змін, що викликаються одиницею дози)
- Тривалість дії (тимчасова характеристика впливу)
- Положення по відношенню до організму (ендогенні та екзогенні)
Жива реактивна система - організм людини, активно взаємодіє з хвороботворними агентами, володіє реактивністю (здатністю певним чином відповідати на дію різних факторів) та резистентністю (здатністю протистояти дії патогенних агентів).
Характер і ступінь вираженості відповідної реакції організму залежать від генотипической норми реакції, статі, віку, особливостей біоритмічні організації, що перемежовується активності структур і т.п.
Умови середовища - сезонність, клімато-географічні чинники, космічні та біосферні впливу, соціальні чинники, характер харчування идр.
Патогенез - механізм виникнення, розвитку і результату захворювання чи патологічного процесу, процес реалізації причини в наслідок (хвороба).
Вивчення патогенезу вимагає з'ясування послідовності розвитку біохімічних та структурно-функціональних змін в органах, тканинах і в цілому організмі з урахуванням причинно-наслідкових зв'язків.
Патогенез - саморазвивающийся процес, що включає в себе дві протилежні тенденції - механізми ушкодження і механізми захисту, адаптації і компенсації (саногенезу).
Захист - сукупність пасивних властивостей організму (бар'єри, нечутливість до факторів патогенності) і активних механізмів, що протидіють патогенного агенту.
Адаптація (пристосування) - зміни структури та метаболізму, які сприяють оптимальному функціонуванню організму в нових умовах (при пошкодженні).
Компенсація - перебудова взаємин між елементами системи, спрямована на забезпечення повноцінної (достатньої) функції, при пошкодженні специфічних структур, відповідальних за виконання даної функції в нормі.
Генетика - наука, що вивчає закономірності спадковості і мінливості організму.
Стан здоров'я і нездоров'я - є результатом взаємодії спадкових і середовищних факторів.
Спадковість - властивість організмів зберігати і забезпечувати передачу ознак нащадкам, програмування особливостей індивідуального розвитку в конкретних умови середовища.
Спадкування - процес передачі генетичної інформації про ознаки. Здійснюється через гамети і соматичні клітини.
Успадковане - частка фенотипової мінливості, обумовлена генетичними відмінностями меду особинами.
h 2 - Показник успадкованого - частка генетичних факторів у загальній фенотипової мінливості ознаки.
Даний показник розраховують для кількісних ознак: зріст, маса, АТ, вміст ферментів, речовин.
h 2 = 1,0 - свідчить про повну генетичної детермінації ознаки /
h 2 = 0 - свідчить про відсутність впливу спадковості.
Мінливість - властивість організму набувати нові ознаки та особливості індивідуального розвитку, що відрізняються від батьківських.
Види мінливості:
1. Фенотипическая (ненаследуемая, модифікаційна)2. Генотипічне (успадковується)
· Соматична
} Мутаційна, комбинативная
· Генеративна
Фенотипическая мінливість:
· Спадковий матеріал не змінюється
· Змінюються ознаки індивіда
· Зміни не передаються у спадок
Модификационная мінливість - фенотипічні зміни, що не виходять за межі діапазону норми реакції. Дана мінливість має адаптивне значення.
Фенокопии - один із проявів модифікаційної мінливості. Позначає ознаки, хвороби, фенотипи або вроджені вади розвитку (ВВР), формуються під впливом певних умов середовища та клінічно схожі на стани, що виникають під впливом мутацій.
Генотипічне мінливість - пов'язана зі змінами в геномі.
· Генеративні - зміни в спадковому апараті гамет
· Соматична - зміни в спадковому апараті соматичних клітин
· Мутаційна - визначається мутаціями
· Комбинативная - виникає в результаті випадкової перекомбінації алелів у генотипах нащадків у порівнянні з батьківськими генотипами
Мутація - зміни на рівні генетичного матеріалу
Класифікація мутагенів
I За походженням:
· Екзо-та ендогенні
II За природою:
· Фізичні
· Хімічні
· Біологічні
Класифікація мутацій
1. За причини:
· Спонтанні
· Індуковані
2. По виду мутованих клітин
· Гаметіческіе
· Соматичні
· Мозаїчні
3. За значенням:
· Сприятливі
· Нейтральні
· Патогенні
4. За рівнем:
· Генні
· Геномні
· Хромосомні
Генні мутації (точкові) - будь-які зміни молекулярної структури ДНК.
Приводять до розвитку генних хвороб фенотипічно проявляються ознаками порушень метаболізму (фенілкетонурія, гемоглобіноз S)
Типи генних мутацій
За характером змін:
· Делеція
· Дуплікація
· Інверсії
· Інсерцій
· Трансверсіі
· Транзіциі
За наслідками:
· Нейтральні
· Регуляторні
· Динамічні
· Міссенс-мутації
· Нонсенс-мутації
Геномні мутації - характеризуються зміною числа хромосом
Види геномних мутацій
Полиплоидия - збільшення числа наборів хромосом, кратне гаплоїдному (3n, 4n, 5n).
· Причини - подвійне запліднення, відсутність 1-го мейотичного ділення
Анеуплоїдія - зміна числа хромосом у диплоїдний набір, некратний гаплоїдному (2n +1, 2n-1)
· Причина - нерасхожденіе хромосом, «анафазное відставання»
↓ моносомія - наявність однієї з двох гомологічних хромосом (синдром Шерешевського-Тернера)
трисомія - наявність трьох гомологічних хромосом в каріотипі (21n - синдром Дауна, 13n - синдром Патау, 18n - синдром Едвардса)
Класифікація спадкових хвороб
По виду мутантних клітин:
1. Гаметіческіе (ФКУ, гемофілія) - передаються у спадок
2. Соматичні (пухлини, АІ) - не передаються у спадок
3. Комбіновані (сімейна ретинобластома)
За ступенем летальності:
1. Летальні (моносомії аутосом) - загибель до народження
2. Сублетальні (швейцарський тип ВД, синдром Луї-Бар) - загибель до статевого дозрівання
3. Гіпогенітальние (синдроми Шерешевського-Тернера, Кляйнфельтера)
По вкладу спадкових факторів та середовища:
1. Власне спадкові хвороби - внаслідок мутацій
2. Екогенетіческіе захворювання - наявність мутації і специфічного фактора середовища
3. Хвороби генетичної схильності - виражений внесок генетичних факторів
4. Хвороби, що викликаються факторами зовнішнього середовища - внесок генетичних факторів може бути малим, сумнівним, невідомим
Хвороби з спадковим нахилом (багатофакторні)
1. Моногенні - детермінуються одним мутантну і виникають при дії конкретного (часто специфічного) і обов'язкового чинника зовнішнього середовища (забруднення середовища фізичними і хімічними факторами, харчові речовини, добавки, ЛЗ).
Приклади моногенних хвороб: непереносимість лактози, недостатність б 1 - антитрипсину.
2. Полігенні - детермінуються багатьма генами (результатом взаємодії нормальних або змінених - мутованих генів, кожен з яких окремо не призводить до розвитку захворювання).
Індивід захворює полігенним захворюванням при досягненні «порогу виникнення хвороби».
Характеристика багатофакторних хвороб
1. Спадкування не відповідає менделєєвської закономірностям
2. Виникають в результаті взаємодії схильного організму з комплексом несприятливих факторів зовнішнього середовища
3. Патогенез залежить від питомої вкладу генетичних та середовищних факторів
4. Характерна наявність великої кількості клінічних варіантів
5. Більш висока конкордантность у монозиготних близнюків, ніж у дизиготних.
Якісна оцінка вкладу спадкового і середовищного факторів при виникненні хвороб з спадковим нахилом розраховується за спеціальними формулами.
Формула Хольцінгера:
До мз - До дз
H = ------- х 100%
100 - До дз
Н - коефіцієнт спадковості;
До мз -% конкордантності за цією ознакою (хвороби) в даній вибірці монозиготних близнюків;
До дз -% конкордантності за цією ознакою (хвороби) в даній вибірці дізігот по відношенню до всієї популяції близнюків;
100 - До дз.
З урахуванням коефіцієнта Хольцінгера можна розрахувати роль факторів навколишнього середовища у виникненні даної патології - коефіцієнт Е (від англ. Environment - навколишнє середовище)
Е = 100 - Н
Література
1. Патологічна фізіологія / За ред. Адо А.Д. Томск.1994.
3. Патологічна фізіологія / За ред. Зайко Н.Н., Кіев.1985.
4. Патофізіологія. Курс лекцій. / Под ред. П. Ф. Литвицького. М. - "Медицина" .- 1995.
5. Зайчик А.М., Чурилов А.П. Основи загальної патології. Ч.I. - 1999 .- 624