Чл.-кор. РАМН, професор Ю.Б. Бєлоусов, С.К. Зирянов, К.Г. Гуревич, РГМУ, МДМСУ ім. Н.А. Семашко
Більше 25% хворих щодня звертаються до лікаря з приводу захворювань дихальних шляхів [1]. Найбільш поширеними захворюваннями респіраторного тракту є гострі респіраторні вірусні інфекції. Так, під час щорічних епідемій грип хворіють близько 10% населення земної кулі, під час пандемій число хворих зростає у 4-5 разів.
У Росії щорічно реєструється близько 50 млн. випадків інфекційних захворювань. До 90% випадків з реєстрованої інфекційної захворюваності припадає на ГРВІ та грип [2]. За даними Федерального центру по грипу, в Росії в епідемію 2002-2003 рр.. в середньому перехворіло на грип та ГРЗ 28,9% дітей у віці до 2 років, 24,3% дітей у віці 3-6 років, 17,2% дітей 7-14 років, 3,5% дорослого населення (від 15 років і старше). За даними МНС Росії, в період епідемії 2003 загальна кількість перехворілих ГРВІ та грип склало 30 мільйонів чоловік. Економічні витрати на оплату лікування та листів непрацездатності склали 50 мільярдів рублів.
Гострі респіраторні вірусні інфекції небезпечні перш за все розвитком ускладнень: бронхітів, пневмоній, синуситів та ін А враховуючи той факт, що грип та ГРВІ в першу чергу вражають найбільш уразливі групи населення (дітей і літніх), приєднання вторинної інфекції на тлі ослабленої імунологічної реактивності завжди небезпечно розвитком летального результату.
За даними ВООЗ, від ГРВІ та їх ускладнень щорічно помирає 4 млн. дітей у віці до 5 років, причому частка дітей до 1 року серед померлих становить більше 66%. У 75% випадків причиною дитячої смертності від ГРВІ є гостра пневмонія [3]. У США смертність від грипу та його ускладнень складає щорічно в середньому 20 тис. чоловік, при цьому 80-90% летальних випадків відзначається у віковій групі старше 64 років [4]. У таблиці 1 наведена статистика річний захворюваності та смертності від грипу в зарубіжних країнах.
У зв'язку з високою поширеністю значні витрати на лікування ГРВІ. Так, прямі витрати на лікування грипу в США становлять від 1 до 3 млрд. доларів, непрямі - 10-15 млрд. доларів на рік [5].
Таким чином, надзвичайно широка поширеність ГРВІ, їх потенційна небезпека в плані розвитку вторинних гострих і хронічних бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, а також летальних результатів в певних популяційних групах зумовлює пошук і створення лікарських засобів, ефективних для лікування ГРВІ та профілактики ускладнень.
На жаль, проблема етіотропної терапії ГРВІ в даний час не вирішена з-за великого числа респіраторних патогенів, що обумовлюють розвиток ГРВІ, а також їх надзвичайно високої варіабельності. Наявні противірусні засоби часто володіють вузьким спектром дії, мають несприятливий профіль безпеки, що обмежує їх застосування, або надзвичайно дорогі.
Поширеним засобом профілактики грипу є вакцинація. Однак треба мати на увазі, що за останні 3-5 років протигрипозні вакцини розроблялися для вже відомих штамів. А оскільки віруси, що викликають ГРВІ та грип, високо варіабельні, то й вакцинація, на жаль, не здатна забезпечити належний рівень захисту.
Тому до цих пір популярним залишається патогенетичний і симптоматичний принцип лікування ГРВІ.
Найчастіше якість життя хворих на ГРВІ знижується внаслідок розвитку лихоманки, головних, а у разі захворювання на грип - і м'язових болів, болі в горлі.
Ефективними у відношенні даних симптомів є ацетилсаліцилова кислота, метамізол, ібупрофен, які входять до групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗП), а також ацетамінофен, який лише частково відносять до групи НПЗП через мінімальної протизапальної активності. Ці препарати дозволені в Росії до безрецептурного відпуску.
Механізм дії всіх анальгетиків-антипіретиків пов'язаний з їх здатністю блокувати активність циклооксигенази (ЦОГ), яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини [6]. Як відомо, простагландини в гіпоталамічних структурах грають ключову роль у розвитку болю і регулювання температури тіла. Однак НПЗП впливають на простагландини і на периферії - в різних органах і системах, що обумовлює їх численні небажані ефекти. Зокрема, НПЗП інгібують вироблення захисних простагландинів у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, що є причиною виникнення виразок, ерозій та шлунково-кишкових кровотеч. Встановлено, що 50% всіх гострих шлунково-кишкових кровотеч пов'язані з прийомом НПЗП, з яких 84% обумовлені саме безрецептурними НПЗП. Ризик розвитку таких кровотеч у пацієнтів, які отримували НПЗП, зростає в 3-5 разів у порівнянні з тими, хто не приймає нестероїдні протизапальні засоби. Також важливо відзначити, що застосування швидкорозчинних форм і парентерального або ректального шляху введення не знижує ризику виникнення шлунково-кишкових виразок і кровотеч.
НПЗП і метамізол здатні надавати несприятливий вплив на функцію нирок. Імовірність цього небажаного ефекту підвищується у пацієнтів, що страждають серцево-судинною недостатністю, захворюваннями печінки, хронічною нирковою недостатністю. НПЗП впливають на синтез простагландинів у нирках, тим самим знижуючи кровотік і швидкість фільтрації і сповільнюючи евакуацію іонів натрію і хлору, що призводить до розвитку набряків. Відомо, що прийом НПЗП може збільшувати тяжкість перебігу хронічної серцевої недостатності. Проведені дослідження показали, що використання препаратів цієї групи призводить до неконтрольованих змін артеріального тиску, ниркової функції, сприяє затримці рідини в організмі [7]. Крім того, в результаті взаємодії з діуретиками може змінитися натрійуретичний ефект останніх.
Шведськими вченими показано, що тривалий прийом ацетилсаліцилової кислоти, як і інших НПЗП, супроводжується збільшенням частоти госпіталізацій хворих із серцевою недостатністю. У той же час використання ацетамінофену призводить до зменшення ризику госпіталізацій таких хворих [8].
НПЗП здатні провокувати напади бронхіальної астми, особливо «аспірінової». Це обумовлено здатністю НПВП стимулювати утворення лейкотрієнів, індукують бронхоспазм. Багато НПЗП, особливо ацетилсаліцилова кислота та ібупрофен, а також метамізол, здатні викликати алергічні реакції аж до розвитку анафілаксії [9].
НПЗП в безрецептурних дозах можуть змінювати картину периферичної крові. Особливо небезпечний в цьому відношенні метамізол. Одними з найбільш грізних його ускладнень, які загрожують летальним результатом, є агранулоцитоз і апластична анемія. У 1980-86 рр.. було проведено незалежне міжнародне дослідження (IAAAS - International agranulocytosis and aplastic anemia study) у 8 медичних центрах семи країн для оцінки ризику розвитку агранулоцитозу і апластичної анемії на тлі використання метамізолу. У результаті була клінічно доведено зв'язок між застосуванням метамізолу і розвитком вищевказаних загрозливих для життя захворювань. Це послужило причиною заборони застосування метамізолу більш ніж в 30 країнах світу [10]. Відомо, що прийом НПЗП може збільшувати тяжкість перебігу хронічної серцевої недостатності.
На відміну від НПЗП дію ацетамінофену на синтез простагландинів обмежується центрами терморегуляції та болю в гіпоталамусі і не поширюється на інші органи і тканини. З цієї причини ацетамінофен, на відміну від НПВП, не викликає ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту, бронхоспазму, не впливає на нирковий кровообіг і агрегацію тромбоцитів. Дія ацетамінофену не пов'язане з розвитком порушень картини периферичної крові, такими як агранулоцитоз і апластична анемія.
Фахівцями не раз обговорювалося питання про застосування безрецептурних анальгетиків-антипіретиків при хронічних зоболеваніях печінки, включаючи алкогольні. Результати використання ацетамінофену у хворих з хронічними гепатитами та цирозами різної етіології показали, що застосування його в терапевтичних дозах (4 г на добу) протягом 14 днів не пов'язано з погіршенням функціонального стану печінки [11].
Розглядаючи питання токсичності безрецептурних препаратів від застуди та грипу, важливо підкреслити, що будь-які ліки при передозуванні може викликати важкі наслідки, аж до летального результату. Тому відповідальне самолікування передбачає правильне використання ліків в точній відповідності з інструкцією по застосуванню. Порівняння безрецептурних анальгетиків-антипіретиків з точки зору токсичної дози показує, що ацетамінофен має переваги перед іншими щодо порогу токсичності та наявності специфічного антидоту - N-ацетилцистеїну. Прийом ацетамінофену в разової дозі понад 10 г або 20-30 таблеток по 500 мг може призвести до розвитку печінкової і ниркової недостатності. Токсичної дозою для ацетамінофену є доза більше 150 мг / кг ваги (для порівняння - токсична доза ацетилсаліцилової кислоти становить 5 г). У нормальних умовах ацетамінофен метаболізується в печінці з утворенням нетоксичних глюкуронових і сульфатних кон'югатів, які виводяться нирками. При передозуванні препарату, а також при призначенні його у високих дозах і одночасному прийомі індукторів мікросомальної ферментної системи печінки (H1-блокаторів, глюкокортикостероїдів, фенобарбіталу) посилюється утворення реактивного метаболіту N-ацетил-p-бензохінонімін за участю цитохрому Р-450 (CYP1A2, CYP2E1 , CYP3A4). Активність утворився метаболіту може бути пригнічена глутатіоном. Однак у випадку виснаження запасів глютатіону у печінці утворюється N-ацетил-p-бензохінонімін обумовлює розвивається гепатотоксичність завдяки його здатності ковалентно зв'язуватися з печінковими макромолекулами [12].
Безрецептурні нестероїдних протизапальних засобів (ацетилсаліцилова кислота, метамізол, ібупрофен та інші) на відміну від ацетамінофену можуть викликати цілий спектр небажаних ефектів і не мають специфічних антидотів на випадок передозування. Це робить ацетамінофен найкращим препаратом серед безрецептурних анальгетиків-антипіретиків. З 1963 року ацетамінофен був включений в Британську Фармакопею, з тих пір він широко використовується в медичній практиці як болезаспокійливий і жарознижуючий засіб. В даний час тільки в Європі та Північній Америці споживається до 24 млрд. пігулок ацетамінофену щорічно.
Важливо зазначити, що доцільним є застосування ацетамінофену для зняття симптомів застуди та грипу протягом короткого часу (3-5 днів) в оптимально високій дозі. Це сприяє швидкому згасання симптомів і значно знижує ризик розвитку ускладнень застуди та грипу. Рекомендована Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я разова доза високоочищеного ацетамінофену, виробленого за міжнародними стандартами GMP, для дорослих становить 500-1000 мг, добова 2-4 г, а для дітей максимальна добова доза становить 60 мг / кг ваги тіла. Як показали численні клінічні дослідження, таке дозування є абсолютно безпечною.
Як відомо, підвищення температури при ГРВІ і грип є захисною реакцією організму. Коли вона знаходиться в межах 38,5 ° С, знижувати їх недоцільно. Однак коли температура тіла піднімається вище 38,5 ° С, вона вже являє собою патогенетичний фактор, оскільки індукує гіперпродукцію прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1 (ІЛ-1), ІЛ-3, ІЛ-5, ІЛ-8 та ІЛ- 15. Ацетамінофен знижує температуру тіла поступово до нормальної або субфебрильної, що виключає ризик гіпотермічний колапсів (як у випадку застосування метамізолу). Таким чином, дія ацетамінофену при застуді і грипі є як симптоматичним, так і патогенетичним.
Отже, порівняльне вивчення несприятливих побічних і токсичних ефектів застосування препаратів із групи НПЗП показало, що ацетамінофен як і раніше можна вважати найбільш безпечним анальгетиком-антипіретиком. Ось чому даний засіб є складовою частиною більшості комплексних лікарських препаратів, призначених для полегшення симптомів ГРВІ. На додаток до вищесказаного можна також відзначити, що ацетамінофен визнаний препаратом вибору в педіатричній практиці, а також безпечний для вагітних жінок (результати дослідження ALSPAC, що включив 12104 вагітних).
Крім лихоманки, більшість хворих на ГРВІ турбує утруднення носового дихання. Говорячи про безпеку коштів для полегшення носового дихання, необхідно в першу чергу відзначити, що Рішенням Державного фармакологічного комітету № 13 від 23 листопада 2000 препарати для усунення закладеності носа псевдоефедрин і фенілпропаноламін були переведені в рецептурний відпуск. Дане рішення засноване на результатах великомасштабного епідеміологічного дослідження, проведеного в США, в якому було показано зв'язок розвитку геморагічного інсульту із застосуванням цих препаратів.
Найбільш безпечним і єдиним системним деконгестантов, дозволеним для безрецептурного відпуску в Російській Федерації у складі комбінованих засобів від застуди та грипу, є фенілефрин. Як відомо, фенілефрин відноситься до групи симпатоміметиків, потенційно здатних до системного підвищення артеріального тиску. Однак дозування фенілефрину 10 мг, використовувана у складі мультісімптомних препаратів, є безпечною у відношенні даного небажаного ефекту. Для системного підвищення артеріального тиску разова доза всередину повинна становити 40-60 мг, що в 4-6 разів вище, ніж терапевтична дозування фенілефрину у складі мультісімптомних коштів. Той факт, що фенілефрин є єдиним системним деконгестантов, дозволеним для безрецептурного відпуску в Російській Федерації, додатково свідчить про його безпеку в рекомендованій дозі. Комбінація ацетамінофену з фенілефрину і аскорбінової кислотою обгрунтована патогенезом ГРВІ. Фенілефрин, який надає судинозвужувальну дію, крім полегшення носового дихання, сприяє також стабілізації проникності капілярів і локалізації інфекції, а додавання аскорбінової кислоти також надає сприятливу дію на проникність капілярів і зменшує прояви капіляротоксикоз - синдрому, патогномонично для грипу та ряду інших ГРВІ. У комплексі розглянуті патогенетичні ефекти ацетамінофену, фенілефрину та аскорбінової кислоти сприяють усуненню явищ загального токсикозу.
Антигістамінні препарати також можуть сприяти полегшенню носового дихання. Однак у складі найбільш відомих мультісімптомних препаратів для лікування простуди і грипу використовується Фенірамін - антигістамінний препарат першого покоління, що є похідним дифенгідраміну і виявляє седативну дію. Тому фармацевти-первостольник і лікарі повинні інформувати пацієнтів про неприпустимість водіння автомобіля та виконання робіт, пов'язаних з високою концентрацією уваги. До того ж прямим показанням для призначення антигістамінних препаратів є алергічний риніт, а алергічний компонент не завжди входить у патогенез застуди та грипу. Тому на сьогоднішній день необхідність призначення антигістамінних препаратів для лікування застуди і грипу не доведена.
До складу більшості мультісімптомних препаратів входить аскорбінова кислота. Аскорбінова кислота, володіючи комплексним дією, є необхідним при ГРЗ та грип патогенетичним засобом. Вона стимулює вироблення ендогенного інтерферону, нормалізує процеси перекисного окислення ліпідів, зміцнює судинну стінку, зменшуючи її проникність, і поповнює підвищену під час ГРЗ та грипу потреба організму в аскорбіновій кислоті. Добова потреба здорової дорослої людини в аскорбіновій кислоті становить 70-100 мг [13]. Під час ГРВІ та грипу потреба в аскорбіновій кислоті зростає. Проте доза понад 200 мг на добу організмом не засвоюється і виводиться з сечею в незмінному вигляді [14]. Надлишок аскорбінової кислоти (в дозах понад 200 мг на добу) може викликати різні небажані побічні ефекти, такі як алергічні реакції, подразнення слизової шлунково-кишкового тракту, загострення сечокам'яної хвороби та інші [14].
Прикладом найбільш популярних у всьому світі коштів для симптоматичного та патогенетичного лікування ГРВІ та грипу є препарати серії Колдрекс. Вони являють собою оптимальні композиції для впливу на всі відомі ланки патогенетичної ланцюга і відповідні симптоми: лихоманку, головний і м'язовий біль, біль у горлі, капіляротоксикоз, загальний токсикоз. Препарати Колдрекс ХотРем містять 600-750 мг ацетамінофену в разової дозі і 2400-3000 мг у добовій. Новий препарат цієї ж серії Колдрекс МаксГріпп містить 1 г ацетамінофену в разової дозі і 4 г у добовій і призначений для швидкого та ефективного усунення симптомів більш важких форм застуди та грипу. Зазначені дозування є ефективними, абсолютно безпечними і точно відповідають рекомендації ВООЗ. Колдрекс ХотРем і МаксГріпп також містять по 10 мг фенілефрину і аскорбінову кислоту. У складі препарату Колдрекс таблетки є також терпингидрат, що володіє вираженою відхаркувальної активністю. Препарат Колдрекс Найт призначений для застосування на ніч і має наступний склад: ацетамінофен 1000 мг, прометазин (антигістамінний препарат з седативною дією) і декстрометорфан, який є рефлекторно-діючим протикашльовим препаратом для придушення непродуктивного нічного кашлю. Препарат Колдрекс Бронхо містить у своєму складі гвайфенезин - відхаркувальний засіб, у зв'язку з чим показаний при малопродуктивному кашлі. Не можна не відзначити, що гвайфенезин є єдиним відхаркувальним засобом, класифікованих FDA, як препарат першої категорії (загальновизнане ефективне і безпечне ліки). Глюкоза і патока, також містяться в Колдрекс Бронхо, надають місцеву протизапальну дію при катаральних явищах у горлі. Всі вищеназвані препарати пройшли клінічну апробацію в НДІ грипу РАМН, показавши високу ефективність і хорошу переносимість.
Таким чином, підбиваючи підсумки вищесказаного, необхідно відзначити, що з огляду як медичну, так і економічну значущість проблеми ГРВІ та грипу, мультісімптомние препарати для симптоматичного та патогенетичного лікування цих захворювань набувають все більшої значимості і популярність як у всьому світі, так і в Росії.
Список літератури
1. Чучалін А.Г. Інфекційні захворювання нижнього відділу дихальних шляхів / / Пульмонологія .- 1999 .- № 2 .- С. 6-9.
2. Учайкин В.Ф. Діагностика, лікування та профілактика грипу та гострих респіраторних захворювань у дітей. - Москва, 2001 .- 16 с.
3. Іванніков Ю.Г., Жуков А.О., Парсагашвілі Є.З. Смертність від грипу, ГРЗ і гострої пневмонії як один з факторів, що визначають здоров'я населення / / Вісн. Ріс. АМН. - 1994 .- № 9 .- С. 44-48.
4. Simonsen L., Clarke MJ, Williamson GD et al. The impact of influenza epidemics on mortality: introducing a severity index / / Am J Public Health 1997; 87 (12): 1944-50
5. Office of Technology Assessment. Washington, 1984
6. McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA Mechanism of action of anti-inflammatory drugs / / Am. J. Ther .- 2000 .- Vol. 9 .- P. 179-187.
7. Kincaid-Smith P., Nanra RS Lithium-induced and analgesic-induced renal diseases. In: Diseases of the kidney (5th ed.), Edited by Schrier RW, Gottschalk CW, Boston, Little, Brown and Company .- 1993 .- P. 1099-1130.
8. Merlo J., Broms K., Lindblad U., et al. Association of outpatient utilization of non-steroidal anti-inflammatory drugs and hospitalised heart failure in the entire Swedish population / / Eur. J. Clin. Pharmacol .- 2001 .- Vol. 57 .- P. 71-75
9. В.П. Фісенко Безпека і токсичність мультісімптомних коштів від застуди та грипу напередодні холодного сезону / / Фармацевтичний вісник № 28, 24 вересня 2002
10. Лист Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я від 18 жовтня 1991 р № 68-89-3
11. Schiodt FV, Lee WM, Bondensen S., Ott P., Christensen E. Influence of acute and chronic alcohol intake on the clinical course and outcome in acetaminophen overdose / / Aliment. Pharmacol. Ther .- 2002 .- Vol. 16 .- P. 707-715.
12. Prescott LF Hepatotoxicity. In: Prescott LF, ed. Paracetamol (Acetaminophen): a Critical Bibliographic Review. London: Taylor & Francis, 1996 .- P. 285-351.
13. М. Д. Машковський, Лікарські засоби, Москва «Медицина» 2000.
14. Відаль 2003 стр 3-1123.