Реферат на тему
Ендокринні залози та їх гормони
Ендокринні залози та їх гормони
Ендокринні залози (від грец. Endon - всередині, crio - виділяю) або залози внутрішньої секреції, є спеціалізовані органи або групи клітин, основна функція яких полягає у виробленні та виділення під внутрішню середу організму специфічних біологічно активних речовин. Залози внутрішньої секреції не мають вивідних проток. Їх клітини обплетені рясної мережею кровоносних і лімфатичних судин, і продукти життєдіяльності виділяються безпосередньо в кров, лімфу, тканинну рідину. Ця особливість принципово відрізняє ендокринні залози від екзокринних, які виділяють свої секрети через вивідні протоки.
Продукти, що виробляються залозами внутрішньої секреції, отримали назву гормонів (грец. hormao - збуджую, активують). Термін «внутрішня секреція» був запропонований в 1885 році французьким фізіологом К. Бернаром, а термін «гормон» - англійськими фізіологами У. Бейлісом та Є. Старлінг в 1902 році.
Для гормонів характерні такі особливості:
Синтез і виділення їх здійснюється спеціалізованими клітинами. Гормони утворюються в залізистих ендокринних клітинах, після чого вони надходять у внутрішнє середовище, в основному в кров і лімфу. Проміжні продукти синтезу або метаболізму гормонів нерідко мають біологічну активність, але, як правило, не серкетіруются.
Висока біологічна активність. Гормони надають фізіологічну дію в дуже малих концентраціях. Так, концентрація жіночого статевого гормону (естрадіолу) в крові коливається від 0,2 до 0,6 мкг (Ю - 6 г ) В 100 мл плазми. З одержание гормону росту в крові вимірюється ще меншими величинами - наніграммамі (КГ 9 г). Гіпофіз реагує на пікограмів (Ю - 12 г ) Гіпоталам іческі гормонів, ангіотензин-П-продукт ендокринних клітин нирок - викликає відчуття спраги в фемтограмм (Ю - 15 г ). Крім гормонів, ніякі ІНШІ хімічні продукти життєдіяльності не ефективні в таких малих дозах.
Специфічність. Кожен гормон характеризується певними, притаманними тільки йому хімічною структурою, місцем синтезу і функцією. У зв'язку з цим дефіцит якого-небудь гормону не може бути заповнений іншими гормонами або біологічно активними речовинами.
Дистантність дії. Гормони, як правило, переносяться кров'ю далеко від місця утворення, впливаючи на віддалені органи і тканини. Цим вони відрізняються від медіаторів і цитокінів, що діють на одну клітку або групу клітин на місці їх утворення.
Хімічна структура гормонів та їх перетворення в організмі
За хімічною будовою гормони можна розділити на 4 основні групи:
1) білки і пептиди;
2) похідні амінокислот;
3) стероїди;
4) простагландини.
Прикладами білкових гормонів можуть служити інсулін, соматотропін (гормон росту), гормони тропів передньої долі гіпофіза. Деякі з них (фоллітропін, тиреотропін, лютропін) відносяться до складних білок, інші (інсулін, кальцитонін та ін) - до простих білків. Пептидний структуру мають глюкагон, вазопресин, окситоцин, гіпоталамічні гормони. До похідних амінокислот відносяться гормони щитовидної залози - трийодтиронін, тироксин, а також адреналін і норадреналін. Стероїдні гормони мають у своїй основі ядро циклічного вуглеводню циклопентанпергидрофенантрена. До цієї групи відносяться гормони кори надниркових і статевих залоз.
Основні етапи освіти і перетворення гормону можна представити наступним чином:
1) біосинтез гормону;
2) секреція, тобто виділення з ендокринної клітини;
3) транспорт кров'ю до периферичних тканин;
4) розпізнавання гормонального сигналу клітинами-мішенями;
5) трансдукція (переклад) гормонального сигналу в біологічний відповідь;
6) гасіння гормонального сигналу.
Органи і тканини з инкреторной функцією клітин
Органи, тканини і клітини з ендокринною функцією
1.Біосінтез гормонів запрограмованим у генетичному апараті спеціалізованих ендокринних клітин. Отже, він залежить від структури та експресії генів, що кодують синтез цих гормонів, а також від ферментів, які регулюють синтез гормону і посттрансляційних процеси. Відсутність або дефект відповідних генів призводить до ендокринопатії. Прикладом може служити карликовість при генетичному дефекті гормону росту.
2.Секреція гормонів. Як вказувалося, найважливіша ознака будь-якого гормону - його секретируемой. Упакований в везикули або гранули гормон транспортується у напрямку до цитоплазматичній мембрані. Виходу білково-пептидних гормонів і катехоламінів з клітки передує взаємодія цитоплазматичної мембрани і мембрани секреторною гранули. Після цього відбувається їх лізис і вихід гормону з клітки. Даний процес активується багатьма факторами медіаторами, високою концентрацією калію, електричними стимулами і ін Секреція гормону - акт, супроводжуваний витратою енергії, тому вона завжди пов'язана зі зрушеннями в системі АТФ - цАМФ. Для секреції необхідна участь іонів кальцію, які активують білки мікротубулярно-мікрофіламентною системи, сприяючи взаємодії з ними гранул гормону, і впливають на утворення цАМФ. Тому зниження вмісту іонів кальцію у позаклітинному середовищі та надходження його в ендокринну клітку неминуче призводить до зменшення секреторної активності цієї клітини.
3. Транспорт гормонів. Секретується гормон потрапляє у внутрішнє середовище організму, переважно в кров, і транспортується далі. Більшість гормонів утворює в крові комплексні сполуки з білками плазми. Частина цих білків - специфічні транспортні протеїни (наприклад, транскортином, що зв'язує гормони кори надниркових залоз), частина - неспецифічні (наприклад, у-глобуліни). Комплексування з білками - оборотний процес. Крім того, частина гормонів пов'язана в крові з форменими елементами, зокрема еритроцитами.
Освіта пов'язаної форми гормонів має велике фізіологічне значення. По-перше, це оберігає організм від надмірного накопичення в крові (і, отже, впливу на тканини) вільних гормонів. По-друге, пов'язана форма гормону є його фізіологічним резервом. По-третє, зв'язування з білками сприяє захисту гормону від руйнування ферментами, тобто подовжує його життя. Нарешті, комплексування з білками перешкоджає фільтрації мелкомолекулярних гормонів через ниркові клубочки і тим самим утримує ці важливі регуляторні процеси.
4. Розпізнавання гормонального сигналу. Після надходження в периферичні органи гормони, як правило, звільняються від білкового компонента і, фіксуючи на певних рецепторах клітин, що сприймають цей гормон (клітинах-мішенях), здійснюють своє специфічну дію. У процесі периферичної дії гормонів відбуваються їх різні перетворення. При цьому можливе утворення нових гормональних продуктів, нерідко більш активних або які здійснюють інше біологічну дію, ніж вихідний гормон. Так, гормон щитовидної залози тироксин може в тканинах перетворюватися в трийодтиронін - більш активний гормон цієї ж залози. Андрогени (чоловічі статеві гормони) перетворюються в гіпоталамусі у естрогени - жіночі статеві гормони. Трансдукція гормонального сигналу в біологічний відповідь органічно пов'язана з механізмом дії цього гормону.
Дія будь-якого гормону на клітини-мішені завжди починається з взаємодії його з певними компонентами клітини. Це явище називається рецепцією гормону, а клітинні компоненти, які взаємодіють з гормоном, - рецепторами. Рецепторами гормонів є кислі крупномолекулярні олігопептиди.
Структура рецепторній молекули характеризується асиметричністю. Виділяють три її ділянки:
1) зв'язує гормон;
2) ефекторних, що передає гормональний сигнал на внутрішньоклітинні механізми, тобто здійснює трансдукції сигналу в біологічний відповідь;
3) що сполучають перший і другий ділянки.
Рецептори розташовуються або внутрішньоклітинно, або на поверхні цитоплазматичної мембрани. Внутрішньоклітинні рецептори пов'язують стероїдні і тиреоїдні гормони, мембранні рецептори - інші гормони. Вважається також, що функція розпізнавання специфічного гормонального сигналу у всіх кліток для всіх гормонів здійснюється мембранним рецептором, а після зв'язування гормону з відповідним йому рецептором подальша роль гормон-рецепторного комплексу для пептидних і стероїдних гормонів різна.
У пептидних, білкових гормонів і катехоламінів гормон-рецепторний комплекс призводить до активації мембранних ферментів і утворення різних вторинних посередників (месенджерів) гормонального регуляторного ефекту, що реалізують свою дію в цитоплазмі, органоидах і ядрі клітини.
Відомі чотири системи вторинних посередників:
1) аденилатциклаза - циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ);
2) гуанілатциклази - циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ);
3) фосфоліпаза С - Інозитолтрифосфат (ІТФ);
4) іонізований кальцій.
4.1. Система «аденилатциклаза - цАМФ». Мембрани фермент аденилатциклаза може знаходитися в двох формах - активованої і неактивованої. Активація аденілатциклази відбувається під впливом гормон-рецепторного комплексу, утворення якого призводить до зв'язування гуанілового нуклеотиду (ГТФ) з особливим регуляторним стимулюючим білком (GS-білок), після чого GS-білок викликає приєднання магнію до аденілатциклази та її активацію. Так діють активізують аденілатциклазу гормони глюкагон, тиреотропін, паратирин, вазопресин, гонадотропін і ін Деякі гормони, навпаки, пригнічують аденілатциклазу (соматостатин, ангіотензин-П та ін.)
Під впливом аденілатциклази з АТФ синтезується цАМФ, викликає активацію протеїнкінази в цитоплазмі клітини, що забезпечують фосфорилювання численних внутрішньоклітинних білків. Це змінює проникність мембран, тобто викликає типові для гормону метаболічні і, відповідно, функціональні зрушення. Внутрішньоклітинні ефекти цАМФ проявляються також у впливі на процеси проліферації, диференціювання, на доступність мембранних рецепторних білків молекулам гормонів.
4.2.Сістема «гуанілатциклази - цГМФ». Активація мембранної гуанілатциклази відбувається не під безпосереднім впливом гормон-рецепторного комплексу, а опосередковано через іонізований кальцій та оксидантного системи мембран. Так реалізують свої ефекти натрійуретичний гормон передсердь - атріопептід, тканинної гормон судинної стінки. У більшості тканин біохімічні та фізіологічні ефекти цАМФ і цГМФ протилежні. Прикладами можуть служити стимуляція скорочень серця під впливом цАМФ і гальмування їх цГМФ, стимуляція скорочень гладких м'язів кишечнику цГМФ та придушення цАМФ.
4.3 Система «фосфоліпаза С - ііозітолтріфосфат». Гормон-рецепторний комплекс за участю регуляторного білка G веде до активації мембранного ферменту фосфоліпази С, що викликає гідроліз фосфоліпідів мембрани з утворенням двох вторинних посередників - інозітолфосфата і диацилглицерол. Ііозітолтріфосфат викликає вихід іонізованого кальцію з внутрішньоклітинних депо. Останній, зв'язуючись з білком кальмодуліном, забезпечує активацію протеїнкінази і фосфорилювання внутрішньоклітинних структурних білків і ферментів. Диацилглицерол також активує і завершує процес фосфорилювання інших білків, одночасно реалізуючи і другий шлях гормонального ефекту: через освіту арахідонової кислоти, що є джерелом потужних по метаболічним і фізіологічним ефектів речовин - простагландинів та лейкотрієнів.
Через розглянуті системи вторинних посередників реалізуються ефекти адреналіну, вазопресину, ангіотензину-П, соматостатину, окситоцину і деяких інших гормонів.
4.4. Система «кальцій - кальмодулін». Іонізований кальцій поступає в клітину після утворення гормон-рецепторного комплексу або з позаклітинної середовища за рахунок активації повільних кальцієвих каналів (наприклад, в міокарді), або з внутрішньоклітинних депо під впливом вищеописаних внутрішньоклітинних процесів. У цитоплазмі клітин нем'язові кальцій зв'язується зі спеціальним білком - кальмодуліном, а в м'язових клітинах роль кальмодуліну виконує тропонин С. Пов'язаний з кальцієм кальмодулін активує численні протеїнкінази, що забезпечують фосфорилювання білків. Короткочасне збільшення в клітці кількості кальцію та його скріплення з кальмодуліном є стимулом для численних фізіологічних процесів - скорочення м'язів, секреції гормонів і виділення медіаторів, синтезу ДНК, зміни рухливості клітин, активності ферментів, транспорту речовин через мембрани. У стероїдних гормонів мембранний рецептор забезпечує специфічне впізнавання гормону і його перенесення в клітку. У цитоплазмі є особливий цитоплазматичний білок-рецептор, з яким пов'язується гормон. Цей зв'язок з рецепторним білком необхідна для вступу стероїдного гормону в ядро, де відбувається його взаємодія з третім ядерним рецептором, зв'язування комплексу «гормон - ядерний рецептор» з хроматиновий акцептором, специфічним кислим білком і ДНК, що тягне за собою активацію транскрипції мРНК, синтез транспортних і рибосомних РНК, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцію мРНК з синтезом білків і ферментів у рибосомах. Всі ці явища потребують тривалого присутності гормон-рецепторного комплексу в ядрі. Однак ефекти стероїдних гормонів проявляються не тільки через кілька годин, частина з них виникає швидко, протягом декількох хвилин. Це такі ефекти, як підвищення проникності мембран, посилення транспорту глюкози і амінокислот, звільнення лізосомальних ферментів, зрушення енергетики мітохондрій і, крім того, збільшення цАМФ та іонізованого кальцію. Таким чином, цілком обгрунтований погляд, прихильники якого вважають, що мембранний рецептор стероїдних гормонів не тільки виконує функцію «пізнавання» молекули гормону, але і, подібно рецепторів пептидних гормонів, активує систему вторинних посередників у клітці.
Пептидні гормони також мають здатність вибірково впливати на транскрипцію генів в ядрі клітини. Цей ефект може бути реалізований не тільки з поверхні клітини за рахунок вторинних посередників, а й шляхом надходження гормонів всередину клітини за рахунок інтернетизації гормон-рецепторного комплексу (завдяки ендоцитозу).
Ендокринні залози та їх гормони
Ендокринні залози та їх гормони
Ендокринні залози (від грец. Endon - всередині, crio - виділяю) або залози внутрішньої секреції, є спеціалізовані органи або групи клітин, основна функція яких полягає у виробленні та виділення під внутрішню середу організму специфічних біологічно активних речовин. Залози внутрішньої секреції не мають вивідних проток. Їх клітини обплетені рясної мережею кровоносних і лімфатичних судин, і продукти життєдіяльності виділяються безпосередньо в кров, лімфу, тканинну рідину. Ця особливість принципово відрізняє ендокринні залози від екзокринних, які виділяють свої секрети через вивідні протоки.
Продукти, що виробляються залозами внутрішньої секреції, отримали назву гормонів (грец. hormao - збуджую, активують). Термін «внутрішня секреція» був запропонований в 1885 році французьким фізіологом К. Бернаром, а термін «гормон» - англійськими фізіологами У. Бейлісом та Є. Старлінг в 1902 році.
Для гормонів характерні такі особливості:
Синтез і виділення їх здійснюється спеціалізованими клітинами. Гормони утворюються в залізистих ендокринних клітинах, після чого вони надходять у внутрішнє середовище, в основному в кров і лімфу. Проміжні продукти синтезу або метаболізму гормонів нерідко мають біологічну активність, але, як правило, не серкетіруются.
Висока біологічна активність. Гормони надають фізіологічну дію в дуже малих концентраціях. Так, концентрація жіночого статевого гормону (естрадіолу) в крові коливається від 0,2 до 0,6 мкг (Ю -
Специфічність. Кожен гормон характеризується певними, притаманними тільки йому хімічною структурою, місцем синтезу і функцією. У зв'язку з цим дефіцит якого-небудь гормону не може бути заповнений іншими гормонами або біологічно активними речовинами.
Дистантність дії. Гормони, як правило, переносяться кров'ю далеко від місця утворення, впливаючи на віддалені органи і тканини. Цим вони відрізняються від медіаторів і цитокінів, що діють на одну клітку або групу клітин на місці їх утворення.
Хімічна структура гормонів та їх перетворення в організмі
За хімічною будовою гормони можна розділити на 4 основні групи:
1) білки і пептиди;
2) похідні амінокислот;
3) стероїди;
4) простагландини.
Прикладами білкових гормонів можуть служити інсулін, соматотропін (гормон росту), гормони тропів передньої долі гіпофіза. Деякі з них (фоллітропін, тиреотропін, лютропін) відносяться до складних білок, інші (інсулін, кальцитонін та ін) - до простих білків. Пептидний структуру мають глюкагон, вазопресин, окситоцин, гіпоталамічні гормони. До похідних амінокислот відносяться гормони щитовидної залози - трийодтиронін, тироксин, а також адреналін і норадреналін. Стероїдні гормони мають у своїй основі ядро циклічного вуглеводню циклопентанпергидрофенантрена. До цієї групи відносяться гормони кори надниркових і статевих залоз.
Основні етапи освіти і перетворення гормону можна представити наступним чином:
1) біосинтез гормону;
2) секреція, тобто виділення з ендокринної клітини;
3) транспорт кров'ю до периферичних тканин;
4) розпізнавання гормонального сигналу клітинами-мішенями;
5) трансдукція (переклад) гормонального сигналу в біологічний відповідь;
6) гасіння гормонального сигналу.
Органи і тканини з инкреторной функцією клітин
| № | Органи і тканини | Клітини | Гормони |
| 1. | Плацента | Синцитіотрофобласти цитотрофобласт | Хоріонічний гонадотропін, пролактин Естріол, прогестерон |
| 2. | Тимус | Тимоцити | Тимозин, тімопоетіна |
| 3. | Нирка | ПІВДНЯ Интерстиций Канальці | Ренін Еритропоетин Кальцитріол |
| 4. | Серце | Міоцити передсердь | Атріопептід, соматостатин, ангіотензин-П |
| № | Структури | Тканини, клітини | Гормони | |||
| 1. | Гіпоталамус | Нервові клітини мелкоточечних структур | Гіпоталамічні нейрогормони: | |||
| Заднього гіпоталамуса Нервові клітини крупноклітинних ядер переднього гіпоталамуса | а) ліберіни: кортіколіберін, тіроліберін, люліберіна, фолліберін, соматоліберину, пролактоліберін, меланоліберін; б) статини: пролактостатін, меланостатін, соматостатин Вазопресин, окситоцин | |||||
| 2. | Гіпофіз Аденогіпофіз Нейрогіпофіз | Кортікотрофи Гонадотрофов Тіреотрофов Соматотрофи Лактотрофи Пітуіціти | Кортикотропін, меланотро-пін Фоллітропін, лютропін тиреотропін Соматотропін Пролактин Вазопресин, окситоцин | |||
| 3. | Наднирники Коркова речовина Мозкова речовина | Клубочкова зона Пучкова зона Сітчаста зона Хромафині клітини | Мінералокортикоїди Глюкокортикоїди Статеві стероїди: андрогени, естрогени Андреналін, норадреналін | |||
| 4. | Щитовидна залоза | Фолікулярні тиреоцитів К-клітини | Трийодтиронін, тетрайодтіронін Кальцитонін, катакальцін, Ко-кальцігенін | |||
| 5. | Околощітовідние залози | Головні клітини К-клітини | Паратирин Кальцитонін | |||
| 6. | Епіфіз | Пінеоціти | Мелатонін | |||
| 7. | Підшлункова залоза | Острівці Лангерганса: ос-клітини Р-клітини А-клітини | Глюкагон Інсулін Соматостатин | |||
| 8. | Статеві залози (насінники, яєчники) | Клітини Лейдіга Клітини Сертолі Клітини гранульози Жовте тіло | Тестостерон Естрогени, ингибин Естрадіол, естрон, прогестерон Прогестерон | |||
1.Біосінтез гормонів запрограмованим у генетичному апараті спеціалізованих ендокринних клітин. Отже, він залежить від структури та експресії генів, що кодують синтез цих гормонів, а також від ферментів, які регулюють синтез гормону і посттрансляційних процеси. Відсутність або дефект відповідних генів призводить до ендокринопатії. Прикладом може служити карликовість при генетичному дефекті гормону росту.
2.Секреція гормонів. Як вказувалося, найважливіша ознака будь-якого гормону - його секретируемой. Упакований в везикули або гранули гормон транспортується у напрямку до цитоплазматичній мембрані. Виходу білково-пептидних гормонів і катехоламінів з клітки передує взаємодія цитоплазматичної мембрани і мембрани секреторною гранули. Після цього відбувається їх лізис і вихід гормону з клітки. Даний процес активується багатьма факторами медіаторами, високою концентрацією калію, електричними стимулами і ін Секреція гормону - акт, супроводжуваний витратою енергії, тому вона завжди пов'язана зі зрушеннями в системі АТФ - цАМФ. Для секреції необхідна участь іонів кальцію, які активують білки мікротубулярно-мікрофіламентною системи, сприяючи взаємодії з ними гранул гормону, і впливають на утворення цАМФ. Тому зниження вмісту іонів кальцію у позаклітинному середовищі та надходження його в ендокринну клітку неминуче призводить до зменшення секреторної активності цієї клітини.
3. Транспорт гормонів. Секретується гормон потрапляє у внутрішнє середовище організму, переважно в кров, і транспортується далі. Більшість гормонів утворює в крові комплексні сполуки з білками плазми. Частина цих білків - специфічні транспортні протеїни (наприклад, транскортином, що зв'язує гормони кори надниркових залоз), частина - неспецифічні (наприклад, у-глобуліни). Комплексування з білками - оборотний процес. Крім того, частина гормонів пов'язана в крові з форменими елементами, зокрема еритроцитами.
Освіта пов'язаної форми гормонів має велике фізіологічне значення. По-перше, це оберігає організм від надмірного накопичення в крові (і, отже, впливу на тканини) вільних гормонів. По-друге, пов'язана форма гормону є його фізіологічним резервом. По-третє, зв'язування з білками сприяє захисту гормону від руйнування ферментами, тобто подовжує його життя. Нарешті, комплексування з білками перешкоджає фільтрації мелкомолекулярних гормонів через ниркові клубочки і тим самим утримує ці важливі регуляторні процеси.
4. Розпізнавання гормонального сигналу. Після надходження в периферичні органи гормони, як правило, звільняються від білкового компонента і, фіксуючи на певних рецепторах клітин, що сприймають цей гормон (клітинах-мішенях), здійснюють своє специфічну дію. У процесі периферичної дії гормонів відбуваються їх різні перетворення. При цьому можливе утворення нових гормональних продуктів, нерідко більш активних або які здійснюють інше біологічну дію, ніж вихідний гормон. Так, гормон щитовидної залози тироксин може в тканинах перетворюватися в трийодтиронін - більш активний гормон цієї ж залози. Андрогени (чоловічі статеві гормони) перетворюються в гіпоталамусі у естрогени - жіночі статеві гормони. Трансдукція гормонального сигналу в біологічний відповідь органічно пов'язана з механізмом дії цього гормону.
Дія будь-якого гормону на клітини-мішені завжди починається з взаємодії його з певними компонентами клітини. Це явище називається рецепцією гормону, а клітинні компоненти, які взаємодіють з гормоном, - рецепторами. Рецепторами гормонів є кислі крупномолекулярні олігопептиди.
Структура рецепторній молекули характеризується асиметричністю. Виділяють три її ділянки:
1) зв'язує гормон;
2) ефекторних, що передає гормональний сигнал на внутрішньоклітинні механізми, тобто здійснює трансдукції сигналу в біологічний відповідь;
3) що сполучають перший і другий ділянки.
Рецептори розташовуються або внутрішньоклітинно, або на поверхні цитоплазматичної мембрани. Внутрішньоклітинні рецептори пов'язують стероїдні і тиреоїдні гормони, мембранні рецептори - інші гормони. Вважається також, що функція розпізнавання специфічного гормонального сигналу у всіх кліток для всіх гормонів здійснюється мембранним рецептором, а після зв'язування гормону з відповідним йому рецептором подальша роль гормон-рецепторного комплексу для пептидних і стероїдних гормонів різна.
У пептидних, білкових гормонів і катехоламінів гормон-рецепторний комплекс призводить до активації мембранних ферментів і утворення різних вторинних посередників (месенджерів) гормонального регуляторного ефекту, що реалізують свою дію в цитоплазмі, органоидах і ядрі клітини.
Відомі чотири системи вторинних посередників:
1) аденилатциклаза - циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ);
2) гуанілатциклази - циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ);
3) фосфоліпаза С - Інозитолтрифосфат (ІТФ);
4) іонізований кальцій.
4.1. Система «аденилатциклаза - цАМФ». Мембрани фермент аденилатциклаза може знаходитися в двох формах - активованої і неактивованої. Активація аденілатциклази відбувається під впливом гормон-рецепторного комплексу, утворення якого призводить до зв'язування гуанілового нуклеотиду (ГТФ) з особливим регуляторним стимулюючим білком (GS-білок), після чого GS-білок викликає приєднання магнію до аденілатциклази та її активацію. Так діють активізують аденілатциклазу гормони глюкагон, тиреотропін, паратирин, вазопресин, гонадотропін і ін Деякі гормони, навпаки, пригнічують аденілатциклазу (соматостатин, ангіотензин-П та ін.)
Під впливом аденілатциклази з АТФ синтезується цАМФ, викликає активацію протеїнкінази в цитоплазмі клітини, що забезпечують фосфорилювання численних внутрішньоклітинних білків. Це змінює проникність мембран, тобто викликає типові для гормону метаболічні і, відповідно, функціональні зрушення. Внутрішньоклітинні ефекти цАМФ проявляються також у впливі на процеси проліферації, диференціювання, на доступність мембранних рецепторних білків молекулам гормонів.
4.2.Сістема «гуанілатциклази - цГМФ». Активація мембранної гуанілатциклази відбувається не під безпосереднім впливом гормон-рецепторного комплексу, а опосередковано через іонізований кальцій та оксидантного системи мембран. Так реалізують свої ефекти натрійуретичний гормон передсердь - атріопептід, тканинної гормон судинної стінки. У більшості тканин біохімічні та фізіологічні ефекти цАМФ і цГМФ протилежні. Прикладами можуть служити стимуляція скорочень серця під впливом цАМФ і гальмування їх цГМФ, стимуляція скорочень гладких м'язів кишечнику цГМФ та придушення цАМФ.
4.3 Система «фосфоліпаза С - ііозітолтріфосфат». Гормон-рецепторний комплекс за участю регуляторного білка G веде до активації мембранного ферменту фосфоліпази С, що викликає гідроліз фосфоліпідів мембрани з утворенням двох вторинних посередників - інозітолфосфата і диацилглицерол. Ііозітолтріфосфат викликає вихід іонізованого кальцію з внутрішньоклітинних депо. Останній, зв'язуючись з білком кальмодуліном, забезпечує активацію протеїнкінази і фосфорилювання внутрішньоклітинних структурних білків і ферментів. Диацилглицерол також активує і завершує процес фосфорилювання інших білків, одночасно реалізуючи і другий шлях гормонального ефекту: через освіту арахідонової кислоти, що є джерелом потужних по метаболічним і фізіологічним ефектів речовин - простагландинів та лейкотрієнів.
Через розглянуті системи вторинних посередників реалізуються ефекти адреналіну, вазопресину, ангіотензину-П, соматостатину, окситоцину і деяких інших гормонів.
4.4. Система «кальцій - кальмодулін». Іонізований кальцій поступає в клітину після утворення гормон-рецепторного комплексу або з позаклітинної середовища за рахунок активації повільних кальцієвих каналів (наприклад, в міокарді), або з внутрішньоклітинних депо під впливом вищеописаних внутрішньоклітинних процесів. У цитоплазмі клітин нем'язові кальцій зв'язується зі спеціальним білком - кальмодуліном, а в м'язових клітинах роль кальмодуліну виконує тропонин С. Пов'язаний з кальцієм кальмодулін активує численні протеїнкінази, що забезпечують фосфорилювання білків. Короткочасне збільшення в клітці кількості кальцію та його скріплення з кальмодуліном є стимулом для численних фізіологічних процесів - скорочення м'язів, секреції гормонів і виділення медіаторів, синтезу ДНК, зміни рухливості клітин, активності ферментів, транспорту речовин через мембрани. У стероїдних гормонів мембранний рецептор забезпечує специфічне впізнавання гормону і його перенесення в клітку. У цитоплазмі є особливий цитоплазматичний білок-рецептор, з яким пов'язується гормон. Цей зв'язок з рецепторним білком необхідна для вступу стероїдного гормону в ядро, де відбувається його взаємодія з третім ядерним рецептором, зв'язування комплексу «гормон - ядерний рецептор» з хроматиновий акцептором, специфічним кислим білком і ДНК, що тягне за собою активацію транскрипції мРНК, синтез транспортних і рибосомних РНК, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцію мРНК з синтезом білків і ферментів у рибосомах. Всі ці явища потребують тривалого присутності гормон-рецепторного комплексу в ядрі. Однак ефекти стероїдних гормонів проявляються не тільки через кілька годин, частина з них виникає швидко, протягом декількох хвилин. Це такі ефекти, як підвищення проникності мембран, посилення транспорту глюкози і амінокислот, звільнення лізосомальних ферментів, зрушення енергетики мітохондрій і, крім того, збільшення цАМФ та іонізованого кальцію. Таким чином, цілком обгрунтований погляд, прихильники якого вважають, що мембранний рецептор стероїдних гормонів не тільки виконує функцію «пізнавання» молекули гормону, але і, подібно рецепторів пептидних гормонів, активує систему вторинних посередників у клітці.
Пептидні гормони також мають здатність вибірково впливати на транскрипцію генів в ядрі клітини. Цей ефект може бути реалізований не тільки з поверхні клітини за рахунок вторинних посередників, а й шляхом надходження гормонів всередину клітини за рахунок інтернетизації гормон-рецепторного комплексу (завдяки ендоцитозу).
Феномен інтерналізації гормон-рецепторних комплексів та зменшення тим самим кількості рецепторів до гормону на мембрані клітини дозволяє зрозуміти механізм зниження чутливості ефектора при надмірній кількості гормональних молекул, або феномен десенситизації ефектора. Це явище, по суті, є негативним зворотним зв'язком регуляторної на рівні ефектора. Протилежне явище - сенситизация, або підвищення чутливості до гормонів, може бути обумовлено збільшенням числа вільних рецепторних місць на мембрані як за рахунок падіння інтерналізації, так і в результаті «спливання» активних зв'язуючих ділянок рецепторів. Таким чином, гормони передають клітці інформаційні сигнали, а сама клітина здатна регулювати ступінь сприйняття гормонального контролю.
5. Трансдукція гормонального сигналу в біологічний відповідь. Розрізняють 5 видів дії гормонів на тканини-мішені: метаболічну, морфогенетичні, кінетичне, коригуючий, реактогенність.
Метаболічне дію. Зрушення метаболізму, викликані гормонами, лежать в основі зміни функції клітин, тканини і органу. Морфогенетичні дія - вплив гормонів на процеси формоутворення, диференціювання та зростання структурних елементів. Прикладами можуть служити вплив соматотропіну на ріст тіла і внутрішніх органів, вплив статевих гормонів на розвиток вторинних статевих ознак. Кінетичне дія - здатність гормонів запускати діяльність ефектора, включати реалізацію певної функції. Наприклад, окситоцин викликає скорочення мускулатури матки, адреналін запускає механізм розпаду глікогену в печінці і вихід глюкози в кров, визопрессін включає механізм зворотного всмоктування води в збірних трубочках нефронів. Коригуючий дія - зміна діяльності органів або процесів, які відбуваються і за відсутності гормону. Прикладами коригуючого дії гормонів є вплив адреналіну на частоту серцевих скорочень, активація окислювальних процесів тироксином, зменшення зворотного всмоктування іонів калію в нирках під впливом альдостерону. Різновидом коригуючого дії є нормалізуючий ефект гормонів, коли їх вплив спрямований на відновлення зміненим або навіть порушеного процесу. Наприклад, при початковому превалювання анаболітіческіх процесів білкового обміну глюкокортикоїди викликають катаболічний ефект, але якщо початково переважає розпад білків, глюкокортикоїди стимулюють їх синтез. Реактогенпое дія - здатність гормону міняти реактивність тканини до дії того ж гормону, інших гормонів або медіаторів нервових імпульсів. Так, наприклад, тиреоїдні гормони посилюють дію катехоламінів, кальцій-регулюючі гормони знижують чутливість дистальних відділів нефрона до дії вазопресину. Різновидом реактогенної дії гормонів є перміссівное дію, передбачає здатність одного гормону давати можливість реалізуватися ефекту іншого гормону. Так, наприклад, глюкокортикоїди володіють перміссівним дією по відношенню до катехоламінів (для реалізації ефектів адреналіну необхідна присутність малих кількостей кортизолу); інсулін володіє перміссівним дією по відношенню до соматотропіну і т.д.
6. Гасіння гормонального сигналу. Даний механізм діє з метою нормалізації гормонального сигналу (при його затримці виникне небезпека надмірної напруги багатьох функцій). Існують численні механізми гасіння гормонального сигналу. Перш за все, це зменшення биосинтетической і секреторної активності самих гормон-продукуючих клітин. Поряд з цим відбувається руйнування (катаболізм) частини виділених гормонів. У результаті значна частка гормонів зникає з крові після того, як вони вивільнилися з гранул. Ферменти печінки інактивують гормони шляхом дезамінування і метилювання. У процесі інактивації як гормони, так і продукти їх катаболізму кан'югіруются в печінці з глюкуроновою і сірчаною кислотами, що збільшує їх водорастворимость і полегшує подальше виділення через нирки.
Частина вільних і кон'югованих гормонів надходить у жовч і виводиться з організму через кишечник. Гасіння гормонального сигналу сприяє описана вище десенсітізація тканин при тривало підвищеному рівні гормону в крові. У ряді випадків утворюються антитіла до гормонів і інші інгібітори, які гальмують біологічний ефект.
Зниження активності гормонального сигналу досягається і в результаті секреції контррегуляторних гормонів, тобто гормонів протилежної дії. Наприклад, надлишок інсуліну викликає гіпоглікемію, яка, у свою чергу, індукує секрецію контрінсулярних гормонів. Ще одним важливим фізіологічним механізмом гасіння гормонального сигналу є гальмування секреції за принципом зворотного зв'язку.
Сучасне вчення про регуляторних пептидах
Регуляторні пептиди - біологічно активні речовини, що синтезуються різними за походженням клітинами організму і беруть участь у регуляції різних функцій. Серед них виділяють нейропептиди, які секретуються нервовими клітинами і беруть участь у здійсненні функцій нервової системи. Крім цього, вони виявлені і за межами ЦНС у ряді ендокринних залоз, а також в інших органах і тканинах.
У онтогенезі регуляторні пептиди з'явилися значно раніше «класичних» гормонів, тобто до відокремлення спеціалізованих ендокринних залоз. Це дозволяє вважати, що в геномі запрограмовано роздільне освіта названих груп речовин, а отже вони є самостійними.
Джерелами регуляторних пептидів служать поодинокі гормон-продукують клітини, що утворюють іноді невеликі скупчення. Ці клітини розглядають як початкову форму ендокринних утворень. До них відносяться нейросекреторні клітини гіпоталамуса, нейроендокринні (хромафінні) клітини наднирників і парагангліїв, клітини слизової оболонки гастро-інтестинального системи, пінеалоцитів епіфіза. Встановлено, що ці клітини здатні декарбоксилировать ароматичні кислоти-попередники нейроамінов, що дозволило об'єднати їх у єдину систему (Pearse, 1976), що отримала назву «APUD-система» (за першими літерами англійсікх слів Amine Precursor Uptake and Decarboxylating system - система захоплення і декарбоксилювання попередників амінів). Велика кількість пептидів (вазоактивний інтестинального пептид - ВІП, холецистокінін, гастрин, глюкагон) спочатку було виявлено у секреторних елементах гастро-інтестинального тракту. Інші (субстанція Р, нейротензин, енкефаліни, соматостатин) були спочатку знайдені в нервовій тканині. Слід зазначити, що в гастро-інтестинального тракту деякі пептиди (гастрин, холецистокінін, ВІП і деякі інші) присутні і в нервах, а також і в ендокринних клітинах.
Існування цієї нейродіффузной ендокринної системи пояснюють міграцією клітин з єдиного джерела - нервового гребінця; вони включаються у ЦНС і у тканини різних органів, де перетворюються на ЦНС-подібні Кетков, секретирующие нейроаміни (нейромедіатори) і пептидні гормони. Це пояснює присутність нейропептидів в кишечнику і підшлунковій залозі, клітин Кульчицького у бронхах, а також робить зрозумілим виникнення гормонально-активних пухлин легень, кишечника, підшлункової залози. Апудоціти зустрічаються також у нирках, серці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку, епіфізі, плаценті.
Основні групи регуляторних пептидів (за Krieger)
Найбільш поширеною є класифікація регуляторних пептидів, що включає наступні групи:
1) гіпоталамічні рилізинг-гормони;
2) нейрогіпофізарние гормони;
3) пептиди гіпофіза (АКТГ, МСГ, СТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, (3-ендорфін, ліпотропін);
4) гастро-інтестинального пептиду;
5) інші пептиди (ангіотензин, кальцитонін, нейропептид V).
Для ряду пептидів встановлені локалізація містять і клітин та розподіл волокон. Описано декілька пептідергіческіх систем мозку, які поділяють на два основних види.
1. Довгі проекційні системи, волокна яких досягають віддалених областей мозку. Наприклад, тіла нейронів сімейства проопиомеланокортина розташовані в аркуатне ядрі гіпоталамуса, а їх волокна досягають мигдалини і околоводопроводного сірої речовини середнього мозку.
2. Короткі проекційні системи: тіла нейронів розташовані нерідко в багатьох областях мозку і мають локальне розподіл відростків (субстанція Р, енкефаліни, холецистокінін, соматостатин).
Багато пептиди присутні в периферичних нервах. Наприклад, субстанція Р, ВІП, енкефаліни, холецистокінін, соматостатин виявлені в блукаючому, чревное і сідничного нерва. Мозкова речовина надниркових залоз містить велику кількість препроенкефаліна А (метенкефаліна).
Показано існування нейропептидів та нейротрансмітерів в одному і тому ж нейроні: серотонін виявлений в нейронах довгастого мозку разом з речовиною Р, допамін разом з холецистокинином - у нейронах середнього мозку, ацетилхолін і VIP - у вегетативних гангліях. Про функціональному значенні цього співіснування дозволяють судити наступні чинники. Під впливом ВІП в фізіологічних концентраціях відбувається виражене збільшення чутливості до ацетилхоліну мускаринових рецепторів в підщелепної залозі котів, а Антисироватка до ВІП частково блокує вазодилатацію, викликану стимуляцією парасимпатичних нервів.
Синтез регуляторних пептидів.
Характерною особливістю синтезу пептидів є їх освіту шляхом фрагментації великої молекули-попередника, тобто в результаті так званого посттрансляційної протеолитического розщеплення - процесингу. Синтез попередника відбувається в рибосомах, що підтверджується наявністю матричної РНК, що кодує пептид, а посттрансляційних ензимні модифікації з виділенням активних пептидів - в апараті Гольджі. Ці пептиди досягають нервових закінчень завдяки аксонального транспорту.
Активні пептиди, що походять з одного попередника, утворюють його сімейство. Описані наступні сімейства пептидів.
1. Сімейство проопиомеланокортина (ПОМК). Тіла нейронів, в яких присутній цей великий білок (286 амінокислотних залишків), локалізуються в аркуатне ядрі гіпоталамуса. У залежності від набору ферментів з ПОМК утворюються: у передній долі гіпофіза - переважно АКТГ, (3-ліпотропін, Р-ендорфін, у проміжній - сх-меланостимулюючого гормон і Р-ендорфін. Таким чином, набір ферментів визначає спеціалізацію продукції клітинами суворо визначених пеп - тідов. Це ферменти катепсин В, трипсин, карбоксипептидаза, амінопептідазу, місця їх атаки - парні залишки амінокислот.
2. Сімейство церулеіна: гастрин, холецистокінін.
3. Сімейство ВІП: секретин, глюкагон.
4. Сімейство аргінін-вазопресину: вазопресин, окситоцин.
Крім того, встановлено, що мет-енкефалінів і лей-енкефалінів мають попередників у вигляді препроенкефаліна А і препроенкефаліна В відповідно. Протеоліз в даному випадку - не інактивація, а трансформація активності.
Механізм дії нейропептидів:
Характерною особливістю регуляторних пептидів є поліфункціональність (за механізмом і характером ефектів) і освіта регуляторних ланцюгів (каскадів). У цілому механізми дії пептидів можна розділити на дві групи: синаптичні і внесінаптіческіе.
1. Синаптичні механізми дії пептидів можуть виражатися в нейромедіаторної або нейромодуляторную функції.
Нейромедіатор (пейротрансміттер) - речовина, що вивільняється з пресинаптичної терміналі і діє на наступну - постсинаптичну мембрану, тобто виконує передатну функцію. Встановлено, що деякі пептиди виконують цю функцію через пептідергіческіе рецептори, що на нейронах (їх тілах або терміналах). Так, гіпоталамічний релізінг-гормон лютеїнізуючого гормону (люліберіна) в синаптичних гангліях жаби виділяється при стимуляції нерва за допомогою кальцій-залежного процесу і викликає пізній повільний збудливий постсинаптичний потенціал.
На відміну від «класичних» нейротрансмітерів (норадреналіну, допаміну, серотоніну, ацетилхоліну), пептиди, що виконують передавальну функцію, характеризуються високою аффінність рецепторів (що може забезпечити більш дистантное дію) і тривалим (десятки секунд) дією у зв'язку з відсутністю ферментних систем інактивації та зворотного депонування.
Нейромодулятора, на відміну від нейротрансмітера, не викликає самостійного фізіологічного ефекту в постсинаптической мембрані, але модифікує реакцію клітини на нейромедіатор. Таким чином, нейромодуляція - не передавальна, а регуляторна функція, яка може здійснюватися як на пост-, так і на пресинаптичних рівні.
Види нейромодуляціі:
1) контроль виділення нейротрансмітера з терминалей;
2) регулювання кругообігу нейротрансмітера;
3) модифікація ефекту «класичного» нейротрансмітера.
2. Внесінаптіческое дію пептидів реалізується декількома шляхами.
А. паракринно дію (паракринно) - здійснюється в зонах міжклітинного контакту. Наприклад, соматостатин, що виділяється А-клітинами островковой тканини підшлункової залози, виконує паракрінной функцію у контролі секреції інсуліну і глюкагону {третього ос-клітинами відповідно, а кальцитонін - у контролі секреції йодовмісних гормонів щитовидної залозою.
Б. нейроендокринне дія - здійснюється через виділення пептиду у кров'яне русло та його вплив на клітину-ефектор. Прикладами можуть служити соматостатин і інші гіпоталамічні фактори, які виділяються в медіальній еміненції з деяких терминалей в портальний кровотік і контролюючі секрецію гіпофізарних гормонів.
В. Ендокринне дію. У даному випадку пептиди виділяються в загальний кровообіг і діють як дистантних регулятори. Цей механізм включає компоненти, обов'язкові для «класичних» ендокринних функцій, - транспортні білки і рецептори клітин-мішеней. Так встановлено, що в якості переносників-стабілізаторів використовуються: нейрофізін - для вазопресину і окситоцину, деякі альбуміни і глобуліни плазми - для холецистокинина і гастрину. Що стосується рецепції, то існування відокремлених рецепторів встановлено для опіоїдних пептидів, вазопресину, ВІЛ. В якості вторинних месенджерів можуть використовуватися циклічні нуклеотиди, продукти гідролізу фосфоінозитидів, кальцій і кальмодулін з наступною активацією протеїнкінази і контролем фосфорилювання білків-регуляторів трансляції і транскрипції. Крім того, описаний механізм інтерналізації, коли регуляторний пептид разом з рецептором проникає в клітину за допомогою механізму, близького до піноцитозу, і відбувається передача сигналу в геном нейрона.
Для регуляторних пептидів характерне утворення складних ланцюгів або каскадів в результаті того, що утворюються з основного пептиду метаболіти теж функціонально активні. Цим пояснюють тривалість ефектів короткоживучих пептидів.
Функції регуляторних пептидів:
1. Біль. Цілий ряд пептидів впливає на формування болю як складного психофізіологічного стану організму, що включає саме болюче відчуття, а також емоційні, вольові, рухові і вегетативні компоненти. При цьому пептиди включені як у ноцицептивную, так і в антіноціцептівную систему. Так, речовина Р, соматостатин, ВІП, холецистокінін і ангіотензин виявлені в первинних сенсорних нейронах, причому речовина Р є нейротрансмітером, виділеним певними класами аферентних нейронів. У той же час, енкефаліни, вазопресин, ангіотензин і родинні опіоїдні пептиди виявлені в спадному супраспинальную шляху, що йде до задніх рогів спинного мозку і справляє гальмівну дію на ноцицептивних шляху (анальгетический ефект).
2. Пам'ять, навчання, поведінку. Отримано дані про те, що фрагменти АКТГ (АКТГ 4-7 і АКТГ 4-10), позбавлені гормональних ефектів, і сс-меланостимулюючого гормон покращують короткочасну пам'ять, а вазопресин залучений до формування довгострокової пам'яті. Введення в мозкові шлуночки антитіл до вазопрессину протягом години після сеансу навчання викликає забування. Крім того, АКТГ 4-10 покращує увагу.
Встановлено вплив ряду пептидів на харчову поведінку. Прикладами можуть служити посилення харчової мотивації під дією опіоїдних пептидів і ослаблення - під дією холецистокініну, кальцитоніну та кортіколіберіна.
Опіоїдні пептиди роблять значний вплив на емоційні реакції, будучи ендогенними ейфорігенамі.
ВІП надає снодійну, гіпотензивну і бронхолітичну дію. Тиреоліберином дає псіхотонізірующій ефект. Люліберіна, крім виконання командного функції (стимуляція гонадотропов передньої долі гіпофіза), регулює статеве і батьківське поводження.
3. Вегетативні функції. Цілий ряд пептидів бере участь у контролі рівня артеріального тиску. Це ренін-ангіотензинова система, всі компоненти якої присутні в мозку, опіоїдні пептиди, ВІП, кальцитонін, атріопептід, що володіють сильним натрійуретичного ефекту.
Описано зміни терморегуляції під дією деяких пептидів. Так, внутріцентральное введення тиреоліберином і Р-ендорфіну викликає гіпертермію, в той час як введення АКТГ і ос-МСГ - гіпотермію.
4. Стрес. Заслуговує великої уваги той факт, що ряд нейропептидів (опіоїдні пептиди, пролактин, пептиди епіфіза) відносять до антистресовий системі, оскільки вони обмежують розвиток стресорних реакцій. Так, в експериментах з різними моделями показано, що опіоїдні пептиди обмежують активацію симпатичного відділу нервової системи та всіх ланок гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи, попереджаючи виснаження цих систем, а також небажані наслідки надлишку глюкокортикоїдів (пригнічення запальної реакції і тимико-лімфатичної системи, поява виразок шлунково-кишкового тракту та ін) - Антігіпоталаміческіе фактори епіфіза гальмують утворення ліберинів і секрецію гормонів передньої долі гіпофіза. Зниження активації гіпоталамуса обмежує гіперсекреція вазопресину, який надає шкідливу дію на міокард.
5. Вплив на імунну систему. Встановлено двосторонні зв'язки між системою регуляторних пептидів і імунною системою. З одного боку, в даний час достатньо вивчена здатність багатьох пептидів модулювати імунні відповіді. Відомі супресія синтезу імуноглобулінів під дією (З-ендорфіну, енкефалінів, АКТГ і кортизолу; пригнічення секреції інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) і розвиток лихоманки під впливом а-меланоцітстімулірующего гормону. Встановлено, що вазоактивний інтестинального пептид (ВІЛ) гальмує всі функції лімфоцитів і їх вихід з лімфовузлів, що розцінюється як нова форма иммуномодуляции. У той же час, цілий ряд пептидів надає стимулюючу дію на імунну систему, викликаючи збільшення синтезу імуноглобулінів і у-інтерферону (| 3-ендорфін, тиреотропний гормон), посилення активності природних клітин -кілерів (Р-ендорфін, енкефаліни), збільшення проліферації лімфоцитів і виділення лімфокінів (субстанція Р, пролактин, гормон росту), підвищення продукції супероксидних аніонів (гормон росту). Описано рецептори лімфоцитів до ряду гормонів.
З іншого боку, іммуномедіатори впливають на обмін і виділення гіпоталамічних нейротрансмітерів і рилізинг-гормонів. Так, регуляторний лейкопептід ІЛ-1 здатний проникати в мозок через ділянки підвищеної проникності гемато-енцефалічний бар'єр і стимулювати секрецію кортикотропін-рилізинг-гормону (у присутності простагландину) з наступною стимуляцією виділення АКТГ і кортизолу, які гальмують утворення ІЛ-1 та імунну відповідь.
Одночасно, через виділення соматостатину, ІЛ-1 пригнічує секрецію ТТГ і гормону росту. Таким чином, іммунопептід виконує роль тригера, який, замикаючи механізм зворотного зв'язку, попереджає надмірність імунної відповіді.
Згідно сучасним уявленням, повний регуляторний коло між нейроендокринними та імунними механізмами включає також пептиди, загальні для обох систем. Зокрема, показана здатність гіпоталамічних нейронів секретувати ІЛ-1. Виділено відповідальний за його продукцію ген, експресія якого індукується бактеріальними антигенами і кортикотропіном. Описано нейрональні шляху в медіобазальние гіпоталамус людини і щура, що містять ІЛ-1 та ІЛ-6, а також гіпофізарним клітини, що виділяють ці пептиди.
Таким чином, іммуномедіатори можуть регулювати функції передньої долі гіпофіза через:
1) ендокринний механізм (циркулюючі в крові лімфокіни активованих лімфоцитів);
2) нейроендокринні ефекти, реалізовані інтерлейкіну гіпоталамуса через тубероінфундібулярную портальну систему;
3) паракрінний контроль у самому гіпофізі.
З іншого боку, результати імунохімічних і молекулярних досліджень показали, що імунокомпетентні клітини секретують багато пептиди і гормони, пов'язані з ендокринною і нейрональної активністю: лімфоцити і макрофаги синтезують АКТГ; лімфоцити - гормон росту, пролактин, ТТГ, енкефаліни; мононуклеарні лімфоцити і огрядні клітини - ВІП, соматостатин; клітини тимуса - аргінін, вазопресин, окситоцин, нейрофізін. При цьому секретуються лімфоцитами гіпофізарним гормони регулюються тими ж факторами, що і гіпофіз. Наприклад, секреція АКТГ лімфоцитами пригнічується глюкокортикоїдами і стимулюється кортикотропін-рилізинг-гормоном. Запропоновано концепцію, згідно з якою виділення лімфоцитами перерахованих гормонів забезпечує аутокрінную і паракринного регуляцію локальної імунної реакції.
Таким чином, функції трьох головних регуляторних систем - нервової, ендокринної та імунної - інтегровані в складні регуляторні кола, які функціонують за принципом зворотного зв'язку. При цьому периферичні лімфоцити, якщо слідувати концепції Д. Блелоком (Blalock, 1989), забезпечують чутливий механізм, за допомогою якого розпізнаються некогнітівних стимули (чужорідні речовини) і мобілізуються нейроендокринні адаптивні відповіді.
Участь регуляторних пептидів у розвитку патології.
Оскільки пептидні гормони складають поліфункціональну систему, що бере участь в регуляції багатьох функцій в організмі, цілком ймовірно їх залучення в патогенез різних захворювань. Так, встановлено порушення концентрацій пептидів мозку при дегенеративних неврологічних захворюваннях невідомої етіології: хворобах Альцгеймера (зниження концентрації соматостатину в корі головного мозку) і Гантінгтона (зниження концентрації холецистокініну, речовини Р і енкефалінів, підвищення вмісту соматостатину в базальних гангліях, а також зменшення кількості рецепторів, зв'язують холецистокінін в цих структурах і в корі великих півкуль). Чи є ці зміни первинними або з'являються як наслідок розвитку захворювань, належить з'ясувати.
Відкриття опіоїдних пептидів і розподілу їх рецепторів у різних мозкових структурах, зокрема в лімбічної системи, привернуло увагу до оцінки їх значення у патогенезі психічних розладів. Запропоновано гіпотезу існування опіоїдної недостатності у хворих на шизофренію, зокрема неможливість утворення у-ендорфіну, що володіє нейролептическим дією. Встановлено збільшення концентрації атріопептіда при застійних явищах у системі кровообігу, що, можливо, є механізмом компенсації порушень обміну натрію (його затримки).
Вивчення олігопептідних гормонів як регуляторної системи призвело до виділення особливої групи захворювань, обумовлених її патологією, - апудопатій.
Апудопатіі - захворювання, пов'язані з порушенням структури і функції апудоцітов і виражаються в певних клінічних синдромах. Розрізняють первинні апудопатіі, зумовлені патологією самих апудоцітов, і вторинні, що виникають як реакція апудоцітов на порушення гомеостазу організму, викликане захворюванням, патогенез якого первинно не пов'язаний з патологією APUD-системи (при інфекційних захворюваннях, пухлинному рості, хворобах нервової системи і т.д. ).
Первинні апудопатіі можуть виявлятися в гіперфункції, гіпофункції, дисфункції, в освіті апудом - пухлин з клітин APUD-системи. Прикладами є наступні апудоми.
Гастриноми - апудомах з клітин, що продукують гастрин, який, як відомо, стимулює виділення великої кількості шлункового соку з високою кислотністю і перетравлює силою. Тому клінічно гастриноми проявляється розвитком ульцерогенної синдрому Золлінгера Еллісона.
Кортікотропінома - апудомах, що розвивається з апудобластов шлунково-кишкового тракту і виявляється ектопічної гіперпродукцією АКТГ і розвитком синдрому Іценко-Кушинга.
ВІПоми - пухлина з клітин, які секретують вазоактивний інтестинального пептид. Локалізується в дванадцятипалої кишці чи підшлунковій залозі. Проявляється розвитком водної діареї і зневодненням, а також розладом обміну електролітів.
Соматостатінома - пухлина з клітин кишечника або островковой тканини підшлункової залози, які продукують соматостатин. Соматостатінома зазвичай розвивається як пухлина Д-клітин підшлункової залози, які секретують соматостатин. Характеризується клінічним синдромом, що включає цукровий діабет, жовчно-кам'яну хворобу, гіпохлоргідрія, стеаторею і анемію. Діагностується з підвищення концентрації соматостатину в плазмі крові.
Застосування регуляторних пептидів у медицині
На основі регуляторних пептидів створені деякі лікарські препарати. Так, олігопептиди (короткі пептиди) N-термінального фрагмента АКТГ і МСГ використовуються для корекції уваги і запам'ятовування, вазопресин - для поліпшення пам'яті при травматичній та інших амнезія. Широке застосування в лікувальній практиці має вітчизняний препарат даларгін (аналог лейенкефаліна). Розпочато комерційний випуск сурфагона (аналог люліберіна), призначеного для корекції порушень репродуктивної системи.
5. Трансдукція гормонального сигналу в біологічний відповідь. Розрізняють 5 видів дії гормонів на тканини-мішені: метаболічну, морфогенетичні, кінетичне, коригуючий, реактогенність.
Метаболічне дію. Зрушення метаболізму, викликані гормонами, лежать в основі зміни функції клітин, тканини і органу. Морфогенетичні дія - вплив гормонів на процеси формоутворення, диференціювання та зростання структурних елементів. Прикладами можуть служити вплив соматотропіну на ріст тіла і внутрішніх органів, вплив статевих гормонів на розвиток вторинних статевих ознак. Кінетичне дія - здатність гормонів запускати діяльність ефектора, включати реалізацію певної функції. Наприклад, окситоцин викликає скорочення мускулатури матки, адреналін запускає механізм розпаду глікогену в печінці і вихід глюкози в кров, визопрессін включає механізм зворотного всмоктування води в збірних трубочках нефронів. Коригуючий дія - зміна діяльності органів або процесів, які відбуваються і за відсутності гормону. Прикладами коригуючого дії гормонів є вплив адреналіну на частоту серцевих скорочень, активація окислювальних процесів тироксином, зменшення зворотного всмоктування іонів калію в нирках під впливом альдостерону. Різновидом коригуючого дії є нормалізуючий ефект гормонів, коли їх вплив спрямований на відновлення зміненим або навіть порушеного процесу. Наприклад, при початковому превалювання анаболітіческіх процесів білкового обміну глюкокортикоїди викликають катаболічний ефект, але якщо початково переважає розпад білків, глюкокортикоїди стимулюють їх синтез. Реактогенпое дія - здатність гормону міняти реактивність тканини до дії того ж гормону, інших гормонів або медіаторів нервових імпульсів. Так, наприклад, тиреоїдні гормони посилюють дію катехоламінів, кальцій-регулюючі гормони знижують чутливість дистальних відділів нефрона до дії вазопресину. Різновидом реактогенної дії гормонів є перміссівное дію, передбачає здатність одного гормону давати можливість реалізуватися ефекту іншого гормону. Так, наприклад, глюкокортикоїди володіють перміссівним дією по відношенню до катехоламінів (для реалізації ефектів адреналіну необхідна присутність малих кількостей кортизолу); інсулін володіє перміссівним дією по відношенню до соматотропіну і т.д.
6. Гасіння гормонального сигналу. Даний механізм діє з метою нормалізації гормонального сигналу (при його затримці виникне небезпека надмірної напруги багатьох функцій). Існують численні механізми гасіння гормонального сигналу. Перш за все, це зменшення биосинтетической і секреторної активності самих гормон-продукуючих клітин. Поряд з цим відбувається руйнування (катаболізм) частини виділених гормонів. У результаті значна частка гормонів зникає з крові після того, як вони вивільнилися з гранул. Ферменти печінки інактивують гормони шляхом дезамінування і метилювання. У процесі інактивації як гормони, так і продукти їх катаболізму кан'югіруются в печінці з глюкуроновою і сірчаною кислотами, що збільшує їх водорастворимость і полегшує подальше виділення через нирки.
Частина вільних і кон'югованих гормонів надходить у жовч і виводиться з організму через кишечник. Гасіння гормонального сигналу сприяє описана вище десенсітізація тканин при тривало підвищеному рівні гормону в крові. У ряді випадків утворюються антитіла до гормонів і інші інгібітори, які гальмують біологічний ефект.
Зниження активності гормонального сигналу досягається і в результаті секреції контррегуляторних гормонів, тобто гормонів протилежної дії. Наприклад, надлишок інсуліну викликає гіпоглікемію, яка, у свою чергу, індукує секрецію контрінсулярних гормонів. Ще одним важливим фізіологічним механізмом гасіння гормонального сигналу є гальмування секреції за принципом зворотного зв'язку.
Сучасне вчення про регуляторних пептидах
Регуляторні пептиди - біологічно активні речовини, що синтезуються різними за походженням клітинами організму і беруть участь у регуляції різних функцій. Серед них виділяють нейропептиди, які секретуються нервовими клітинами і беруть участь у здійсненні функцій нервової системи. Крім цього, вони виявлені і за межами ЦНС у ряді ендокринних залоз, а також в інших органах і тканинах.
У онтогенезі регуляторні пептиди з'явилися значно раніше «класичних» гормонів, тобто до відокремлення спеціалізованих ендокринних залоз. Це дозволяє вважати, що в геномі запрограмовано роздільне освіта названих груп речовин, а отже вони є самостійними.
Джерелами регуляторних пептидів служать поодинокі гормон-продукують клітини, що утворюють іноді невеликі скупчення. Ці клітини розглядають як початкову форму ендокринних утворень. До них відносяться нейросекреторні клітини гіпоталамуса, нейроендокринні (хромафінні) клітини наднирників і парагангліїв, клітини слизової оболонки гастро-інтестинального системи, пінеалоцитів епіфіза. Встановлено, що ці клітини здатні декарбоксилировать ароматичні кислоти-попередники нейроамінов, що дозволило об'єднати їх у єдину систему (Pearse, 1976), що отримала назву «APUD-система» (за першими літерами англійсікх слів Amine Precursor Uptake and Decarboxylating system - система захоплення і декарбоксилювання попередників амінів). Велика кількість пептидів (вазоактивний інтестинального пептид - ВІП, холецистокінін, гастрин, глюкагон) спочатку було виявлено у секреторних елементах гастро-інтестинального тракту. Інші (субстанція Р, нейротензин, енкефаліни, соматостатин) були спочатку знайдені в нервовій тканині. Слід зазначити, що в гастро-інтестинального тракту деякі пептиди (гастрин, холецистокінін, ВІП і деякі інші) присутні і в нервах, а також і в ендокринних клітинах.
Існування цієї нейродіффузной ендокринної системи пояснюють міграцією клітин з єдиного джерела - нервового гребінця; вони включаються у ЦНС і у тканини різних органів, де перетворюються на ЦНС-подібні Кетков, секретирующие нейроаміни (нейромедіатори) і пептидні гормони. Це пояснює присутність нейропептидів в кишечнику і підшлунковій залозі, клітин Кульчицького у бронхах, а також робить зрозумілим виникнення гормонально-активних пухлин легень, кишечника, підшлункової залози. Апудоціти зустрічаються також у нирках, серці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку, епіфізі, плаценті.
Основні групи регуляторних пептидів (за Krieger)
Найбільш поширеною є класифікація регуляторних пептидів, що включає наступні групи:
1) гіпоталамічні рилізинг-гормони;
2) нейрогіпофізарние гормони;
3) пептиди гіпофіза (АКТГ, МСГ, СТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, (3-ендорфін, ліпотропін);
4) гастро-інтестинального пептиду;
5) інші пептиди (ангіотензин, кальцитонін, нейропептид V).
Для ряду пептидів встановлені локалізація містять і клітин та розподіл волокон. Описано декілька пептідергіческіх систем мозку, які поділяють на два основних види.
1. Довгі проекційні системи, волокна яких досягають віддалених областей мозку. Наприклад, тіла нейронів сімейства проопиомеланокортина розташовані в аркуатне ядрі гіпоталамуса, а їх волокна досягають мигдалини і околоводопроводного сірої речовини середнього мозку.
2. Короткі проекційні системи: тіла нейронів розташовані нерідко в багатьох областях мозку і мають локальне розподіл відростків (субстанція Р, енкефаліни, холецистокінін, соматостатин).
Багато пептиди присутні в периферичних нервах. Наприклад, субстанція Р, ВІП, енкефаліни, холецистокінін, соматостатин виявлені в блукаючому, чревное і сідничного нерва. Мозкова речовина надниркових залоз містить велику кількість препроенкефаліна А (метенкефаліна).
Показано існування нейропептидів та нейротрансмітерів в одному і тому ж нейроні: серотонін виявлений в нейронах довгастого мозку разом з речовиною Р, допамін разом з холецистокинином - у нейронах середнього мозку, ацетилхолін і VIP - у вегетативних гангліях. Про функціональному значенні цього співіснування дозволяють судити наступні чинники. Під впливом ВІП в фізіологічних концентраціях відбувається виражене збільшення чутливості до ацетилхоліну мускаринових рецепторів в підщелепної залозі котів, а Антисироватка до ВІП частково блокує вазодилатацію, викликану стимуляцією парасимпатичних нервів.
Синтез регуляторних пептидів.
Характерною особливістю синтезу пептидів є їх освіту шляхом фрагментації великої молекули-попередника, тобто в результаті так званого посттрансляційної протеолитического розщеплення - процесингу. Синтез попередника відбувається в рибосомах, що підтверджується наявністю матричної РНК, що кодує пептид, а посттрансляційних ензимні модифікації з виділенням активних пептидів - в апараті Гольджі. Ці пептиди досягають нервових закінчень завдяки аксонального транспорту.
Активні пептиди, що походять з одного попередника, утворюють його сімейство. Описані наступні сімейства пептидів.
1. Сімейство проопиомеланокортина (ПОМК). Тіла нейронів, в яких присутній цей великий білок (286 амінокислотних залишків), локалізуються в аркуатне ядрі гіпоталамуса. У залежності від набору ферментів з ПОМК утворюються: у передній долі гіпофіза - переважно АКТГ, (3-ліпотропін, Р-ендорфін, у проміжній - сх-меланостимулюючого гормон і Р-ендорфін. Таким чином, набір ферментів визначає спеціалізацію продукції клітинами суворо визначених пеп - тідов. Це ферменти катепсин В, трипсин, карбоксипептидаза, амінопептідазу, місця їх атаки - парні залишки амінокислот.
2. Сімейство церулеіна: гастрин, холецистокінін.
3. Сімейство ВІП: секретин, глюкагон.
4. Сімейство аргінін-вазопресину: вазопресин, окситоцин.
Крім того, встановлено, що мет-енкефалінів і лей-енкефалінів мають попередників у вигляді препроенкефаліна А і препроенкефаліна В відповідно. Протеоліз в даному випадку - не інактивація, а трансформація активності.
Механізм дії нейропептидів:
Характерною особливістю регуляторних пептидів є поліфункціональність (за механізмом і характером ефектів) і освіта регуляторних ланцюгів (каскадів). У цілому механізми дії пептидів можна розділити на дві групи: синаптичні і внесінаптіческіе.
1. Синаптичні механізми дії пептидів можуть виражатися в нейромедіаторної або нейромодуляторную функції.
Нейромедіатор (пейротрансміттер) - речовина, що вивільняється з пресинаптичної терміналі і діє на наступну - постсинаптичну мембрану, тобто виконує передатну функцію. Встановлено, що деякі пептиди виконують цю функцію через пептідергіческіе рецептори, що на нейронах (їх тілах або терміналах). Так, гіпоталамічний релізінг-гормон лютеїнізуючого гормону (люліберіна) в синаптичних гангліях жаби виділяється при стимуляції нерва за допомогою кальцій-залежного процесу і викликає пізній повільний збудливий постсинаптичний потенціал.
На відміну від «класичних» нейротрансмітерів (норадреналіну, допаміну, серотоніну, ацетилхоліну), пептиди, що виконують передавальну функцію, характеризуються високою аффінність рецепторів (що може забезпечити більш дистантное дію) і тривалим (десятки секунд) дією у зв'язку з відсутністю ферментних систем інактивації та зворотного депонування.
Нейромодулятора, на відміну від нейротрансмітера, не викликає самостійного фізіологічного ефекту в постсинаптической мембрані, але модифікує реакцію клітини на нейромедіатор. Таким чином, нейромодуляція - не передавальна, а регуляторна функція, яка може здійснюватися як на пост-, так і на пресинаптичних рівні.
Види нейромодуляціі:
1) контроль виділення нейротрансмітера з терминалей;
2) регулювання кругообігу нейротрансмітера;
3) модифікація ефекту «класичного» нейротрансмітера.
2. Внесінаптіческое дію пептидів реалізується декількома шляхами.
А. паракринно дію (паракринно) - здійснюється в зонах міжклітинного контакту. Наприклад, соматостатин, що виділяється А-клітинами островковой тканини підшлункової залози, виконує паракрінной функцію у контролі секреції інсуліну і глюкагону {третього ос-клітинами відповідно, а кальцитонін - у контролі секреції йодовмісних гормонів щитовидної залозою.
Б. нейроендокринне дія - здійснюється через виділення пептиду у кров'яне русло та його вплив на клітину-ефектор. Прикладами можуть служити соматостатин і інші гіпоталамічні фактори, які виділяються в медіальній еміненції з деяких терминалей в портальний кровотік і контролюючі секрецію гіпофізарних гормонів.
В. Ендокринне дію. У даному випадку пептиди виділяються в загальний кровообіг і діють як дистантних регулятори. Цей механізм включає компоненти, обов'язкові для «класичних» ендокринних функцій, - транспортні білки і рецептори клітин-мішеней. Так встановлено, що в якості переносників-стабілізаторів використовуються: нейрофізін - для вазопресину і окситоцину, деякі альбуміни і глобуліни плазми - для холецистокинина і гастрину. Що стосується рецепції, то існування відокремлених рецепторів встановлено для опіоїдних пептидів, вазопресину, ВІЛ. В якості вторинних месенджерів можуть використовуватися циклічні нуклеотиди, продукти гідролізу фосфоінозитидів, кальцій і кальмодулін з наступною активацією протеїнкінази і контролем фосфорилювання білків-регуляторів трансляції і транскрипції. Крім того, описаний механізм інтерналізації, коли регуляторний пептид разом з рецептором проникає в клітину за допомогою механізму, близького до піноцитозу, і відбувається передача сигналу в геном нейрона.
Для регуляторних пептидів характерне утворення складних ланцюгів або каскадів в результаті того, що утворюються з основного пептиду метаболіти теж функціонально активні. Цим пояснюють тривалість ефектів короткоживучих пептидів.
Функції регуляторних пептидів:
1. Біль. Цілий ряд пептидів впливає на формування болю як складного психофізіологічного стану організму, що включає саме болюче відчуття, а також емоційні, вольові, рухові і вегетативні компоненти. При цьому пептиди включені як у ноцицептивную, так і в антіноціцептівную систему. Так, речовина Р, соматостатин, ВІП, холецистокінін і ангіотензин виявлені в первинних сенсорних нейронах, причому речовина Р є нейротрансмітером, виділеним певними класами аферентних нейронів. У той же час, енкефаліни, вазопресин, ангіотензин і родинні опіоїдні пептиди виявлені в спадному супраспинальную шляху, що йде до задніх рогів спинного мозку і справляє гальмівну дію на ноцицептивних шляху (анальгетический ефект).
2. Пам'ять, навчання, поведінку. Отримано дані про те, що фрагменти АКТГ (АКТГ 4-7 і АКТГ 4-10), позбавлені гормональних ефектів, і сс-меланостимулюючого гормон покращують короткочасну пам'ять, а вазопресин залучений до формування довгострокової пам'яті. Введення в мозкові шлуночки антитіл до вазопрессину протягом години після сеансу навчання викликає забування. Крім того, АКТГ 4-10 покращує увагу.
Встановлено вплив ряду пептидів на харчову поведінку. Прикладами можуть служити посилення харчової мотивації під дією опіоїдних пептидів і ослаблення - під дією холецистокініну, кальцитоніну та кортіколіберіна.
Опіоїдні пептиди роблять значний вплив на емоційні реакції, будучи ендогенними ейфорігенамі.
ВІП надає снодійну, гіпотензивну і бронхолітичну дію. Тиреоліберином дає псіхотонізірующій ефект. Люліберіна, крім виконання командного функції (стимуляція гонадотропов передньої долі гіпофіза), регулює статеве і батьківське поводження.
3. Вегетативні функції. Цілий ряд пептидів бере участь у контролі рівня артеріального тиску. Це ренін-ангіотензинова система, всі компоненти якої присутні в мозку, опіоїдні пептиди, ВІП, кальцитонін, атріопептід, що володіють сильним натрійуретичного ефекту.
Описано зміни терморегуляції під дією деяких пептидів. Так, внутріцентральное введення тиреоліберином і Р-ендорфіну викликає гіпертермію, в той час як введення АКТГ і ос-МСГ - гіпотермію.
4. Стрес. Заслуговує великої уваги той факт, що ряд нейропептидів (опіоїдні пептиди, пролактин, пептиди епіфіза) відносять до антистресовий системі, оскільки вони обмежують розвиток стресорних реакцій. Так, в експериментах з різними моделями показано, що опіоїдні пептиди обмежують активацію симпатичного відділу нервової системи та всіх ланок гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи, попереджаючи виснаження цих систем, а також небажані наслідки надлишку глюкокортикоїдів (пригнічення запальної реакції і тимико-лімфатичної системи, поява виразок шлунково-кишкового тракту та ін) - Антігіпоталаміческіе фактори епіфіза гальмують утворення ліберинів і секрецію гормонів передньої долі гіпофіза. Зниження активації гіпоталамуса обмежує гіперсекреція вазопресину, який надає шкідливу дію на міокард.
5. Вплив на імунну систему. Встановлено двосторонні зв'язки між системою регуляторних пептидів і імунною системою. З одного боку, в даний час достатньо вивчена здатність багатьох пептидів модулювати імунні відповіді. Відомі супресія синтезу імуноглобулінів під дією (З-ендорфіну, енкефалінів, АКТГ і кортизолу; пригнічення секреції інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) і розвиток лихоманки під впливом а-меланоцітстімулірующего гормону. Встановлено, що вазоактивний інтестинального пептид (ВІЛ) гальмує всі функції лімфоцитів і їх вихід з лімфовузлів, що розцінюється як нова форма иммуномодуляции. У той же час, цілий ряд пептидів надає стимулюючу дію на імунну систему, викликаючи збільшення синтезу імуноглобулінів і у-інтерферону (| 3-ендорфін, тиреотропний гормон), посилення активності природних клітин -кілерів (Р-ендорфін, енкефаліни), збільшення проліферації лімфоцитів і виділення лімфокінів (субстанція Р, пролактин, гормон росту), підвищення продукції супероксидних аніонів (гормон росту). Описано рецептори лімфоцитів до ряду гормонів.
З іншого боку, іммуномедіатори впливають на обмін і виділення гіпоталамічних нейротрансмітерів і рилізинг-гормонів. Так, регуляторний лейкопептід ІЛ-1 здатний проникати в мозок через ділянки підвищеної проникності гемато-енцефалічний бар'єр і стимулювати секрецію кортикотропін-рилізинг-гормону (у присутності простагландину) з наступною стимуляцією виділення АКТГ і кортизолу, які гальмують утворення ІЛ-1 та імунну відповідь.
Одночасно, через виділення соматостатину, ІЛ-1 пригнічує секрецію ТТГ і гормону росту. Таким чином, іммунопептід виконує роль тригера, який, замикаючи механізм зворотного зв'язку, попереджає надмірність імунної відповіді.
Згідно сучасним уявленням, повний регуляторний коло між нейроендокринними та імунними механізмами включає також пептиди, загальні для обох систем. Зокрема, показана здатність гіпоталамічних нейронів секретувати ІЛ-1. Виділено відповідальний за його продукцію ген, експресія якого індукується бактеріальними антигенами і кортикотропіном. Описано нейрональні шляху в медіобазальние гіпоталамус людини і щура, що містять ІЛ-1 та ІЛ-6, а також гіпофізарним клітини, що виділяють ці пептиди.
Таким чином, іммуномедіатори можуть регулювати функції передньої долі гіпофіза через:
1) ендокринний механізм (циркулюючі в крові лімфокіни активованих лімфоцитів);
2) нейроендокринні ефекти, реалізовані інтерлейкіну гіпоталамуса через тубероінфундібулярную портальну систему;
3) паракрінний контроль у самому гіпофізі.
З іншого боку, результати імунохімічних і молекулярних досліджень показали, що імунокомпетентні клітини секретують багато пептиди і гормони, пов'язані з ендокринною і нейрональної активністю: лімфоцити і макрофаги синтезують АКТГ; лімфоцити - гормон росту, пролактин, ТТГ, енкефаліни; мононуклеарні лімфоцити і огрядні клітини - ВІП, соматостатин; клітини тимуса - аргінін, вазопресин, окситоцин, нейрофізін. При цьому секретуються лімфоцитами гіпофізарним гормони регулюються тими ж факторами, що і гіпофіз. Наприклад, секреція АКТГ лімфоцитами пригнічується глюкокортикоїдами і стимулюється кортикотропін-рилізинг-гормоном. Запропоновано концепцію, згідно з якою виділення лімфоцитами перерахованих гормонів забезпечує аутокрінную і паракринного регуляцію локальної імунної реакції.
Таким чином, функції трьох головних регуляторних систем - нервової, ендокринної та імунної - інтегровані в складні регуляторні кола, які функціонують за принципом зворотного зв'язку. При цьому периферичні лімфоцити, якщо слідувати концепції Д. Блелоком (Blalock, 1989), забезпечують чутливий механізм, за допомогою якого розпізнаються некогнітівних стимули (чужорідні речовини) і мобілізуються нейроендокринні адаптивні відповіді.
Участь регуляторних пептидів у розвитку патології.
Оскільки пептидні гормони складають поліфункціональну систему, що бере участь в регуляції багатьох функцій в організмі, цілком ймовірно їх залучення в патогенез різних захворювань. Так, встановлено порушення концентрацій пептидів мозку при дегенеративних неврологічних захворюваннях невідомої етіології: хворобах Альцгеймера (зниження концентрації соматостатину в корі головного мозку) і Гантінгтона (зниження концентрації холецистокініну, речовини Р і енкефалінів, підвищення вмісту соматостатину в базальних гангліях, а також зменшення кількості рецепторів, зв'язують холецистокінін в цих структурах і в корі великих півкуль). Чи є ці зміни первинними або з'являються як наслідок розвитку захворювань, належить з'ясувати.
Відкриття опіоїдних пептидів і розподілу їх рецепторів у різних мозкових структурах, зокрема в лімбічної системи, привернуло увагу до оцінки їх значення у патогенезі психічних розладів. Запропоновано гіпотезу існування опіоїдної недостатності у хворих на шизофренію, зокрема неможливість утворення у-ендорфіну, що володіє нейролептическим дією. Встановлено збільшення концентрації атріопептіда при застійних явищах у системі кровообігу, що, можливо, є механізмом компенсації порушень обміну натрію (його затримки).
Вивчення олігопептідних гормонів як регуляторної системи призвело до виділення особливої групи захворювань, обумовлених її патологією, - апудопатій.
Апудопатіі - захворювання, пов'язані з порушенням структури і функції апудоцітов і виражаються в певних клінічних синдромах. Розрізняють первинні апудопатіі, зумовлені патологією самих апудоцітов, і вторинні, що виникають як реакція апудоцітов на порушення гомеостазу організму, викликане захворюванням, патогенез якого первинно не пов'язаний з патологією APUD-системи (при інфекційних захворюваннях, пухлинному рості, хворобах нервової системи і т.д. ).
Первинні апудопатіі можуть виявлятися в гіперфункції, гіпофункції, дисфункції, в освіті апудом - пухлин з клітин APUD-системи. Прикладами є наступні апудоми.
Гастриноми - апудомах з клітин, що продукують гастрин, який, як відомо, стимулює виділення великої кількості шлункового соку з високою кислотністю і перетравлює силою. Тому клінічно гастриноми проявляється розвитком ульцерогенної синдрому Золлінгера Еллісона.
Кортікотропінома - апудомах, що розвивається з апудобластов шлунково-кишкового тракту і виявляється ектопічної гіперпродукцією АКТГ і розвитком синдрому Іценко-Кушинга.
ВІПоми - пухлина з клітин, які секретують вазоактивний інтестинального пептид. Локалізується в дванадцятипалої кишці чи підшлунковій залозі. Проявляється розвитком водної діареї і зневодненням, а також розладом обміну електролітів.
Соматостатінома - пухлина з клітин кишечника або островковой тканини підшлункової залози, які продукують соматостатин. Соматостатінома зазвичай розвивається як пухлина Д-клітин підшлункової залози, які секретують соматостатин. Характеризується клінічним синдромом, що включає цукровий діабет, жовчно-кам'яну хворобу, гіпохлоргідрія, стеаторею і анемію. Діагностується з підвищення концентрації соматостатину в плазмі крові.
Застосування регуляторних пептидів у медицині
На основі регуляторних пептидів створені деякі лікарські препарати. Так, олігопептиди (короткі пептиди) N-термінального фрагмента АКТГ і МСГ використовуються для корекції уваги і запам'ятовування, вазопресин - для поліпшення пам'яті при травматичній та інших амнезія. Широке застосування в лікувальній практиці має вітчизняний препарат даларгін (аналог лейенкефаліна). Розпочато комерційний випуск сурфагона (аналог люліберіна), призначеного для корекції порушень репродуктивної системи.