Зміст
1. Введення
2. Генетика
3. Патогенез
3.1 бронхолегеневої системи
3.2 Інфекція
3.3 Підшлункова залоза
3.4 Тонка кишка
3.5 Печінка
3.6 Шкірні покриви
3.7 Репродуктивна система
4. Клінічні прояви. Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
4.1 При народженні
4.2 На першому році життя
4.3 У дошкільному віці
4.4 У шкільному віці
4.5 У підлітковому і зрілому віці
5. Діагностика
5.1 потова проба
5.2 Генетичне тестування
5.3 Неонатальна діагностика
5.4 Тести на недостатність функції підшлункової залози
5.5 Дослідження функції зовнішнього дихання
5.6 Пренатальна діагностика
6. Терапія
6.1 Терапія бронхолегеневих проявів
6.1.1 Кінезітерапія
6.1.2 Фізичні вправи
6.1.3 Муколітичні терапія
6.1.4 Інгаляційна терапія
6.1.5 Антибіотикотерапія
6.2 Терапія недостатності підшлункової залози
6.3 Дієтотерапія
1. Введення
Муковісцидоз (Cystic Fibrosis) - часте моногенне захворювання, обумовлене мутацією гена МВТР (муковісцідозного трансмембранного регулятора), що характеризується ураженням екзокринних залоз життєво важливих органів і систем і має зазвичай важкий перебіг і прогноз. Після виділення муковісцидозу (МВ) в окрему нозологічну категорію його відносили до розряду "фатальних" або "летальних" захворювань, оскільки середня тривалість життя не перевищувала 5 років. У наші дні, завдяки розширенню знань про МВ та розробці ефективних методів терапії, захворювання діагностується набагато раніше, а середня тривалість життя хворих в розвинених країнах збільшилася. Велику роль у поліпшенні допомоги хворим МВ внесли як організація в нашій країні спеціалізованих Російського і регіональних центрів з діагностики (в тому числі пренатальної), лікування та реабілітації хворих на муковісцидоз, так і діючі Накази МЗ РФ по ряду пільг для інвалідів дитинства, хворих на МВ.
2. Генетика
Муковісцидоз успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Так як обидва батьки гетерозиготності по аномальному гену МВТР і, отже, є лише його носіями, вірогідність народження дитини з МВ дорівнює 25% (рис.1). При кожній наступній вагітності цей показник ризику залишається незмінним: "ризик не має пам'яті".
Рис. 1. Особливості успадкування муковісцидозу
Клінічні прояви МВ розвиваються тільки у гомозигот по аномальному гену МВТР, у його носіїв звичайно не виявляється ніяких симптомів захворювання.
Ген МВТР був ізольований у 1989р. Він містить 27 екзонів, охоплює 250000 пар нуклеотидів і розташований в середині довгого плеча 7 хромосоми. На сьогоднішній день виділено більше 1000 мутацій гена, відповідальних за розвиток симптомів МВ. Проведені в 1999-2000 р. мультицентрове дослідження за участю вітчизняних учених (Н. І. Капранов, Є. К. Гінтер, В. С. Баранов) охопили 17 країн Центральної та Східної Європи, включаючи Росію. У результаті цих досліджень запропоновано список з 33 частих мутацій, характерних для цих країн. Серед них найбільш поширені в Росії: F508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2 %), W1282Х (1,8%), G542Х (2%), 3849 +10 kbC-> T (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогрес у вивченні генетики МВ важливий не тільки в перспективі генної терапії, але й можливості первинної його профілактики (попередження народження хворого МВ). Ефективна допологова ДНК-діагностика МВ здійснюється в Москві, Санкт-Петербурзі. Крім того ДНК-обстеження допомагає у диференційній діагностиці складних форм МВ. Наукові дослідження мають на меті вивчення кореляції генотип / фенотип. У ряді робіт було показано, що найбільш важка і рання маніфестація спостерігається у хворих гомозигот по F508 (частота якої в середньому по Росії становить 53%, а в Москві - 41%). Хворі гомозиготи по відсутності F508 - відрізняються найбільшим клінічним поліморфізмом, тобто поряд з важкими формами, ранньої маніфестацією і раннім несприятливим результатом, спостерігаються відносно сприятливі форми хвороби, діагностуються в старшому дитячому та підлітковому віці. Мутації гена МВТР в гомозиготному стані призводять до порушення синтезу білка, що формує хлорний канал в мембранах епітеліальних клітин, через який відбувається пасивний транспорт іонів хлору. Цей білок називають муковісцідозним трансмембранним регулятором (МВТ). Мутації гена МВТР слід поділяти на класи в залежності від типу і тяжкості первинного пошкоджуючого ефекту. Найбільш частою в Росії є мутація F508, другою за частотою - CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутацій (N1303K, G542Х, W1282X, 3849 +10 kbC-> T, 2143 delT, 2184insA) більше 1%. Виявлення 17 досліджених мутацій становить близько 75% всіх МВ алелів хворих МВ Росії.
3. Патогенез
Термін "муковісцидоз" введена у зв'язку з тим, що секрет екзокринних залоз стає особливо в'язким, що пояснює більшість патологічних процесів, що лежать в основі патогенезу захворювання.
3.1 бронхолегеневої системи
Залози слизової, що вистилає респіраторні шляхи, виробляють велику кількість в'язкого секрету, який, накопичуючись в просвіті бронхів, призводить до повної обтурації дрібних бронхіол. У результаті інфікування нерухомою і в'язкого слизу патогенною мікрофлорою розвивається гнійне запалення. Відповідно слизовий секрет заміщається гнійним. Внаслідок порушення природного пасажу мокротиння, який здійснюється рухами війчастого епітелію ("циліарного ескалатора"), наростає обструкція, що веде до інтенсифікації інфекційного процесу і формування порочного кола: обструкція-інфекція-запалення.
У стінках бронхів виявляються ознаки запалення різного ступеня тяжкості. Клітинні структури, що забезпечують міцність бронхіальної стінки, руйнуються, що призводить до формування бронхіолоектазов і бронхоектазів. Оскільки процес повної облітерації дрібних бронхів відбувається досить швидко, затримка повітря в респіраторних шляхах відбувається вже на ранніх стадіях захворювання. Прогресуюча обструкція бронхів і затримка повітря може супроводжуватися утворенням ателектазів і емфіземи.
У міру наростання тяжкості захворювання виявляються поширені бронхоектатичних зміни і ознаки руйнування паренхіми легень, наростає гіпоксемія, розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Відповідно, тривалість життя хворого на муковісцидоз визначається в першу чергу станом бронхолегеневої системи.
3.2 Інфекція
В умовах мукостаз і бронхіальної обструкції у дітей з МВ вже протягом першого року життя або пізніше, часто на тлі вірусної інфекції, яка знижує ефективність локальних механізмів протимікробної захисту, в нижні відділи респіраторного тракту проникає велика кількість різних патогенних мікроорганізмів.
Найбільш поширеними є паличка Інфлуенца (Haemophilius influenzae), золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) і синьогнійна паличка (Pseudomonas aeruginosa). Як правило, в першу чергу респіраторні шляхи інфікуються St. aureus, а потім часто приєднується P. aeruginosa. Якщо збудник (P. aeruginosa або St. Aureus та ін) регулярно більше 6 місяців висівається з бронхіального секрету, застосовується термін хронічної синьогнійної або стафілококової інфекції. Розвиток хронічної синьогнійної інфекції нижніх дихальних шляхів зазвичай супроводжується наростанням респіраторної симптоматики і прогресивним погіршенням функції легень. При цьому P.aeruginosa може трансформуватися в мукоїдне (слизові) форми. Мукоїдне форми P. aeruginosa оточені слизової капсулою (алгінат), що захищає їх від дії антибіотиків, антитіл та інших факторів імунного захисту. При хронічній синьогнійної інфекції санація бронхіального дерева від P. aeruginosa практично неможлива. Останнім часом зросла роль Burkholderia cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia. Інфекція, зумовлена Burkholderia cepacia, викликає більшу заклопотаність із-за її мультирезистентності до антибіотиків і трансмісивність деяких її штамів.
3.3 Підшлункова залоза
Згущення секрету підшлункової залози плода часто призводить до обструкції її проток ще до народження дитини. У результаті, панкреатичні ферменти, які продовжують вироблятися в ацинусах в звичайному кількості, не досягають дванадцятипалої кишки. Накопичення активних ферментів призводить до аутолізісу тканини підшлункової залози. На більш віддалених стадіях цього процесу, часто вже на першому місяці життя, тіло підшлункової залози являє собою скупчення кіст і фіброзної тканини - звідси інша назва захворювання: "кістофіброз". Неминучим наслідком руйнування підшлункової залози стає порушення перетравлення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, перш за все жирів і білків. При відсутності відповідного лікування ці процеси призводять до затримки фізичного розвитку дитини. Деякі мутації гена МВ (IY і Y класу) пов'язані з повільним розвитком описаного вище хронічного панкреатиту та наявністю порівняно збереженій функції підшлункової залози протягом багатьох років.
3.4 Тонка кишка
Приблизно у 20% новонароджених, які страждають МВ, порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці супроводжуються розвитком мекониального ілеусу, що розвивається в результаті закупорки дистальних відділів тонкої кишки густим і в'язким меконієм. При цьому в ряді випадків розвивається атрезія тонкої кишки. Стінка надмірно розширеної кишки може розриватися ще до народження дитини, що призводить до меконіальної перитоніту. За рідкісним винятком наявність мекониального ілеусу свідчить про муковісцидозі.
"Синдром дистальної интестинальной обструкції" (СДІО) або "еквівалент мекониального ілеусу" - термін, використовуваний для позначення гострій, підгострій або хронічної обструкції дистальних відділів тонкої і проксимальних відділів товстої кишок клейким секретом слизової і каловими масами. СДІО є клінічною ознакою муковісцидозу у дітей та дорослих. Іншою причиною интестинальной обструкції у дітей, хворих на муковісцидоз, може служити інвагінація тонкої кишки.
3.5 Печінка
У рідкісних випадках як клінічного ознаки муковісцидозу виступає тривала неонатальна жовтяниця, пов'язана з "синдромом згущення жовчі". Фіброз печінки, що розвивається в тій чи іншій мірі майже у всіх хворих МВ, в 5-10% спостережень прогресує до важкого захворювання печінки з біліарним цирозом і портальною гіпертензією.
3.6 Шкірні покриви
Секрет потових залоз у хворих на муковісцидоз характеризується підвищеними концентраціями натрію і хлору: вміст солі перевищує нормальний показник приблизно в 5 разів. Така аномалія функції потових залоз виявляється вже при народженні і зберігається протягом всього життя пацієнта. Вимірювання концентрації солі лежить в основі потовій проби-основного лабораторного тесту для діагностики МВ. В умовах жаркого клімату надмірна втрата солі через шкірні покриви призводить до електролітним розладів, метаболічного алкалозу і схильності теплового удару.
3.7 Репродуктивна система
Майже у всіх хворих на муковісцидоз чоловічої статі (97%) розвивається азооспермія, пов'язана з уродженою відсутністю, атрофією або обструкцією сім'яного канатика.
Відповідно більшість чоловіків, хворих на муковісцидоз, не здатна мати потомство. Зазначені аномалії зустрічаються і у частини осіб чоловічої статі з числа носіїв гена муковісцидозу.
У пацієнтів жіночої статі МВ супроводжується зниженням фертильності: підвищена в'язкість відокремлюваного цервікального каналу матки ускладнює міграцію сперматозоїдів. Однак багато жінок, які страждають МВ, зберігають дітородну функцію.
4. Клінічні прояви. Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
У більшості пацієнтів перші симптоми МВ виявляються вже на першому році життя, хоча відомі випадки більш пізнього, аж до зрілого віку, розвитку захворювання. Симптоматика МВ в значній мірі залежить від типу мутації (або мутацій). Найбільш поширеною є мутація F508, яка в більшості випадків пов'язана з появою перших клінічних ознак МВ у ранньому віці і розвитком панкреатичної недостатності.
Муковісцидоз відноситься до поліорганних захворювань: у міру збільшення середньої тривалості життя хворих на МВ все частіше реєструються такі пізні прояви та ускладнення, як цукровий діабет і тяжка печінкова патологія, які раніше з-за невеликої тривалості життя хворих вважалися нетиповими для МВ.
В одних пацієнтів, незважаючи на своєчасну діагностику і адекватну терапію, ураження бронхолегеневої системи швидко прогресує, інші виявляють більш сприятливу динаміку і доживають до дорослого віку. Проте точна прогностична оцінка результату МВ неможлива навіть у тих випадках, коли точно встановлено тип мутації. Мабуть, вирішальна роль у відносно прогнозу захворювання належить іншим генетичним та медико-соціальних факторів. До числа останніх можна віднести якість проведеної терапії, харчування, спосіб життя, дотримання встановленого режиму лікування і фактор випадку - вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції.
Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
4.1 При народженні
У неонатальному періоді МВ проявляється ознаками интестинальной обструкції (меконіальний ілеус) і, в ряді випадків, перитонітом, пов'язаним з перфорацією кишкової стінки.
На рентгенограмі визначаються характерні бульбашки і здуття петель кишки при відсутності рівня рідини, а контрастна клізма виявляє мікроколонії. До 70-80% дітей з меконіальний ілеусом хворі МВ.
Кожному новонародженому з меконіальний ілеусом необхідно проводити потових пробу і інші діагностичні заходи для виключення муковісцидозу.
Тривала жовтяниця в неонатальному періоді, виявляються у 50% хворих з меконіальний ілеусом, також може бути першою клінічною ознакою муковісцидозу.
4.2 На першому році життя
У типових випадках у грудної дитини, хворого на муковісцидоз, відзначається стійкий сухий кашель, рясний, смердючий, жирний стілець, затримка фізичного розвитку, а в деяких випадках переважають симптоми з боку респіраторної системи або шлунково-кишкового тракту.
Класичний хворий на муковісцидоз - дитина з відставанням у фізичному розвитку, з частим, рясним, смердючим, маслянистим стільцем, що містить неперетравлені залишки їжі. Калові маси з працею змиваються з горщика, пелюшок, можуть бути видимі домішки жиру. Відзначається затримка в зростанні зі зниженням кількості підшкірної жирової клітковини і м'язової маси при нормальному або навіть підвищеному апетиті.
Однак така типова клінічна картина з вираженими ознаками мальабсорбції і стеатореї відзначається не у всіх пацієнтів: у деяких випадках єдиним симптомом захворювання може бути відставання у фізичному розвитку. Недостатність функції підшлункової залози у хворих на МВ може розвиватися в будь-якому віці, але в більшості випадків (90%) вона формується вже на першому році життя і неухильно прогресує, а типові прояви мальабсорбції можуть виявлятися набагато пізніше. Для пацієнтів, які не отримують відповідного лікування, характерний вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і К.
У дітей, хворих на МВ, часто відмічається кашель, спочатку сухий і рідкісний, а в подальшому прогресуючий до хронічного, різкого, частого і мало продуктивного; напади кашлю можуть провокувати блювоту. У деяких випадках кашель при МВ нагадує кашель хворих на кашлюк. Поява кашлю може ініціюватися інфекцією верхніх дихальних шляхів.
При ретельному обстеженні у дітей, хворих на МВ, виявляється прискорене дихання, збільшення переднезаднего розміру грудної клітки і слабо виражене, але стійке втягнення нижніх міжреберних м'язів. В анамнезі ряду хворих є дані про різні симптоми з боку бронхолегеневої системи, що нагадують прояви рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів, але тривають довше, ніж у дітей, які не страждають МВ, і поступово набувають хронічного перебігу. Аускультативні патологічні ознаки можуть взагалі не виявлятися, або бути присутнім у вигляді сухих і вологих дрібно-і крупнопузирчатих хрипів. На рентгенограмі органів грудної порожнини - ущільнення стінок бронхів, різного ступеня ущільнення і гіперінфляція легеневої тканини. Можуть розвиватися ателектази в сегментах і частках легень, причому поразка правої верхньої частки відноситься до діагностичних ознаками муковісцидозу. У більшості дітей грудного віку, хворих на МВ, респіраторні симптоми поєднуються з відставанням у фізичному розвитку та порушеннями стільця. При цьому один з трьох перерахованих синдромів може виступати в якості ведучого. Крім того, батьки хворої дитини можуть помітити або повідомити тільки про один або два з цих проявів.
1. Введення
2. Генетика
3. Патогенез
3.1 бронхолегеневої системи
3.2 Інфекція
3.3 Підшлункова залоза
3.4 Тонка кишка
3.5 Печінка
3.6 Шкірні покриви
3.7 Репродуктивна система
4. Клінічні прояви. Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
4.1 При народженні
4.2 На першому році життя
4.3 У дошкільному віці
4.4 У шкільному віці
4.5 У підлітковому і зрілому віці
5. Діагностика
5.1 потова проба
5.2 Генетичне тестування
5.3 Неонатальна діагностика
5.4 Тести на недостатність функції підшлункової залози
5.5 Дослідження функції зовнішнього дихання
5.6 Пренатальна діагностика
6. Терапія
6.1 Терапія бронхолегеневих проявів
6.1.1 Кінезітерапія
6.1.2 Фізичні вправи
6.1.3 Муколітичні терапія
6.1.4 Інгаляційна терапія
6.1.5 Антибіотикотерапія
6.2 Терапія недостатності підшлункової залози
6.3 Дієтотерапія
1. Введення
Муковісцидоз (Cystic Fibrosis) - часте моногенне захворювання, обумовлене мутацією гена МВТР (муковісцідозного трансмембранного регулятора), що характеризується ураженням екзокринних залоз життєво важливих органів і систем і має зазвичай важкий перебіг і прогноз. Після виділення муковісцидозу (МВ) в окрему нозологічну категорію його відносили до розряду "фатальних" або "летальних" захворювань, оскільки середня тривалість життя не перевищувала 5 років. У наші дні, завдяки розширенню знань про МВ та розробці ефективних методів терапії, захворювання діагностується набагато раніше, а середня тривалість життя хворих в розвинених країнах збільшилася. Велику роль у поліпшенні допомоги хворим МВ внесли як організація в нашій країні спеціалізованих Російського і регіональних центрів з діагностики (в тому числі пренатальної), лікування та реабілітації хворих на муковісцидоз, так і діючі Накази МЗ РФ по ряду пільг для інвалідів дитинства, хворих на МВ.
2. Генетика
Муковісцидоз успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Так як обидва батьки гетерозиготності по аномальному гену МВТР і, отже, є лише його носіями, вірогідність народження дитини з МВ дорівнює 25% (рис.1). При кожній наступній вагітності цей показник ризику залишається незмінним: "ризик не має пам'яті".
Рис. 1. Особливості успадкування муковісцидозу
Клінічні прояви МВ розвиваються тільки у гомозигот по аномальному гену МВТР, у його носіїв звичайно не виявляється ніяких симптомів захворювання.
Ген МВТР був ізольований у 1989р. Він містить 27 екзонів, охоплює 250000 пар нуклеотидів і розташований в середині довгого плеча 7 хромосоми. На сьогоднішній день виділено більше 1000 мутацій гена, відповідальних за розвиток симптомів МВ. Проведені в 1999-2000 р. мультицентрове дослідження за участю вітчизняних учених (Н. І. Капранов, Є. К. Гінтер, В. С. Баранов) охопили 17 країн Центральної та Східної Європи, включаючи Росію. У результаті цих досліджень запропоновано список з 33 частих мутацій, характерних для цих країн. Серед них найбільш поширені в Росії: F508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2 %), W1282Х (1,8%), G542Х (2%), 3849 +10 kbC-> T (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогрес у вивченні генетики МВ важливий не тільки в перспективі генної терапії, але й можливості первинної його профілактики (попередження народження хворого МВ). Ефективна допологова ДНК-діагностика МВ здійснюється в Москві, Санкт-Петербурзі. Крім того ДНК-обстеження допомагає у диференційній діагностиці складних форм МВ. Наукові дослідження мають на меті вивчення кореляції генотип / фенотип. У ряді робіт було показано, що найбільш важка і рання маніфестація спостерігається у хворих гомозигот по F508 (частота якої в середньому по Росії становить 53%, а в Москві - 41%). Хворі гомозиготи по відсутності F508 - відрізняються найбільшим клінічним поліморфізмом, тобто поряд з важкими формами, ранньої маніфестацією і раннім несприятливим результатом, спостерігаються відносно сприятливі форми хвороби, діагностуються в старшому дитячому та підлітковому віці. Мутації гена МВТР в гомозиготному стані призводять до порушення синтезу білка, що формує хлорний канал в мембранах епітеліальних клітин, через який відбувається пасивний транспорт іонів хлору. Цей білок називають муковісцідозним трансмембранним регулятором (МВТ). Мутації гена МВТР слід поділяти на класи в залежності від типу і тяжкості первинного пошкоджуючого ефекту. Найбільш частою в Росії є мутація F508, другою за частотою - CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутацій (N1303K, G542Х, W1282X, 3849 +10 kbC-> T, 2143 delT, 2184insA) більше 1%. Виявлення 17 досліджених мутацій становить близько 75% всіх МВ алелів хворих МВ Росії.
3. Патогенез
Термін "муковісцидоз" введена у зв'язку з тим, що секрет екзокринних залоз стає особливо в'язким, що пояснює більшість патологічних процесів, що лежать в основі патогенезу захворювання.
3.1 бронхолегеневої системи
Залози слизової, що вистилає респіраторні шляхи, виробляють велику кількість в'язкого секрету, який, накопичуючись в просвіті бронхів, призводить до повної обтурації дрібних бронхіол. У результаті інфікування нерухомою і в'язкого слизу патогенною мікрофлорою розвивається гнійне запалення. Відповідно слизовий секрет заміщається гнійним. Внаслідок порушення природного пасажу мокротиння, який здійснюється рухами війчастого епітелію ("циліарного ескалатора"), наростає обструкція, що веде до інтенсифікації інфекційного процесу і формування порочного кола: обструкція-інфекція-запалення.
У стінках бронхів виявляються ознаки запалення різного ступеня тяжкості. Клітинні структури, що забезпечують міцність бронхіальної стінки, руйнуються, що призводить до формування бронхіолоектазов і бронхоектазів. Оскільки процес повної облітерації дрібних бронхів відбувається досить швидко, затримка повітря в респіраторних шляхах відбувається вже на ранніх стадіях захворювання. Прогресуюча обструкція бронхів і затримка повітря може супроводжуватися утворенням ателектазів і емфіземи.
У міру наростання тяжкості захворювання виявляються поширені бронхоектатичних зміни і ознаки руйнування паренхіми легень, наростає гіпоксемія, розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Відповідно, тривалість життя хворого на муковісцидоз визначається в першу чергу станом бронхолегеневої системи.
3.2 Інфекція
В умовах мукостаз і бронхіальної обструкції у дітей з МВ вже протягом першого року життя або пізніше, часто на тлі вірусної інфекції, яка знижує ефективність локальних механізмів протимікробної захисту, в нижні відділи респіраторного тракту проникає велика кількість різних патогенних мікроорганізмів.
Найбільш поширеними є паличка Інфлуенца (Haemophilius influenzae), золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) і синьогнійна паличка (Pseudomonas aeruginosa). Як правило, в першу чергу респіраторні шляхи інфікуються St. aureus, а потім часто приєднується P. aeruginosa. Якщо збудник (P. aeruginosa або St. Aureus та ін) регулярно більше 6 місяців висівається з бронхіального секрету, застосовується термін хронічної синьогнійної або стафілококової інфекції. Розвиток хронічної синьогнійної інфекції нижніх дихальних шляхів зазвичай супроводжується наростанням респіраторної симптоматики і прогресивним погіршенням функції легень. При цьому P.aeruginosa може трансформуватися в мукоїдне (слизові) форми. Мукоїдне форми P. aeruginosa оточені слизової капсулою (алгінат), що захищає їх від дії антибіотиків, антитіл та інших факторів імунного захисту. При хронічній синьогнійної інфекції санація бронхіального дерева від P. aeruginosa практично неможлива. Останнім часом зросла роль Burkholderia cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia. Інфекція, зумовлена Burkholderia cepacia, викликає більшу заклопотаність із-за її мультирезистентності до антибіотиків і трансмісивність деяких її штамів.
3.3 Підшлункова залоза
Згущення секрету підшлункової залози плода часто призводить до обструкції її проток ще до народження дитини. У результаті, панкреатичні ферменти, які продовжують вироблятися в ацинусах в звичайному кількості, не досягають дванадцятипалої кишки. Накопичення активних ферментів призводить до аутолізісу тканини підшлункової залози. На більш віддалених стадіях цього процесу, часто вже на першому місяці життя, тіло підшлункової залози являє собою скупчення кіст і фіброзної тканини - звідси інша назва захворювання: "кістофіброз". Неминучим наслідком руйнування підшлункової залози стає порушення перетравлення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, перш за все жирів і білків. При відсутності відповідного лікування ці процеси призводять до затримки фізичного розвитку дитини. Деякі мутації гена МВ (IY і Y класу) пов'язані з повільним розвитком описаного вище хронічного панкреатиту та наявністю порівняно збереженій функції підшлункової залози протягом багатьох років.
3.4 Тонка кишка
Приблизно у 20% новонароджених, які страждають МВ, порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці супроводжуються розвитком мекониального ілеусу, що розвивається в результаті закупорки дистальних відділів тонкої кишки густим і в'язким меконієм. При цьому в ряді випадків розвивається атрезія тонкої кишки. Стінка надмірно розширеної кишки може розриватися ще до народження дитини, що призводить до меконіальної перитоніту. За рідкісним винятком наявність мекониального ілеусу свідчить про муковісцидозі.
"Синдром дистальної интестинальной обструкції" (СДІО) або "еквівалент мекониального ілеусу" - термін, використовуваний для позначення гострій, підгострій або хронічної обструкції дистальних відділів тонкої і проксимальних відділів товстої кишок клейким секретом слизової і каловими масами. СДІО є клінічною ознакою муковісцидозу у дітей та дорослих. Іншою причиною интестинальной обструкції у дітей, хворих на муковісцидоз, може служити інвагінація тонкої кишки.
3.5 Печінка
У рідкісних випадках як клінічного ознаки муковісцидозу виступає тривала неонатальна жовтяниця, пов'язана з "синдромом згущення жовчі". Фіброз печінки, що розвивається в тій чи іншій мірі майже у всіх хворих МВ, в 5-10% спостережень прогресує до важкого захворювання печінки з біліарним цирозом і портальною гіпертензією.
3.6 Шкірні покриви
Секрет потових залоз у хворих на муковісцидоз характеризується підвищеними концентраціями натрію і хлору: вміст солі перевищує нормальний показник приблизно в 5 разів. Така аномалія функції потових залоз виявляється вже при народженні і зберігається протягом всього життя пацієнта. Вимірювання концентрації солі лежить в основі потовій проби-основного лабораторного тесту для діагностики МВ. В умовах жаркого клімату надмірна втрата солі через шкірні покриви призводить до електролітним розладів, метаболічного алкалозу і схильності теплового удару.
3.7 Репродуктивна система
Майже у всіх хворих на муковісцидоз чоловічої статі (97%) розвивається азооспермія, пов'язана з уродженою відсутністю, атрофією або обструкцією сім'яного канатика.
Відповідно більшість чоловіків, хворих на муковісцидоз, не здатна мати потомство. Зазначені аномалії зустрічаються і у частини осіб чоловічої статі з числа носіїв гена муковісцидозу.
У пацієнтів жіночої статі МВ супроводжується зниженням фертильності: підвищена в'язкість відокремлюваного цервікального каналу матки ускладнює міграцію сперматозоїдів. Однак багато жінок, які страждають МВ, зберігають дітородну функцію.
4. Клінічні прояви. Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
У більшості пацієнтів перші симптоми МВ виявляються вже на першому році життя, хоча відомі випадки більш пізнього, аж до зрілого віку, розвитку захворювання. Симптоматика МВ в значній мірі залежить від типу мутації (або мутацій). Найбільш поширеною є мутація F508, яка в більшості випадків пов'язана з появою перших клінічних ознак МВ у ранньому віці і розвитком панкреатичної недостатності.
Муковісцидоз відноситься до поліорганних захворювань: у міру збільшення середньої тривалості життя хворих на МВ все частіше реєструються такі пізні прояви та ускладнення, як цукровий діабет і тяжка печінкова патологія, які раніше з-за невеликої тривалості життя хворих вважалися нетиповими для МВ.
В одних пацієнтів, незважаючи на своєчасну діагностику і адекватну терапію, ураження бронхолегеневої системи швидко прогресує, інші виявляють більш сприятливу динаміку і доживають до дорослого віку. Проте точна прогностична оцінка результату МВ неможлива навіть у тих випадках, коли точно встановлено тип мутації. Мабуть, вирішальна роль у відносно прогнозу захворювання належить іншим генетичним та медико-соціальних факторів. До числа останніх можна віднести якість проведеної терапії, харчування, спосіб життя, дотримання встановленого режиму лікування і фактор випадку - вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції.
Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу
4.1 При народженні
У неонатальному періоді МВ проявляється ознаками интестинальной обструкції (меконіальний ілеус) і, в ряді випадків, перитонітом, пов'язаним з перфорацією кишкової стінки.
На рентгенограмі визначаються характерні бульбашки і здуття петель кишки при відсутності рівня рідини, а контрастна клізма виявляє мікроколонії. До 70-80% дітей з меконіальний ілеусом хворі МВ.
Кожному новонародженому з меконіальний ілеусом необхідно проводити потових пробу і інші діагностичні заходи для виключення муковісцидозу.
Тривала жовтяниця в неонатальному періоді, виявляються у 50% хворих з меконіальний ілеусом, також може бути першою клінічною ознакою муковісцидозу.
4.2 На першому році життя
У типових випадках у грудної дитини, хворого на муковісцидоз, відзначається стійкий сухий кашель, рясний, смердючий, жирний стілець, затримка фізичного розвитку, а в деяких випадках переважають симптоми з боку респіраторної системи або шлунково-кишкового тракту.
Класичний хворий на муковісцидоз - дитина з відставанням у фізичному розвитку, з частим, рясним, смердючим, маслянистим стільцем, що містить неперетравлені залишки їжі. Калові маси з працею змиваються з горщика, пелюшок, можуть бути видимі домішки жиру. Відзначається затримка в зростанні зі зниженням кількості підшкірної жирової клітковини і м'язової маси при нормальному або навіть підвищеному апетиті.
Однак така типова клінічна картина з вираженими ознаками мальабсорбції і стеатореї відзначається не у всіх пацієнтів: у деяких випадках єдиним симптомом захворювання може бути відставання у фізичному розвитку. Недостатність функції підшлункової залози у хворих на МВ може розвиватися в будь-якому віці, але в більшості випадків (90%) вона формується вже на першому році життя і неухильно прогресує, а типові прояви мальабсорбції можуть виявлятися набагато пізніше. Для пацієнтів, які не отримують відповідного лікування, характерний вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і К.
У дітей, хворих на МВ, часто відмічається кашель, спочатку сухий і рідкісний, а в подальшому прогресуючий до хронічного, різкого, частого і мало продуктивного; напади кашлю можуть провокувати блювоту. У деяких випадках кашель при МВ нагадує кашель хворих на кашлюк. Поява кашлю може ініціюватися інфекцією верхніх дихальних шляхів.
При ретельному обстеженні у дітей, хворих на МВ, виявляється прискорене дихання, збільшення переднезаднего розміру грудної клітки і слабо виражене, але стійке втягнення нижніх міжреберних м'язів. В анамнезі ряду хворих є дані про різні симптоми з боку бронхолегеневої системи, що нагадують прояви рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів, але тривають довше, ніж у дітей, які не страждають МВ, і поступово набувають хронічного перебігу. Аускультативні патологічні ознаки можуть взагалі не виявлятися, або бути присутнім у вигляді сухих і вологих дрібно-і крупнопузирчатих хрипів. На рентгенограмі органів грудної порожнини - ущільнення стінок бронхів, різного ступеня ущільнення і гіперінфляція легеневої тканини. Можуть розвиватися ателектази в сегментах і частках легень, причому поразка правої верхньої частки відноситься до діагностичних ознаками муковісцидозу. У більшості дітей грудного віку, хворих на МВ, респіраторні симптоми поєднуються з відставанням у фізичному розвитку та порушеннями стільця. При цьому один з трьох перерахованих синдромів може виступати в якості ведучого. Крім того, батьки хворої дитини можуть помітити або повідомити тільки про один або два з цих проявів.
4.3 У дошкільному віці
Хоча у більшості хворих симптоми МВ з'являються вже на першому році життя, у ряді випадків перші ознаки захворювання розвиваються пізніше - у дошкільному віці.
У ряді випадків, в дошкільному віці можуть розвиватися такі прояви МВ, як важка недостатність харчування, наростаючі зміни стільця і випадання прямої кишки.
Випадання прямої кишки (ректальний пролапс) зустрічається досить часто, тому вимагає особливої настороженості лікаря щодо діагнозу МВ. При відсутності відповідного лікування випадання прямої кишки відзначається у 25% хворих, як правило, у віці 1-2 років. У дітей старше 5 років ректальний пролапс зустрічається значно рідше. До факторів, що привертає до випадання прямої кишки, відносяться напади кашлю у дітей зі зміненим стільцем, недостатністю харчування, ослабленим м'язовим тонусом, здуттям кишечника і епізодичними запорами. Ефективним засобом терапії хворих з ректальним пролапсом є ферменти підшлункової залози.
4.4 У шкільному віці
Лише в дуже рідкісних випадках діагноз МВ не встановлюється до досягнення хворими шкільного віку, що може бути пов'язано з "м'якими" мутаціями і відносної "збереженням" функції підшлункової залози. При цьому зазвичай виявляються ознаки недостатності харчування, порушення стільця, персистуючі респіраторні симптоми, зміни на рентгенограмі і вологі хрипи в легенях. Кожній дитині з "астму", що супроводжується змінами на рентгенограмі й ознаками інфекції, повинна бути проведена потова проба.
У деяких пацієнтів шкільного віку розвиваються важкі інфекції дихальних шляхів з клінічною картиною, що нагадує бронхопневмонію. Такі стани можуть стати початком розвитку стійких респіраторних порушень.
До числа симптомів МВ у шкільному віці ставляться рецидивуючі кишкові кольки, пальповані калові маси і напруга в правому нижньому квадранті живота, блювання, запори, а також рівні рідини при оглядовій рентгенографії черевної порожнини. Основною причиною зазначеної симптоматики є фекальні маси, змішані з густим клейким секретом слизової, які накопичуються у формі грудок в просвіті кишечника, переважно в області сліпої кишки і дистальних відділах тонкого кишечника. Такі стани називають еквівалентами мекониального ілеусу або, що більш адекватно клінічній картині, синдромом дистальної интестинальной обструкції (СДІО).
Рідше абдомінальні болі виступають в якості проявів рецидивуючого панкреатиту у дітей з сохранной функцією підшлункової залози.
4.5 У підлітковому і зрілому віці
Випадки маніфестації МВ в підлітковому і в зрілому віці без будь-яких симптомів захворювання в анамнезі зустрічаються вкрай рідко і характеризуються менш типовими клінічними проявами.
5. Діагностика
Необхідність ранньої діагностики муковісцидозу визначається наступним:
Ранній початок лікування МВ забезпечує більш високий терапевтичний ефект і покращує прогноз захворювання.
Своєчасна постановка діагнозу вносить ясність у розуміння батьками стану дитини і дозволяє їм і хворому вчасно адаптуватися до тягот, пов'язаним з хронічним захворюванням.
Своєчасна постановка діагнозу дозволяє сім'ї вчасно вирішити необхідні питання, пов'язані з народженням здорової дитини (генетичне консультування, пренатальна діагностика МВ в наступні вагітності).
Відстроченого діагнозу, а, отже, відсутність адекватної терапії, може призвести до розвитку незворотних патологічних змін у легенях.
Без лікування порушення з боку шлунково-кишкового тракту можуть призвести до значного відставання у фізичному розвитку і недостатності харчування.
Несвоєчасність постановки діагнозу МВ може бути пов'язана з зайвими, складними, дорогими діагностичними та лікувальними заходами, пов'язаними з лікуванням ускладнень МВ.
Діагноз муковісцидозу, як правило, встановлюється на підставі типових клінічних проявів захворювання і підтверджується високим рівнем натрію і хлору в секреті потових залоз (потова проба). Враховуючи серйозність наслідків, такий діагноз слід вважати остаточним тільки на підставі відповідних достовірних доказів. У більшості здорових дітей концентрації натрію і хлору в секреті потових залоз не перевищують 40 ммоль / л, а в деяких випадках не досягають і 20 ммоль / л. Якщо цей показник приймає значення між 40 ммоль / л і 60 ммоль / л, потових пробу слід повторити. Після одержання аналогічних повторних результатів постановка остаточного діагнозу вимагає ретельного аналізу всіх клінічних ознак у даного пацієнта. Хоча у більшості дітей, хворих на муковісцидоз, концентрація хлору виявляється вище 80 ммоль / л, діагностичними вважаються значення, що перевищують 60 ммоль / л. У хворих зрілого віку з відносно легкими клінічними проявами діагноз МВ встановлюється на підставі підвищеного вмісту електролітів у секреті потових залоз, підтвердженого серією повторних потових проб, з урахуванням основних ознак захворювання, таких як назальний поліпоз, рецидивуючий панкреатит, азооспермія, зниження фертильності у жінок, дефіцит електролітів і цироз печінки. Останнім часом стає все більш доступним генетичний аналіз, що дозволяє багато в чому вирішити проблему діагностики муковісцидозу.
5.1 потова проба
Стандартна методика (метод по Гібсону-Куку) передбачає використання кількісного іонофорезу пілокарпіну: за допомогою слабкого електричного струму препарат вводиться в шкіру і стимулює потові залози. Зібраний піт зважується, потім визначають концентрацію іонів натрію і хлору.
Повторне проведення потовій проби також рекомендується, якщо: результати першого тесту сумнівні; результати першого тесту негативні, але клінічні прояви дозволяють з високою ймовірністю підозрювати наявність МВ.
Суть методу полягає у вимірюванні різниці потенціалів між електродами, один з яких розташовується на поверхні слизової оболонки носа, а другий на передпліччя. У нормі межі різниці потенціалів коливаються від -5 до -40 mV mV; у хворих на МВ ці межі становлять від -40 mV до -90 mV. Зміна різниці потенціалів назальних відображає основний дефект МВТР і є інформативним методом діагностики МВ у дітей старше 6-7 років і дорослих. Проте, цей тест зазвичай доступний тільки в умовах спеціалізованих клінічних центрів.
5.2 Генетичне тестування
Генетичне тестування на всі можливі мутації, пов'язані з МВ, занадто дорого, тому що число відомих мутацій вже перевищує 1000. Частота кожної з цих мутацій варіює в широких межах, часом навіть при порівнянні відповідних показників між країнами. Однак якщо жодна з 10 найбільш часто зустрічаються в даному регіоні мутацій не виявляється ні в одній з хромосом пацієнта вірогідність діагнозу МВ значно знижується.
5.3 Неонатальна діагностика
Концентрації імунореактивного трипсину (ІРТ) в крові новонароджених, які страждають МВ, майже в 5-10 разів перевершують рівні ІРТ у здорових дітей цього віку.
Для вимірювання концентрації ІРТ висушені плями крові новонароджених досліджують за допомогою радіоімунного або ферменти-зв'язаного аналізу (ELISA або ФВА). Межі між помилково-позитивними і помилково-негативними результатами вузькі - <10%. Якщо планована програма неонатальної діагностики включає визначення рівня ІРТ, слід враховувати співвідношення вартість / ефективність подібних заходів.
5.4 Тести на недостатність функції підшлункової залози
Для діагностики МВ звичайно не потрібно дослідження всіх функцій підшлункової залози: все залежить від вираженості клінічних ознак, що дозволяють підозрювати МВ, і результатів потовій проби. Проте перед призначенням замісної терапії панкреатичними ферментами необхідно провести копрологіческое дослідження і підтвердити наявність стеатореї.
При мікроскопічному дослідженні в калі хворих на МВ з недостатністю функції підшлункової залози виявляються маслянисті крапельки нейтрального жиру. Це просте, непряме дослідження функціонального стану підшлункової залози у випадку позитивного результату значно допомагає в діагностиці МВ.
5.5 Дослідження функції зовнішнього дихання
Дослідження функції зовнішнього дихання є важливим елементом характеристики тяжкості бронхолегеневого поразки та оцінки ефективності проведеної терапії. Діагностична цінність дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) зростає при обстеженні дітей старше 5-8 років.
При МВ обструкція починається з дрібних бронхів, а потім поширюється на більші. Результати простих тестів на ступінь обструкції залежать від співпраці пацієнта з лікарем, що проводить дослідження.
Пікова швидкість видиху (ПСВ) - максимальна швидкість потоку повітря під час форсованого видиху після максимально глибокого вдиху. Цей показник вимірюється за допомогою портативного пікфлоуметра. Нормативні значення становлять> 80% від належних величин з урахуванням зростання і статі.
Форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) - сумарний обсяг повітря при форсованому максимальному видиху після максимально глибокого вдиху. Оцінюється за допомогою спірометра, який зазвичай значно перевершує за розмірами пікфлуометра.
У міру прогресування хронічного бронхолегеневого процесу відзначається зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ 1), кривою життєвої ємності легень і ФЖЄЛ. Зниження зазначених показників на пізніх стадіях захворювання пов'язане з руйнуванням паренхіми легенів і наростанням рестриктивних розладів.
У дітей, хворих на МВ, можливе наростання бронхіальної лабільності (гіперреактивності бронхів). За допомогою методів оцінки функції легень можна виміряти рівень реакції бронхів на бронходілятатори і виявити пацієнтів, у яких застосування цих препаратів буде ефективним.
5.6 Пренатальна діагностика муковісцидозу
Імовірність народження хворого МВ в сім'ї, де вже є хворі з цим захворюванням, становить 25% при кожній вагітності. В даний час у зв'язку з можливістю ДНК-діагностики у конкретного хворого МВ та його батьків реальна допологова діагностика муковісцидозу у плода. Іншими словами, "інформативним" сім'ям, які бажають мати дитину, практично в 96-100% випадків гарантується народження дитини без МВ. Для цього сім'ї хворого на МВ (дитині з МВ, а також обом батькам) необхідно ще до планування вагітності провести ДНК-діагностику і проконсультуватися у лікаря-генетика для отримання висновку про інформативність пренатальної діагностики МВ у даній сім'ї. При виникненні кожної нової вагітності сім'ї необхідно відразу ж (не пізніше 8 тижня вагітності) звернутися в центр допологової діагностики, де на суворо визначених термінах вагітності лікар-генетик проводить або генетичну (8-12 тиждень вагітності), або біохімічну (18-20 тиждень вагітності ) діагностику муковісцидозу у плода.
В даний час багато сімей, що мають хворого на муковісцидоз, вже мають здорових дітей!
6. Терапія
Лікування МВ - важке завдання, що вимагає великих моральних і фізичних сил, перш за все сім'ї та медичного персоналу, а також часу і значних матеріальних витрат.
Обов'язковими складовими лікування хворих на МВ є:
Лікувальна фізкультура (фізіотерапія, кінезітерапія)
Муколітичні терапія
Антимікробна терапія
Ферментотерапія препаратами підшлункової залози
Вітамінотерапія
Дієтотерапія
6.1 Терапія бронхолегеневих проявів
Патологічні зміни в легенях розвиваються вдруге, у результаті формування порочного кола: продукція в'язкого слизу - обструкція - інфекція (рис.3).
Рис. 2. Порочне коло, що лежить в основі бронхолегеневого ураження при МВ
Терапія респіраторної обструкції включає кінезітерапію, фізичні вправи, застосування бронхорасширяющих засобів та муколітиків, включаючи ДНК-азу і амілорид.
6.1.1 Кінезітерапія
Враховуючи обструкцію бронхів скупченням густий і в'язкого мокротиння, доцільно поряд з муколитики застосування фізичних методів видалення мокротиння.
Одним з найбільш важливих і складних компонентів терапії при МВ є лікувальна фізкультура (ЛФК) або кінезітерапія, основною метою якої є очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння, що блокує бронхи і що призводять до інфекційного ураження легень.
Розроблено кілька методик кінезітерапії. У сучасній клінічній практиці використовуються такі методики кінезітерапії: постуральний дренаж, перкусія та вібрація грудної клітини (клопфмассаж), активний цикл дихання і аутогенний дренаж. Також розроблені дихальні вправи з допомогою флаттера і ПЕП-маски. Чим менше вік дитини, тим більш пасивні методи кінезітерапії застосовуються. Новонародженим показана тільки перкусія та компресія (якщо їх проведення можливо). У міру зростання дитини слід вводити більш ефективні активні методики, з поступовим навчанням пацієнтів і впровадженням контрольованого відкашлювання. Активна позиція у дитини старше 5 років щодо кінезітерапії виробляє в нього відповідальність за поліпшення власного стану, робить його незалежним. Регулярна кінезітерапія не тільки допомагає лікувати загострення хронічного бронхолегеневого процесу, але й попереджувати їх. Вона формує правильне дихання, тренує дихальну мускулатуру, покращує вентиляцію легень і підвищує емоційний статус дитини.
6.1.2 Фізичні вправи
З раннього дитинства необхідно заохочувати бажання пацієнтів займатися будь-якими видами спорту (волейбол, їзда на велосипеді, танці, лижі, плавання і т.д.). Немає сенсу змушувати дітей займатися тим, що не приносить їм задоволення.
Дитина повинна вибрати той вид спорту, який він вважає цікавим; чим більше він йому подобається, тим ефективніше результат. Фізичні вправи полегшують очищення бронхів від в'язкого мокротиння і розвивають дихальну мускулатуру. Деякі вправи зміцнюють грудну клітку і виправляють поставу. Регулярні фізичні навантаження покращують самопочуття хворих дітей і полегшують спілкування з однолітками. Лише в поодиноких випадках тяжкість стану повністю виключає можливість фізичних вправ. Проте, якщо стан хворого порівняно важке, слід починати з мінімальних навантажень, а потім поступово і обережно їх збільшувати.
6.1.3 Муколітичні терапія
Застосування муколітичних препаратів спрямовано на розрідження бронхіального секрету і підтримку ефективного очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння при МВ. У пульмонологічної практиці застосовується кілька класів муколітичних препаратів:
Меркаптани, здатні своїми сульфгідрильними групами розривати міцні дисульфідні зв'язки патологічно в'язкого гелю мокротиння: N-ацетилцистеїн (використовується інгаляційно, внутрішньо і внутрішньовенно, випускається у вигляді гранул, таблеток, порошків, розчинів, застосовується з розрахунку 30 мг / кг / сут. В 2 - 3 прийоми).
Флуімуціл - препарат групи ацетилцистеїну, фірма Замбоні, Італія застосовується у вигляді розчинних порошків для прийому всередину, розчинів для внутрішньовенного введення і для інгаляцій. Слід зазначити, що Флуімуціл володіє не тільки активним муколітичних ефектом, але і має значну антиоксидантну дію. Оригінальними, що не мають аналогів у світі є такі лікарські форми тієї ж фірми, як рінофлуімуціл - ефективний препарат у вигляді спрею для лікування синуситів, особливо ефективний при МВ та Антибіотик Флуімуціл - унікальне хімічна сполука, що представляє собою асоціацію N-ацетилцистеїну і тіамфеніколгліціната, антибіотика групи хлорамфеніколу. Така комбінація сприяє розриву порочного кола між присутністю в'язкого слизового секрету і розвитком бактеріальної інфекції. Він показаний для лікування бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, коли застій слизу ускладнює стан хворого. Дуже ефективно його застосування при інгаляціях через маску для лікування хронічних синуситів.
Стимулятори вироблення легеневого сурфактанту: амброксолгідрохлорід (використовується всередину 1-2 мг / кг / добу в 2-3 прийоми і внутрішньовенно 3-5 мг / кг / добу, випускається у вигляді сиропу, таблеток, розчинів для внутрішньовенного введення)
ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпадаються нейтрофіловсубстрата багато в чому визначає патологічну в'язкість мокротиння (застосовується інгаляційно в дозі 2,5 мг на добу, випускається у вигляді розчину для інгаляцій 2,5 мг в 2,5 мл, зберігається в холодильнику при t? - 0 + 4? С)
Пульмозім - рекомбінантний людська ДНКаза володіє вираженим муколітичних протововоспалітельним ефектом. ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпадаються нейтрофілів-субстрату багато в чому визначає патологічну в'язкість мокротиння хворих на МВ. Пульмозім значно знижує в'язкість мокротиння, її здатність до адгезії і покращує мукоциліарний транспорт. Наші клініко-функціональні спостереження за більш ніж 60 хворими, які отримують Пульмозім, довели його високу ефективність. У дітей, які застосовують Пульмозім протягом року, достовірно (на 29%) знизилася частота респіраторних епізодів, зменшилася тяжкість перебігу бронхолегеневих загострень, частота і тривалість госпіталізацій і курсів антибактеріальної терапії. Відзначено клінічно значуще збільшення масо-ростового співвідношення (МРС) на 10,8%, поліпшення показників ФЖЄЛ на 5% і ОФВ 1 на 6%. У важких хворих виявлена аналогічна тенденція в динаміці ФЗД при більш низьких темпах поліпшення МРС. На тлі терапії Пульмозімом знизилася ступінь обсіменіння мокротиння St. aureus і P.aeruginosa. Відзначена позитивна динаміка протягом запального процесу в легенях за даними маркерів запалення. У маленьких хворих (у віці до 5 років) Пульмозім ефективний за умови правильної техніки інгаляційної терапії через маску.
Ускладнення (ларингіт, фарингіт, астматичний синдром) при застосуванні Пульмозіма зустрічаються нечасто, не мають важких наслідків. Ларингіт, фарингіт, як правило, купірується протягом 1-2 тижнів без відміни препарату. При астматичному синдромі в ряді випадків виникає необхідність у відміні препарату. Пульмозім слід з обережністю призначати дітям з алергічними захворюваннями, бронхіальною астмою.
Слід пам'ятати, що хворим МВ протипоказані засоби, що пригнічують кашель, зокрема препарати з додаванням кодеїну.
Всі способи розрідження мокротиння необхідно поєднувати з видаленням її з дихальних шляхів, використовуючи методи кінезітерапії.
6.1.4 Інгаляційна терапія
Інгаляційна терапія (аерозольтерапія) - лікування вдиханням лікарських речовин. Дрібна дисперсія лікарського препарату забезпечує його глибоке проникнення в дихальні шляхи. Інгаляційне застосування муколітіки дозволяє надати максимальне лікувальну дію на слизову оболонку дихальних шляхів та покращити реологічні властивості в'язкої мокроти. Аерозолі антибіотиків застосовуються в додаток до системно проводиться антибіотикотерапії при МВ для досягнення більш високої концентрації препаратів у бронхіальному секреті.
6.1.5 Антибіотикотерапія
З народження хворі з МВ схильні до розвитку бактеріальної інфекції дихальних шляхів. В її основі лежить біологічний механізм, пов'язаний з генетично обумовленим дефектом синтезу МВТР. Вірусна інфекція підвищує ризик і звичайно прискорює розвиток бактеріальної інфекції. Спектр бактеріальних патогенів при МВ залишається напрочуд обмежений. У класичному варіанті в ранньому віці розвивається стафілококова, а в подальшому інфекція, зумовлена H. influenzae і P. aeruginosa. Останнім часом зросла роль B. cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia. До теперішнього часу немає єдиної думки про те, як довго і як часто слід застосовувати антибіотики у хворих на МВ. Однак в останні роки в тактиці антибактеріальної терапії МВ намітилася чітка тенденція до більш раннього (при появі перших ознак загострення бронхолегеневого процесу) призначення антибіотиків і більш тривалого їх застосування, а також їх застосування з профілактичною метою. Основними клінічними симптомами загострення у хворих на МВ є: зміна характеру кашлю, поява нічного кашлю, збільшення кількості мокротиння і зміна її характеру, наростання задишки, лихоманка, почастішання пульсу, погіршення апетиту, падіння ваги, зниження толерантності до фізичного навантаження, ціаноз, погіршення физикальной і рентгенологічної картини в легенях, показників ФЗД, ознаки запалення за даними лабораторних методів дослідження. Важливим є думка лікаря, постійно спостерігає даної дитини з МВ, про появу у хворого ознак загострення бронхолегеневого процесу. Вибір антибіотика визначається видом мікроорганізмів, що виділяються з бронхіального секрету хворого МВ, і їх чутливістю до антибіотиків. Забір бронхіального секрету для бактеріологічного дослідження здійснюється за відкашлювання мокротиння в стерильний посуд або при неможливості відкашлювання береться мазок з глибоких відділів задньої стінки глотки. Мікробіологічний аналіз мокротиння у хворих на МВ слід проводити не рідше, ніж 1 раз на 3 місяці. Особливості фармакокінетики антибіотиків при МВ (збільшення системного кліренсу, прискорення метаболізму в печінці та збільшення ниркового кліренсу, максимальна концентрація антибіотиків у сироватці крові у хворих на МВ нижче, ніж при введенні тієї ж дози препарату хворим з іншою патологією), внутрішньобронхіальних розташування мікроорганізмів, погане проникнення в мокротиння більшості антибіотиків, що часто зустрічається у хворих на МВ антибіотикостійкість мікроорганізмів, обумовлює необхідність введення високих разових і добових доз антибіотиків.
Прогресування бронхолегеневого процесу наростає після розвитку хронічної синьогнійної інфекції. Повільне зниження показників функції зовнішнього дихання характерне для хворих на МВ, проте у багатьох хворих без хронічної легеневої інфекції показники легеневої функції залишаються стабільними протягом багатьох років.
6.2 Терапія недостатності підшлункової залози
Нормальний фізичний розвиток - одна з основних завдань лікування хворих на МВ. При нормалізації нутрітивного статусу значно поліпшується прогноз захворювання в цілому. У хворих підвищується активність, прагнення до фізичних вправ, підвищується апетит.
У більшості хворих на МВ знайти недостатність підшлункової залози з дуже низьким рівнем або повною відсутністю панкреатичних ферментів (ліпази, амілази та трипсину) в дванадцятипалої кишці. При простому копрологіческом дослідженні виявляється виражена стеаторея.
Синдром мальабсорбції у хворих на МВ успішно лікується панкреатичними ферментами. Мікрогранули або мікротаблеткі з різним вмістом панкреатичних ферментів (у дозуванні зазвичай вказується активність в ОД по ліпазі), покриті рН-чутливою оболонкою і поміщені в желатинові капсули (Креон, Креон 25000 - фірма Solvay Pharma; Панцітрат10000 - фірма Knoll), є ефективними сучасними засобами і широко застосовуються в медичній практиці. рН-чутлива оболонка мікротаблеток і мікрогранул розчиняється тільки в лужному середовищі дванадцятипалої кишки, не руйнуючись у кислому середовищі шлунка.
Підбір доз панкреатичних ферментів хворим МВ здійснюється індивідуально. Про достатності дози можна судити за клінічними (нормалізація частоти і характеру стільця) і лабораторними показниками (зникнення стеатореї і креаторів у копрограмме, нормалізація концентрації тригліцеридів у ліпідограма стільця).
6.3 Дієтотерапія
Дієта хворих на МВ за складом повинна бути максимально наближеною до нормальної, багатої білками, без обмежень у кількості жирів і передбачати вживання доступних продуктів, наявних в кожному будинку.
Вважається, що кількість калорій в раціоні хворого на МВ повинно складати 120-150% від калоража, рекомендованого здоровим дітям того ж віку, 35-45% всієї енергетичної потреби має забезпечуватися жирами, 15% - білком і 45-50% - вуглеводами.
Цей підхід заснований на можливості компенсації стеатореї і відновлення адекватної асиміляції жиру, шляхом застосування високоефективних сучасних панкреатичних ферментів. При їх застосуванні в більшості випадків вдається компенсувати стеаторею і поліпшити нутритивні статус хворих без застосування спеціалізованих лікувальних харчових добавок.
Додаткове харчування рекомендується дітям з масо-ростовим співвідношенням (МРС - відношення фактичної маси тіла до ідеальної за статтю та зростання) <90% і дорослим з масо-ростовим індексом (МРІ - відношення маси до квадрата зросту) <18,5 кг / м 2 . Тільки у важких випадках доводиться вдаватися до часткового або повного парентерального харчування.
Вітаміни: жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е і К) повинні додаватися до їжі щодня. У хворих на МВ, які не беруть вітаміни, зазвичай розвиваються ознаки авітамінозу А. Нестача вітаміну Е проявляється гемолітичною анемією у новонароджених та неврологічною симптоматикою у дітей старшого віку. Слід враховувати, що навіть при низькому рівні вітаміну Е в плазмі може не виявлятися жодних клінічних симптомів авітамінозу. Вітамін До необхідно додавати хворим із захворюваннями печінки і при тривалому прийомі антибіотиків. Добова доза жиророзчинних вітамінів для хворих на МВ повинна перевищувати стандартну рекомендовану дозу для здорових дітей в 2 і більше разів. Бажано призначати водорозчинні форми, а за відсутності такої можливості пацієнти повинні приймати вітаміни під час їжі з панкреатичними ферментами.
Хоча у більшості хворих симптоми МВ з'являються вже на першому році життя, у ряді випадків перші ознаки захворювання розвиваються пізніше - у дошкільному віці.
У ряді випадків, в дошкільному віці можуть розвиватися такі прояви МВ, як важка недостатність харчування, наростаючі зміни стільця і випадання прямої кишки.
Випадання прямої кишки (ректальний пролапс) зустрічається досить часто, тому вимагає особливої настороженості лікаря щодо діагнозу МВ. При відсутності відповідного лікування випадання прямої кишки відзначається у 25% хворих, як правило, у віці 1-2 років. У дітей старше 5 років ректальний пролапс зустрічається значно рідше. До факторів, що привертає до випадання прямої кишки, відносяться напади кашлю у дітей зі зміненим стільцем, недостатністю харчування, ослабленим м'язовим тонусом, здуттям кишечника і епізодичними запорами. Ефективним засобом терапії хворих з ректальним пролапсом є ферменти підшлункової залози.
4.4 У шкільному віці
Лише в дуже рідкісних випадках діагноз МВ не встановлюється до досягнення хворими шкільного віку, що може бути пов'язано з "м'якими" мутаціями і відносної "збереженням" функції підшлункової залози. При цьому зазвичай виявляються ознаки недостатності харчування, порушення стільця, персистуючі респіраторні симптоми, зміни на рентгенограмі і вологі хрипи в легенях. Кожній дитині з "астму", що супроводжується змінами на рентгенограмі й ознаками інфекції, повинна бути проведена потова проба.
У деяких пацієнтів шкільного віку розвиваються важкі інфекції дихальних шляхів з клінічною картиною, що нагадує бронхопневмонію. Такі стани можуть стати початком розвитку стійких респіраторних порушень.
До числа симптомів МВ у шкільному віці ставляться рецидивуючі кишкові кольки, пальповані калові маси і напруга в правому нижньому квадранті живота, блювання, запори, а також рівні рідини при оглядовій рентгенографії черевної порожнини. Основною причиною зазначеної симптоматики є фекальні маси, змішані з густим клейким секретом слизової, які накопичуються у формі грудок в просвіті кишечника, переважно в області сліпої кишки і дистальних відділах тонкого кишечника. Такі стани називають еквівалентами мекониального ілеусу або, що більш адекватно клінічній картині, синдромом дистальної интестинальной обструкції (СДІО).
Рідше абдомінальні болі виступають в якості проявів рецидивуючого панкреатиту у дітей з сохранной функцією підшлункової залози.
4.5 У підлітковому і зрілому віці
Випадки маніфестації МВ в підлітковому і в зрілому віці без будь-яких симптомів захворювання в анамнезі зустрічаються вкрай рідко і характеризуються менш типовими клінічними проявами.
5. Діагностика
Необхідність ранньої діагностики муковісцидозу визначається наступним:
Ранній початок лікування МВ забезпечує більш високий терапевтичний ефект і покращує прогноз захворювання.
Своєчасна постановка діагнозу вносить ясність у розуміння батьками стану дитини і дозволяє їм і хворому вчасно адаптуватися до тягот, пов'язаним з хронічним захворюванням.
Своєчасна постановка діагнозу дозволяє сім'ї вчасно вирішити необхідні питання, пов'язані з народженням здорової дитини (генетичне консультування, пренатальна діагностика МВ в наступні вагітності).
Відстроченого діагнозу, а, отже, відсутність адекватної терапії, може призвести до розвитку незворотних патологічних змін у легенях.
Без лікування порушення з боку шлунково-кишкового тракту можуть призвести до значного відставання у фізичному розвитку і недостатності харчування.
Несвоєчасність постановки діагнозу МВ може бути пов'язана з зайвими, складними, дорогими діагностичними та лікувальними заходами, пов'язаними з лікуванням ускладнень МВ.
Діагноз муковісцидозу, як правило, встановлюється на підставі типових клінічних проявів захворювання і підтверджується високим рівнем натрію і хлору в секреті потових залоз (потова проба). Враховуючи серйозність наслідків, такий діагноз слід вважати остаточним тільки на підставі відповідних достовірних доказів. У більшості здорових дітей концентрації натрію і хлору в секреті потових залоз не перевищують 40 ммоль / л, а в деяких випадках не досягають і 20 ммоль / л. Якщо цей показник приймає значення між 40 ммоль / л і 60 ммоль / л, потових пробу слід повторити. Після одержання аналогічних повторних результатів постановка остаточного діагнозу вимагає ретельного аналізу всіх клінічних ознак у даного пацієнта. Хоча у більшості дітей, хворих на муковісцидоз, концентрація хлору виявляється вище 80 ммоль / л, діагностичними вважаються значення, що перевищують 60 ммоль / л. У хворих зрілого віку з відносно легкими клінічними проявами діагноз МВ встановлюється на підставі підвищеного вмісту електролітів у секреті потових залоз, підтвердженого серією повторних потових проб, з урахуванням основних ознак захворювання, таких як назальний поліпоз, рецидивуючий панкреатит, азооспермія, зниження фертильності у жінок, дефіцит електролітів і цироз печінки. Останнім часом стає все більш доступним генетичний аналіз, що дозволяє багато в чому вирішити проблему діагностики муковісцидозу.
5.1 потова проба
Стандартна методика (метод по Гібсону-Куку) передбачає використання кількісного іонофорезу пілокарпіну: за допомогою слабкого електричного струму препарат вводиться в шкіру і стимулює потові залози. Зібраний піт зважується, потім визначають концентрацію іонів натрію і хлору.
Повторне проведення потовій проби також рекомендується, якщо: результати першого тесту сумнівні; результати першого тесту негативні, але клінічні прояви дозволяють з високою ймовірністю підозрювати наявність МВ.
Суть методу полягає у вимірюванні різниці потенціалів між електродами, один з яких розташовується на поверхні слизової оболонки носа, а другий на передпліччя. У нормі межі різниці потенціалів коливаються від -5 до -40 mV mV; у хворих на МВ ці межі становлять від -40 mV до -90 mV. Зміна різниці потенціалів назальних відображає основний дефект МВТР і є інформативним методом діагностики МВ у дітей старше 6-7 років і дорослих. Проте, цей тест зазвичай доступний тільки в умовах спеціалізованих клінічних центрів.
5.2 Генетичне тестування
Генетичне тестування на всі можливі мутації, пов'язані з МВ, занадто дорого, тому що число відомих мутацій вже перевищує 1000. Частота кожної з цих мутацій варіює в широких межах, часом навіть при порівнянні відповідних показників між країнами. Однак якщо жодна з 10 найбільш часто зустрічаються в даному регіоні мутацій не виявляється ні в одній з хромосом пацієнта вірогідність діагнозу МВ значно знижується.
5.3 Неонатальна діагностика
Концентрації імунореактивного трипсину (ІРТ) в крові новонароджених, які страждають МВ, майже в 5-10 разів перевершують рівні ІРТ у здорових дітей цього віку.
Для вимірювання концентрації ІРТ висушені плями крові новонароджених досліджують за допомогою радіоімунного або ферменти-зв'язаного аналізу (ELISA або ФВА). Межі між помилково-позитивними і помилково-негативними результатами вузькі - <10%. Якщо планована програма неонатальної діагностики включає визначення рівня ІРТ, слід враховувати співвідношення вартість / ефективність подібних заходів.
5.4 Тести на недостатність функції підшлункової залози
Для діагностики МВ звичайно не потрібно дослідження всіх функцій підшлункової залози: все залежить від вираженості клінічних ознак, що дозволяють підозрювати МВ, і результатів потовій проби. Проте перед призначенням замісної терапії панкреатичними ферментами необхідно провести копрологіческое дослідження і підтвердити наявність стеатореї.
При мікроскопічному дослідженні в калі хворих на МВ з недостатністю функції підшлункової залози виявляються маслянисті крапельки нейтрального жиру. Це просте, непряме дослідження функціонального стану підшлункової залози у випадку позитивного результату значно допомагає в діагностиці МВ.
5.5 Дослідження функції зовнішнього дихання
Дослідження функції зовнішнього дихання є важливим елементом характеристики тяжкості бронхолегеневого поразки та оцінки ефективності проведеної терапії. Діагностична цінність дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) зростає при обстеженні дітей старше 5-8 років.
При МВ обструкція починається з дрібних бронхів, а потім поширюється на більші. Результати простих тестів на ступінь обструкції залежать від співпраці пацієнта з лікарем, що проводить дослідження.
Пікова швидкість видиху (ПСВ) - максимальна швидкість потоку повітря під час форсованого видиху після максимально глибокого вдиху. Цей показник вимірюється за допомогою портативного пікфлоуметра. Нормативні значення становлять> 80% від належних величин з урахуванням зростання і статі.
Форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) - сумарний обсяг повітря при форсованому максимальному видиху після максимально глибокого вдиху. Оцінюється за допомогою спірометра, який зазвичай значно перевершує за розмірами пікфлуометра.
У міру прогресування хронічного бронхолегеневого процесу відзначається зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ 1), кривою життєвої ємності легень і ФЖЄЛ. Зниження зазначених показників на пізніх стадіях захворювання пов'язане з руйнуванням паренхіми легенів і наростанням рестриктивних розладів.
У дітей, хворих на МВ, можливе наростання бронхіальної лабільності (гіперреактивності бронхів). За допомогою методів оцінки функції легень можна виміряти рівень реакції бронхів на бронходілятатори і виявити пацієнтів, у яких застосування цих препаратів буде ефективним.
5.6 Пренатальна діагностика муковісцидозу
Імовірність народження хворого МВ в сім'ї, де вже є хворі з цим захворюванням, становить 25% при кожній вагітності. В даний час у зв'язку з можливістю ДНК-діагностики у конкретного хворого МВ та його батьків реальна допологова діагностика муковісцидозу у плода. Іншими словами, "інформативним" сім'ям, які бажають мати дитину, практично в 96-100% випадків гарантується народження дитини без МВ. Для цього сім'ї хворого на МВ (дитині з МВ, а також обом батькам) необхідно ще до планування вагітності провести ДНК-діагностику і проконсультуватися у лікаря-генетика для отримання висновку про інформативність пренатальної діагностики МВ у даній сім'ї. При виникненні кожної нової вагітності сім'ї необхідно відразу ж (не пізніше 8 тижня вагітності) звернутися в центр допологової діагностики, де на суворо визначених термінах вагітності лікар-генетик проводить або генетичну (8-12 тиждень вагітності), або біохімічну (18-20 тиждень вагітності ) діагностику муковісцидозу у плода.
В даний час багато сімей, що мають хворого на муковісцидоз, вже мають здорових дітей!
6. Терапія
Лікування МВ - важке завдання, що вимагає великих моральних і фізичних сил, перш за все сім'ї та медичного персоналу, а також часу і значних матеріальних витрат.
Обов'язковими складовими лікування хворих на МВ є:
Лікувальна фізкультура (фізіотерапія, кінезітерапія)
Муколітичні терапія
Антимікробна терапія
Ферментотерапія препаратами підшлункової залози
Вітамінотерапія
Дієтотерапія
6.1 Терапія бронхолегеневих проявів
Патологічні зміни в легенях розвиваються вдруге, у результаті формування порочного кола: продукція в'язкого слизу - обструкція - інфекція (рис.3).
Рис. 2. Порочне коло, що лежить в основі бронхолегеневого ураження при МВ
Терапія респіраторної обструкції включає кінезітерапію, фізичні вправи, застосування бронхорасширяющих засобів та муколітиків, включаючи ДНК-азу і амілорид.
6.1.1 Кінезітерапія
Враховуючи обструкцію бронхів скупченням густий і в'язкого мокротиння, доцільно поряд з муколитики застосування фізичних методів видалення мокротиння.
Одним з найбільш важливих і складних компонентів терапії при МВ є лікувальна фізкультура (ЛФК) або кінезітерапія, основною метою якої є очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння, що блокує бронхи і що призводять до інфекційного ураження легень.
Розроблено кілька методик кінезітерапії. У сучасній клінічній практиці використовуються такі методики кінезітерапії: постуральний дренаж, перкусія та вібрація грудної клітини (клопфмассаж), активний цикл дихання і аутогенний дренаж. Також розроблені дихальні вправи з допомогою флаттера і ПЕП-маски. Чим менше вік дитини, тим більш пасивні методи кінезітерапії застосовуються. Новонародженим показана тільки перкусія та компресія (якщо їх проведення можливо). У міру зростання дитини слід вводити більш ефективні активні методики, з поступовим навчанням пацієнтів і впровадженням контрольованого відкашлювання. Активна позиція у дитини старше 5 років щодо кінезітерапії виробляє в нього відповідальність за поліпшення власного стану, робить його незалежним. Регулярна кінезітерапія не тільки допомагає лікувати загострення хронічного бронхолегеневого процесу, але й попереджувати їх. Вона формує правильне дихання, тренує дихальну мускулатуру, покращує вентиляцію легень і підвищує емоційний статус дитини.
6.1.2 Фізичні вправи
З раннього дитинства необхідно заохочувати бажання пацієнтів займатися будь-якими видами спорту (волейбол, їзда на велосипеді, танці, лижі, плавання і т.д.). Немає сенсу змушувати дітей займатися тим, що не приносить їм задоволення.
Дитина повинна вибрати той вид спорту, який він вважає цікавим; чим більше він йому подобається, тим ефективніше результат. Фізичні вправи полегшують очищення бронхів від в'язкого мокротиння і розвивають дихальну мускулатуру. Деякі вправи зміцнюють грудну клітку і виправляють поставу. Регулярні фізичні навантаження покращують самопочуття хворих дітей і полегшують спілкування з однолітками. Лише в поодиноких випадках тяжкість стану повністю виключає можливість фізичних вправ. Проте, якщо стан хворого порівняно важке, слід починати з мінімальних навантажень, а потім поступово і обережно їх збільшувати.
6.1.3 Муколітичні терапія
Застосування муколітичних препаратів спрямовано на розрідження бронхіального секрету і підтримку ефективного очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння при МВ. У пульмонологічної практиці застосовується кілька класів муколітичних препаратів:
Меркаптани, здатні своїми сульфгідрильними групами розривати міцні дисульфідні зв'язки патологічно в'язкого гелю мокротиння: N-ацетилцистеїн (використовується інгаляційно, внутрішньо і внутрішньовенно, випускається у вигляді гранул, таблеток, порошків, розчинів, застосовується з розрахунку 30 мг / кг / сут. В 2 - 3 прийоми).
Флуімуціл - препарат групи ацетилцистеїну, фірма Замбоні, Італія застосовується у вигляді розчинних порошків для прийому всередину, розчинів для внутрішньовенного введення і для інгаляцій. Слід зазначити, що Флуімуціл володіє не тільки активним муколітичних ефектом, але і має значну антиоксидантну дію. Оригінальними, що не мають аналогів у світі є такі лікарські форми тієї ж фірми, як рінофлуімуціл - ефективний препарат у вигляді спрею для лікування синуситів, особливо ефективний при МВ та Антибіотик Флуімуціл - унікальне хімічна сполука, що представляє собою асоціацію N-ацетилцистеїну і тіамфеніколгліціната, антибіотика групи хлорамфеніколу. Така комбінація сприяє розриву порочного кола між присутністю в'язкого слизового секрету і розвитком бактеріальної інфекції. Він показаний для лікування бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, коли застій слизу ускладнює стан хворого. Дуже ефективно його застосування при інгаляціях через маску для лікування хронічних синуситів.
Стимулятори вироблення легеневого сурфактанту: амброксолгідрохлорід (використовується всередину 1-2 мг / кг / добу в 2-3 прийоми і внутрішньовенно 3-5 мг / кг / добу, випускається у вигляді сиропу, таблеток, розчинів для внутрішньовенного введення)
ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпадаються нейтрофіловсубстрата багато в чому визначає патологічну в'язкість мокротиння (застосовується інгаляційно в дозі 2,5 мг на добу, випускається у вигляді розчину для інгаляцій 2,5 мг в 2,5 мл, зберігається в холодильнику при t? - 0 + 4? С)
Пульмозім - рекомбінантний людська ДНКаза володіє вираженим муколітичних протововоспалітельним ефектом. ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпадаються нейтрофілів-субстрату багато в чому визначає патологічну в'язкість мокротиння хворих на МВ. Пульмозім значно знижує в'язкість мокротиння, її здатність до адгезії і покращує мукоциліарний транспорт. Наші клініко-функціональні спостереження за більш ніж 60 хворими, які отримують Пульмозім, довели його високу ефективність. У дітей, які застосовують Пульмозім протягом року, достовірно (на 29%) знизилася частота респіраторних епізодів, зменшилася тяжкість перебігу бронхолегеневих загострень, частота і тривалість госпіталізацій і курсів антибактеріальної терапії. Відзначено клінічно значуще збільшення масо-ростового співвідношення (МРС) на 10,8%, поліпшення показників ФЖЄЛ на 5% і ОФВ 1 на 6%. У важких хворих виявлена аналогічна тенденція в динаміці ФЗД при більш низьких темпах поліпшення МРС. На тлі терапії Пульмозімом знизилася ступінь обсіменіння мокротиння St. aureus і P.aeruginosa. Відзначена позитивна динаміка протягом запального процесу в легенях за даними маркерів запалення. У маленьких хворих (у віці до 5 років) Пульмозім ефективний за умови правильної техніки інгаляційної терапії через маску.
Ускладнення (ларингіт, фарингіт, астматичний синдром) при застосуванні Пульмозіма зустрічаються нечасто, не мають важких наслідків. Ларингіт, фарингіт, як правило, купірується протягом 1-2 тижнів без відміни препарату. При астматичному синдромі в ряді випадків виникає необхідність у відміні препарату. Пульмозім слід з обережністю призначати дітям з алергічними захворюваннями, бронхіальною астмою.
Слід пам'ятати, що хворим МВ протипоказані засоби, що пригнічують кашель, зокрема препарати з додаванням кодеїну.
Всі способи розрідження мокротиння необхідно поєднувати з видаленням її з дихальних шляхів, використовуючи методи кінезітерапії.
6.1.4 Інгаляційна терапія
Інгаляційна терапія (аерозольтерапія) - лікування вдиханням лікарських речовин. Дрібна дисперсія лікарського препарату забезпечує його глибоке проникнення в дихальні шляхи. Інгаляційне застосування муколітіки дозволяє надати максимальне лікувальну дію на слизову оболонку дихальних шляхів та покращити реологічні властивості в'язкої мокроти. Аерозолі антибіотиків застосовуються в додаток до системно проводиться антибіотикотерапії при МВ для досягнення більш високої концентрації препаратів у бронхіальному секреті.
6.1.5 Антибіотикотерапія
З народження хворі з МВ схильні до розвитку бактеріальної інфекції дихальних шляхів. В її основі лежить біологічний механізм, пов'язаний з генетично обумовленим дефектом синтезу МВТР. Вірусна інфекція підвищує ризик і звичайно прискорює розвиток бактеріальної інфекції. Спектр бактеріальних патогенів при МВ залишається напрочуд обмежений. У класичному варіанті в ранньому віці розвивається стафілококова, а в подальшому інфекція, зумовлена H. influenzae і P. aeruginosa. Останнім часом зросла роль B. cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia. До теперішнього часу немає єдиної думки про те, як довго і як часто слід застосовувати антибіотики у хворих на МВ. Однак в останні роки в тактиці антибактеріальної терапії МВ намітилася чітка тенденція до більш раннього (при появі перших ознак загострення бронхолегеневого процесу) призначення антибіотиків і більш тривалого їх застосування, а також їх застосування з профілактичною метою. Основними клінічними симптомами загострення у хворих на МВ є: зміна характеру кашлю, поява нічного кашлю, збільшення кількості мокротиння і зміна її характеру, наростання задишки, лихоманка, почастішання пульсу, погіршення апетиту, падіння ваги, зниження толерантності до фізичного навантаження, ціаноз, погіршення физикальной і рентгенологічної картини в легенях, показників ФЗД, ознаки запалення за даними лабораторних методів дослідження. Важливим є думка лікаря, постійно спостерігає даної дитини з МВ, про появу у хворого ознак загострення бронхолегеневого процесу. Вибір антибіотика визначається видом мікроорганізмів, що виділяються з бронхіального секрету хворого МВ, і їх чутливістю до антибіотиків. Забір бронхіального секрету для бактеріологічного дослідження здійснюється за відкашлювання мокротиння в стерильний посуд або при неможливості відкашлювання береться мазок з глибоких відділів задньої стінки глотки. Мікробіологічний аналіз мокротиння у хворих на МВ слід проводити не рідше, ніж 1 раз на 3 місяці. Особливості фармакокінетики антибіотиків при МВ (збільшення системного кліренсу, прискорення метаболізму в печінці та збільшення ниркового кліренсу, максимальна концентрація антибіотиків у сироватці крові у хворих на МВ нижче, ніж при введенні тієї ж дози препарату хворим з іншою патологією), внутрішньобронхіальних розташування мікроорганізмів, погане проникнення в мокротиння більшості антибіотиків, що часто зустрічається у хворих на МВ антибіотикостійкість мікроорганізмів, обумовлює необхідність введення високих разових і добових доз антибіотиків.
Прогресування бронхолегеневого процесу наростає після розвитку хронічної синьогнійної інфекції. Повільне зниження показників функції зовнішнього дихання характерне для хворих на МВ, проте у багатьох хворих без хронічної легеневої інфекції показники легеневої функції залишаються стабільними протягом багатьох років.
6.2 Терапія недостатності підшлункової залози
Нормальний фізичний розвиток - одна з основних завдань лікування хворих на МВ. При нормалізації нутрітивного статусу значно поліпшується прогноз захворювання в цілому. У хворих підвищується активність, прагнення до фізичних вправ, підвищується апетит.
У більшості хворих на МВ знайти недостатність підшлункової залози з дуже низьким рівнем або повною відсутністю панкреатичних ферментів (ліпази, амілази та трипсину) в дванадцятипалої кишці. При простому копрологіческом дослідженні виявляється виражена стеаторея.
Синдром мальабсорбції у хворих на МВ успішно лікується панкреатичними ферментами. Мікрогранули або мікротаблеткі з різним вмістом панкреатичних ферментів (у дозуванні зазвичай вказується активність в ОД по ліпазі), покриті рН-чутливою оболонкою і поміщені в желатинові капсули (Креон, Креон 25000 - фірма Solvay Pharma; Панцітрат10000 - фірма Knoll), є ефективними сучасними засобами і широко застосовуються в медичній практиці. рН-чутлива оболонка мікротаблеток і мікрогранул розчиняється тільки в лужному середовищі дванадцятипалої кишки, не руйнуючись у кислому середовищі шлунка.
Підбір доз панкреатичних ферментів хворим МВ здійснюється індивідуально. Про достатності дози можна судити за клінічними (нормалізація частоти і характеру стільця) і лабораторними показниками (зникнення стеатореї і креаторів у копрограмме, нормалізація концентрації тригліцеридів у ліпідограма стільця).
6.3 Дієтотерапія
Дієта хворих на МВ за складом повинна бути максимально наближеною до нормальної, багатої білками, без обмежень у кількості жирів і передбачати вживання доступних продуктів, наявних в кожному будинку.
Вважається, що кількість калорій в раціоні хворого на МВ повинно складати 120-150% від калоража, рекомендованого здоровим дітям того ж віку, 35-45% всієї енергетичної потреби має забезпечуватися жирами, 15% - білком і 45-50% - вуглеводами.
Цей підхід заснований на можливості компенсації стеатореї і відновлення адекватної асиміляції жиру, шляхом застосування високоефективних сучасних панкреатичних ферментів. При їх застосуванні в більшості випадків вдається компенсувати стеаторею і поліпшити нутритивні статус хворих без застосування спеціалізованих лікувальних харчових добавок.
Додаткове харчування рекомендується дітям з масо-ростовим співвідношенням (МРС - відношення фактичної маси тіла до ідеальної за статтю та зростання) <90% і дорослим з масо-ростовим індексом (МРІ - відношення маси до квадрата зросту) <18,5 кг / м 2 . Тільки у важких випадках доводиться вдаватися до часткового або повного парентерального харчування.
Вітаміни: жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е і К) повинні додаватися до їжі щодня. У хворих на МВ, які не беруть вітаміни, зазвичай розвиваються ознаки авітамінозу А. Нестача вітаміну Е проявляється гемолітичною анемією у новонароджених та неврологічною симптоматикою у дітей старшого віку. Слід враховувати, що навіть при низькому рівні вітаміну Е в плазмі може не виявлятися жодних клінічних симптомів авітамінозу. Вітамін До необхідно додавати хворим із захворюваннями печінки і при тривалому прийомі антибіотиків. Добова доза жиророзчинних вітамінів для хворих на МВ повинна перевищувати стандартну рекомендовану дозу для здорових дітей в 2 і більше разів. Бажано призначати водорозчинні форми, а за відсутності такої можливості пацієнти повинні приймати вітаміни під час їжі з панкреатичними ферментами.