МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
Санкт-Петербурзький державний медичний університет ім. акад. І.П. ПАВЛОВА
На правах рукопису
Понятішіна Марина Володимирівна
Гострий вірусний гепатит С І ЙОГО ПОРІВНЯЛЬНА КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА з вірусним гепатитом А І В.
14.00.10. - Інфекційні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Санкт-Петербург, 1997
--------
Робота виконана в Санкт-Петербурзької державної педіатричної медичної академії.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор В.А. Постовий
Офіційні опоненти:
академік РАМН, доктор медичних наук, професор Є. П. Шувалова
доктор медичних наук, професор А. Ф. Подлевський
Провідна установа:
Військово-медична академія
Захист відбудеться "_"______ 1997р в __ч
на засіданні вченої ради Д.074.37.01 при Санкт-Петербурзькому Державному Медичному Університеті ім. акад. І.П. Павлова у залі засідань Вченої Ради (197022, філія 1, Санкт-Петербург, вул. Л. Толстого, буд.6 / 8).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Санкт-Петербурзького Державного Медичного Університету ім. акад. І.П. Павлова.
Автореферат розісланий "__"__________ 1997
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук Т.В. Антонова. АКТУАЛЬНІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ. Гепатит С (ГС) є порівняно недавно ідентифікованим вірусним захворюванням печінки, яким страждає близько 500 млн. чоловік у світі (Bosma A., Kate Г., 1996). Впровадження у практику високочутливих діагностичних систем для визначення маркерів інфікування вірусом ГС (ВГС), введення в Росії З 1994 р. офіційної реєстрації випадків захворювання сприяли посиленому вивченню його клініко-епідеміологічних особливостей. Велика частота безжовтяничну і субклінічних форм (Seeff L., Dienstag J., 1988 і ін), висока ймовірність переходу маніфестного і латентно протікає гострого ГС в хронічну форму у 20 - 50% хворих і більше (Шувалова Е.П., 1995, Соринсон С.М., 1996, Хазанов А.І., 1996, Dienstag J., 1990 і ін) з частою трансформацією в цироз печінки, а також участь у формуванні гепатоцелюлярної карциноми роблять проблему ГС однією з найважливіших в інфекційній патології. В даний час визначені рівні інфікування ВГС здорового населення (Михайлов О.В, та співавт., 1995, Richards С. et al., 1991 та ін), механізм інфікування та шляхи передачі ВГС, а також групи підвищеного ризику зараження, до яких відносяться, в першу чергу, особи страждають захворюваннями крові (Голосова Т.В., 1984, Norkrans G. et al., 1980), а також вживають наркотики внутрішньовенно (Шахгільдян І.В. та співавт., 1995, Mortimer P. et al., 1989) та медичні працівники (Івашкін В.Т. та співавт., 1993). До недавнього часу гострий ГС діагностували у хворих посттрансфузійний гепатитом з відсутністю в крові маркерів інфікування вірусом гепатиту В, які раніше розцінювалися, як страждають "гепатитом ні А - ні В". В останні роки, завдяки застосуванню тест-систем 11-го і наступних поколінь, методики ПЛР досягнуті певні успіхи у вивченні гострого ГС, підтвердженого наявністю у хворих анти-ВГС і РНК ВГС. Разом з тим, недостатньо вивченими залишаються особливості перебігу ГС в залежності від статі, віку хворих, відомості, що стосуються клініко-біохімічної характеристики гострого пострансфузіонного ГС та ГС у хворих, що вводять внутрішньовенно наркотики нечисленні. Проведене рядом дослідників порівняльне вивчення вірусних гепатитів С і В, які мають подібні епідеміологічні риси, розширило наші уявлення про особливості розвитку патологічного процесу при цих захворюваннях. У той же час, в літературі мало відображена порівняльна характеристика ГС і гепатиту А (ГА), хоча поруч авторів (Perez-Romero M. et al., 1990, Riestra S. et al., 1990 і ін) показана можливість реалізації природних шляхів передачі ВГС, зокрема, в умовах побутового спілкування, а клінічна картина ГС характеризується переважно легким перебігом (Івлєв А.С. та співавт., 1994, борошномелів С.Л., 1994, McIntyre N., 1990 і ін.) Виявлення двох вірус-специфічних антигенів - HBsAg і HAV-асоційованого (Blimberg В. et al., 1965, Feinstone J. et al., 1973), дозволило розробити чутливі серологічні тести, чітко розмежовувати гепатити А і В. На сучасному етапі, завдяки можливості визначення маркерів інфіціровапія ВГС, всебічне і глибоке вивчення клінічної картини, ускладнень і виходів гострого ГС, в тому числі, у порівняльному аспекті з гепатитами А і В, є важливою й актуальною теоретичною і практичною задачею. МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ Встановити діагностичну цінність клініко-біохімічних показників при ГС і виділити значимі диференційно-діагностичні ознаки при проведенні порівняльної характеристики гострого ГС з ГА і ГВ. ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ: 1. Вивчити характер клінічного перебігу гострого гепатиту С у госпіталізованих хворих. 2. Виявити особливості клініко-біохімічних показників залежно від статі, віку хворих, ступеня тяжкості та клінічних форм (жовтянична, Безжовтянична, стерта, субклінічна) захворювання, шляхів інфікування ВГС (внутрішньовенна наркоманія, множинні парентеральні втручання, гемотрансфузії). 3. Вивчити клінічні особливості ГС при рецидивах і загостреннях, з'ясувати характер ускладнень і результатів захворювання. 4. Зіставити епідеміологічні та клініко-біохімічні дані хворих на гострі гепатити С, А та В. Виділити найбільш значущі диференційно-діагностичні ознаки гострого ГС. ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ, що виносяться на захист 1. У хворих на гострий ГС провідним шляхом інфікування є внутрішньовенне введення наркотиків. Перебіг хвороби характеризується помірною інтоксикацією та відсутністю нормалізації розмірів печінки і активності сироваткової АлАТ до моменту виписки зі стаціонару у більшості хворих. 2. Залежності між частотою залишкової гепатомегалії, вираженістю гіперферментемії в періоді ранньої реконвалесценції та тяжкістю гострого ГС не виявлено. Порівняно високі показники гіперферментемії і можливість формування хронічного ГС у відносно короткі терміни у хворих з супутньою наркоманією можуть бути обумовлені особливостями їх преморбідного фону. 3. При вивченні клініко-біохімічних показників у хворих на гепатити С, А і В встановлено, що переджовтушний і жовтяничний періоди при ГС були менш тривалими, ніж при ГВ; явища загальної інтоксикації, ступінь білірубінемії і гіперферментемії при ГС, в порівнянні з ГА і ГВ менш виражені . Залишкова гепатомегалія при ГС зустрічалася частіше, ніж при ГА і ГВ, а показники гіперферментемії в періоді реконвалесценції перевищували такі при ГА. 4. Можливість тривалого латентного перебігу хронічного ГС утрудняє його своєчасну діагностику, яка часом здійснюється лише в термінальному періоді захворювання. НАУКОВА НОВИЗНА Показано, що характерною особливістю гострого ГС є тривалі прояви мезенхімально-запального та цитолітичного синдромів. Виразність симптомів загальної інтоксикації в гострому періоді ГС не завжди визначає характер результату захворювання. Встановлено, що манифестной протікають рецидиви ГС реєструються частіше, ніж такі при ГВ, що поряд з зберігається гіперферментемією може сприяти формуванню хронічного процесу. Клініко-морфологічне вивчення ранньої та термінальної стадій ХГС показало, що йому притаманне тривала латентна течія, що характеризується мало вираженою симптоматикою, при якому, однак, відзначається активно протікає патоморфологічно процес у печінці. ПРАКТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ Показано, що гострий ГС частіше реєструється у чоловіків молодого віку, що вживають наркотики внутрішньовенно, нерідко протікає в безжовтяничній і стертою формі. Затяжна реконвалесценція с. залишковими гіперферментемією та гепатомегалією збільшує ризик виникнення рецидивів, а також хронічних форм гепатиту, тривалий час протікають латентно. Результати дослідження обгрунтовують необхідність проведення тривалого диспансерного спостереження за всіма рконвалесцентамі ГС, що включає клініко-лабораторні та інструментальні методи обстеження. Апробація і реалізація РОБОТИ Матеріали дисертаційної роботи опубліковані в 2 лекціях для практичних лікарів в "Медичній газеті" (N 43, N 81 за 1996 рр..), Впроваджені в роботу клінічного відділення кафедри інфекційних хвороб дорослих і епідеміології СП6ГПМА на базі інфекційної лікарні N30 ім. С. П. Боткіна, використовуються в лекційному курсі та практичних заняттях зі студентами СПбГПМА. ПУБЛІКАЦІЇ За результатами дисертації опубліковано 6 друкованих робіт. СТРУКТУРА І ОБСЯГ ДИСЕРТАЦІЇ Дисертаційна робота викладена на 184 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, 5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, додатку. Бібліографічний список включає 97 вітчизняних та 135 іноземних джерел. Дисертація ілюстрована 33 таблицями, 24 малюнками, документована 14 виписками з історій хвороби. ОБСЯГ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Справжнє дослідження виконано в 1992 - 1996 р.р. на кафедрі інфекційних хвороб дорослих і епідеміології Санкт-Петербурзької державної педіатричної медичної академії (СПбГПМА) на базі Міської інфекційної лікарні № 30 ім. С.П. Боткіна. Дослідження сироваток крові госпіталізованих хворих на маркери вірусних гепатитів вироблялося в Міському вірусологічному центрі (гол. лікар С. С. Вашукова). Під безпосереднім наглядом перебувало 210 хворих на гепатит С, 100 хворих на гепатит А і 105 хворих на гепатит В, які перебували на лікуванні у Міській інфекційній лікарні № 30 ім. С.П. Боткіна в 1992-1995 it. При поведінці порівняльної клініко-біохімічної характеристики використовувалися результати спільних досліджень співробітників кафедри інфекційних хвороб СПбГПМА під керівництвом д.м.н., проф. В.А. Постовіта з вивчення перебігу захворювання у 4994 хворих на гепатит А і 1079 хворих на гепатит В. Діагноз гепатиту у всіх хворих грунтувався на клініко-епідеміологічних даних з обов'язковим серологічним підтвердженням наявності маркерів інфікування відповідним вірусом. Гострий вірусний гепатит С діагностувався при наявності в крові хворих анти-ВГС, що визначаються методом імуноферментного аналізу (ІФА) в тест-системі 2-го покоління "Аквапаст", розробленої в лабораторії иммунодиагностики вірусних гепатитів НІІЕМ ім. Пастера (м. Санкт-Петербург). При наявності позитивного зразка сироватки проводили підтверджує тест фірми "Orgenics" (Israel). Дослідження проводили при надходженні хворих у стаціонар і повторно через 2-3 тижні з метою виявлення наростання титру анти-ВГС, що підтверджувало гостру стадію захворювання. З розробки виключалися хворі зі стабільними титрами анти-ВГС у динаміці та / або наявністю маркерів інфікування вірусом гепатиту А (анти-HAVIgM) та гепатиту В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcIgM). Діагноз гепатиту А підтверджувався наявністю в сироватці крові хворих анти-HAV класу IgM з використанням діагностикуму "анти-ВГА IgM ІФА діаплюс" - тверднофазного імуноферментного методу. Маркери інфікування вірусом гепатиту В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcIgM, анти-HBs) визначали з використанням діагностичних наборів фірми "Roche Diagnostic System". Облік результатів ІФА проводився на фотометрі "Roche" з довжиною хвилі 450 нм. Відбір зразків сироваток проводився за значенням величини поглинання (cut off ± 10%). Хворі з прикордонними результатами ІФА не включалися до групи обстежених. Оцінка тяжкості захворювання проводилася відповідно до положень, регламентованими Наказом МОЗ СРСР № 408 від 12.07.1989г. Безпосереднє спостереження за хворими включало збір анамнестичних і епідеміологічних даних, ретельне клінічне обстеження та проведення загальноприйнятих у гепатологічний практиці біохімічних досліджень крові. При надходженні хворих у стаціонар і в динаміці хвороби визначали вміст білірубіну і його фракцій за методом Йендрашека-Клеггорна (1938), активність АлАТ за методом Райтмана-Френкеля в модифікації К.Г. Капетанакі (1962), Тимолова пробу за Мак Лагань (1944), сулемової титр по М.В. Солом'яне і О.В. Вецкаліной (1949), а також ряд інших біохімічних тестів (протеінограмма, коагулограма) за показаннями. Дослідження проводили на базі біохімічної лабораторії Міський інфекційної лікарні ім. С.П. Боткіна. З метою уточнення діагнозу 180 хворим на гепатит проводилося УЗД печінки, 7 - пункційна біопсія печінки. Порівняння клініко-біохімічних показників гострого гепатиту С з гострими гепатитами А і В проводилося шляхом порівняння частоти окремих клінічних симптомів і лабораторних даних у трьох, порівнянних за віком і ступеня тяжкості груп хворих: 210 хворих на гепатит С, 100 - на гепатит А, 105 - гепатит В , які перебували під безпосереднім наглядом і з даними клініко-біохімічних показників 4994 хворих на гепатит А і 1079 - гепатит В. Проведено ретроспективний аналіз клініко-морфологічних даних у 15 хворих з летальними наслідками гепатиту С, які перебували на лікуванні у Міській інфекційній лікарні ім С.П. Боткіна в 1993 -1996 рр.. Вивчення біопсійного матеріалу та препаратів патологоанатомічного дослідження проводилося на базі патологоанатомічного відділення Міської інфекційної лікарні ім. С.П. Боткіна, (науковий консультант відділення - д.м.н., професор В. А. Цинзерлінг). Статистична обробка отриманих матеріалів проведена на ПЕОМ IBM 486 DX2-66 з застосуванням прикладних програм STATGRAPHICS. Для отримання коефіцієнтів кореляції чинників з різним видом розподілу застосовувався непараметричний метод коефіцієнтів Спірмена. Для визначення достовірності відмінностей використаний критерій "хі-квадрат" - для факторів з альтернативним розподілом, і t - критерій Стьюдента - для факторів, що мають нормальний розподіл. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ 1. Клініко-біохімічні особливості гострого вірусного гепатиту С. Проведений аналіз показав, що серед 210 госпіталізованих хворих (142 чоловіків і 68 жінок) з діагнозом гострого гепатиту С (ГС) особи у віці 18-29 років становили 75,3%, 30-44 років - 15,7%, 45-59 років -7,1%, 60 років і старше - 1,9%, тобто переважали особи молодого віку. У віковій групі старше 30 років превалювали хворі жіночої статі (44% проти 12% чоловіків, р = 0,05). У 48,1% хворих ГС зазначалося легкий перебіг, у 50,9% - середньотяжкий, у 1% - важкий перебіг захворювання. Результати наших спостережень не підтверджують даних А. С. Івлєва та співавт. (1994), Є. О. Васильєвої (1995), В. Б. Мусатова (1996) про переважання легких форм гепатиту серед госпіталізованих хворих. Зі збільшенням віку хворих зростала і частота середньої форми ГС. Так, у хворих молодого віку среднетяжелая форма ГС зареєстрована в 47,5% випадків, зрілого - 54,5%, старшого - 80%, похилого - 75%. Середній вік хворих, які перенесли легку форму ГС склав 23 ± 1,01 років, среднетяжелую - 27,6 ± 1,2 років, (р <0,05). Дане положення узгоджується з дослідженнями В.А. Постовіта (1984, 1989), який показав, що особливістю інфекційних захворюванні є ускладнення їх перебігу зі збільшенням віку хворих. Провідним механізмом інфікування ВГС був парентеральний - у 73,8% хворих, з них у 55,5% мало місце внутрішньовенне введення наркотиків. Відсутність парентеральних втручань протягом 6 місяців, що передують захворюванню у 26,2% хворих дозволило припустити наявність у них інших шляхів інфікування ВГС. При ГС частіше реєструвалося поступовий початок захворювання (у 54,7% хворих) з помірними симптомами інтоксикації. У початковому періоді переважали слабкість (у 61,0%), зниження апетиту (у 54,1%), нудота (у 44,5%), рідше спостерігається блювота (у 19,2%), закладеність носа і кашель (у 15 , 1%), артралгії (у 8,2% хворих). Лихоманка в межах 37,1 - 37,9 ° С відзначалася в 14,4%, 38 ° С і вище - у 6,2% хворих. У хворих частіше реєструвався змішаний (у 16,2%) і диспептичний (у 13,8%) варіанти преджелтушного періоду. У 10,5% хворих провідним синдромом був грипоподібний, у 9,5% - астено-вегетативний, у 5,7% - артралгічний. Через слабку маніфестації клінічних симптомів у 13,3% хворих не вдалося встановити провідний синдром преджелтушного періоду, який був розцінений як безсимптомний. У хворих среднетяжелой формою ГС достовірно частіше відзначалися грипоподібний (у 18,5%), диспептичний (у 17,6%) і артралгічний (у 11,1% хворих) варіанти преджелтушного періоду, тоді як при легкій формі ГС грипоподібний і диспептичний синдроми спостерігалися відповідно у 9,9% і 2,0% хворих, (р <0,05), а артралгічний синдром не був зареєстрований. Встановлена тенденція до більш частого безсимптомному течією преджелтушного періоду у чоловіків (у 23,1%), тоді як у жінок превалював астено-вегетативний синдром (у 19%). Не встановлено достовірних відмінностей у частоті варіантів преджелтушного періоду та його тривалості у хворих з різними шляхами інфікування ВГС (внутрішньовенна наркоманія, гемотрансфузії, множинні парентеральні втручання). У 15,1% хворих у жовтяничний періоді відзначалася субфебрильна лихоманка, що узгоджується зі спостереженнями авторів (Рейзіс О.Р. та співавт., 1987) і може свідчити про тривалої активності цитолітичного процесу в печінці. Після появи жовтяниці у хворих достовірно рідше, в порівнянні з преджелтушном періодом, реєструвалися диспептичні симптоми, проте, у 68,5% зберігалася слабкість, достовірно частіше спостерігалися запаморочення (4,8%), свербіж шкіри (15,8%) як прояв синдрому холацідеміі (постові В.А., 1969, 1971 і ін.) Гепатомегалія відзначалася у 89,5% хворих і зберігалася при виписці із стаціонару у 66,8%. У чоловіків нормалізація розмірів печінки відбувалася достовірно рідше - у 18% проти 35% у жінок, (р <0,05). Спленомегалія спостерігалася у 12,8% хворих і зберігалася у 5,7% в періоді ранньої реконвалесценції. При середньотяжкій формі ГС спленоме-галія відзначалася частіше - у 15,7% хворих проти 9,9% у хворих з легким перебігом захворювання, (р <0,05). У 60,9% хворих максимальна білірубінемія була помірною (у межах 21-85 мкмоль / л), у 55,7% показники активності сироваткової АлАТ не перевищували 18,5 ммоль / л-год. Зниження сулемового титру нижче 1,6 мл відмічено у 14% хворих. Таким чином, при ГС зміна біохімічних показників функції печінки частіше були помірними, що узгоджується з дослідженнями А.С. Івлєва та співавт., (1994), С. Л. Мукомолова (1992,1994) та ін Середні показники білірубінемії і сироваткової АлАТ в періоді розпалу ГС були достовірно вище у хворих чоловічої статі. Показники протеінограмми характеризувалися гіпопротеїнемією (нижче 60 г / л) у незначної кількості хворих, тоді як гіпоальбумінемія зареєстрована у 1 / 4, а гіпергаммаглобулінемія - у 1 / 3 хворих ГС. Незначна анемія спостерігалася у 12,9% хворих, помірний лейкоцитоз - у 26,7%, відносний лімфоцитоз, характерний для вірусної інфекції - у 45,2% хворих ГС. У періоді ранньої реконвалесценції білірубінемія вище 25 мкмоль / л зберігалася у 23,3% хворих, гіперферментемії - у 87,6%, причому, у 16,2% хворих активність сироваткової АлАТ перевищувала 9,5 ммоль / л-год. Ступінь активності сироваткової АлАТ в періоді ранньої реконвалесценції не залежала від тяжкості ГС і була зіставною у хворих з легкою та середньою формами хвороби. Разом з тим, у хворих чоловічої статі та осіб із супутньою наркоманією до моменту виписки зі стаціонару показники АлАТ достовірно перевищували такі у хворих порівнюваних груп - жінок і хворих, з наявністю в анамнезі множинних парентеральних втручань. Можливо, більш виражені зміни біохімічних показників у хворих чоловічої статі пов'язані з нерідким вживанням ними наркотиків. Безжовтяничну форму ГС перенесли 30,5% хворих, переважно молодого віку (76,6%). Найчастіше спостерігалося легкий перебіг (у 82,4 ± 8,9% хворих), у 19% - стерте, у 6% - субклінічний. У періоді розпалу хвороби у хворих з безжовтяничній формою рідше реєструвалася гепатомегалія (у 79,7% проти 93,8% при жовтяничній формі, р <0,05) і спостерігалася більш низька активність сироваткової АлАТ, проте, до моменту виписки зі стаціонару число хворих із залишковою гепатомегалією достовірно не відрізнялося - 41,2 ± 11,7% проти 31,3 + 7,4%, (р> 0,05) при жовтяничній формі. Також, не виявлено достовірних відмінностей у показниках активності сироваткової АлАТ у реконвалесцентів безжовтяничній і жовтяничній форми (відповідно 4,97 ± 0,5 ммоль / л-год. Та 5,43 + 0,4 ммоль / л-год., Р> 0 , 05), Наведені дані підтверджують положення про характерну для ЦС залишкової гепатомегалії та гіперферментемії в періоді ранньої реконвалесценції незалежно від ступеня тяжкості та форми захворювання. При вивченні клініко-біохімічних особливостей ГС у 86 хворих з супутньою наркоманією показано переважання серед них чоловіків молодого віку, що узгоджується з даними ряду авторів (Подлевський А.Ф. та співавт., 1995, Жданов Ю.Є. та співавт., 1996) . З 62,8% хворих з достовірно встановленою тривалістю вживання наркотиків, терміни можливого інфікування у 57,3% склали від 2 до 24 тижнів, що відповідає термінам інкубаційного періоду ГС (Голосова Т.В., 1984, Reesink H. еt al., 1989). Опіати, часто кустарного виробництва, вживали 57% хворих. Препарати опію метаболізуються в печінці і викликають її пошкодження, латентно протікає на ранніх стадіях наркоманії (Степанян Н.А., 1994). Можна припустити наявність посилення пошкоджуючого ефекту препаратів опію і ВГС, що обумовлюють більш виражений і тривалий синдром цитолізу. У хворих з супутньою наркоманією виникали рецидиви (у 4,7%), загострення (у 4%), формування ХГС (у 8,1%) у відносно короткі терміни. Діагноз ХГС у 5 хворих цієї групи підтверджено даними пункційної біопсії печінки. Результати гістологічних досліджень свідчили про активно поточному хронічному гепатиті на тлі малої вираженості клінічних симптомів захворювання. Виявлено чітка проліферація купферовских клітин, не різко виражений поліморфізм ядер гепатоцитів при відсутності морфологічних ознак ураження печінки наркотичними речовинами. Слід зауважити, що при ультразвуковому дослідженні печінки у цих хворих виявлялася тільки гепатомегалія, структурні ж зміни були чітко вираженими лише в 1 хворого. 2. Ускладнення та наслідки гострого вірусного гепатиту С. За час спостереження у хворих ГС реєструвалися загострення (у 4,3%), рецидиви (у 5,2%), затяжний перебіг (у 1,5%). Загострення виникали у хворих чоловічої статі, переважно молодого віку, як при жовтяничній, так і безжовтяничній формах ГС; Клінічна картина загостренні у більшої частини хворих характеризувалася відсутністю або мінімальними проявами інтоксикації, тенденцією до нормалізації рівня загального білірубіну крові на тлі хвилеподібного підвищення активності сироваткової АлАТ. Рецидиви частіше відзначалися у хворих жовтяничній формою ГС, але більш ніж у 1 / 2 хворих протікали без порушення пігментного обміну. Характерною особливістю загостренні і рецидивів було відносно легке їх перебіг, проте до моменту виписки у хворих зберігалися залишкова гепатомегалія і гіперферментемії. ХГС діагностовано у 5,71% хворих (11 чоловіків молодого віку та 1 жінки у віці 58 років) при повторній госпіталізації з метою обстеження через 1,5-2 роки після перенесеного гострого ГС. ХГС сформувався у 2 хворих, які перенесли рецидиви, у 3 - загострення ГС. Однак, не виключено, що частота формування ХГС у обстежених хворих в зазначені терміни могла бути і більшою, так як хронічний процес у печінці часто протікає латентно і не розпізнається клінічно. У 2 (1%) хворих у гострому періоді ГС виникали ускладнення у вигляді проявів печінкової недостатності в 1 хворого, шлунково-кишкової кровотечі - в 1 хворого. Летальних випадків гострого ГС у обстежених хворих не було. Всі летальні випадки серед госпіталізованих хворих, що склали 4,02% померлих від вірусних гепатитів за період 1993-1996 р.р., були обумовлені важкими ускладненнями термінальній стадії XI С. Морфологічні прояви характеризувалися вираженою проліферацією ретикулоендотеліоцитів і епітелію жовчовивідних проток. Ступінь вираженості поліморфізму ядер і внутрішньоядерних включень була меншою, ніж це спостерігається зазвичай у термінальній стадії ХГВ. Наявність у 7 померлих від ХГС морфологічних ознак зловживання алкоголем підтверджує положення про роль алкоголю як фактора пошкодження печінки. 3.Сравнітельная клініко-біохімічна характеристика вірусних гепатитів С, А і В. При ГС достовірно частіше шлях інфікування був пов'язаний із супутньою наркоманією хворих - у 40,9% проти 18,1% при ГВ, що узгоджується з дослідженнями інших авторів (Шахгільдян І . В. і співавт., 1995, Van der Poel С. et al., 1990). При ГВ поодинокі парентеральні втручання в анамнезі мали місце у 21% хворих проти 8,1% при ГС (р <0,01). У 44% хворих ГА мав місце побутовий контакт з джерелом захворювання (при ГС-у 8,1%, ГВ - у 6,7%, р <0,01), що підтверджує загальноприйняту думку про фекально-оральний механізм інфікування ВГА. Легка форма захворювання відзначалася у 48,1% хворих ГС, у 33,9%-ГА, у 20,2% - ГВ, середньотяжкий - у 50,9%, 64,7% і 72,4% хворих, тяжка - у 0,96%, 1,4% і 7,4% хворих відповідно, (р <0,01), що свідчить про більш важкому перебігу ГВ в порівнянні з ГА і ГС. При ГС частіше, ніж при ГА і ГВ, спостерігалося поступове початок захворювання, рідше відзначалася лихоманка в початковому періоді. У преджелтушном періоді у хворих ГС достовірно частіше відзначалася головний біль, при ГА - зниження апетиту, кашель і нежить, при ГВ - болі в животі. Порівняльний аналіз частоти варіантів преджелтушного періоду показав, що при ГС достовірно частіше реєструвався безсимптомний, змішаний, астено-вегетативний і артралгічний синдроми, при ГВ-диспептичний, при ГА - грипоподібний. Частота безжовтяничну форм при ГС була найбільшою - 30,5% проти 4% при ГА і 6% - ГВ, (р <0,05). На високу частоту безжовтяничну форм при ГС вказують і інші автори (Знойко 0.0., 1994, Seeffet al., 1992). Найбільша тривалість преджелтушного періоду відзначена при ГВ - 7,76 ± 0,71 днів (ГА - 5,75 ± 0,31, ГС - 6,48 + 0,63 днів, р <0,05). Поява і наростання жовтяниці при ГС частіше супроводжувалося суб-фебрильною лихоманкою при відсутності даних про наявність супутньої патології - у 15% хворих проти 6% при ГА і 5,7% при ГВ, (р <0,05). У періоді розпалу захворювання при ГС була тенденція до більшій частоті блювоти, катаральних симптомів, при ГВ достовірно частіше реєструвалися зниження апетиту і артралгії. Тривалість інтоксикації і жовтяниці при ГС була достовірно меншою, ніж при ГВ, але перевищувала таку при ГА. Не встановлено відмінностей в частоті гепатомегалії, що спостерігалася у більшості хворих (89,5% - ГС, 99% - ГА, 93,3% - ГВ, р> 0,05), тоді як спленомегалія частіше відзначалася при ГС (у 12,8 %) і ГВ (у 12,3%) проти 4% хворих ГА, (р <0,05). При ГС спостерігалися менш виражені порушення пігментного обміну в періоді розпалу хвороби. Середні показники білірубінемії при ГС склали 67,7 ± 4, б мкмоль / л, при ГА - 90,3 ± 5,6 мкмоль / л, при ГВ -130,7 ± 8,0 мкмоль / л, (р <0, 01). Активність сироваткової АлАТ також характеризувалася більш низькими показниками в порівнянні з ГА і ГВ. Число хворих з високою активністю АлАТ (вище 18,5 ммоль / л-год.) При ГС склало 44,3%, при ГА - 66%, ГВ - 74,2%, (р <0,01). Встановлені відмінності свідчать про помірної ступеня зміни біохімічних показників функції печінки в періоді розпалу ГС. У періоді ранньої реконвалесценції при ГС частіше відзначалася залишкова гепатомегалія (у 66,1% хворих), ніж при ГА (у 47%) і ГВ (50,4%), (р <0,01). Гіперферментемії зберігалася у 87,6% хворих ГС, у 83% - ГА і 93,3% хворих на ГВ, (р> 0,05). Разом з тим, середні показники активності сироваткової АлАТ у реконвалесцентів ГС і ГВ склали відповідно 5,43 ± 0,44 і 5,63 + 0,65 ммоль / л-год., (Р> 0,05), що вірогідно вище, ніж при ГА - 3,55 ± 0,42 ммоль / л-год., (р <0,05), Отже, терміни нормалізації цього показника при ГА менше таких при ГС і ГВ. Залишкова гіпербілірубінемія реєструвалася у 23,8% хворих ГС, у 46% - ГА і у 54,3% - ГВ, (р <0,05). Наведені дані підтверджують положення про менш виражених порушеннях пігментного обміну у хворих ГС в порівнянні з ГА і ГВ. Виникнення рецидивів частіше відзначалося у хворих ГС - у 5,2% (при ГА - у 2%, р <0,05; при ГВ - у 3,8%, р> 0,05), достовірних відмінностей у частоті загостренні при ГС , ГА і ГВ не виявлено. У ряді випадків хворі ГС виписувалися зі стаціонару раніше строків клініко-біохімічного одужання. Терміни госпіталізації хворих ГС і ГА склали відповідно 21,4 ± 0,8 і 20,0 ± 1,0 ліжко-день, (р> 0,05), тоді як тривалість перебування в стаціонарі хворих на ГВ була більшою - 27,5 ± 1,2 днів, (р <0,05). ВИСНОВКИ. 1. Серед госпіталізованих хворих на вірусний гепатит С з серологічно підтвердженим діагнозом переважають особи молодого віку, з переважно парентеральним механізмом зараження. При гострому вірусному гепатиті С однаково часто реєструвалися легкі (48,0%) і середньотяжкі (51,0%) форми. Важкий перебіг зазначалося рідко - у 1,0% хворих. 2. Серед хворих ГС переважають хворі із супутньою наркоманією. У хворих даної групи реєструвалися порівняно більш високі показники максимальної і залишкової гіперферментемії, що може бути пов'язано з впливом на печінку та наркотичних речовин. 3. Для вірусного гепатиту С, в порівнянні з гепатитами А і В, характерно переважання легких і безжовтяничну форм, наявність "невмотивованого" субфебрилитета у жовтяничний періоді, більш низькі показники гіпербілірубінемії і гіперферментемії в періоді розпалу хвороби. 4. У періоді ранньої реконвалесценції, на відміну від хворих на вірусні гепатити А і В, при ГС частіше відзначалася залишкова гепатомегалія (у 67,0% хворих), що, поряд з відсутністю нормалізації активності сироваткової АлАТ (88,8% хворих) є прогностично наблагопріятним в щодо виникнення рецидивів, загостренні і хронічних форм. 5. Клінічне поняття "тяжкості гепатиту С", засноване тільки на даних про ступінь інтоксикації та активності біохімічних показників функції печінки без урахування морфологічних змін, є досить умовним, так як патологічний процес у хворих на гепатит С може прогресувати незважаючи на відносно сприятливий клінічних 'ське перебіг гострого періоду хвороби, про що свідчить можливість формування хронічного процесу після перенесених легенів і безжовтяничну форм гострого ГС. 6. У госпіталізованих хворих померлих від гепатиту С в інфекційній лікарні ім. С. П. Боткіна в 1993-1996 рр.., Причиною смерті були ускладнення цирротической стадії ХГС, діагностування у більшості хворих в термінальному періоді і супроводжується у частини з них ураженням печінки алкогольної природи. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. 1. Необхідно враховувати при клінічній діагностиці, що гострий вірусний гепатит С найчастіше зустрічається у чоловіків молодого віку, нерідко протікає зі слабко інтоксикацією, а також у безжовтяничній, стертою і субклінічній формах, які не завжди розпізнаються. 2. Відсутність відмінностей в числі хворих ГС епізодично вживають наркотики (18,6%) і наркоманів з сформованої фізичною залежністю (17,4%) свідчить, що ступінь ризику инфици-вання ВГС "внутрішньовенних наркоманів" не корелює з термінами вживання ними наркотиків. У хворих з супутньою внутрішньовенної наркоманією частіше реєструються рецидиви і формування хронічного ГС у відносно короткі терміни. 3. У 66,2% хворих гострим ГС нормалізації розмірів печінки на момент виписки зі стаціонару не відбувається, що свідчить про триваюче мезенхімальних-запальному синдромі у більшості реконвалесцентів ГС. 4. Хвилеподібні зміни активності сироваткової АлАТ при відсутності наростання білірубінемії і симптомів інтоксикації слід розцінювати як прогностично несприятливий біохімічне загострення. Характерна для гепатиту С затяжна реконвалесценція з тривалою гіперферментемією збільшує ризик виникнення рецидивів і хронічних форм гепатиту. 5. Необхідно проводити тривале клініко-лабораторне та інструментальне диспансерне спостереження "за особами, які перехворіли ГС, з огляду на часте латентний перебіг хронічного ГС, можливість його формування після перенесених легенів, безжовтяничну, субклінічних форм гострого ГС. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Особливості перебігу гепатиту С / / Сб. наук. тез 3 з'їзду Санкт-Петербурзького Союзу наукових та інженерних товариств. - СПб, 1996.-С.55. 2. Вірусний гепатит С / / Мед. газета. - 1996. - № 43. - С. 8-9 (Співавт. В. А. Постовий). 3. Клініка гепатиту С / / В кн.: Інфектологія. Досягнення і перспективи / Тези доповідей наук. конф.22-23 жовтня 1996р. - СПб, 1996. - С. 173 (Співавт. В. А. Постовий). 4. Диференційно-діагностична характеристика гепатитів А, В і С / / Мед. газета. - 1996. - № 81. - З 8-9 (Співавт. В. А. Постовий). 5. Клініка та наслідки вірусного гепатиту С / / Інфекцiйнi хвороби. -Тернопіль, 1996. - № 3. - С. 35-37 (Співавт. В. А. Постовий). 6. Гепатит С у наркоманів / / В кн.: Екологія і здоров'я дітей - основа сталого розвитку суспільства. / Матеріали 3-го Всеросійського конгресу 24-27 червня 1997 р. - СПб, 1997. - С.231-232.
Санкт-Петербурзький державний медичний університет ім. акад. І.П. ПАВЛОВА
На правах рукопису
Понятішіна Марина Володимирівна
Гострий вірусний гепатит С І ЙОГО ПОРІВНЯЛЬНА КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА з вірусним гепатитом А І В.
14.00.10. - Інфекційні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Санкт-Петербург, 1997
--------
Робота виконана в Санкт-Петербурзької державної педіатричної медичної академії.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор В.А. Постовий
Офіційні опоненти:
академік РАМН, доктор медичних наук, професор Є. П. Шувалова
доктор медичних наук, професор А. Ф. Подлевський
Провідна установа:
Військово-медична академія
Захист відбудеться "_"______ 1997р в __ч
на засіданні вченої ради Д.074.37.01 при Санкт-Петербурзькому Державному Медичному Університеті ім. акад. І.П. Павлова у залі засідань Вченої Ради (197022, філія 1, Санкт-Петербург, вул. Л. Толстого, буд.6 / 8).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Санкт-Петербурзького Державного Медичного Університету ім. акад. І.П. Павлова.
Автореферат розісланий "__"__________ 1997
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук Т.В. Антонова. АКТУАЛЬНІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ. Гепатит С (ГС) є порівняно недавно ідентифікованим вірусним захворюванням печінки, яким страждає близько 500 млн. чоловік у світі (Bosma A., Kate Г., 1996). Впровадження у практику високочутливих діагностичних систем для визначення маркерів інфікування вірусом ГС (ВГС), введення в Росії З 1994 р. офіційної реєстрації випадків захворювання сприяли посиленому вивченню його клініко-епідеміологічних особливостей. Велика частота безжовтяничну і субклінічних форм (Seeff L., Dienstag J., 1988 і ін), висока ймовірність переходу маніфестного і латентно протікає гострого ГС в хронічну форму у 20 - 50% хворих і більше (Шувалова Е.П., 1995, Соринсон С.М., 1996, Хазанов А.І., 1996, Dienstag J., 1990 і ін) з частою трансформацією в цироз печінки, а також участь у формуванні гепатоцелюлярної карциноми роблять проблему ГС однією з найважливіших в інфекційній патології. В даний час визначені рівні інфікування ВГС здорового населення (Михайлов О.В, та співавт., 1995, Richards С. et al., 1991 та ін), механізм інфікування та шляхи передачі ВГС, а також групи підвищеного ризику зараження, до яких відносяться, в першу чергу, особи страждають захворюваннями крові (Голосова Т.В., 1984, Norkrans G. et al., 1980), а також вживають наркотики внутрішньовенно (Шахгільдян І.В. та співавт., 1995, Mortimer P. et al., 1989) та медичні працівники (Івашкін В.Т. та співавт., 1993). До недавнього часу гострий ГС діагностували у хворих посттрансфузійний гепатитом з відсутністю в крові маркерів інфікування вірусом гепатиту В, які раніше розцінювалися, як страждають "гепатитом ні А - ні В". В останні роки, завдяки застосуванню тест-систем 11-го і наступних поколінь, методики ПЛР досягнуті певні успіхи у вивченні гострого ГС, підтвердженого наявністю у хворих анти-ВГС і РНК ВГС. Разом з тим, недостатньо вивченими залишаються особливості перебігу ГС в залежності від статі, віку хворих, відомості, що стосуються клініко-біохімічної характеристики гострого пострансфузіонного ГС та ГС у хворих, що вводять внутрішньовенно наркотики нечисленні. Проведене рядом дослідників порівняльне вивчення вірусних гепатитів С і В, які мають подібні епідеміологічні риси, розширило наші уявлення про особливості розвитку патологічного процесу при цих захворюваннях. У той же час, в літературі мало відображена порівняльна характеристика ГС і гепатиту А (ГА), хоча поруч авторів (Perez-Romero M. et al., 1990, Riestra S. et al., 1990 і ін) показана можливість реалізації природних шляхів передачі ВГС, зокрема, в умовах побутового спілкування, а клінічна картина ГС характеризується переважно легким перебігом (Івлєв А.С. та співавт., 1994, борошномелів С.Л., 1994, McIntyre N., 1990 і ін.) Виявлення двох вірус-специфічних антигенів - HBsAg і HAV-асоційованого (Blimberg В. et al., 1965, Feinstone J. et al., 1973), дозволило розробити чутливі серологічні тести, чітко розмежовувати гепатити А і В. На сучасному етапі, завдяки можливості визначення маркерів інфіціровапія ВГС, всебічне і глибоке вивчення клінічної картини, ускладнень і виходів гострого ГС, в тому числі, у порівняльному аспекті з гепатитами А і В, є важливою й актуальною теоретичною і практичною задачею. МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ Встановити діагностичну цінність клініко-біохімічних показників при ГС і виділити значимі диференційно-діагностичні ознаки при проведенні порівняльної характеристики гострого ГС з ГА і ГВ. ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ: 1. Вивчити характер клінічного перебігу гострого гепатиту С у госпіталізованих хворих. 2. Виявити особливості клініко-біохімічних показників залежно від статі, віку хворих, ступеня тяжкості та клінічних форм (жовтянична, Безжовтянична, стерта, субклінічна) захворювання, шляхів інфікування ВГС (внутрішньовенна наркоманія, множинні парентеральні втручання, гемотрансфузії). 3. Вивчити клінічні особливості ГС при рецидивах і загостреннях, з'ясувати характер ускладнень і результатів захворювання. 4. Зіставити епідеміологічні та клініко-біохімічні дані хворих на гострі гепатити С, А та В. Виділити найбільш значущі диференційно-діагностичні ознаки гострого ГС. ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ, що виносяться на захист 1. У хворих на гострий ГС провідним шляхом інфікування є внутрішньовенне введення наркотиків. Перебіг хвороби характеризується помірною інтоксикацією та відсутністю нормалізації розмірів печінки і активності сироваткової АлАТ до моменту виписки зі стаціонару у більшості хворих. 2. Залежності між частотою залишкової гепатомегалії, вираженістю гіперферментемії в періоді ранньої реконвалесценції та тяжкістю гострого ГС не виявлено. Порівняно високі показники гіперферментемії і можливість формування хронічного ГС у відносно короткі терміни у хворих з супутньою наркоманією можуть бути обумовлені особливостями їх преморбідного фону. 3. При вивченні клініко-біохімічних показників у хворих на гепатити С, А і В встановлено, що переджовтушний і жовтяничний періоди при ГС були менш тривалими, ніж при ГВ; явища загальної інтоксикації, ступінь білірубінемії і гіперферментемії при ГС, в порівнянні з ГА і ГВ менш виражені . Залишкова гепатомегалія при ГС зустрічалася частіше, ніж при ГА і ГВ, а показники гіперферментемії в періоді реконвалесценції перевищували такі при ГА. 4. Можливість тривалого латентного перебігу хронічного ГС утрудняє його своєчасну діагностику, яка часом здійснюється лише в термінальному періоді захворювання. НАУКОВА НОВИЗНА Показано, що характерною особливістю гострого ГС є тривалі прояви мезенхімально-запального та цитолітичного синдромів. Виразність симптомів загальної інтоксикації в гострому періоді ГС не завжди визначає характер результату захворювання. Встановлено, що манифестной протікають рецидиви ГС реєструються частіше, ніж такі при ГВ, що поряд з зберігається гіперферментемією може сприяти формуванню хронічного процесу. Клініко-морфологічне вивчення ранньої та термінальної стадій ХГС показало, що йому притаманне тривала латентна течія, що характеризується мало вираженою симптоматикою, при якому, однак, відзначається активно протікає патоморфологічно процес у печінці. ПРАКТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ Показано, що гострий ГС частіше реєструється у чоловіків молодого віку, що вживають наркотики внутрішньовенно, нерідко протікає в безжовтяничній і стертою формі. Затяжна реконвалесценція с. залишковими гіперферментемією та гепатомегалією збільшує ризик виникнення рецидивів, а також хронічних форм гепатиту, тривалий час протікають латентно. Результати дослідження обгрунтовують необхідність проведення тривалого диспансерного спостереження за всіма рконвалесцентамі ГС, що включає клініко-лабораторні та інструментальні методи обстеження. Апробація і реалізація РОБОТИ Матеріали дисертаційної роботи опубліковані в 2 лекціях для практичних лікарів в "Медичній газеті" (N 43, N 81 за 1996 рр..), Впроваджені в роботу клінічного відділення кафедри інфекційних хвороб дорослих і епідеміології СП6ГПМА на базі інфекційної лікарні N30 ім. С. П. Боткіна, використовуються в лекційному курсі та практичних заняттях зі студентами СПбГПМА. ПУБЛІКАЦІЇ За результатами дисертації опубліковано 6 друкованих робіт. СТРУКТУРА І ОБСЯГ ДИСЕРТАЦІЇ Дисертаційна робота викладена на 184 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, 5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, додатку. Бібліографічний список включає 97 вітчизняних та 135 іноземних джерел. Дисертація ілюстрована 33 таблицями, 24 малюнками, документована 14 виписками з історій хвороби. ОБСЯГ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Справжнє дослідження виконано в 1992 - 1996 р.р. на кафедрі інфекційних хвороб дорослих і епідеміології Санкт-Петербурзької державної педіатричної медичної академії (СПбГПМА) на базі Міської інфекційної лікарні № 30 ім. С.П. Боткіна. Дослідження сироваток крові госпіталізованих хворих на маркери вірусних гепатитів вироблялося в Міському вірусологічному центрі (гол. лікар С. С. Вашукова). Під безпосереднім наглядом перебувало 210 хворих на гепатит С, 100 хворих на гепатит А і 105 хворих на гепатит В, які перебували на лікуванні у Міській інфекційній лікарні № 30 ім. С.П. Боткіна в 1992-1995 it. При поведінці порівняльної клініко-біохімічної характеристики використовувалися результати спільних досліджень співробітників кафедри інфекційних хвороб СПбГПМА під керівництвом д.м.н., проф. В.А. Постовіта з вивчення перебігу захворювання у 4994 хворих на гепатит А і 1079 хворих на гепатит В. Діагноз гепатиту у всіх хворих грунтувався на клініко-епідеміологічних даних з обов'язковим серологічним підтвердженням наявності маркерів інфікування відповідним вірусом. Гострий вірусний гепатит С діагностувався при наявності в крові хворих анти-ВГС, що визначаються методом імуноферментного аналізу (ІФА) в тест-системі 2-го покоління "Аквапаст", розробленої в лабораторії иммунодиагностики вірусних гепатитів НІІЕМ ім. Пастера (м. Санкт-Петербург). При наявності позитивного зразка сироватки проводили підтверджує тест фірми "Orgenics" (Israel). Дослідження проводили при надходженні хворих у стаціонар і повторно через 2-3 тижні з метою виявлення наростання титру анти-ВГС, що підтверджувало гостру стадію захворювання. З розробки виключалися хворі зі стабільними титрами анти-ВГС у динаміці та / або наявністю маркерів інфікування вірусом гепатиту А (анти-HAVIgM) та гепатиту В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcIgM). Діагноз гепатиту А підтверджувався наявністю в сироватці крові хворих анти-HAV класу IgM з використанням діагностикуму "анти-ВГА IgM ІФА діаплюс" - тверднофазного імуноферментного методу. Маркери інфікування вірусом гепатиту В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcIgM, анти-HBs) визначали з використанням діагностичних наборів фірми "Roche Diagnostic System". Облік результатів ІФА проводився на фотометрі "Roche" з довжиною хвилі 450 нм. Відбір зразків сироваток проводився за значенням величини поглинання (cut off ± 10%). Хворі з прикордонними результатами ІФА не включалися до групи обстежених. Оцінка тяжкості захворювання проводилася відповідно до положень, регламентованими Наказом МОЗ СРСР № 408 від 12.07.1989г. Безпосереднє спостереження за хворими включало збір анамнестичних і епідеміологічних даних, ретельне клінічне обстеження та проведення загальноприйнятих у гепатологічний практиці біохімічних досліджень крові. При надходженні хворих у стаціонар і в динаміці хвороби визначали вміст білірубіну і його фракцій за методом Йендрашека-Клеггорна (1938), активність АлАТ за методом Райтмана-Френкеля в модифікації К.Г. Капетанакі (1962), Тимолова пробу за Мак Лагань (1944), сулемової титр по М.В. Солом'яне і О.В. Вецкаліной (1949), а також ряд інших біохімічних тестів (протеінограмма, коагулограма) за показаннями. Дослідження проводили на базі біохімічної лабораторії Міський інфекційної лікарні ім. С.П. Боткіна. З метою уточнення діагнозу 180 хворим на гепатит проводилося УЗД печінки, 7 - пункційна біопсія печінки. Порівняння клініко-біохімічних показників гострого гепатиту С з гострими гепатитами А і В проводилося шляхом порівняння частоти окремих клінічних симптомів і лабораторних даних у трьох, порівнянних за віком і ступеня тяжкості груп хворих: 210 хворих на гепатит С, 100 - на гепатит А, 105 - гепатит В , які перебували під безпосереднім наглядом і з даними клініко-біохімічних показників 4994 хворих на гепатит А і 1079 - гепатит В. Проведено ретроспективний аналіз клініко-морфологічних даних у 15 хворих з летальними наслідками гепатиту С, які перебували на лікуванні у Міській інфекційній лікарні ім С.П. Боткіна в 1993 -1996 рр.. Вивчення біопсійного матеріалу та препаратів патологоанатомічного дослідження проводилося на базі патологоанатомічного відділення Міської інфекційної лікарні ім. С.П. Боткіна, (науковий консультант відділення - д.м.н., професор В. А. Цинзерлінг). Статистична обробка отриманих матеріалів проведена на ПЕОМ IBM 486 DX2-66 з застосуванням прикладних програм STATGRAPHICS. Для отримання коефіцієнтів кореляції чинників з різним видом розподілу застосовувався непараметричний метод коефіцієнтів Спірмена. Для визначення достовірності відмінностей використаний критерій "хі-квадрат" - для факторів з альтернативним розподілом, і t - критерій Стьюдента - для факторів, що мають нормальний розподіл. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ 1. Клініко-біохімічні особливості гострого вірусного гепатиту С. Проведений аналіз показав, що серед 210 госпіталізованих хворих (142 чоловіків і 68 жінок) з діагнозом гострого гепатиту С (ГС) особи у віці 18-29 років становили 75,3%, 30-44 років - 15,7%, 45-59 років -7,1%, 60 років і старше - 1,9%, тобто переважали особи молодого віку. У віковій групі старше 30 років превалювали хворі жіночої статі (44% проти 12% чоловіків, р = 0,05). У 48,1% хворих ГС зазначалося легкий перебіг, у 50,9% - середньотяжкий, у 1% - важкий перебіг захворювання. Результати наших спостережень не підтверджують даних А. С. Івлєва та співавт. (1994), Є. О. Васильєвої (1995), В. Б. Мусатова (1996) про переважання легких форм гепатиту серед госпіталізованих хворих. Зі збільшенням віку хворих зростала і частота середньої форми ГС. Так, у хворих молодого віку среднетяжелая форма ГС зареєстрована в 47,5% випадків, зрілого - 54,5%, старшого - 80%, похилого - 75%. Середній вік хворих, які перенесли легку форму ГС склав 23 ± 1,01 років, среднетяжелую - 27,6 ± 1,2 років, (р <0,05). Дане положення узгоджується з дослідженнями В.А. Постовіта (1984, 1989), який показав, що особливістю інфекційних захворюванні є ускладнення їх перебігу зі збільшенням віку хворих. Провідним механізмом інфікування ВГС був парентеральний - у 73,8% хворих, з них у 55,5% мало місце внутрішньовенне введення наркотиків. Відсутність парентеральних втручань протягом 6 місяців, що передують захворюванню у 26,2% хворих дозволило припустити наявність у них інших шляхів інфікування ВГС. При ГС частіше реєструвалося поступовий початок захворювання (у 54,7% хворих) з помірними симптомами інтоксикації. У початковому періоді переважали слабкість (у 61,0%), зниження апетиту (у 54,1%), нудота (у 44,5%), рідше спостерігається блювота (у 19,2%), закладеність носа і кашель (у 15 , 1%), артралгії (у 8,2% хворих). Лихоманка в межах 37,1 - 37,9 ° С відзначалася в 14,4%, 38 ° С і вище - у 6,2% хворих. У хворих частіше реєструвався змішаний (у 16,2%) і диспептичний (у 13,8%) варіанти преджелтушного періоду. У 10,5% хворих провідним синдромом був грипоподібний, у 9,5% - астено-вегетативний, у 5,7% - артралгічний. Через слабку маніфестації клінічних симптомів у 13,3% хворих не вдалося встановити провідний синдром преджелтушного періоду, який був розцінений як безсимптомний. У хворих среднетяжелой формою ГС достовірно частіше відзначалися грипоподібний (у 18,5%), диспептичний (у 17,6%) і артралгічний (у 11,1% хворих) варіанти преджелтушного періоду, тоді як при легкій формі ГС грипоподібний і диспептичний синдроми спостерігалися відповідно у 9,9% і 2,0% хворих, (р <0,05), а артралгічний синдром не був зареєстрований. Встановлена тенденція до більш частого безсимптомному течією преджелтушного періоду у чоловіків (у 23,1%), тоді як у жінок превалював астено-вегетативний синдром (у 19%). Не встановлено достовірних відмінностей у частоті варіантів преджелтушного періоду та його тривалості у хворих з різними шляхами інфікування ВГС (внутрішньовенна наркоманія, гемотрансфузії, множинні парентеральні втручання). У 15,1% хворих у жовтяничний періоді відзначалася субфебрильна лихоманка, що узгоджується зі спостереженнями авторів (Рейзіс О.Р. та співавт., 1987) і може свідчити про тривалої активності цитолітичного процесу в печінці. Після появи жовтяниці у хворих достовірно рідше, в порівнянні з преджелтушном періодом, реєструвалися диспептичні симптоми, проте, у 68,5% зберігалася слабкість, достовірно частіше спостерігалися запаморочення (4,8%), свербіж шкіри (15,8%) як прояв синдрому холацідеміі (постові В.А., 1969, 1971 і ін.) Гепатомегалія відзначалася у 89,5% хворих і зберігалася при виписці із стаціонару у 66,8%. У чоловіків нормалізація розмірів печінки відбувалася достовірно рідше - у 18% проти 35% у жінок, (р <0,05). Спленомегалія спостерігалася у 12,8% хворих і зберігалася у 5,7% в періоді ранньої реконвалесценції. При середньотяжкій формі ГС спленоме-галія відзначалася частіше - у 15,7% хворих проти 9,9% у хворих з легким перебігом захворювання, (р <0,05). У 60,9% хворих максимальна білірубінемія була помірною (у межах 21-85 мкмоль / л), у 55,7% показники активності сироваткової АлАТ не перевищували 18,5 ммоль / л-год. Зниження сулемового титру нижче 1,6 мл відмічено у 14% хворих. Таким чином, при ГС зміна біохімічних показників функції печінки частіше були помірними, що узгоджується з дослідженнями А.С. Івлєва та співавт., (1994), С. Л. Мукомолова (1992,1994) та ін Середні показники білірубінемії і сироваткової АлАТ в періоді розпалу ГС були достовірно вище у хворих чоловічої статі. Показники протеінограмми характеризувалися гіпопротеїнемією (нижче 60 г / л) у незначної кількості хворих, тоді як гіпоальбумінемія зареєстрована у 1 / 4, а гіпергаммаглобулінемія - у 1 / 3 хворих ГС. Незначна анемія спостерігалася у 12,9% хворих, помірний лейкоцитоз - у 26,7%, відносний лімфоцитоз, характерний для вірусної інфекції - у 45,2% хворих ГС. У періоді ранньої реконвалесценції білірубінемія вище 25 мкмоль / л зберігалася у 23,3% хворих, гіперферментемії - у 87,6%, причому, у 16,2% хворих активність сироваткової АлАТ перевищувала 9,5 ммоль / л-год. Ступінь активності сироваткової АлАТ в періоді ранньої реконвалесценції не залежала від тяжкості ГС і була зіставною у хворих з легкою та середньою формами хвороби. Разом з тим, у хворих чоловічої статі та осіб із супутньою наркоманією до моменту виписки зі стаціонару показники АлАТ достовірно перевищували такі у хворих порівнюваних груп - жінок і хворих, з наявністю в анамнезі множинних парентеральних втручань. Можливо, більш виражені зміни біохімічних показників у хворих чоловічої статі пов'язані з нерідким вживанням ними наркотиків. Безжовтяничну форму ГС перенесли 30,5% хворих, переважно молодого віку (76,6%). Найчастіше спостерігалося легкий перебіг (у 82,4 ± 8,9% хворих), у 19% - стерте, у 6% - субклінічний. У періоді розпалу хвороби у хворих з безжовтяничній формою рідше реєструвалася гепатомегалія (у 79,7% проти 93,8% при жовтяничній формі, р <0,05) і спостерігалася більш низька активність сироваткової АлАТ, проте, до моменту виписки зі стаціонару число хворих із залишковою гепатомегалією достовірно не відрізнялося - 41,2 ± 11,7% проти 31,3 + 7,4%, (р> 0,05) при жовтяничній формі. Також, не виявлено достовірних відмінностей у показниках активності сироваткової АлАТ у реконвалесцентів безжовтяничній і жовтяничній форми (відповідно 4,97 ± 0,5 ммоль / л-год. Та 5,43 + 0,4 ммоль / л-год., Р> 0 , 05), Наведені дані підтверджують положення про характерну для ЦС залишкової гепатомегалії та гіперферментемії в періоді ранньої реконвалесценції незалежно від ступеня тяжкості та форми захворювання. При вивченні клініко-біохімічних особливостей ГС у 86 хворих з супутньою наркоманією показано переважання серед них чоловіків молодого віку, що узгоджується з даними ряду авторів (Подлевський А.Ф. та співавт., 1995, Жданов Ю.Є. та співавт., 1996) . З 62,8% хворих з достовірно встановленою тривалістю вживання наркотиків, терміни можливого інфікування у 57,3% склали від 2 до 24 тижнів, що відповідає термінам інкубаційного періоду ГС (Голосова Т.В., 1984, Reesink H. еt al., 1989). Опіати, часто кустарного виробництва, вживали 57% хворих. Препарати опію метаболізуються в печінці і викликають її пошкодження, латентно протікає на ранніх стадіях наркоманії (Степанян Н.А., 1994). Можна припустити наявність посилення пошкоджуючого ефекту препаратів опію і ВГС, що обумовлюють більш виражений і тривалий синдром цитолізу. У хворих з супутньою наркоманією виникали рецидиви (у 4,7%), загострення (у 4%), формування ХГС (у 8,1%) у відносно короткі терміни. Діагноз ХГС у 5 хворих цієї групи підтверджено даними пункційної біопсії печінки. Результати гістологічних досліджень свідчили про активно поточному хронічному гепатиті на тлі малої вираженості клінічних симптомів захворювання. Виявлено чітка проліферація купферовских клітин, не різко виражений поліморфізм ядер гепатоцитів при відсутності морфологічних ознак ураження печінки наркотичними речовинами. Слід зауважити, що при ультразвуковому дослідженні печінки у цих хворих виявлялася тільки гепатомегалія, структурні ж зміни були чітко вираженими лише в 1 хворого. 2. Ускладнення та наслідки гострого вірусного гепатиту С. За час спостереження у хворих ГС реєструвалися загострення (у 4,3%), рецидиви (у 5,2%), затяжний перебіг (у 1,5%). Загострення виникали у хворих чоловічої статі, переважно молодого віку, як при жовтяничній, так і безжовтяничній формах ГС; Клінічна картина загостренні у більшої частини хворих характеризувалася відсутністю або мінімальними проявами інтоксикації, тенденцією до нормалізації рівня загального білірубіну крові на тлі хвилеподібного підвищення активності сироваткової АлАТ. Рецидиви частіше відзначалися у хворих жовтяничній формою ГС, але більш ніж у 1 / 2 хворих протікали без порушення пігментного обміну. Характерною особливістю загостренні і рецидивів було відносно легке їх перебіг, проте до моменту виписки у хворих зберігалися залишкова гепатомегалія і гіперферментемії. ХГС діагностовано у 5,71% хворих (11 чоловіків молодого віку та 1 жінки у віці 58 років) при повторній госпіталізації з метою обстеження через 1,5-2 роки після перенесеного гострого ГС. ХГС сформувався у 2 хворих, які перенесли рецидиви, у 3 - загострення ГС. Однак, не виключено, що частота формування ХГС у обстежених хворих в зазначені терміни могла бути і більшою, так як хронічний процес у печінці часто протікає латентно і не розпізнається клінічно. У 2 (1%) хворих у гострому періоді ГС виникали ускладнення у вигляді проявів печінкової недостатності в 1 хворого, шлунково-кишкової кровотечі - в 1 хворого. Летальних випадків гострого ГС у обстежених хворих не було. Всі летальні випадки серед госпіталізованих хворих, що склали 4,02% померлих від вірусних гепатитів за період 1993-1996 р.р., були обумовлені важкими ускладненнями термінальній стадії XI С. Морфологічні прояви характеризувалися вираженою проліферацією ретикулоендотеліоцитів і епітелію жовчовивідних проток. Ступінь вираженості поліморфізму ядер і внутрішньоядерних включень була меншою, ніж це спостерігається зазвичай у термінальній стадії ХГВ. Наявність у 7 померлих від ХГС морфологічних ознак зловживання алкоголем підтверджує положення про роль алкоголю як фактора пошкодження печінки. 3.Сравнітельная клініко-біохімічна характеристика вірусних гепатитів С, А і В. При ГС достовірно частіше шлях інфікування був пов'язаний із супутньою наркоманією хворих - у 40,9% проти 18,1% при ГВ, що узгоджується з дослідженнями інших авторів (Шахгільдян І . В. і співавт., 1995, Van der Poel С. et al., 1990). При ГВ поодинокі парентеральні втручання в анамнезі мали місце у 21% хворих проти 8,1% при ГС (р <0,01). У 44% хворих ГА мав місце побутовий контакт з джерелом захворювання (при ГС-у 8,1%, ГВ - у 6,7%, р <0,01), що підтверджує загальноприйняту думку про фекально-оральний механізм інфікування ВГА. Легка форма захворювання відзначалася у 48,1% хворих ГС, у 33,9%-ГА, у 20,2% - ГВ, середньотяжкий - у 50,9%, 64,7% і 72,4% хворих, тяжка - у 0,96%, 1,4% і 7,4% хворих відповідно, (р <0,01), що свідчить про більш важкому перебігу ГВ в порівнянні з ГА і ГС. При ГС частіше, ніж при ГА і ГВ, спостерігалося поступове початок захворювання, рідше відзначалася лихоманка в початковому періоді. У преджелтушном періоді у хворих ГС достовірно частіше відзначалася головний біль, при ГА - зниження апетиту, кашель і нежить, при ГВ - болі в животі. Порівняльний аналіз частоти варіантів преджелтушного періоду показав, що при ГС достовірно частіше реєструвався безсимптомний, змішаний, астено-вегетативний і артралгічний синдроми, при ГВ-диспептичний, при ГА - грипоподібний. Частота безжовтяничну форм при ГС була найбільшою - 30,5% проти 4% при ГА і 6% - ГВ, (р <0,05). На високу частоту безжовтяничну форм при ГС вказують і інші автори (Знойко 0.0., 1994, Seeffet al., 1992). Найбільша тривалість преджелтушного періоду відзначена при ГВ - 7,76 ± 0,71 днів (ГА - 5,75 ± 0,31, ГС - 6,48 + 0,63 днів, р <0,05). Поява і наростання жовтяниці при ГС частіше супроводжувалося суб-фебрильною лихоманкою при відсутності даних про наявність супутньої патології - у 15% хворих проти 6% при ГА і 5,7% при ГВ, (р <0,05). У періоді розпалу захворювання при ГС була тенденція до більшій частоті блювоти, катаральних симптомів, при ГВ достовірно частіше реєструвалися зниження апетиту і артралгії. Тривалість інтоксикації і жовтяниці при ГС була достовірно меншою, ніж при ГВ, але перевищувала таку при ГА. Не встановлено відмінностей в частоті гепатомегалії, що спостерігалася у більшості хворих (89,5% - ГС, 99% - ГА, 93,3% - ГВ, р> 0,05), тоді як спленомегалія частіше відзначалася при ГС (у 12,8 %) і ГВ (у 12,3%) проти 4% хворих ГА, (р <0,05). При ГС спостерігалися менш виражені порушення пігментного обміну в періоді розпалу хвороби. Середні показники білірубінемії при ГС склали 67,7 ± 4, б мкмоль / л, при ГА - 90,3 ± 5,6 мкмоль / л, при ГВ -130,7 ± 8,0 мкмоль / л, (р <0, 01). Активність сироваткової АлАТ також характеризувалася більш низькими показниками в порівнянні з ГА і ГВ. Число хворих з високою активністю АлАТ (вище 18,5 ммоль / л-год.) При ГС склало 44,3%, при ГА - 66%, ГВ - 74,2%, (р <0,01). Встановлені відмінності свідчать про помірної ступеня зміни біохімічних показників функції печінки в періоді розпалу ГС. У періоді ранньої реконвалесценції при ГС частіше відзначалася залишкова гепатомегалія (у 66,1% хворих), ніж при ГА (у 47%) і ГВ (50,4%), (р <0,01). Гіперферментемії зберігалася у 87,6% хворих ГС, у 83% - ГА і 93,3% хворих на ГВ, (р> 0,05). Разом з тим, середні показники активності сироваткової АлАТ у реконвалесцентів ГС і ГВ склали відповідно 5,43 ± 0,44 і 5,63 + 0,65 ммоль / л-год., (Р> 0,05), що вірогідно вище, ніж при ГА - 3,55 ± 0,42 ммоль / л-год., (р <0,05), Отже, терміни нормалізації цього показника при ГА менше таких при ГС і ГВ. Залишкова гіпербілірубінемія реєструвалася у 23,8% хворих ГС, у 46% - ГА і у 54,3% - ГВ, (р <0,05). Наведені дані підтверджують положення про менш виражених порушеннях пігментного обміну у хворих ГС в порівнянні з ГА і ГВ. Виникнення рецидивів частіше відзначалося у хворих ГС - у 5,2% (при ГА - у 2%, р <0,05; при ГВ - у 3,8%, р> 0,05), достовірних відмінностей у частоті загостренні при ГС , ГА і ГВ не виявлено. У ряді випадків хворі ГС виписувалися зі стаціонару раніше строків клініко-біохімічного одужання. Терміни госпіталізації хворих ГС і ГА склали відповідно 21,4 ± 0,8 і 20,0 ± 1,0 ліжко-день, (р> 0,05), тоді як тривалість перебування в стаціонарі хворих на ГВ була більшою - 27,5 ± 1,2 днів, (р <0,05). ВИСНОВКИ. 1. Серед госпіталізованих хворих на вірусний гепатит С з серологічно підтвердженим діагнозом переважають особи молодого віку, з переважно парентеральним механізмом зараження. При гострому вірусному гепатиті С однаково часто реєструвалися легкі (48,0%) і середньотяжкі (51,0%) форми. Важкий перебіг зазначалося рідко - у 1,0% хворих. 2. Серед хворих ГС переважають хворі із супутньою наркоманією. У хворих даної групи реєструвалися порівняно більш високі показники максимальної і залишкової гіперферментемії, що може бути пов'язано з впливом на печінку та наркотичних речовин. 3. Для вірусного гепатиту С, в порівнянні з гепатитами А і В, характерно переважання легких і безжовтяничну форм, наявність "невмотивованого" субфебрилитета у жовтяничний періоді, більш низькі показники гіпербілірубінемії і гіперферментемії в періоді розпалу хвороби. 4. У періоді ранньої реконвалесценції, на відміну від хворих на вірусні гепатити А і В, при ГС частіше відзначалася залишкова гепатомегалія (у 67,0% хворих), що, поряд з відсутністю нормалізації активності сироваткової АлАТ (88,8% хворих) є прогностично наблагопріятним в щодо виникнення рецидивів, загостренні і хронічних форм. 5. Клінічне поняття "тяжкості гепатиту С", засноване тільки на даних про ступінь інтоксикації та активності біохімічних показників функції печінки без урахування морфологічних змін, є досить умовним, так як патологічний процес у хворих на гепатит С може прогресувати незважаючи на відносно сприятливий клінічних 'ське перебіг гострого періоду хвороби, про що свідчить можливість формування хронічного процесу після перенесених легенів і безжовтяничну форм гострого ГС. 6. У госпіталізованих хворих померлих від гепатиту С в інфекційній лікарні ім. С. П. Боткіна в 1993-1996 рр.., Причиною смерті були ускладнення цирротической стадії ХГС, діагностування у більшості хворих в термінальному періоді і супроводжується у частини з них ураженням печінки алкогольної природи. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. 1. Необхідно враховувати при клінічній діагностиці, що гострий вірусний гепатит С найчастіше зустрічається у чоловіків молодого віку, нерідко протікає зі слабко інтоксикацією, а також у безжовтяничній, стертою і субклінічній формах, які не завжди розпізнаються. 2. Відсутність відмінностей в числі хворих ГС епізодично вживають наркотики (18,6%) і наркоманів з сформованої фізичною залежністю (17,4%) свідчить, що ступінь ризику инфици-вання ВГС "внутрішньовенних наркоманів" не корелює з термінами вживання ними наркотиків. У хворих з супутньою внутрішньовенної наркоманією частіше реєструються рецидиви і формування хронічного ГС у відносно короткі терміни. 3. У 66,2% хворих гострим ГС нормалізації розмірів печінки на момент виписки зі стаціонару не відбувається, що свідчить про триваюче мезенхімальних-запальному синдромі у більшості реконвалесцентів ГС. 4. Хвилеподібні зміни активності сироваткової АлАТ при відсутності наростання білірубінемії і симптомів інтоксикації слід розцінювати як прогностично несприятливий біохімічне загострення. Характерна для гепатиту С затяжна реконвалесценція з тривалою гіперферментемією збільшує ризик виникнення рецидивів і хронічних форм гепатиту. 5. Необхідно проводити тривале клініко-лабораторне та інструментальне диспансерне спостереження "за особами, які перехворіли ГС, з огляду на часте латентний перебіг хронічного ГС, можливість його формування після перенесених легенів, безжовтяничну, субклінічних форм гострого ГС. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Особливості перебігу гепатиту С / / Сб. наук. тез 3 з'їзду Санкт-Петербурзького Союзу наукових та інженерних товариств. - СПб, 1996.-С.55. 2. Вірусний гепатит С / / Мед. газета. - 1996. - № 43. - С. 8-9 (Співавт. В. А. Постовий). 3. Клініка гепатиту С / / В кн.: Інфектологія. Досягнення і перспективи / Тези доповідей наук. конф.22-23 жовтня 1996р. - СПб, 1996. - С. 173 (Співавт. В. А. Постовий). 4. Диференційно-діагностична характеристика гепатитів А, В і С / / Мед. газета. - 1996. - № 81. - З 8-9 (Співавт. В. А. Постовий). 5. Клініка та наслідки вірусного гепатиту С / / Інфекцiйнi хвороби. -Тернопіль, 1996. - № 3. - С. 35-37 (Співавт. В. А. Постовий). 6. Гепатит С у наркоманів / / В кн.: Екологія і здоров'я дітей - основа сталого розвитку суспільства. / Матеріали 3-го Всеросійського конгресу 24-27 червня 1997 р. - СПб, 1997. - С.231-232.