Генні хвороби

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Це група хвороб, в основі розвитку яких лежать порушення числа або структури хромосом, що виникають у гаметах батьків або на ранніх стадіях дроблення зиготи. Історія вивчення Х.б. бере початок з кинической досліджень, що проводилися задовго до опису хромосом людини та відкриття хромосомних аномалій. Х.б. - Хвороба Дауна (трисомія 21), синдроми: Тернера (трисомія 18), Клайнфелтера, Патау (трисомія 13), Едвардса.

З розробкою методу авторадіографії стала можливою ідентифікація деяких індивідуальних хромосом, що сприяло відкриттю групи Х.б., пов'язаних зі структурними перебудовами хромосом. Інтенсивний розвиток вчення про Х.б. почалося в 70-х роках 20 ст. після розробки методів диференціального фарбування хромосом.

Класифікація Х.б. заснована на типах мутацій втягнутих у них хромосом. Мутації в статевих клітинах призводять до розвитку повних форм Х.б., при яких всі клітини організму мають одну і ту ж хромосомну аномалію.

У наст. Час описано 2 варіанти порушень числа хромосомних наборів - тетраплоїдів і тріплодія. Інша група синдромів обумовлена ​​порушеннями числа окремих хромосом - трисоміями (коли є додаткова хромосома в диплоїдний набір) або моносомія (одна з хромосом відсутня). Моносомія аутосом несумісні з життям. Трисомії - більш часто зустрічається патологія у людини. Ряд хромосомних хвороб пов'язаний з порушенням числа статевих хромосом.

Найчисленніша група Х.б. - це синдроми, обумовлені структурними перебудовами хромосом. Виділяють хромосомні синдроми так званих часткових моносомія (збільшення або зменшення числа окремих хромосом не на цілу хромосому, а на її частину).

У зв'язку з тим, що переважна частина хромосомних аномалій відноситься до категорії летальних мутацій, для характеристики їх кількісних параметрів використовуються 2 показника - частота распространеніея і частота виникнення.

З'ясовано, що близько 170 з 1000 ембріонів і плодів гинуть до народження, з них близько 40% - внаслідок впливу хромосомних порушень. Тим не менше, значна частина мутантів (носіїв хромосомної аномалії) мине дію внутрішньоутробного відбору.

Але деякі з них гинуть в ранньому дитинстві. Хворі з аномаліями статевих хромосом з - за порушень статевого розвитку, як правило, не залишають потомства. Звідси робимо висновок - всі аномалії можна віднести до мутацій. Показано, що в загальному випадку хромосомні мутації майже повністю зникають з популяції через 15 - 17 поколінь.

Для всіх форм Х.б. загальною ознакою є множинність порушень (вроджені вади розвитку). Спільними проявами Х.б. є: затримка фізичного і психомоторного розвитку, розумова відсталість, кістково-м'язові аномалії, вади серцево - судинної, сечостатевої, нервової та інших систем, відхилення в гормональному, біохімічному та імунологічному статусі і ін

Ступінь ураження органів при Х.б. залежить від багатьох факторів - типу хромосомної аномалії, відсутнього або надлишкового матеріалу індивідуальної хромосоми, генотипу організму, умов середовища, в якому розвивається організм.

Етіологічне лікування Х.б. в даний час не розроблено.

Розробка методів пренатальної діагностики робить цей підхід ефективним в боротьбі не тільки з хромосомними, але й ін спадковими хворобами.

Кнастоящему часу на хромосомах людини картіровано близько 800генов, мутації яких приводять до різних спадкоємних захворювань. Кількість моногенних захворювань, для яких відома локалізація контролюючого гена, ще більше і наближається до 950за рахунок існування алельних серій, тобто груп хвороб, клінічно сильно відрізняються один від одного, але обумовлених мутаціями в одному і тому ж гені. Для всіх цих захворювань принципово можлива пренатальна діагностика з використанням непрямих методів молекулярного аналізу.

Більше половини картіровани генів клоновано і охарактеризовано методами молекулярного аналізу. Для кожного з цих генів описані мутантні варіанти серед відповідних груп хворих, причому кількість ідентифікованих алелей в різних генах може коливатися від одного до декількох сотень (див. нижче). Молекулярне генотипування мутації дозволяє проводити пряму пренатальну діагностику відповідного спадкового захворювання в родинах високого ризику.

Інше положення, яке слід нагадати у вступній частині цієї глави стосується специфічності мутаційних ушкоджень кожного структурного гена. Незважаючи на наявність загальних закономірностей в мутаційних процесах, спектр мутацій для кожного гена, так само як і самі структурні гени-унікальні. Причини цієї унікальності криються в особливостях первинної структури ДНК кожного гена, зокрема, збагаченість CG нуклеотидами, його розмірах, наявності прямих і звернених повторів, присутності всередині гена ДНК послідовностей, гомологічних внегенним ділянкам, що може пріводть до порушень процесів рекомбінації в мейозеі.т. д. Для кожного ідентифікованого гена, мутації якого призводять до спадкових захворювань, розроблені ефективні методи молекулярної діагностики, як правило, спрямовані на генотипування найбільш частих мутацій цього гена. Рідше для цих же цілей використовується непрямий метод діагностики за допомогою молекулярних маркерів.

Приклади хвороб

Адрено-генітальний синдром.

Адрено-генітальний синдром-(вроджений дефіцит 21-гідроксилази)-досить поширене аутосомно-рецесивне захворювання. Частота "класичних" форм 1:10000 новоржденних, "некласичної"-близько 1% в популяції. В залежності від характеру порушення функції гена і, відповідно клінічних проявів "класична форма" подразделляется на два варіанти: 1. летальна сольтеряющая форма; 2. нелетальна-вірілізірующая форма, пов'язана c надлишком андрогенів (Morel, Miller, 1991).

Влокусе 6р21.3, всередині складного супергенетіческого комплексу HLA ідентифіковані два тандемної розташованих 21-гідроксилазних гена-функціонально активний CYP21B і псвдоген-CYP21А, неактивний внаслідок делеції в 3-м екзоні, інсерцій зі зсувом рамки зчитування у 7-му екзоні і нонсенс мутацій- у 8-му екзонів. Ген і псевдоген розділені смислової послідовністю гена С4В, що кодує 4-й фактор комплементу. Обидва гена складаються з 10екзонов, мають довжину 3,4 кб і відрізняються лише по 87нуклеотідам. Високий ступінь гомології і тандемною розташування указвают на спільність еволюційного походження цих генів. Цікаво відзначити, що такі ж тандемної розташовані гени 21-гідроксилази (звані також Р450с21) виявлені і в інших ссавців, причому у мишей, на відміну від людини, активний тільки ген CYP21A, але не CYP21B, тоді як у великої рогатої худоби функціонально активні обидва гена.

Білок-21-гідроксилази (Р450с21-мікросомальних цитохром 450) забезпечує перетворення 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизола і прогестерону-в дезоксикортикостерон. Впервом випадку виникає дефіцит глюкокортикоїдів і, перш за все, кортизолу, що в свою чергу стимулює синтез АКТГ, і веде до гіперплазії кори надниркових залоз (вірілірующая форма). Порушення перетворення прогестерону в дезоксіпрогестерон веде до дефіциту альдостерону, що в свою чергу порушує здатність нирок утримувати іони натрію і призводить до швидкої втрати солі плазмою крові (сіль втрачає форма).

Як і у випадку гемофілії А, наявність поруч з кодований геном гомологічною ДНК послідовності часто веде до порушень спаровування в мейозі і, як наслідок цього, до конверсії генів (переміщення фрагмента активного гена на псевдоген), або до делеції частини смислового гена. Вобоіх випадках функція активного гена порушується. Надолю делецій припадає близько 40% мутацій, на частку переходів-20% і приблизно 25% складають точкові мутації. Згідно вітчизняним даними в разі найбільш важкої сольтеряющей форми АГС, на частку переходів припадає понад 20% мутантних хромосом, на частку делецій-близько 10% (Evgrafov et al., 1995).

Непряма діагностика АГС можлива за допомогою типування тісно зчеплених з геном CYP21B алелів HLA A і HLA B генів, а також алелей гена HLA DQA1. Пряма ДНК діагностика АГС заснована на ампліфікакціі за допомогою ПЛР окремих фрагментів генів CYP21B і CYP21A, їх рестрикції ендонуклеаза HaeIII або RsaI та аналізі отриманих фрагментів після електрофорезу (Evgrafov et al., 1995).

Спінальна м'язова атрофія.

Спінальна м'язова атрофія (СМА) - аутосомно-рецесивне захворювання, характеризується ураженням моторних нейронів передніх рогів спинного мозку, в результаті чого розвиваються симетричні паралічі кінцівок і м'язів тулуба. Це-друге після муковісцидозу найбільш часте летальну моногенне захворювання (частота 1: 6000новорожденних).

СМА підрозділяється на три клінічні форми. ТіпI. Гостра форма (хвороба Вердніга-Гоффмана), проявляється в перші 6місяців життя і призводить до смерті вже в перші два роки; Тип II. Середня (проміжна) форма, пацієнти не можуть стояти, але зазвичай живуть більше 4-х років; Тип III. Ювенильная форма (хвороба Кугельберга-Веландера)-прогресуюча м'язова слабкість після 2-х років. Всі три форми являють собою алельні варіанти мутацій одного гена SMN (survival motor neurons), картіровано в локусі D5S125 (5q13) і ідентифікованого методом позиційного клонування (см.главу III) в 1995р (Lefebvre et al. 1995). Ветой поки єдиною роботі показано, що ген SMN розміром всього 20000п.о.состоіт з 8екзонов. мРНК цього гена містить 1700п.о. і кодує раніше невідомий білок з 294амінокіслотних залишків з молекулярною вагою 32КілоДальтона.

Ген дуплицировать. Його копія (можливо варіант псевдогени) розташовується трохи ближче до Центромера і відрізняється від гена SMN наявністю 5-та точкових мутацій, що дозволяють відрізнити обидва гени шляхом ампліфікації екзонів 7і 8И їх дослідженням методом SSCP аналізу (см.главу IV). Ген названий сBCD541, за аналогією з первісним варіантом назви для тіломірна копії, тобто гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541експрессіруется, але на відміну від гена SMN його сДНК піддається альтернативного сплайсингу з втратою екзона 7. Відсутність гена SMN (tBCD541) у 93% хворих (213із 229), його розірвана (interrupted) структура в 13обследованних пацієнтів (5.6%) і наявність серйозних мутацій у решти 3-х хворих дали підставу саме дану тіломірна копію гена вважати відповідальною за захворювання. Істотно відзначити, що Центромерна копія гена виявлена ​​у 95.5% хворих, тоді як відсутня вона тільки в 4,4% пацієнтів.

Внепосредственной близькості від тіломірна кінця гена SMN ідентифікований ще один ген-ген білка-інгібітора запрогаммірованной загибелі нейронів (neuronal apoptosis inhibitory protein-NAIP). При важких клінічних формах СМА (Тип I), обумовлених делеція, мабуть, нерідко відбувається втрата гена NAIP.

Відповідно до гіпотези авторів СМА виникає при гомозиготному стані мутацій (звичайно-делецій) в гені SMN, при цьому відмінності між формами СМА визначаються двома основними факторами: 1. кількістю копій гена cBCD541 (дві-у разі Типу I і чотири (що виникають внаслідок конверсії між SMN і cBCD541) - у разі Типу III), 2. наявністю або відсутністю гена NAIP.Среді всіх обстежених СМА-хворих не виявлені випадки одночасної делеції обох гомологічних генів - SMN (tBCD541) і сBCD541, що вказує, на думку авторів, на те, що така аберація повинна виявлятися як домінантна леталей ще в ембріогенезі.

Деякі положення цієї, безумовно, основоположної роботи французьких авторів, мабуть, ще вимагають уточнення, однак, вже зараз вона зробила можливою пряму молекулярну діагностику СМА у 98,6% хворих. Сетой метою проводиться ампліфікація екзона 7, який відсутній у переважної більшості хворих. Нормальний екзон 7 (ген SMN) диференціюють від мутантного варіанта (ген cBCD541) c допомогою SSCP аналізу. При необхідності можлива непряма діагностика-ПЛР аналіз дінуклеотідних (CA) повторів ДНК локусів D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-аналіз з фланкирующие ДНК-зондами MU, 105-RA; 153-GT.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

М. Бочков "Гени і долі".

Л. А. Лещинський "Бережіть здоров'я"

Г. І. Куценко, Ю.В. Новіков "Книга про здоровий спосіб життя"

В. І. Воробйов "Складові здоров'я"

Н. Б. Коростельов "Від А до Я"

І. П. Березін, Ю. В. Дергачов "Школа здоров'я"


Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Доповідь
23.7кб. | скачати


Схожі роботи:
Новітні генні структури та їх аналіз
Історія хвороби - Професійні хвороби залишкові явища вібраційної хвороби
Патогенез виразкової хвороби і жовчнокам`яної хвороби як двох варіантів одного психосоматичного
Історія хвороби - Дитячі хвороби інфекція сечовивідних шляхів
Історія хвороби - шкірні хвороби бешихове запалення особи
Історія хвороби - Інфекційні хвороби гострий вірусний гепатит В
Історія хвороби - шкірні хвороби поширена мікробна екзема
Історія хвороби - Інфекційні хвороби хронічний вірусний гепатит
Історія хвороби - шкірні хвороби червоний плоский лишай
© Усі права захищені
написати до нас