Огляд літератури 1.1 Етіологія і патогенез осередкової алопеції
Проблема осередкової алопеції [ОА] залишається однією з актуальних проблем дерматології. У розвитку захворювання показана роль нервової системи, нейроендокринних факторів, роль локальних і системних імунних порушень, аутоімунного компонента, фагоцитозу, судинних змін, а також спадкова та інфекційна теорії та ін
Відповідно до клінічної варіабельністю і гетерогенністю захворювання не можна дати однозначну відповідь на питання про етіологію.
Генетичні чинники, мікроорганізми, емоційні стреси, аутоімунітет обговорюються як можливі етіологічні причини. [Mitchell AJ 1984 Perini G et al 1981 Simpson NB et al 1991 Hordinsku MK 94]. Нерідко ОА [гніздова алопеція] пов'язана з вогнищами хронічної інфекції [корпозние зуби], синусит, гайморит, тонзиліт та ін [Ведрова ІН 1979, Томкін М і співавт. 1981, Метакса Гю та співавт 1982].
Висунуто гіпотезу про можливе виникнення осередкової алопеції в результаті вірусної інфекції [A Tosti et al 1997] Обговорюється можливий взаємозв'язок між ОА та психіатричними розладами [15 - 25] Спостереження сімейних випадків ОА і конкордантность у близнюків дали підстави багатьом авторам вважати що це захворювання пов'язане з спадковими факторами [..........]
У Росії відзначали гнездной алопецію в сім'ях у 8.13% спостерігалися хворих [4]. Типи деяких родоводів створювали враження про домінантному спадкуванні з вариабельной експресивністю [5]. У ряді довідників і керівництв вказувався імовірно аутосомно-домінантний тип успадкування. А Стівенсон, Б. Девідсон 197? [6] рекомендували при визначенні генетичного прогнозу для консультирующихся з приводу гнездной алопеції [ОА] виходити з припущення про аутосомно-домінантною передачу з неповною пенетрантностью варьирующей в різних сім'ях. З кінця 70-х років починаються пошуки генетичних детермінант ОА на основі вивчення асоціацій цієї хвороби з генами головного комплексу гістосумісності [HLA], легких ланцюгів імуноглобулінів та поліморфізму генів антагоністів-рецепторів інтерлейкіну 1.
Більш доказовим вважають асоціацію з генами HLA II класу, пов'язаними з імунною відповіддю і поділяються на субрегіону DP - DO-DP. Поруч авторів у обстежених ними групах була відзначена асоціація ОА з DR і DP незалежно один від одного. Особи з DP W4 і DR4 мають підвищений ризик розвитку ОА, що свідчить про наявність синергізму між генними продуктами DP і DR [26 - 30]. Пізніше в дослідженні проведеному M Duvic et al в 1995 році на 77 хворих на ОА та їх родичів з 29 сімей була статистично доведено зв'язок з генами локусу DQ або прилеглого району хромосом. Асоціація з локусами DQBI * 03, DQBI * 0301, DQBI * 0401, DQBI * 0502 була відзначена і іншими авторами. [..................] [19] [4-15], що відзначили в підгрупі хворих з 58 чоловік з довгостроково-поточними тотальними і універсальними проявами ОА найбільш статистично значущі перевищення над контролем антигенів DQBI * 0301, підкреслювали знайдену асоціацію саме з важкими формами. У той же час у хворих були виявлені алелі HLA II класу, що грали як би протективное роль, тобто зустрічалися при важких формах рідше ніж у контролі: DRB3 і DRW52a і DQBI * 6.
Авербах ЕВ [1985], проводячи імуногенетичні дослідження у 72 хворих на різні форми ОА виявила асоціацію з антигенами HLA: B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.Прі цьому асоціація з антигенами HLA - B27 і HLA DR7 спостерігалася при важких формах алопеції. Носії антигенів HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 склали групу ризику.
У роботі [8-25] досліджували збільшення популяцій T-лімфоцитів у периферичній крові ОА з допомогою подвійного прямого імунофлуоресцентного фарбування підвиди Т-лімфоцитів: ІЛ-2R +-Leu4 + в периферичній крові хворих на ОА. 58 хворих ОА були розділені на 3 категорії: неактивний одиничне вогнище, множинні активні осередки, хронічна генералізована алопеція. У порівнянні зі здоровим контролем були відзначені активація Т-клітин у периферичній крові всіх 3-х груп.
Salazar М. [1995] з співавторами вдалося ізолювати деякі HL DP, DR і DQ сегменти ДНК і за допомогою полімеразної ланцюгової реакції [PCR] встановити носійство генів у хворих на ОА. Автори виявили, що ОА поєднується з генотипічних проявами HLA-DR4 і DR5 і виразним зниженням DRW52, HLA - DR4 і DRW11 з їх асоціаціями з DQW7 [W3] і DQW8 [W3]. Подальші дослідження в цьому напрямку також показали генетичну основу ОА [4-15] Colombe DW et al 1995 виявили HLA - DR11 [DRBI * 1104] і HLA - DQ7 [DQBI * 0301] зустрічалися значно частіше в групах з тотальною і універсальної алопецією, в той час як HLA - DQ3 [DQBI * 03] були виявлені як у хворих з тотальною і універсальною, так і осередкової формами.
Ці дані підтверджують наявність асоціації тривало протікаючих форм універсального / тотального або вогнищевого зближення з локусами HLA. Також певні локуси HLA - DQ3, HLA - BI * 03 відповідають за схильність до виникнення алопеції. У статті [5-25] досліджувалась рестрикція ДНК-поліморфізму MHC2 класу: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пацієнтів з ОА і у здорових. Частота DQBI * 0301 і DQW7 асоційованих з DQP BgI / II 4.2 kb фрагмента була збільшена до 65% при ОА в порівнянні з 20% у контролі, що говорить про те, що раніше описана асоціація між ОА і DR4, DR5 є вторинною у порівнянні з асоціацією ОА і DQBI * 0301, який кодує b-ланцюг молекули HLA - DQ. Аналіз сучасного наявності DQBI * 0301 і DPAI * 0103 при ОА припускають наявність додаткового ризику [синергізм або взаємодія між DQBI * 0301 і DPAI * 0301 між двома алелями розташованими в різних локусах HLA класу.
Склалося враження про генетичне поліморфізмі ОА, відповідному різній частоті «етіологічних» і «протективних» [превентивних] алелів генів тканинної сумісності при різних клінічних формах цього захворювання. Таким чином генетичні детермінанти можуть визначати розвиток легких і важких форм, гени яких асоційовані з різними алелями HLA. Велика розмаїтість клінічних форм ОА а також етнічні відмінності за підтипів HLA пояснюють знайдені різними авторами відмінність за HLA в різних групах хворих.
В останнє десятиліття стало відомо дуже багато фактів, які свідчать про важливість імунних порушень у патогенезі осередкової алопеції. При вивченні циркулюючих лімфоцитів в крові у хворих виявляли зниження реактивності лімфоцитів, зменшення кількості Т-лімфоцитів, в тому числі «інтерактивних» Т-клітин, здатних формувати розетки з лімфобластні В-клітинами. [Friedmann PS et al 1981, BBJ Majewski et al 1984].
У роботі [8-15] ОА асоціюється з періфоллікулярной інфільтрацією Т-клітинами. Аутореактівние Т-клітини набувають нормальну реактивність, взаємодіючи з DR-позитивними клітинами фолікулярного епітелію. Для визначення кількості аутореактивних лімфоцитів проводилась біопсія ділянок ураження ОА та оцінка їх кількості в крові. Було показано, що аутореактівние Т-клітини проліферують у відповідь на аутологічних мононуклеарні Т-клітини, що циркулюють в крові. Збільшення аутореактивних клітин у вогнищах поразки ОА передбачає їх патогенетичну роль. Таким чином, аутореактівние лімфоцити відіграють важливу роль в розвитку запальної реакції. Зменшення Т-і В-лімфоцитів у периферичній крові зазначив також у своїй роботі Кулагін В.І. 1992 р. У той же час Авербах Є.В. 1985, D Sauder 1980 і ін Вказували на нормальну кількість В-лімфоцитів у периферичній крові хворих.
На підтвердження того, що ОА має імунологічну основу, було виявлення імунних комплексів, найчастіше складаються з IgM, C3, IgA і Ig6. Вони локалізувалися в нижній, а іноді і передньої частини фолікула. Дефіцит клітинного компонента імунітету, дісіммуноглобулінеміі у периферичній крові, імунокомплексний патологія дозволяють включити ОА в число аутоімунних захворювань. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B et al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Майже у всіх обстежених двох груп хворих на ОА виявлено антитіла до волосяних фолікулів. Було виявлено кілька різних ауто-антитіл до декількох антигенів волосяних фолікулів. Ці антитіла ставилися до класів IgM та IgG.
У статті [7-15] AP Bertolino і співавт. 1993 була вивчена роль рецепторів UN-Z. Рецептори UN-Z [UN-Zp] експресуються Т-клітинами. Одним із способів вимірювання концентрації Т-клітинних рецепторів - вимірювання розчинної сироваткового білка [s-UN-Zp]. Вимірювання рівня UN-Zp відображало активність Т-клітин у сироватці пацієнтів з ОА. Використовувався білок-зв'язуючий імуносорбент у фазі загострення та ремісії захворювання. У гострій фазі концентрація s-UN-Zp була значно вище, ніж при ремісії та в контролі. Біологічна роль s-UN-Zp залишається не до кінця зрозумілою, але можна припустити, що активація Т-лімфоцитів, що призводить до секреції UN-Z і експресії UN-Zp може бути родним з механізмів ОА.
Tarlow JK et al 1994 знайшли достовірні асоціацію між аллель Z антагоністів рецепторів Ib-s і тяжкістю захворювання. Можливості сучасної імунології дозволяють більш ефективно використовувати різні методики для отримання повної інформації про імунологічні зміни при ОА. У зв'язку з цим певний інтерес представляють імуногістохімічні та імуноморфологічні дослідження.
[1-29] вивчали експресію CD44 в ділянках, уражених ОА. CD44 - поверхневий клітинний маркер, залучений у безліч етапів нормальної імунної відповіді, що включає активацію Т-клітин, клітинну адгезію. У нормальній шкірі CD44 виявляється гістохімічно, переважно в екзокринних спіральних клітинах. Дослідження показало відсутність експресії CD44 в ділянках, уражених ОА, що може дати додаткову інформацію щодо патогенезу цього захворювання.
Імунопатологічні механізми при ОА вивчали також AK Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам вдалося показати що при ОА фолікулярний епітелій дає різко позитивну реакцію на ICAM-1 [інтрацеллюлярние адгезивні молекули]. Ця аберантних експресія в нормальній шкірі не спостерігається. HL Rilo et al 1994 імуногістохімічно була показана експресія ICAM-1 і ELAM [ендотеліальної-лейкоцитарні адгезивні молекули-1] у шкірі одного хворого універсальної алопецією. Експресія ELAM-1 була виявлена в дермальних клітинах ендотелію, у той час як експресію ICAM-1 могли спостерігати в фолікулярному епітелії і в клітинах ендотелію. У роботі [2-29] порівнювали експресію цитокератинів в нормальних волосяних фолікулах і уражених ОА за допомогою гістохімічного методу з використанням моноклональних антитіл. Представляється цікавим, що експресія цитокератину IG, яка модулюється швидкістю проліферації кератиноцитів, не змінювалася в зовнішній оболонці фолікулів при ОА. Це не суперечить попереднім спостереженнями, в яких виявлено зменшення експресії асоційованого з проліферацією, ядерного антигену Ki-67.
Розширює наше уявлення про патогенетичні механізми у розвитку імунологічних реакцій при даній патології одна з останніх робіт P Teofoli 1992 et al, в якій автори показали, що в активній фазі ОА в периваскулярном і перібульбарном інфільтраті виявляються CD3, CD44і CD1-позитивні клітини. У більшості клітин інфільтрату і в бульбарних кератиноцитах виявляються HLA-DR. Фарбування для визначення ICAM-1 і ELAM-1 давало позитивну реакцію. Масивний інфільтрат визначався при ОА в ураженій шкірі в прогресуючій і стаціонарній стадії, а також у периваскулярних областях неуражених ділянок. Там не визначалися ICAM-1, проте було фарбування на наявність ELAM-1 в перібульбарних судинах дерми і кератиноцитах неуражених областей. У стаціонарній стадії ОА перібульбарний інфільтрат зменшувався, кількість CD3 +, CD4 +, CD1a і HLA-DR було зменшено. Забарвлення для визначення ELAM-1 в клітинах ендотелію не виявилося. Клітини CD8 + і CDG + були дуже рідкісними або взагалі були відсутні. У статті [19-25] вивчалася експресія тенаціна [Т] в періфоллікулярной сполучної тканини.
Т-недавно відкритий екстрацелюлярний білок матриксу був виявлений в періфоллікулярной сполучної тканини імуногістохімічним методом. Його локалізація відрізнялася від інших відомих компонентів екстрацелюлярного матриксу [фібріннектін, ламінін, протеоглікани-сульфат-гепарин]. Порівняння групи здорових людей з групою хворих на ОА виявило підвищену експресію Т близько сильно інфільтрованою фолікулів.
Tobin DS c співавт. 1994 виявили атипові аутоантитіла проти волосяних фолікулів. A. Tosti 1997 в своїй доповіді на 2-му Європейському конгресі тріхологіческом підкреслила, що більш ніж у 90% хворих на ОА виявляються антитіла до різних елементів волосяного фолікула. Проте, поки незрозуміло, чи є ці антитіла причиною або наслідком осередкової алопеції.
Мезенхіма волосяного фолікула людини містить екстрацелюлярний матрикс, варіююча за своїм обсягом та складом в залежності від циклу росту волосся.
З метою вивчення ушкоджень мезенхімальної функції при ОА, досліджувалася експресія екстрацелюлярного матриксу в біоптатах 14 хворих за допомогою імуногістохімічної обробки білків, протеогліканів і інтерстиціальних колагенів, що входять до складу базальної мембрани. Фолікули з вогнищ з неяскраво вираженими ураженнями демонстрували відносно нормальну експресію мембранних протеїнів і протеогліканів. Проте, в деяких великих анагенних фолікулах з вогнищ ураження ступінь фарбування хондроїтин-сульфатом була понижена в дермальном сосочку. У пошкоджених катагенних фолікулах їх базальна мембрана була значно потовщена. У цих структурах виражено офарблювався колаген 4-го типу, а інтерстиціальні колагени забарвлювалися слабо.
У роботі [2-7], використовуючи щурячу модель ОА, розробили технологію непрямої імунофлюоресценції для виявлення антитіл до волосяних фолікулів. Досліджувалися заморожені зрізи. Виявлено антитіла класу IgG, специфічні для епідермальних волосяних фолікулів. Патологічні зміни в корені волосся і порушення конверсії у волосяних фолікулах, ймовірно, можна пов'язати з підвищенням апоптозу в недиференційованих плюріпотентних клітинах матриксу нижньої частини волосяної цибулини. У патологічних умовах він може бути підвищений або знижений. Y. Narisawa et al 1997. Підвищення апоптозу в корені волосся у хворих на ОА, ймовірно, пов'язано з аутоімунним процесом.
Ще більш значущим доказом імунного механізму ОА є підвищена експресія тканинних антигенів HLA I і HLA II класів [DR і DQ] в клітинах матриксу волосяних фолікулів.
Wollina et al 1996, вивчаючи трансформуючий фактор росту-[[ТФР-[] і рецептори до нього в клітинах волосяних фолікулів у мишей, виявили явища, на основі яких висунули гіпотезу про регулюючої ролі ТФР-[1 у зростанні зовнішнього волосяного піхви і дія його як інгібітора в анаген-катагеновой фазі нормально розвивається волосся. Особливий інтерес представляють дермальні сосочки. Передбачається, що вони грають важливу регуляторну роль у волосяному фолікулі. Дегенерація дермальних клітин сосочка [втрата дермальних фібробластів, змінене ядро і збільшується вміст волокон екстрацелюлярного матриксу] виразно виявляється в осередках відсутності волосся, проте ці зміни слабко виражені в неураженої ділянках хворих на ОА. [Nu + Brown MS 1993].
У роботі [2-25] було проведено іммуногістологіческое ультраструктурні порівняння шкірних сосочків, взятих з ділянок шкіри здорових і хворих на ОА. Ділянки шкіри, взяті у одних і тих самих хворих, були досліджені за допомогою електронної та світлової мікроскопії. Самим значним розходженням була поліморфна природа клітин шкірного сосочка і втрата клітинної організації в шкірному сосочке при ОА. Крім того, дерматоепітеліальное з'єднання між шкірним сосочком і волосяним фолікулом відрізнялося між активними і «нормальними» ділянками шкіри, узятих у хворих на ОА. Також представляє інтерес ультраструктурні дослідження стрижня волосся при ОА [14-30]. Світлова та скануюча електронна мікроскопія виявила відмінності в структурі дистальної частини волосся, в порівнянні з іншою частиною волосини, і зі здоровими волоссям. Вивчення поперечного зрізу волосини продемонструвало асиметричну дезінтеграцію кори. Одна сторона була компактною і гомогенної, а інша мала глибокі структурні порушення - ущелини, частково дегенерировавшие кору волосся, шаруватий стрижневі і кутикулярний компонент. Меланін виявлявся в кортикальному і мозковій речовині кінців волосся.
Певна роль у патогенезі ОА відводиться ендокринним порушенням [Скрипкін Ю.К. та співавт. 1973, Ундріцов У М 1987, Кулагін В Н, 1992 та ін]. У хворих на ОА відзначали зміни лабораторних показників функції кори надниркових залоз, щитовидної залози, гіпоталамо-гіпофізарної системи. Ю К Скрипкін, І.М. Винокуров вказували на тенденцію до зниження глюкокортикоїдної та андрогенної функції кори надниркових залоз. У М Ундріцов 1987 відзначав порушення в гіпоталамо-гіпофізарної системи, що проявлялися зниженням рівня тропних гормонів гіпофіза [лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого гормонів і пролактину].
У І Кулагін 1992 знаходив функціональні зміни в системі гіпофіз-щитовидна залоза, що характеризувалися зниженням рівня соматотропного гормону в плазмі крові та метаболізму трийодтироніну і тироксину в тканинах при незміненій виробленні гіпофізом тиреотропного гормону.
Слід особливо відзначити роль емоційного стресу [нервової системи] в генезі осередкової алопеції. Дослідження нервово-психічного стану хворих за допомогою тесту СМИЛ виявив у 64.5% хворих стан депресії різного характеру, яке виражалося зниженням настрою, інтелектуальної та моторної загальмованістю, астенічними реакціями. [Кулагін В І 1992].
Інші автори особливу увагу звертали на неврологічні і вегетативні розлади. На підставі результатів клініко-інструментального обстеження виявилася пряма залежність між тяжкістю ОА і виразністю вегетативно-трофічних і вегетативно-судинних порушень, а крім того, перебувала залежність тяжкості ОА від виявляються церебральний або цереброспінальний органічних розладів [Мазітова П П 1991].
Дослідження функціонального стану судин головного мозку за допомогою РЕГ у більшості хворих на ОА виявили істотне зниження еластичності судинної стінки церебральних судин, дистонію з переважанням гіпотонус, розширення шлуночків мозку, порушення венозного відтоку з подальшою внутрішньочерепної гіпертензією, зміна рівня артеріального кровопостачання, підвищення периферичного опору. [Дандашлі А 1993, Глазиріна Е У 1995].
Н. В. Мінасян 1989 на можливу роль недостатності опіатної системи мозку в патогенезі ОА, яка є складовою пептідергіческой сигнальної системи, що здійснює гормональну, медіаторну і модуляторні функції організму. У ряді досліджень надавали великого значення виявлених порушеннях мікроциркуляції в патології ОА. [Глазиріна ЕВ 1995, Фомкін ІГ 1997, Кулагін ВІ 1992]. Відзначалися функціональні мікроциркуляторні зміни судинного русла виявлялися у вигляді уповільнення кровотоку, різкого спазму артеріол, прекапілярів, звивистості посткапілярні ланки, зниження кількості функціонуючих капілярів. У хворих на ОА виявлялося посилення агрегаційну властивостей крові та сироватки, зменшення деформованості еритроцитів, ознаки синдрому підвищеної в'язкості крові. [Фомкін ІГ 1997].
Дослідження, присвячені ролі судинних порушень у патогенезі ОА, стосуються тонусу магістральних судин головного мозку [Нарзеева ГІ 1965, Мазітова ЛП 1991, Дандашлі А 1993, Глазиріна ЕВ 1995 і др.] а також порушень процесів мікроциркуляції [Абрамов СМ 1984, Кулагін ВІ 1992, Глазиріна ЕВ 1995]. У хворих на ОА в осередках ураження значно зменшується кількість дрібних артерій, венул і прекапілярів, розташованих поряд з волосяними фолікулами, дистрофічний процес охоплює всі структури фолікула і періфоллікулярную судинну мережу.
У залежності від площі залучення, розрізняють наступні клінічні форми гнездной алопеції: локальну, стрічкоподібними [офіазіс], субтотальную, тотальну і універсальну. Деякі автори [1] виділяють ще дві форми гнездной алопеції: точкову [описують у вигляді дрібних, діаметром у кілька міліметрів овальних чи округлих вогнищ облисіння, розкиданих по різних ділянках волосистої частини голови] і стригучий форму Нікольського [при цій формі виявляють патологію з боку нервової системи у вигляді епілепсії, шизофренії, іпохондричних станів, істероїдних реакцій; на нашу думку, цю форму важко диференціювати з тріхотілломанію].