Вибрані лекції з фармакології та клінічної фармакології

Антиангінальний засіб
Ішемічна хвороба серця (ІХС), або стенокардія, це захворювання серця, основним симптомом якого є напади сильного болю в об-ласті серця та / або в лівій лопатці і руці. Від латинської назви хвороби Angina pectoris - грудна жаба, відбулася назва групи лікарських пре-препаратів, які використовуються для лікування стенокардії.
Класифікація антіангінап'них коштів
I. Органічні нітрати і нітрити
нітрогліцерин
препарати нітрогліцерину подовженої дії (нітронг, сустак)
ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат, амилнитрит
II. Блокатори кальцієвих каналів
ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл
III. Бета-адреноблокатори
пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол
IV. Коронарорасширяющих кошти міотропної дії
дипіридамол, папаверин, но-шпа
Особливістю міокарда є те, що, одержуючи всього лише 4% крові серцевого викиду, міокард в нормі споживає 11% всього кисню, що надходить із кров'ю в органи. При цьому кровопостачання його забезпечується пре-майново під час діастоли. Відповідно, почастішання роботи серця (при фізичних навантаженнях) призводить до вкорочення діастоли і до погіршення кровопостачання. Таким чином, міокард вже у фізіологічних умовах щодо його потреб є одним з найбільш погано постачається кров'ю тканин організму. Крім того, міокард має невеликий гемодинамічний резерв, оскільки навіть у спокої споживає V * кисню, що надходить до нього з кров'ю, тоді як інші органи - не більше половини. Мабуть, подібне поєднання факторів визначає високу частоту проявів ішемічних порушень міокарда щодо інших органів.
Безпосередньою причиною нападів стенокардії є порушення кровопостачання міокарда по коронарних артеріях. Основними етіологічно-ми факторами порушення коронарного кровопостачання міокарда є ате-росклеротіческая оклюзія коронарних судин (переважна більшість випадків) і спазм коронарних судин. Напад стенокардії, як правило, віз-ника при підвищеній серцевої діяльності при стресі або фізичному навантаженні (стенокардія напруги), однак у більш тяжких випадках може про-ізойті і в спокої (стенокардія спокою). У більшості випадків напади стено-кардії не супроводжуються незворотними змінами міокарда (тобто інфарк-том міокарда), але ймовірність розвитку інфаркту у подібних хворих дуже висока.
Отже, основний етіологічний фактор розвитку ішемічної хвороби серця - це системний атеросклероз, що призводить до закупорки коронарних ар-терій і в результаті цього - до порушення коронарного кровообігу. При цьому методами рентгенівської ангіографії встановлено, що закупорка просвіту коронарних судин на 50% не відбивається на кровопостачанні міокарда, що свідчить про існування потужної ауторегуляторние шунтової сис-теми. При закупорці коронарної судини на 75% виникає стенокардія напру-ження, а при 90% і вище - виникає стенокардія спокою.
Основним патофизиологическим наслідком порушення коронарного кро-вообращенія і безпосередньою причиною розвитку нападу стенокардії яв-ся невідповідність кількості необхідного міокарду кисню тій кількості кисню, що надходить з кров'ю по коронарних артеріях, що зазвичай буває при підвищеній потреби міокарда в кисні. Чинниками, що підвищують потребу міокарда в кисні, є підвищення сили і / або частоти серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, що зазвичай супроводжує стрес або фізичне навантаження.
Антиангінальні кошти усувають цю невідповідність за допомогою двох основних механізмів дії:
- Підвищення доставки кисню внаслідок інтенсифікації коронарного
кровообігу за рахунок розширення коронарних судин;
- Зниження потреби міокарда в кисні внаслідок зниження робо
ти серця за рахунок розширення периферичних судин і / або прямої дії
на міокард.
Перший механізм мають міотропну коронарорасширяющих кошти (па-паверін, но-шпа, дипіридамол). Антиангінальна дія їх досить слабке через низьку реактивності уражених атеросклерозом артерій. Застосовують їх частіше за все при початкових стадіях стенокардії та при стенокардії у молодих пацієнтів, у яких хвороба, як правило, пов'язана зі спазмом коронарних ар-терій.
Найбільш ефективним препаратом цієї групи є дипіридамол, який на здорових добровольцях викликає хороший коронарорасширяющих ефект. Механізм цього ефекту пов'язаний з пригніченням ферменту аденозіндезамі-наза, в результаті чого знижується розпад важливого ендогенного сосудорасші-ряющего агента аденозину. Проте у хворих на ІХС дипіридамол викликає син-дром обкрадання, тобто перерозподіл коронарного кровообігу на користь здорових, неішемізірованних зон. Це відбувається в результаті того, що в зонах ішемії аденозину, що грає роль ауторегулятора коронарного кровопостачання, і без того багато, і його кількість практично не збільшує-ся при введенні дипіридамолу. Проте в зонах, не схильних до ішемії, під дією дипіридамолу кількість аденозину підвищується істотно вище, що призводить до розширення судин в цих зонах, а значить до більшого припливу крові до них за рахунок ішемізованих ділянок. Дипіридамол тому не при-міняють для лікування ІХС, пов'язаної з атеросклерозом. Іноді використовують про-вокаціонную пробу з призначенням дипіридамолу для діагностики прихованої ко-ронарной недостатності у пілотів, космонавтів та ін Слід зазначити, що дипіридамол має виражений антиагрегантний ефект, який знаходить більш широке застосування, ніж антиангінальний.
Таким чином, найбільш ефективними антиангінальними засобами в даний час є препарати, які, запускаючи різні механізми, в кінцевому підсумку, знижують потребу міокарда в кисні. Переважно так діють органічні нітрати, антагоністи кальцію та бета-адреноблокатори.
Нітрогліцерин є основним представником великої групи нітро-тов і нітритів. На використанні нітрогліцерину як вибухова віщо-ства (динаміт) створив свій значний капітал засновник найпрестижнішої премії в світі науки Альфред Нобель, сторіччя Нобелівської премії відзначала світова громадськість на початку грудня 2001 року. Застосуванню нітрогліце-рина в медицині теж більше ста років, проте слід визнати, що, незважаючи на свій вік, препарат до цих пір є основним засобом екстреної ті-рапии гострого нападу стенокардії.
При прийомі всередину нітрогліцерин на 90-95% руйнується печінковими редуктаза вже при першому проходженні через печінку. Тому для екстреної терапії приймають його під язик у вигляді швидко розсмоктуються таблеток або спиртового розчину, а для більш тривалого ефекту - у вигляді мазі, трансбу-Кальний або трансдермальних аплікацій, або всередину в мікрокапсульована вигляді (нітронг, сустак). Крім того, для швидкого ефекту можна використовувати вдихання парів амилнитрита (розбивається скляна ампула з розчином) або приймати під'язикову лікарську форму ізосорбіду динітрату (нітро-сорбіда). Для більш тривалого ефекту можуть бути використані таблетки ізосорбіду динітрату або мононітрату, чи жувальні пластини, просочені ними.
Нітрогліцерин швидко всмоктується з під'язикової області і вже через 2-3 хвилини робить свою дію. Однак ефект його триває не більше 30 хвилин.
Антиангінальна дія нітрогліцерину складається з наступних компонентів:
- Розширення периферичних вен і зменшення венозного повернення - знижено
ня переднавантаження на серце;
розширення периферичних аретеріол і зниження загального периферичного опору судин - зниження післянавантаження;
- Розширення коронарних судин і перерозподіл коронарного кровооб
рощення на користь ішемізованих зон (не у всіх хворих).
Таким чином, все це разом призводить до того, що під дією нітро
гліцерину знижується венозний і артеріальний тиск, серце починає рабо-тать в режимі менших навантажень, тому знижується його робота, зменшується метаболізм, а отже, і потреба міокарда в кисні.
Глибинний механізм вазоділятаторного дії нітрогліцерину пов'язаний з 8 вивільненням з його молекули оксиду азоту II (NO), який стимулює Ч освіта цГМФ, який перешкоджає фосфорилюванню легких ланцюгів г міозину і знижує концентрацію внутрішньоклітинних іонів кальцію. Оксид азоту є сильним ендогенним релаксантом гладкої мускулатури судин, виокрем-рами з ендотелію. Він здатний розслабити і гладкі м'язи інших орга-нів і тканин (бронхи, шлунково-кишкового тракту, МПС), проте, внаслідок свого короткочасного ефекту, це не має суттєвого клінічного значення.
З побічних ефектів нітрогліцерину слід відзначити падіння артеріального тиску (ортостатичний колапс!), Головний біль, підвищення внутрішньоочного і внутрішньочерепного тиску. Вважається, що ці ефекти характерні для перших декількох прийомів препарату, а в подальшому зникають, при цьому антиангінальний ефект не знижується. Часто в результаті викликаного нітрогліцерином зниження артеріального тиску стимулюються рефлекси з участю барорецепторів і гормонів з відновлення артеріального тиску, в результаті чого може виникнути тахікардія і підвищення скоротливої ​​активності серця. Гормонообусловленная затримка рідини може стати істотною при застосуванні довготривалих нітратів.
Внаслідок того, що нітрогліцерин діє дуже короткочасно, розроблені його препарати подовженої дії. Пігулки для прийому всередину сустак і нітронг містять мікрокапсули нітрогліцерину, які поступово розчиняються в шлунково-кишкового тракту і, всмоктуючись, забезпечують постійну концентрацію препарату в крові. Тринитролонг являє собою пластину, яка містить нітрогліцерин, яку закріплюють на яснах або внутрішній стороні щоки, що забезпечує дію на 3-4 години. Нітродерм є трансдермальною терапевтичної системою, закріплюється на внутрішній стороні плеча, тривалість ефекту залежить від використовуваної площі, зазвичай це 6-8 годин. Недоліком всіх цих засобів є те, що вони все менш ефективні, ніж нітрогліцерин для прийому під язик, і те, що до них досить швидко виникає звикання (толерантність, нечутливість), яке поширюється на всю групу нітратів. Профілактикою цієї толерантності є правильний режим дозування довготривалих нітратів з встановленням протягом кожного дня, принаймні, 8-годинного безнітратного періоду.
Більше 200 років тому стало ясно, що іони кальцію необхідні для м'язового скорочення, однак механізм проникнення іонів кальцію в кліть-ку став зрозумілий набагато пізніше, а реальне використання цих знань стало віз-можна з появою приблизно 30 років тому перших препаратів з групи антагоністів (блокаторів) кальцієвих каналів. До цих препаратів належать такі препарату як ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл і ін Препарати безпосередньо зв'язуються з потенціалзалежні кальцієвими каналами переважно трьох типів - L, Т і N, перешкоджаючи надходженню іонів кальцію всередину клітини. У результаті вираженого уповільнення трансмембранного кальцієвого струму відбувається розслаблення гладких м'язів і зменшення скоротливості міокарда (рівномірно у всіх відділах), зниження активності синусового водія ритму і зменшення швидкості проведення імпульсу в атріовентріку-лярной вузлі. Всі гладком'язові структури розслабляються під дією блокаторів кальцієвих каналів, однак найбільш чутливими є гладкі м'язи судин. Серед них більшою мірою розслабляються артеріо-ли, а не вени, у зв'язку з чим ортостатична гіпотензія не є типовим побічним ефектом.
Всі блокатори кальцієвих каналів дозозалежно знижують скоротливість міокарда і серцевий викид, тобто мають кардіодепресивної дії-ем. У сумарний кардіодепресивний ефект верапамілу вносить внесок помірний-ва блокада натрієвих каналів. Верапаміл та дилтіазем ефективно блокують рецептори кальцієвих каналів провідної системи серця (зокрема, атріо-вентрикулярного вузла), що не характерно для ніфедипіну та інших дігідропе-рідінових блокаторів кальцієвих каналів. При цьому дигідропіридини блокують кальцієві канали гладких м'язів судин в значно менших концентраціях, ніж необхідні для блокади рецепторів міокарда, що пояснює їх значно меншу кардіодепресивної. Тому як антіангіналь-них засобів частіше за все з цієї групи використовуються дегідроперідіновие похідні (ніфедипін, нікардипін). Верапаміл (изоптин) є ефективним антиаритмічну препаратом.
Група бета-адреноблокаторів вам вже добре знайома, до них відносяться пропранолол (анаприлін), метапролол, атенолол. Антиангінальний ефект бета-адреноблокаторів проявляється внаслідок того, що вони блокують симпатичні впливи на серце і попереджають ефект циркулюючого в крові адреналіну. Внаслідок цього бета-адреноблокатори попереджають викликаються
стресом або фізичним навантаженням тахікардію, підвищення серцевого скор-ктної мiсткостi і підйом артеріального тиску. Таким чином, бета-адреноблокатори знижують потребу міокарда в кисні. Численними дослідженнями було встановлено, що застосування бета-адреноблокаторів хворими стенокардією істотно знижує у них ризик розвитку інфаркту міокарда, тобто вони володіють не лише лікувальним, а й профілактичну дію. З групи бета-адреноблокаторів в якості антиангінальних препаратів воліють кардіоселективні бета-1-адреноблокатори - метапро-ЛОЛ, атенолол, які на відміну від анаприлина не викликають бронхоспазм, підвищення тонусу міометрія і гладких м'язів судин поперечно-смугастої мускулатури. Поєднання бета-адреноблокаторів з препаратами нітрогліцерину або блокаторами кальцієвих каналів (ніфедипін) попереджає тахікардію, викликану цими групами препаратів.
У закюченіе хотілося б сказати кілька слів з приводу препарату валідол, що представляє собою 25% розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовале-РИАновости кислоти. Вважається, що при нанесенні під язик валідол, дратуючи холодові рецептори дна порожнини рота, рефлекторно розширює коронарні судини і антиангінальну дію. Цей рефлекс дійсно відзначається у деяких людей у ​​молодому віці, проте після 45-50 років він зникає, особливо швидко у людей з атеросклерозом коронарних артерій. Тому слід визнати, що валідол крім дезодорує і певного психотерапевтичного не має ніякої доведеною антиангінальної клінічної ефективності, і його застосування в нашій країні обумовлено звичками певного контингенту пацієнтів і відсталістю ряду практикуючих лікарів.
Принципи терапії гострого інфаркту міокарда
Інфаркт міокарда є найбільш грізним ускладненням ішемічної хвороби серця, що загрожують життю хворого. У комплекс лікувальних мероприя-тий гострого інфаркту міокарда входить призначення анальгетиків (морфін, про-медол) або закису азоту, нітрогліцерину у вигляді внутрішньовенних крапельних вливань, антиаритмічних засобів (лідокаїн), антикоагулянтів (гепарин), засобів підтримки нормального АТ (адреноміметики або адреноблокатори по показаннями), інших протишокових агентів (глюкокортикоїди).
Антигіпертензивні засоби
За статистичними розрахунками, приблизно у 15% відсотків всієї популяції людей артеріальний тиск (АТ) таке, що воно вимагає лікарської корекції, хоча це залежить від віку, національності, освіти і ряду інших чинників. Стабільновисокое АТ пошкоджує судини нирок, серця, мозку і веде до підвищення ризику ниркової недостатності, інфаркту міокарда та інсульту. У той же час, правильна лікарська корекція АТ значно знижує захворюваність і подальшу смертність.
Діагностика гіпертонічної хвороби базується на багаторазово повторювали рених стабільно високих показниках артеріального тиску. При цьому лише в 10-15% випадків можна виявити справжню причину підвищення артеріального тиску - це, наприклад, стеноз по-точкові артерій, феохромоцитома, первинний альдостеронізм і т.д. У подавши-рами же більшості випадків має місце так звана есенціальна гіпертонія, коли однієї певної причини виявити не вдається.
Артеріального тиску в нормі прямо пропорційно роботі серце, загальному перифериче-ському опору судин (ЗПОС) і обсягу циркулюючої крові (ОЦК). Відповідно, у створенні і підтримці АТ беруть участь чотири основних зве-на: серце (ударний і хвилинний об'єми), артеріоли і капіляри (створюють ОПСС), посткапілярні венули (ємнісні судини, визначають ємність кро-веносного русла) і нирки (визначають обсяг циркулюючої крові ).
Антигіпертензивні речовини діють на одне або більше ланок, контролюють АТ. Усі ці препарати можна розділити на 4 великі групи:
- Діуретики, що знижують артеріальний тиск за рахунок зменшення кількості натрію в організмі
і зниження ОЦК, а також, можливо, деякими іншими механізмами;
- Засоби, що знижують симпатичну імпульсацію на периферію, які
знижують артеріальний тиск за рахунок зниження ОПСС, пригнічення роботи серця і збільшення
ємності кровоносного русла (розширення венул);
- Вазодилятатори, знижують артеріальний тиск за рахунок розслаблення гладких
м'язів судин, таким чином, знижуючи ОПСС і в деякій мірі підвищуючи
ємність кровоносного русла;
- Засоби, що блокують синтез або ефекти ангіотензину, що знижують артеріальний тиск за
рахунок зменшення ОПСС і в деякій мірі обсягу циркулюючої крові.
Діуретики
Давно відомо, що зниження споживання натрію з їжею здатне сни-зи підвищений артеріальний тиск і навіть надати профілактичне дей-ствие на підвищення артеріального тиску. Антигіпертензивна дія діуретиків також зв'язок-вають в основному з виведенням надлишкових кількостей натрію з організму. При введенні діуретиків спочатку АТ знижується за рахунок зниження обсягу циркулюючої крові і в деякій мірі - роботи серця, ОПСС може дещо зрости. Через 6-8 тижнів робота серця нормалізується, тоді як ОПСС помітно знижується. Це призводить до того, що АТ знижується в середньому на 10-15 мм рт. ст., і цього буває достатньо при помірних гіпертонія. У більш важких випадках діуретики комбінують з іншими антигіпертензивними засобами.
При помірних гіпертонія використовуються зазвичай тіазидні діуретики. Сильніші діуретики (наприклад, що впливають на петлю Генле) використовуються при важких гіпертонія, що супроводжуються серцевою недостатністю або цирозом. Калійзберігаючі діуретики показані особливо хворим, які приймають серцеві глікозиди.
Побічним дією більшості діуретиків (крім калійзберігаючих) є зниження рівня калію в організмі. Хоча помірна гіпокаліємія звичайно добре переноситься хворими, вона може перетворитися у велику проблему в осіб, що приймають серцеві глікозиди, схильних до аритмій, і при гострому інфаркті міокарда. Профілактикою цього ускладнення може бути не тільки прийом калію з їжею, а й обмеження прийому натрію.
Засоби, що пригнічують функцію симпатичної нервової системи
Це найчисленніша група антигіпертензивних препаратів. По точках додатка ці речовини діляться на:
засоби, що впливають на вазомоторні центри в ЦНС (клофелін, метилдофа),
- Гангліоблокатори (гігроній, пірілен),
симпатолітики (октадін, резерпін),
периферичні альфа-1-адреноблокатори (празозин),
- Бета-адреноблокатори (анаприлін, метапролол).
Більшість з цих препаратів вам добре знайоме з попередніх разів-делов фармакології, тому ми дамо тут лише загальну характеристику груп.
Клофелін і метилдофа знижують симпатичну імпульсацію з ЦНС на периферію. Цей ефект обумовлений їх активує впливом на пресінап-тичні альфа-2-адренорецептори, які запускають механізм негативного зворотного зв'язку і зменшують кількість виділяється норадреналіну. З іншого боку, вони здатні порушувати постсинаптичні альфа-2-адренорецептори в ЦНС, що призводить до пригнічення активності відповідних нейронів.
Антигіпертензивний ефект метилдофи обумовлений в основному зниженням-ем ОПСС при деякому зниженні роботи серця. Зазвичай метилдофа використовується для лікування помірних гипертоний, гідністю препарату є те, що ефект, досягаючи максимуму через 4-6 годин після прийому через рот, тримається до 24 годин, тобто в більшості випадків прийом раз на добу буває достатній.
Клофелін викликає зниження артеріального тиску за рахунок зниження серцевого викиду і розслаблення ємнісних судин, зниження ОПСС теж відбувається, але має менше значення. Препарат часто викликає побічні ефекти у вигляді сухості рота і сильного седативної дії. Часто перші прийоми препарату викликають минуще підвищення артеріального тиску.
Гангліоблокатори історично були одними з перших дійсно еф-тивних засобів лікування гіпертонічної хвороби. Проте в даний час з цією метою вони практично не застосовуються внаслідок їх низької селективності. Через блокаду не тільки симпатичних, але і парасимпатичних гангліїв гангліоблокатори викликають запори, затримку сечі, сухість у роті, порушують ерекцію.
Симпатолітіки (октадін і резерпін) попереджають викид норадренали-на з нервового закінчення. У результаті цього знижується тонізуючий вплив симпатичної нервової системи, судини розслабляються, ОПСС падає, АТ знижується. Антигіпертензивний ефект октадина досягає максимуму через 10-12 днів, резерпіну - через 5-7 днів. Частим побічним ефектом цих препаратів є діарея, а у резерпіну ще й збільшення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки.
Альфа-адреноблокатори знижують АТ за рахунок блокування альфа-1-адренорецепторів на артеріолах і венулах, і, внаслідок цього, знижується ОПСС і підвищується ємність судинного русла. З групи альфа-адреноблокаторів для лікування гіпертонічної хвороби воліють використо-вувати селективні альфа-1-адреноблокатори, наприклад празозин. Не впливаючи на пресинаптичні альфа-2-адренорецептори, празозин не порушує механізму негативного зворотного зв'язку в синапсі, отже не викликає зайвого виходу норадреналіну в синаптичну щілину, а значить - не викликає тахікардія-дії. Празозин найчастіше призначають у комбінації з діуретиками, так як без них він викликає затримку солей і рідини в організмі.
Анаприлін, блокатор бета-адренорецепторів, широко використовується для зниження артеріального тиску при помірній гіпертонії. При важких гіпертонія він особливо корисний для профілактики рефлекторної тахікардії, спричиненої лікуванням вазодилятаторами. Анаприлін при початковому введенні хворому знижує артеріальний тиск переважно за рахунок зниження серцевого викиду, супроводжуваного помітною брадикардією. З продовженням терапії серцевий викид поступово повертається до нормальних цифр, а АТ залишається зниженим, що пов'язують переважно з пригніченням синтезу реніну в нирках. Вважається, що анаприлін також знижує симпатичну їм-пульсацію з ЦНС на периферію. Анаприлін особливо ефективний при підвищеному вмісті реніну в сироватці крові, проте стабільний антигіпертензивний ефект проявляється і при нормальному або навіть зниженому змісті реніну. Головне побічна дія анаприлина пов'язано з провокуванням бронхоспазму у зв'язку з пригніченням бета-2-адренорецепторів гладкої мускулатури бронхів. Цього побічного ефекту позбавлені селективні бета-1-адреноблокатори типу метапролол і атенолол, які є препаратами вибору при поєднанні гіпертонії і бронхіальної астми. Далі, при тривалому лікуванні анаприліном і різкою скасування може проявитися синдром відміни у вигляді нервозності, тахікардії, підвищення артеріального тиску, іноді частих нападів стенокардії.
Вазодилятатори
У цю групу об'єднуються препарати, що роблять свою дію не че-рез взаємодію з певними рецепторами, а безпосередньо з механізмами скорочення в гладких м'язах судин. Тут можна виділити наступні групи:
- Пероральні вазодилятатори (гідралазин і міноксидил), що використовуються
для тривалого амбулаторного лікування гіпертонічної хвороби,
- Парентеральні вазодилятатори (нітропрусид натрію, діазоксид, магнію
сульфат), що використовуються для зняття гіпертонічних кризів,
- Блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін), які можуть використову
користуватися в обох випадках,
папаверин і дибазол, які найчастіше використовуються для купірування гіпертонічного кризу, але в комбінації з іншими засобами можуть застосовува-тись і перорально для амбулаторного лікування хворих.
Механізм дії вазодилятатор різний. Наприклад, міноксидил і діазоксид активують калієві канали, гіперполярізіруют мембрану і за рахунок цього ускладнюють скорочення гладких м'язів судин. Натрію нітропрусид стимулює утворення цГМФ за рахунок вивільнення з своєї молекули сильного вазодилятатори оксиду азоту. Блокатори кальцієвих каналів перешкоджають проникненню кальцію всередину клітини, що знижує скоротливі можливості гладких м'язів. Сульфат магнію також має кальцієвий механізм - іони магнію заміщають іони кальцію всередині клітини. Механізм дії деяких препаратів (гідралазин, дибазол) до кінця не вивчений.
Всі вазодилятатори розслаблюють периферичні судини і, у зв'язку з цим, знижують ОПСС, а деякі (натрію нітропрусид) і підвищують ємність смокчу-дист русла. При цьому всі вони запускають компенсаторний механізм вище-ня АТ, опосредуемих переважно барорецепторів і симпатичної нервової системою, із залученням також реніну, ангіотензину, альдостерону. Тому раціональна терапія повинна поєднувати вазодилятатори з іншими анти-гіпертензивними засобами, наприклад діуретиками або блокаторами симпатичних впливів.
Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензинових рецепторів
Нирки беруть участь у регуляції артеріального тиску не тільки за рахунок прямого впливу на ОЦК. Зниження ниркового кровотоку, симпатична стимуляція або змен-ня надходження натрію викликає виділення реніну з коркового шару нирок. Ренін призводить до вивільнення ангіотензину-I, який в легенях під дію-Вієм ангіотензинперетворюючого ферменту перетворюється в ангіотензин-П, який має виражену судинозвужувальну активністю за рахунок збудження ангіотензинових рецепторів у гладеньких м'язах судин. Ангіотензин-II, окрім прессорного дії на судини, стимулює викид альдостерону з коркового шару надниркових залоз і, тим самим, затримує натрій і воду в організмі і, отже, підвищує ОЦК. Все це разом викликає підвищення артеріального тиску. Таким чином, ангіотензин-П може бути причиною підвищення артеріального тиску при стенозі ниркових артерій, при деяких захворюваннях нирок, а також при есенціальній гіпертонії після прийому діуретиків та обмеження споживання натрію.
Виділяють дві групи антагоністів дії ангіотензину-І:
інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори ангіотензинових рецепторів.
Інгібітори АПФ попереджають утворення ангіотензину-П з ангіо-Тензіна-I. Крім того, ці препарати пригнічують руйнування брадикініну, кото-які самі або через стимулювання синтезу простагландинів викликають вазоді-лятацію, а отже, зниження ОПСС. У результаті, АТ знижується. На відміну від вазодилятатор, інгібітори АПФ не викликають рефлекторної компенсаторної стимуляції симпатичної нервової системи і, відповідно, можуть безпечно використовуватися особами, які страждають стенокардією. З інгібіторів АПФ найчастіше використовується препарат каптоприл. Інший представник цієї групи - еналаприл - є пролекарством, тобто неактивною речовиною, з якого в результаті метаболізму в печінці утворюється активний метаболіт (еналаприлат), що є інгібітором АПФ. Цікаво відзначити, що, хоча інгібітори АПФ найбільш ефективні при підвищенні рівня реніну в сироватці крові, вони проявляють свій ефект і за його нормальних показниках. Побічними діями препаратів можуть бути різка гіпотонія при перших введеннях, гостра ниркова недостатність і гіперкаліємія.
До сучасних антагоністів ангіотензинових рецепторів відноситься пре-парат лозартан, який усуває всі ефекти ангіотензину-І - сосудосужі-вающей, альдостеронстімулірующее і симпатоміметичну. У зв'язку з цим лозартан знижує артеріальний тиск за рахунок зниження ОПСС та підвищення діурезу. Крім того, препарат надає сприятливу дію при серцевій недостатності і стенокардії, оскільки знижує постнавантаження на серце.
Принципи терапії гіпертонічного кризу
Незважаючи на величезну кількість хворих на гіпертонічну хворобу, кількістю-ство випадків гіпертонічних кризів відносно невелике. Спровоковані вони бувають, найчастіше, різкою відміною прийому тривало використовуваного анти-гіпертензивного кошти. Однак у зв'язку з тим, що гостре підвищення АТ є-ється серйозною загрозою для життя хворого, своєчасне лікування цього з-стояння є дуже важливим. Загальними принципами є швидке лікування без надмірного зниження АТ, при контролі надходить і виділюваної жид-кістки. Бажано постійне моніторування АТ в палаті інтенсивної тера-пії. Парентеральне введення антигіпертензивних засобів є обов'язковим-ним на початку терапії для швидкого купірування кризу, проте при досягненні контрольованого рівня АТ перемикання на пероральні засоби є бажаним для м'якого і тривалого зниження артеріального тиску. Препаратами вибору для парентеральної терапії кризу є нітропрусид натрію, магнію сульфат, діазоксид, в подальшому бажаними пероральними засобами є каптоприл, празозин, ніфедипін.
Бронходілятатори
Бронходілятатори є засобами, що розширюють просвіт бронхів
і бронхіол, і використовуються для терапії бронхообструктивного синдрому, кото
рий є основним клінічним проявом бронхіальної астми. Брон-'
хообструктівний синдром характеризується нападами експіраторной задишки, *
тобто утрудненого видиху, внаслідок бронхоспазму і гіперсекреції брон-* '
хіальних залоз. Бронходілятатори не є єдиними засобами J
лікування бронхіальної астми - поряд з ними використовуються протизапальні '<
тільні кошти, глюкокортікоїдниє гормони, муколітики та відхаркувальні *
препарати. Однак бронходілятатори використовуються найбільш часто з усіх цих '*'
препаратів. * '
До бронходілятатори відносять такі групи препаратів:)
- Стимулятори бета-адренорецепторів, *
- М-холіноблокатори (група атропіну), |;
препарати міотропної дії (пуринові похідні). Ij *
Аерозольний метод введення бронходилятаторов має ряд переваг. г, Препарат надходить безпосередньо в бронхи, минаючи систему кровообігу. При цьому не відбувається інактивації і руйнування препарату в печінці. Це дозволяє досягати значної місцевої концентрації лікарського препарату при невеликій дозі і зменшити його токсичні впливу. Лікувальний ефект при аерозольному введенні досягається дуже швидко. Однак у тяжкохворих з ослабленою потужністю вдиху або при вираженій обструкції бронхів накопичилася слизом утруднений контакт аерозолю зі слизовою оболонкою бронхів. У таких випадках рекомендують призначати препарати парентерально.
Бета-адреноміметики
Стимулятори бета-адренорецепторів є одними з найбільш потужних бронходилятаторов. За спорідненості адренергічних рецепторів ці препарати можна розділити на наступні групи:
- Засоби, що стимулюють альфа-і бета-адренорецептори бронхів (адре
налін, ефедрин та препарати, куди він входить, - антасман, солутан),
-Засоби, що стимулюють бета-1-і бета-2-адренорецептори (ізопротере-нол),
- Кошти, селективно стимулюють бета-2-адренорецептори (сальбута-
мовляв, орципреналін, фенотерол).
Тканина легкого містить 25% бета-1-і 75% бета-2-адренорецепторів. У зв'язку з цим стає ясно, що найбільш переважними засобами є препарати останньої групи, селективно стимулюють бета-2-адренорецептори і не мають численні побічні ефектів, характерних для препаратів перших двох груп.
Орципреналін (алупент, астмопент) історично один з перших селек-них бета-2-адреноміметиків. Використовується у вигляді аерозолю, в таблетках і парентерально, дія його виявляється вже на перших хвилинах і триває до 3-5 годин. З побічних ефектів характерні тремор і тахікардія, яка є наслідком його деякого впливу на бета-1-адренорецептори серця.
Сальбутамол - селективний бета-2-адреноміметик, випускається у вигляді кишенькових інгаляторів по 200 доз і в таблетках. Використовується для профілактики і купірування нападів бронхіальної астми, при застосуванні всередину ефект зберігається до 4-6 годин.
Фенотерол (беротек). Відмінними рисами препарату є велика тривалість бронхолитического дії (7-8 годин), висока ефективність при мінімальній токсичності. Фенотерол купірує напади бронхіальної астми (легкі, середньої важкості та важкі) через 3-5 хвилин після інгаляції, ефект досягає максимуму через 30-40 хвилин. Випускається у вигляді дозованого аерозолю і порошку для інгаляцій. Для купірування гострого нападу задухи досить 1-2 вдихів.
М-хол і Нобл окатори
Листя дурману, діючою речовиною яких є алкалоїд атропін, використовувалися для лікування астми сотні років тому. Інтерес до антіхолінер-гічних препаратів зріс в самий останній час у зв'язку з уточненням патофізіологічної ролі парасимпатичної нервової системи в розвитку брон-хообструктівних станів. Зокрема, було встановлено, що холінергіче-ські нерви і рецептори переважають у великих бронхах і їх кількість зменшується у напрямку до периферії. М-холіноблокатори викликають виражене і стійке розширення бронхів тривалістю 6-8 годин і дають менше побічних реакцій, ніж адреноміметики. Препарати виявляють пролонговану захисну дію при бронхоспазмі, викликаному неспецифічним подразником, ефективні у хворих з нічними нападами задухи. Ефективність антихолінергічних засобів не знижується протягом багатьох років регулярного застосування, в той час як чутливість бронхіального дерева до бета-2-адреноміметиків з часом знижується.
Тровентол - вітчизняний М-холінолітики, випускається в аерозольних алюмінієвих балонах (дозуючі інгалятори) по 300 разових доз. З по-бочних ефектів можлива сухість у роті, першіння в горлі, легкі порушення акомодації. У цих випадках зменшують дозу або збільшують час між інгаляціями. Препарат можна поєднувати з іншими бронхорасширяющим засобами. Тровентол протипоказаний при глаукомі і вагітності. Атровент (іпратропіум бромід) - бронходілатірующего ефект Атровент розвивається повільно, у зв'язку з чим він рекомендується для профілактичного застосування, а не для зняття нападів.
Препарати міотропної дії
Теофілін є ефективним інгібітором фосфодіестерази, що призводить до накопичення цАМФ в клітці і лежить в основі його розслабляючого дії на гладкі м'язи. Однак препарат є практично нерозч-рімим у воді з'єднанням, що поряд з відносно низькою ефективністю обмежує його застосування як спазмолітичний засіб. Застосову-ють його, як правило, як слабкий сечогінний засіб і як бронхолитика.
Більш часто з препаратів цієї групи використовується еуфілін (амінофіл-лин), що представляє собою суміш теофіліну з етилендіаміном відносно 4: 1, і це додає водорастворимость цьому комплексу. Крім того, етілендіа-хв підвищує спазмолітичну дію теофіліну. Препарат розслабляє бронхіальні м'язи, розширює коронарні судини міокарда, підвищує по-точкові кровотік. Застосовують еуфілін головним чином при бронхіальній астмі з явищами застійної недостатності в малому колі кровообігу, а також для зниження внутрішньочерепного тиску і для поліпшення мозкового кровообігу вообращенія при інсультах. Вводять препарат, як правило, внутрішньовенно, іноді внутрішньом'язово, але не підшкірно, оскільки він викликає подразнення тканин. Застосування еуфіліну протипоказане при гіпотонії та порушеннях серцевого ритму.
СЕЧОГІННІ засоби (діуретики)
Діуретиками називається група лікарських препаратів, що надають стимулюючий вплив на виведення сечі з організму. Процес утворення сечі відбувається в нирках. Фізіологічний зміст цього процесу полягає в очищенні крові від кінцевих продуктів метаболізму і непотрібних організму речовин. Сеча утворюється в результаті декількох послідовних етапів: спочатку в ниркових клубочках фільтрується вся рідка частина плазми крові, крім високомолекулярних білків і ліпідів. Це так звана первинна сеча, якої в добу утворюється до 200 літрів. У подальшому, проходячи через канальці нирок і збірні трубочки, більша частина первинної сечі піддається реабсорбції (зворотному всмоктуванню), і, в підсумку, виводиться з організму лише 1,5-2,0 літра сечі на добу, в якій в основному знаходяться речовини, не представляють цінності для організму. У процесах реабсорбції основну роль грають руху іонів - натрію, калію, хлору та інших, а вода відіграє пасивну роль і рухається слідом за ними.
Мочеобразованіе в організмі регулюється вазопресином, що явля-ється гормоном задньої долі гіпофіза, і мінералкортікоіди альдостероном, який синтезується в корі надниркових залоз. Обидва цих гормону в кінцевому підсумку зменшують кількість утворюється сечі і тим самим призводять до за-тримки рідини в організмі.
Сучасні сечогінні засоби, таким чином, можуть мати два основ-них механізму дії - вони можуть впливати або безпосередньо на процеси мочеобразования в нирках, або на гормональну регуляцію мочеобразования; крім того, є ще так звані осмотичні діуретики, які по-щують осмотичний тиск первинної сечі і тим самим перешкоджають її реабсорбції.
З клінічної точки зору сечогінні засоби можна класифікую-вати на три групи:
- Сечогінні екстреного дії (фурасемід, етакринова кислота, маніт),
- Сечогінні середньої швидкості та тривалості дії (дихлотиазид, аміло-
рид, тріамптерен),
- Сечогінні повільного тривалої дії (спіронолактон).
Фурасемід (лазикс) підвищує діурез за рахунок пригнічення активної реабсорб-ції іонів хлору, що супроводжується пасивним пригніченням реабсорбції натрію і калію, внаслідок чого відбувається посилене виведення з організму води і солей. Крім прямого, фурасемід має ще й непрямим сечогінним ефектом, що відбувається за рахунок посилення ниркового кровотоку. Фурасемід збільшує ємність вен великого кола кровообігу, внаслідок чого зменшує венозне повернення крові до серця і знижує переднавантаження на серце. Цей ефект дозволяє використовувати препарат при гострої серцевої недостатності. Крім того, препарат застосовують при набряку легень, мозку, при гострих отруєннях водорозчинними отрутами. Часто препарат використовують для форсованого діурезу - метод екстреного виведення шлаків (отрут) з організму шляхом призначення сильнодіючих діуретиків у поєднанні з прийомом великої кількості рідини.
Маніт є багатоатомним спиртом, при внутрішньовенному введенні ко-торого підвищується осмотичний тиск плазми крові, що призводить до припливу-гивание в кровоносне русло надлишкової (в основному, позаклітинної) рідини з набряклих тканин. У результаті цього обсяг циркулюючої крові підвищується, тому препарат не можна використовувати при серцевій недостатності і при гіпертонічній хворобі. Маніт фільтрується в клубочках, але зворотної реабсорбції не піддається, тому осмотичний тиск первинної сечі залишається підвищеним, в результаті чого значно підвищується діурез. Прийом маніту призводить до відносно рівномірної втрати всіх іонів, але в меншій мірі, ніж фурасемід. Застосовують маніт при набряках мозку, токсичних набряках легенів, для форсованого діурезу при отруєнні ароматичними отрутами.
Діхлотіазід (гіпотіазид) є класичним представником тіазиди-них діуретиків. Він пригнічує реабсорбцію натрію, підвищує виведення калію і магнію і зменшує виділення кальцію з сечею. Внаслідок цього помірно підвищується діурез, знижується ОЦК, зменшується артеріальний тиск. Крім того, дихлотиазид зменшує чутливість стінок судин до судинозвужувальних агентам, що теж має значення в гіпотензивний ефект препарату. Основне показання до застосування тіазидних сечогінних - це артеріальна гіпертонія, при якій вони, як правило, є обов'язковим компонентом комбінованої терапії.
Основним побічним ефектом фурасемід, гипотиазида і в меншій сте-пені маніту є гіпокаліємія, тобто зниження кількості іонів калію в крові, що призводить до порушення серцевої діяльності, м'язової слабкості, диспепсичним явищам, млявості, сонливості. Профілактикою цього є одночасне призначення з цими сечогінними препаратів калію (аспракам, панангін) або поєднання цих діуретиків з калійзберігаючими сечогінними.
Калійзберігаючими діуретиками є триамтерен, амілорид, спир-нолактон. Власний сечогінний ефект у цих препаратів слабкий і в основному вони використовуються для профілактики гіпокаліємії при застосуванні тіазидних діуретиків. Спіронолактон є антагоністом альдостеронової рецепторів, тому перешкоджає секреції калію і сприяє виведенню натрію і води з сечею. Ефект спіронолактону настає через декілька днів з початку його курсового застосування. Специфічним побічною дією калійсбере-гающих діуретиків є гіперкаліємія при їх самостійному застосуванні. Спіронолактон, крім того, може пригнічувати вироблення власних статевих гормонів, викликаючи гінекомастію (збільшення грудної залози) у чоловіків і порушення менструального циклу у жінок.
МАТКОВІ ЗАСОБИ
Засоби, що впливають на скорочення матки, поділяються на такі групи:
- Засоби, що стимулюють ритмічні скорочення матки (окситоцин, піту
ітрін, простагландини),
- Засоби, що підвищують тонус матки (алкалоїди та препарати ріжків),
- Засоби, що пригнічують ритмічні скорочення матки (бета-
2-адреноміметики, засоби для наркозу та магнію сульфат),
кошти, що знижують тонус шийки матки (атропіну сульфат, простагландини).
Окситоцин є гормоном задньої долі гіпофіза і ефективним ма-точним засобом. Чутливість до нього матки зростає із збільшенням терміну вагітності, досягаючи максимуму до часу пологів. Препарат посилює амплітуду і частоту скорочень матки. У зв'язку з цим основним показанням до призначення окситоцину є слабкість родової діяльності і післяпологові атонічні маткові кровотечі. Вводять окситоцин внутрішньовенно крапельно.
Окситоцин міститься також у препараті пітуїтрин, який також має в своєму складі інший гормон задньої долі гіпофіза - вазопресин. У зв'язку з цим пітуїтрин здатний підвищувати артеріальний тиск, що може з'явитися протипоказанням до призначення препарату у породіль з гіпертонією.
Останнім часом в акушерській практиці широко використовуються простаг-Ландіна - динопрост і динопростон. Ці препарати роблять виражений вплив на матку, стимулюючи її скоротливу активність і розширюючи шийку матки. У зв'язку з цим вони можуть використовуватися для допомоги при пологах, крім того, вони застосовуються і для проведення медичних абортів. Препарати ока-зують суттєвий вплив і на інші органи і системи, зокрема, можуть спровокувати напад бронхіальної астми або виразкової хвороби у відповідних хворих.
При передчасної пологової діяльності або при бурхливих пологах показано застосування засобів, що знижують скоротливу активність матки (токола-тиків). Таким ефект мають бета-2-адреноміметики - фенотерол (партусі-стін) і салбутамол. Механізм їх дії пов'язаний зі стимулюванням бета-2-адренорецепторів мускулатури матки, що веде до її розслабленню. Основний симптом - загроза переривання бажаної вагітності. Основні побічні ефекти пов'язані зі стимулюванням бета-адренорецепторів іншої локалізації (серце).
При бурхливих, стрімких пологах, коли є небезпека сильного по-пошкодження недораскритих родових шляхів, показано використання оксибутират натрію, який знижує скоротливу активність міометрія.
Препарати і алкалоїди ріжків (ерготамін, ергометрин, ергокрістін) не застосовуються для допомоги породіллі, так як вони можуть викликати асфіксію і загибель плода за рахунок стійкого підвищення тонусу матки. Основне показання до їх застосування - це маткові кровотечі, в тому числі післяпологові. Побічні ефекти препаратів ріжків пов'язані з їх периферичним альфа-адреноміметичними дією (порушення трофіки тканин аж до некрозів) і з впливом на ЦНС (судоми і психоз).
ГОРМОНИ
Багато функцій нашого організму, крім нервового контролю, регулюється ются ендокринними органами, або залозами внутрішньої секреції. Ця регуля-ція здійснюється шляхом вироблення ендокринними залозами специфічних хімічних агентів - гормонів, які доставляються кров'ю до органів-мішеней і надають свою дію. Основними залозами внутрішньої секреції є задній відділ гіпофіза, щитовидна залоза, надниркові залози, Поджо-лудочная заліза, яєчники у жінок і сім'яники у чоловіків. Функція ендок-рінних залоз також знаходиться під контролем. Безпосередній вплив на функціонування цих залоз надає передній відділ гіпофіза шляхом вироблення так званих тропних гормонів. У свою чергу, вироблення тропних гормонів регулюється гіпоталамусом шляхом вироблення так званих рили-зинг-факторів (статинів і ліберинів).
Гормони щитовидної залози та антітіреодние речовини
У щитовидній залозі виробляються два типи гормонів. Перший і ос-новних тип - це тиреоїдні гормони, що мають велике значення в регуляції обміну речовин в організмі. До другого типу відносяться кальційтонін, який разом з гормонами паращитовидної залози і вітаміном D бере участь у регуля-ції обміну кальцію і фосфору в організмі.
Основними тиреоїдними гормонами є трийодтиронін і тироксин (тетрайодтіронін), в структурі молекули яких є відповідно три або чотири атома йоду. Таким чином, для нормального синтезу цих гормонів необхідно постійне надходження йоду в організм. У звичайних умовах йоду, що надходить з їжею, водою і повітрям буває цілком достатньо, проте в так званих ендемічних по йоду територіях, де є недолік цього елементу в природі і до яких відноситься і наша республіка, для профілактики ендемічного зобу (розростання щитовидної залози) необхідно буває штучно підвищити кількість споживаного населенням йоду. Зазвичай це робиться йодированием солі.
Тиреоїдні гормони регулюють ріст і розвиток організму, температуру тіла, обмін енергії. Недолік тиреоїдних гормонів у дітей може призвести до розумової та фізичної недорозвинення, у дорослих до порушення функцій багатьох органів і систем, перш за все серцевої діяльності, набряклості тка-ній (мікседема). З іншого боку, надлишок тиреоїдних гормонів (тіреотоксі-кіз) призводить до характерного симптомокомплексу, званому Базедова бо-лезнь, - різке схуднення, вирячені очі, підвищення артеріального тиску, числа серцевих скорочень, аритмії, порушення трофіки периферичних тканин (шкіра, воло-си, нігті).
При нестачі гормонів щитовидної залози використовуються синтетичні аналоги тіреодідних гормонів L-тироксин і трийодтиронін, однак найчастіше використовують тиреоїдин, що представляє собою суміш тиреоїдних гормонів, яку отримують з щитовидної залози забійної худоби.
При тиреотоксикозі використовують антитиреоидние речовини, які пригнічують продукцію тиреоїдних гормонів. Дийодтирозин структурно дуже близький до тіреіодним гормонів, однак не виконує гормональної ролі. Введення його запускає механізм негативного зворотного зв'язку, і пригнічується синтез тире-тропного гормону в гіпофізі. Цей же механізм антитиреоїдну дії име-ет введення солей йоду. Радіоактивний йод діє по-іншому - він избира-тельно накопичується в щитовидній залозі і, за рахунок що випускаються їм радіоактивних-тивних променів, викликає порушення нормальної структури клітин щитовидної залози. Ще один препарат цієї групи мерказоліл надає свій ефект за рахунок порушення синтезу тиреоїдних гормонів безпосередньо в самій щіто-відної залозі.
Гормони підшлункової залози
Підшлункова залоза виробляє два гормони, що надають протидії положность дію на вуглеводний обмін, - інсулін, який сприяє ути-лізації глюкози периферичними тканинами і тим самим знижує вміст глюкози в крові, і глюкагон, який, навпаки, викликає підвищення кількістю-ства глюкози в крові . Оскільки порушення функції інсуліну зустрічаються набагато частіше, ми в основному торкнемося його.
Дефіцит інсуліну є основною причиною так званого інсулін-залежного цукрового діабету (діабет I типу). Проявами цукрового діабету є підвищений діурез, гіперглікемія, глукозурія, спрага, порушення трофіки тканин, порушення зору, шкірний свербіж та ін. Поширеність діабету дуже велика, за різними даними, від 1 до 3% населення страждають цим захворюванням. Однак у 80% випадків реєструється так званий інсулін-залежний цукровий діабет (діабет II типу), коли власне дефіциту інсуліну в організмі немає, а порушена його функція.
Механізм дії інсуліну пов'язують з впливом на специфічні рецептори на поверхні різних клітин, зокрема печінки, м'язів і жиро-вої тканини, що стимулює засвоєння цими тканинами глюкози з крові. При де-фіціте інсуліну в організмі або вводять його ззовні (замісна терапія), або стимулюють його функцію в організмі.
В даний час є велика кількість препаратів інсуліну, які можуть відрізнятися за швидкістю настання ефекту і тривалості дії. Істотним недоліком їх, однак, є обов'язкове парентеральне (частіше підшкірне) введення препаратів, оскільки пептидна структура інсуліт-на руйнується кислим вмістом шлунку. Більшість препаратів інсуліт-на отримують з підшлункової залози свиней і великої рогатої худоби. В на-варте час методом генної інженерії налагоджений синтез і людського ін-Суліна, проте він стоїть багато дорожче свинячого, і тому його призначають пре-майново у випадках непереносимості звичайного інсуліну.
Основним побічним ефектом інсуліну є гипокликемии, аж до шоку, судом та коми. Профілактикою цього ускладнення є правильний режим харчування і підбір доз хворому. Терапія полягає у даванні розчину глюкози всередину або введення її внутрішньовенно. Місця ін'єкцій інсуліну можуть бути уражені ліпотрофіей, тобто склерозується Подкожножировая клітковина.
Для лікування інсуліннезалежного цукрового діабету часто використовуються пероральні цукрознижувальні засоби. Виділяють три групи цукрознижувальних-щих пероральних препаратів:
- Похідні сульфонілсечовини (бутамид, глібенкламід),
бігуаніди (Глибутид),
- Інгібітори альфа-глікозідази (акарбоза).
Механізм дії цих препаратів різний. Похідні сульфонілмо-чевіни стимулюють вироблення власного інсуліну, пригнічуючи секрецію глюкагону, в підшлунковій залозі пацієнта. Бігуаніди підвищують утилізацію глюкози периферичними тканинами. Акарбоза пригнічує активність ферменту альфа-глікозідази, в результаті чого попереджається розщеплення у тонкому кишечнику полімерізірованний вуглеводів (крохмалю, глікогену) до моносаха-рів, а отже, і їх всмоктування.
Цукрознижуючих ефективність пероральних препаратів істотно
нижче, ніж інсуліну, але при правильній дієті застосування цих засобів позволя-i
ет досить довго контролювати рівень глюкози у великій категорії;
хворих. Побічним ефектом цих сполук також може бути гіпоглікемія, <
але вона не носить характер шоку і, як правило, буває при захворюваннях печінки 1
або нирок, коли елімінація препаратів знижується і тому подовжується їх I
ефект.
Гормони кори надниркових залоз
У корі надниркових залоз синтезуються три групи гормонів - глюкокорти-коіди, мінералкортікоіди і статеві гормони.
Мінералокортикоїдних гормони регулюють водно-сольовий обмін в організмі. Основним природним мінералокортикоїдних гормоном є альдостерон, фізіологічна роль якого полягає у затримці іонів натрію і води в організмі і виведення іонів калію. Необхідність введення мінералкортікоіди ззовні з'являється при гострому або хронічному недостатності функції кори надниркових залоз. З цією метою найчастіше ^ товують дезок-сікортікостерона ацетат. З іншого боку, антагоніст альдостерону спіроно-лактон використовується як ефективний калійзберігаючих діуретиків.
Глюкокортікоїдниє гормони грають дуже важливу роль в організмі. Без постійного надходження глюкокортикоїдних гормонів в організм неможлива нормальна робота печінки, ЦНС, нирок, м'язів, системи крові і т.д. Природними глюкокортикоїдними гормонами є кортизол (гідрокортизон) і кортикостерон.
Механізм дії глюкокортикоїдних гормонів пов'язаний з проникненням в цитоплазму клітини і впливом на специфічні рецептори, розташовані на ядрі клітини. Ця взаємодія стимулює синтез специфічної РНК, яка, у свою чергу, індукує синтез білків і ферментів, опосередковуючи конкретні ефекти глюкокортикоїдних гормонів.
Лікування глюкокортикоїдними гормонами може бути замінних, ко-. | Гда вони вводяться у фізіологічних дозах, і фармакодинамічним, коли вво-[дять дози, істотно перевищують фізіологічні. Показанням для замісної терапії є гостра або хронічна недостатність надниркових залоз. Показаннями для призначення глюкокортикоїдних гормонів у високих дозах є ревматоїдний артрит, ревмокардит, сильна алергічна реакція, алергічні та запальні захворювання шкіри, очей, хронічний виразковий коліт та ін
Фізіологічними ефектами глюкокортикоїдних гормонів є: гальмування синтезу і збільшення розпаду білка в м'язах, шкірі, жировій тканині, але не в мозку і серці, а в печінці, навпаки, глюкокортикоїди стиму-ють синтез білків,
- Підвищення ліполізу (розпаду жирів),
інтенсифікація синтезу глікогену в печінці за рахунок продуктів білкового та жирового обмінів, стимуляція глюконеогенезу (утворення глюкози з невуглеводних продуктів) і гальмування процесу утилізації глюкози периферичними тканинами, внаслідок цього - гіперглікемія,
підвищення синтезу гемоглобіну, у результаті цього - збільшення числа еритроцитів у периферичній крові,
підтримка нормальної функції серцево-судинної системи за рахунок потенціювання ефектів катехоламінів (норадреналіну та адреналіну).
При введенні глюкокортикоїдних гормонів в фармакодинамічних дозах виявляються виражену протизапальну та протиалергічну дії, пов'язані з пригніченням міграції лейкоцитів, стабілізацією клітинних мембран, зниженням проникності капілярів, пригніченням синтезу антитіл.
Глюкокортікоїдниє гормони для системного застосування можна розділити по тривалості дії на три групи:
короткої дії (до 12 годин) - кортизон і гідрокортизон,
- Середньої тривалості дії (до 24-36 годин) - преднізолон, тріам-
цінолон,
тривалої дії (36 годин і вище) - бетаметазон і дексаметазон.
Основним побічним ефектом системного застосування глюкокортикоїд-них гормонів є пригнічення функції власних надниркових залоз. Про-филактика цього є інтенсивна, але короткочасна терапія. При необхідності тривалої терапії слід проводити поступове скасування з підключенням адренокортикотропного гормону. З інших побічних ефектів можуть бути зниження стійкості до інфекцій, виразки шлунка, остеопороз кісток, психічні розлади, стероїдний діабет.
Є препарати глюкокортикоїдних гормонів для місцевої терапії уражень шкіри. У цьому випадку важливо забезпечити мінімальне резорбтивну дію препарату. Препарати подібної дії, що містять два атоми фтору в своєму складі, широко використовуються в мазях - сінофлан, флуцинар, лока-корт та ін
Останнім часом з'явилися інгаляційні лікарські форми глюкокортикоїдних гормонів для лікування бронхіальної астми. Беклометазон є дуже ефективним препаратом подібного застосування, який практично не має системної дії. Особливими побічними ефектами його є дисфонія і суперінфекція ротоглоткової області.
Статеві гормони
Контроль над виробленням статевих гормонів здійснюють в організмі го-надотропіни, які виробляються передньою часткою гіпофіза під впливом гіпоталамічних релізинг-факторів. До гонадотропинам відносяться лютеінезі-ючий і фолікулостимулюючий гормони. У жінок вони регулюють циклічну роботу яєчників, а у чоловіків - секрецію андрогенів та сперматогенез.
Жіночі статеві гормони
Яєчники і жовте тіло є основними органами синтезу жіночих по-лових гормонів, які бувають ffiyjcjwioB: естрогени і гестагени.
Естрогени секретуються в яєчниках, викликають розвиток вторинних дружин-ських статевих ознак, надають загальну анаболічну дію на організм жінки. З настанням статевого дозрівання яєчники починають циклічну функцію, основним видимим проявом якої є менструації. До 45-50 років менструації зникають, і настає менопауза.
Естрогени застосовують для регуляції пологової діяльності, при порушеннях менструального циклу, при гострому клімактеричному синдромі та ін В даний час є велика кількість препаратів-естрогенів як стероїдної структури (естрон, естрадіол), так і синтетичних (діетілстільбестрол, синестрол).
Основними представниками гестагенів є похідні прогесте-рона, які синтезуються в жовтому тілі або в плаценті при вагітності. Основним значенням гестагенів є забезпечення сприятливих умов для імплантації яйцеклітини в матці. Відповідно, показаннями для призначення гестагенів є жіноче безпліддя, звичні викидні, дисменорея.
Природничі жіночі статеві гормони або їх синтетичні аналоги входять до складу пероральних протизаплідних препаратів (гормональні контрацептиви). Принцип контрацептивного дії препаратів полягає в гальмуванні секреції гіпофізарних гонадотропінів, в результаті чого порушується дозрівання фолікул і пригнічується овуляція. Крім того, впливаючи на шийку матки і ендометрій, препарати ускладнюють проникнення сперми в матку і погіршують умови для імплантації яйцеклітини.
Існуючі в даний час гормональні оральні контрацептиви діляться на дві основні групи: комбіновані (естроген-гестагенні) і гестагенні.
У свою чергу, комбіновані контрацептиви можуть бути моно-, дво-і трифазними, які відрізняються або постійним (монофазні), або з-мінливих (двох-і трифазні) вмістом естрогенів у препараті. Важ-ним умовою ефективності є суворе дотримання правильної схеми застосування (зазвичай це 21-денний прийом з перервою в 7 днів, коли від-ходить менструація).
Гестагенні препарати діляться на міні-пілі "(містять мінімальну ко-лічество гестагенів), посткоїтальний (містять дуже велика кількість гес-тагенов) і длітельнодействующіе (від 3-5 місяців до 3 років) депо-препарати. Ефективність цих препаратів поступається комбінованим, у зв'язку з чим міні-пілі, наприклад, використовуються рідко, а пролонговані препарати рекомен-дуються зазвичай жінкам після 35-40 років.
До теперішнього часу накопичений великий досвід застосування гормональних контрацептивів у розвинених країнах, де насторожене, насторожене ставлення до цих препаратів змінилося сприйняттям цих коштів як найкращих для фар-макологіческой контрацепції. Цьому сприяли:
- Оптимізація дозувань гормонів у препаратах (у сучасних комбінованих
ванних контрацептивах кількість естрогенів знижено майже в 100 разів у порів
рівняно з препаратами 15-20-річної давності), у зв'язку з чим суттєво знизить
лась частота побічних ефектів,
- Виявлення інших сприятливих ефектів (нормалізація менструального
циклу, зниження ризику пухлини молочної залози),
розробка інших показань до застосування гормональних контрацептивів (дисменорея, клімктеріческій синдром і навіть безпліддя).
Важливо відзначити, що при відміні препаратів швидко відновлюється нормальна овуляторная функція і здатність до запліднення.
Чоловічі статеві гормони
Чоловічі статеві гормони синтезуються в яєчниках, корі надниркових залоз і в сім'яниках у чоловіків. Вони мають анаболічну дію на організм людини, а у чоловіків визначають розвиток і зрілість статевих органів, що регулюють руют сперматогенез.
Основним андрогенним гормоном є тестостерон, який може бути використаний за наступними показниками: недорозвинення вторинних статевих ознак, імпотенція, ненавмисна кастрація. У жінок застосовують тестостерон при раку молочної залози (антиестрогенної ефект). Анаболіче-ське дію андрогенів дозволяє використовувати їх при вираженому виснаження ня або кахексії у термінально-хворих людей. Тестостерон призначають тільки парентерально (внутрішньом'язово), але є андрогени для перорального застосування - метилтестостерон. які, однак, поступаються за активністю тестостерону.
Побічні ефекти у жінок пов'язані з маскулінізації (оволосіння ли-ца, хриплость голоси, облисіння та ін.), У чоловіків - пригнічення синтезу собст-ських андрогенів.
Антиандрогени. тобто речовини, які пригнічують ефекти чоловічих статевих гормонів, були створені первинно для лікування пухлин простати, але можуть також застосовуватися при юнацьких вуграх, облисінні, гіперсексуальності у чоловіків. У групі антиандрогенів виділяють антагоністи рецепторів андрогенів (ципротерон) та інгібітори 5а-редуктази (фермент, що перетворює тестостерон в активний продукт) - фінастерід. Основний побічний ефект - порушення нормального сперматогенезу з можливістю розвитку каліцтв у плода.
В даний час проходять клінічні випробування гормональні кон-трацептіви для чоловіків. Деякі з них, які являють собою комбінацію естроген-нів і гестагенів, знижують потенцію, лібідо, викликає азоспермію, однак можуть викликати фемінізацію. Інший препарат подібної дії - госипол-отримують з насіння бавовни, він знижує рухову активність сперматозоі-дів, зменшує їх кількість. Препарат, однак, викликає багато побічних (ефектів (діарея, набряки, неврити), а у 20% чоловіків - необоротне безпліддя.
АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Антибактеріальні препарати відносяться до етіотропіим засобам, кото-які вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів. Досягається за допомогою антибактеріальних засобів зменшення числа збудників або затримка їх розмноження полегшує дію захисних сил організму. Для прояву своєї дії антибактеріальні препарати в більшості випадків повинні проникнути всередину клітини, і головним бар'єром на їх шляху при цьому> є клітинна стінка мікроорганізму. За характером її будови бактерії діляться на грам-позитивні і грам-негативні в залежності від чутливості до фарби Грама. Клітинна стінка грам-іоложітельних бактерій влаштована простіше і відносно легко проникна для більшості антибактеріальних агентів. Клітинна стінка грам-негативних бактерій мною складніше, зокрема має велику кількість ліпідів, що служить добрим бар'єром для багатьох антибактеріальних препаратів.
Раціональна антибактеріальна терапія повинна будуватися на таких основних принципах:
1. Правильний вибір антибактеріального препарату, заснований на иденти
фікації мікроорганізму, проведеного до призначення терапії. При ідентифі
кації мікроорганізму необхідно використовувати антибактеріальний засіб,
що має найбільш вузький спектр дії. При цьому необхідно оцінити чувст
вительной саме виділеного мікроорганізму до саме наявного анти
бактеріального речовини.
3. При неможливості ідентифікації проводять емпіричне лікування частіше
за все за принципом парасольки, тобто призначення препарату широкого спектру, ефек
тивного проти більшості найбільш ймовірних збудників інфекції. Оп
равданной є комбінована терапія, що забезпечує широкий спектр
дії, що підвищує ефективність одного препарату іншим і знижує
ризик розвитку стійкості мікроорганізмів до антибактеріальних агенту, що
особливо важливо при емпіричної терапії. Необхідно враховувати фактори, пов'язані з пацієнтом, - вік, локалі
зація інфекції, функції печінки і нирок, наявність вагітності.
4. Шлях введення повинен бути оптимальним. Пероральний прийом препарату
допустимо при помірних інфекціях, особливо в амбулаторній практиці. Парений
теральное введення часто буває необхідним при гострих інфекційних зі
стояння, потребують екстреної терапії. Поразка деяких органів требу
ет особливих шляхів введення, наприклад в спинномозковій канал при менінгіті.
5. Лікування повинне бути інтенсивним, але не більше терміну, необхідного для
повного лікування.
Ідеальне антимікробний засіб має мати виборчою активністю. Це означає, що воно повинно мати пошкоджуючу дію по відношенню тільки до мікроорганізму, не впливаючи на макроорганізм. У більшості випадків вибірковість (селективність) дії сучасних антибіотиків відносна: препарати роблять шкідливу дію на мікроорганізми в концентраціях, які в основному нешкідливі для організму-господаря. Селективність дії антимікробних засобів заснована на тому, що вони Інги-інкубують ті біохімічні процеси, які є життєво важливими для мікроорганізмів, але не для макроорганизмов. Для багатьох антимікробних засобів інтимний механізм дії остаточно не з'ясований.
Антимікробні засоби по глибині впливу на мікроорганізм можу! надати бактерицидну або бактеріостатичну дію. Бактерицидна дія призводить до загибелі мікроорганізму, так діють, наприклад, бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди. Бактеріостатична дія полягає в тимчасовому придушенні росту і розмноження мікроорганізмів (тетра-цикліни, сульфаніламіди).
Клінічна ефективність засобів бактеріостатичної дії зави-сит від активної участі у знищенні мікроорганізмів власними захистів-ними механізмами організму-господаря. Більш того, бактеріостатичний ефект може бути звернемо: при відміні препарату мікроорганізми відновлюють своє зростання, інфекція знову дає клінічні прояви. Тому бактеріостатіче-ські засоби слід застосовувати довше для забезпечення постійного терапевтичного рівня концентрації препарату в крові.
У випадках тих інфекцій, які не можуть бути контрольовані тільки захисними механізмами організму-господаря (бактеріальний ендокардит), необхідно використовувати бактерицидні засоби, так як при використанні бакте-ріостатіческіх препаратів інфекція відновлюється негайно після їх скасування.
Бактеріостатичні препарати не слід комбінувати з бактерицид-ними. Це пояснюється тим, що бактерицидні засоби ефективні в ставлення-ванні активно розвиваються мікроорганізмів, і уповільнення їх зростання і размн-вання статичними засобами створює стійкість мікроорганізмів до бакте84
ріцідним агентам. З іншого боку, поєднання двох бактерицидних агентів, як правило, буває досить ефективним.
Проте поняття бактерицидності та бактеріостатічності не абсолютні, оскільки дуже часто підвищення концентрації бактеріостатичної препарату може дати бактерицидний ефект. У деяких випадках тривале застосування бактеріостатичних засобів може надати бактерицидну дію по відношенню до певних збудників (наприклад, хлорамфенікол по відношенню до менінгококів), в той час як бактерицидні засоби можуть не надати належної дії (наприклад, пеніцилін на ентерококи). Тому правильніше говорити про переважно бактеріостатичну (або бактерицидну) дію препарату в терапевтичних дозах.
АНТИБІОТИКИ
Антибіотики - хімічні сполуки біологічного походження, які надають виборче шкідливу чи згубна дія на мік-роорганізми.
У 1929 році А. Флемінг вперше описав лізис стафілококів на чашках Петрі, забруднених грибками роду Penicillium, а в 1940 році отримані перші пеніциліни з культури цих мікроорганізмів. За офіційними підрахунками, кілька тисяч тонн пеніцилінів було введено людству за останні сорок років. Саме з їх широким застосуванням пов'язані руйнівні послід-наслідком антибіотикотерапії, в достатній відсотку випадків проводиться не за показаннями. До теперішнього часу 1-5% населення більшості розвинених країн гіперчутливості до пеніцилінів. З 50-х років клініки стали місцями проліферації та селекції бета-лактамазапродуцірующіх стафілококів, які в даний час превалюють і становлять близько 80% всіх стафілококових інфекцій. Постійний розвиток резистентності мікроорганізмів є основною стимулюючої причиною створення нових і нових антибіотиків, ускладнення їх класифікації.
Класифікація антибіотиків
1. Антибіотики, які мають у структурі бета-лактамні кільце
а) пеніциліни (бензилпеніцилін, феноксіметілпеніціллін, метицилін,
оксацилін, ампіцилін, карбеиіціллін)
б) Цефалоспорини (цефазолін, цефалексин)
в) Карбапенеми (іміпенем)
г) монобактами (азтреонам)
2. Макроліди, що містять макроциклічне лактонне кільце (ерітромі
цин, олеандоміцин, спіраміцин, рокситроміцин, азитроміцин)
4. Тетрацикліни, що містять 4 шестичленних циклу (тетрациклін, метацік-
лін, доксициклін, морфоциклин) Аміноглікозиди, що містять у структурі молекули аміноцукри (Гент-
цин, канаміцин, неоміцин, стрептоміцин)
5. Поліпептиди (поліміксини В, Е, М)
6. Антибіотики різних груп (ванкоміцин, фаміцідін, левоміцетин, рифу-
міцін, лінкоміцин та ін)
Бета-лактамні антибіотики
Пеніциліни
Хоча історично пеніциліни були першими антибіотиками, але до на-стоїть часу вони залишаються найбільш широко використовуваними препаратами цього класу. Механізм протимікробної дії пеніцилінів пов'язаний з порушенням утворення клітинної стінки.
Виділяють природні (бензилпеніцилін і його солі) і напівсинтетичні пеніциліни. У групі напівсинтетичних антибіотиків, у свою чергу, виокрем-ляють:
- Пеніцілліназоустойчівие препарати з переважним впливом на
грам-позитивні бактерії (оксацилін),
- Препарати широкого спектру дії (ампіцилін, амоксицилін),
- Препарати широкого спектру дії, ефективні щодо Сінєгє-
нойной палички (карбеніцилін).
Пеніцилін - препарат вибору при інфекціях, викликаних пневмо-коками, стрептококами, менінгококами, блідою трепонемою і стафілокок-ками, не продукують бета-лактамазу. Більшість цих збудників чутливі до бензилпеніциліну в добових дозах 1-10 млн.ед. Більшість гонококів характеризуються розвитком стійкості до пеніцилінів, у зв'язку з чим в даний час вони не є препаратами вибору для лікування шкід-зайві ускладнення гонореї.
Оксацилін подібний по спектру дії з бензилпенициллином, проте ефективний і відносно стафілококів, які продукують пеніциліназу (бе-та-лактамазу). На відміну від бензилпеніциліну, оксацилін ефективний і при прийомі всередину (кислотривкий), а при спільному застосуванні суттєво підвищує ефективність ампіциліну (комбінований препарат ампіокс). Ампіцилін використовують в дозах 250-500 мг 4 рази на день, застосовують для перо-рального лікування банальних інфекцій сечовивідної системи, основними збудниками яких звичайно є грам-негативні бактерії, і для лікування змішаних або вторинних інфекцій верхніх дихальних шляхів (синусити, отити, бронхіти ). Основною відмітною гідністю карбеніціллі-на є його ефективність у відношенні синьогнійної палички і протея, і, відповідно, він може використовуватися при гнильних (гангренозний) інфекційних процесах.
Пеніциліни можуть бути захищені від дії бактеріальних бета-лактамаз спільним введенням з інгібіторами бета-лактамаз, наприклад клавулановою кислотою або сульбактамом. Ці сполуки за структурою нагадують бета-лактамні антибіотики, але самі мають мізерно малим антимікробну дію. Вони ефективно інгібують бета-лактамазу мікроорганізмів, за рахунок чого захищають гідролізуемие пеніциліни від інактивації цими ферментами і тим самим підвищують їх ефективність.
Безсумнівно, що пеніциліни є найбільш малотоксичними з усіх антибіотиків, проте на них частіше, ніж на інші антибіотики, виникають алергічні реакції. Зазвичай це не небезпечні шкірні реакції (висип, почервоніння, свербіж), жізнеугрожающіх тяжкі анафілактичні реакції зустрічаються рідко (приблизно 1 випадок на 50000 хворих) і зазвичай при внутрішньовенному введенні. Для всіх препаратів цієї групи характерна перехресна гіперчутливість.
Всі пеніциліни у великих дозах надають дратівливу дію на нервову тканину і різко підвищують збудливість нейронів. У зв'язку з цим у на-варте час введення пеніцилінів в спинномозковій канал вважається неоп-равданним. У рідкісних випадках при перевищенні дози бензилпеніциліну більше 20 млн.ЕД на добу виявляються ознаки роздратування мозкових структур.
Подразнюючу дію на шлунково-кишкового тракту пеніцилінів для прийому всередину проявляється диспептичними явищами, зокрема нудотою, блювотою, діареєю, найбільш виражена у препаратів широкого спектру дії, оскільки при їх застосуванні часто виникає суперінфекція (кандидоз). Подразнюючу дію по шляхах введення проявляється при внутрішньом'язовому введенні ущільненням, локальної хворобливістю, при внутрішньовенному введенні - тромбофлебитами.
Цефалоспорини
Ядром структури цефалоспоринів є 7-аміноцефалоспорановая ки-слоти, надзвичайно схожа з 6-амінопеніциланової кислотою - основою структури пеніцилінів. Таке хімічну будову зумовило схожість антимікробних властивостей з пеніцилінами при стійкості до дії бета-лактамаз, так само як і антимікробну активність не тільки по відношенню до грам-позитивним, але і по відношенню до грамнегативних бактерій.
Механізм антимікробної дії повністю аналогічний такому пеніцилінів. Цефалоспорини традиційно поділяються на "покоління", що визначають основний спектр їх антимікробної активності.
Цефалоспорини першого покоління (цефалексин, цефрадін і цефадроксил) дуже активні по відношенню до грампозитивних коків, включаючи пневмококи, зеленящий стрептокок, гемолітичний стрептокок і золотистий стафілокок, а також по відношенню до грамнегативних бактерій - кишкової палички, клебсіелле, протею. Їх використовують для лікування інфекцій мочевиво-дящих шляхів, локалізованих стафілококових інфекцій, полімікробних локалізованих інфекцій, абсцесів м'яких тканин. Цефалоспорини другого покоління (цефуроксим, цефамандол) характери-ся більш широким спектром дії по відношенню до грамнегативних бактерій і краще проникають у більшість тканин. Препарати третього покоління (цефотаксим, цефтриаксон) мають ще більш широким спектром дії, але менш ефективні по відношенню до грампозитивних бактерій; особливістю цієї групи є їх здатність проникати через гематоенцефа-вої бар'єр і, відповідно, висока ефективність при менінгітах. Цефалоспорини четвертого покоління (цефпіром) розглядаються як антибіотики резерву і використовуються при інфекціях, викликаних мультірезістент-ними штамами бактерій, і при важких персистуючих внутрішньолікарняних інфекцій.
Побічні ефекти. Так само як і до пеніцилінів, до цефалоспоринів часто проявляється гіперчутливість у всіх варіантах. При цьому можливе і перехресна чутливість до пеніцилінів і цефалоспоринів. Крім того, можливі місцеву подразнюючу дію, гіпопротромбінемія і підвищена кровоточивість, пов'язані з порушенням обміну вітаміну К, і тетурамподоб-ні реакції (порушується метаболізм етилового спирту з накопиченням надзвичайно токсичного ацетальдегіду).
Карбапенеми
Це новий клас лікарських препаратів, структурно подібних бета-лактамних антибіотиків. Першим представником сполук цього класу є іміпенем. Препарат характеризується широким спектром антімікроб-ного дії та високою активністю по відношенню як до грампозитивних, грамнегативних, так і анаеробних мікроорганізмів. Іміпенем стійкий до дії бета-лактамаз.
Основні показання до застосування іміпенему в даний час уточнити-ються. Його застосовують при резистентне ™ до наявних інших антибіотиків. Синьогнійна паличка швидко розвиває стійкість до іміпенему, тому його необхідно поєднувати з аміноглікозидами. Така комбінація є ефек-тивної для лікування лихоманить хворих з нейтропенією. Іміпенем повинен бути антибіотиком резерву і призначений тільки для лікування важких внутрішньо-лікарняних інфекцій (сепсис, перитоніт, пневмонія), особливо при стійкості мікробів до інших антибіотиків або при невстановленому збудника, у хворих з агранулоцитозом, імунодефіцитом.
Ефективність іміпенема може бути підвищена комбінуванням його з циластатином, який знижує ниркову екскрецію його (комбінований препарат Тіенам).
Побічні ефекти виявляються у вигляді нудоти, блювоти, шкірних висипаючи-ний, роздратування за місцем введення. У хворих з гіперчутливістю до пеніцилінів може бути підвищена чутливість і до іміпенему.
Монобактами
Представником цієї групи антибіотиків є азтреонам, що являє-ся високоефективним антибіотиком по відношенню до грамнегативних мік-роорганізмам (кишкова паличка, сальмонели, клебсіелли, гемофільна паличці та ін.) Застосовують його для лікування септичних захворювань, менінгітів, інфекцій верхніх дихальних і сечовивідних шляхів, викликаних подібної флорою.
Аміноглікозиди
Антибіотики цієї групи представляють собою водорозчинні сполуки, стабільні в розчині і більш активні в лужному середовищі. Вони погано ВСА-записуються при прийомі всередину, тому найчастіше використовуються парентерально. Надають бактерицидну дію за рахунок незворотного інгібування білкового син-вого синтезу на рибосомах мікроорганізму після проникнення препарату в мікробну клітину. Аміноглікозиди ефективні по відношенню до більшості грампозитивних та багатьох грамнегативних бактерій.
Всі аміноглікозиди діють тільки на позаклітинні мікроорганізми, а проникнення їх в мікробну клітину ■ - це активний транспортний, енерго-, рН-і кисеньзалежного процес. Аміноглікозиди ефективні тільки по відношенню до мікроорганізмів, що здійснюють на поверхні клітини такий механізм, прикладом яких є кишкова паличка. Бактерії, що не мають такого механізму, не чутливі до аміноглікозидів. Це пояснює відсутність активності аміноглікозидів по відношенню до анаеробів, відсутність ефекту аміноглікозидів при абсцесах (в порожнині абсцесу, в ділянках некрозу тканин), інфекціях кісток, суглобів, м'яких тканин, коли має місце закислення середовища проживання мікробів, знижена киснева забезпеченість, зниження енергетичного обміну. Аміноглікозиди ефективні там, де нормальні рН, рО2, достатня енергозабезпеченість - в крові, в нирках. Процес проникнення аміноглікозидів в мікробну клітину істотно полегшується препаратами, що впливають на клітинну стінку, наприклад пеніцилінами, цефалоспо-рінамі.
Аміноглікозиди використовуються для лікування інфекцій, викликаних грам-негативними кишковими бактеріями (пневмонія, бактеріальний ендокар-дит), або при підозрі на сепсис, викликаний грамнегативних і бактерія-ми, резистентними до інших антибіотиків. Стрептоміцин та канаміцин являють-ся ефективними протитуберкульозними препаратами.
Побічні ефекти полягають у тому, що всі аміноглікозиди надають ото-та нефротоксичну дію різного ступеня вираженості. Ототоксіч-ність проявляється спочатку зниженням слуху (пошкодження равлики) щодо високочастотних звуків або вестибулярними порушеннями (порушення координації рухів, втрата рівноваги). Нефротоксичну дію діагностується щодо підвищення рівня креатиніну в крові або сшшенію кліренсу креатиніну нирками. У дуже високих дозах аміноглікозиди надають курареподоб-ве дію аж до паралічу дихальної мускулатури.
Тетрацикліни
Тетрацикліни - це велике сімейство антибіотиків, що мають схожу структуру і механізм дії. Назва гурту походить від хімічної структури, що має чотири конденсованих кільця.
Механізм антибактеріальної дії пов'язаний з пригніченням синтезу білка в рибосомах, тобто для досягнення його необхідно проникнення препарату всередину мікроорганізму. Всі тетрацикліни надають бактеріостатичний еф-фект і мають широкий спектр антибактеріальної дії. Спектр їх дії включає багато грампозитивні і грамнегативні бактерії, а також рикетсії, хламідії і навіть амеби.
На жаль, в даний час багато бактерії виробили стійкості-с до цієї групи антибіотиків внаслідок спочатку невиправдано ши-рокого їх використання. Стійкість, як правило, пов'язані з попередженням-ем проникнення тетрациклінів всередину мікроорганізму.
Тетрацикліни досить добре всмоктуються з верхніх відділів тонкого кишечника, проте одночасний прийом молока, продуктів, багатих катіона-ми кальцію, заліза, марганцю або алюмінію, а також сильно лужне середовище істотно послаблюють їх всмоктування. Препарати відносно рівномірно розподіляються в організмі, але погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Однак препарати добре проникають через гематоплацентарний бар'єр і здатні зв'язуватися зі зростаючими кістками і зубами плоду. Виводяться в основному жовчю і частково нирками.
Побічні ефекти - нудота, блювота, діарея внаслідок придушення собст-кої кишкової флори. Порушення розвитку кісток і зубів у дітей внаслідок зв'язування іонів кальцію. При тривалому застосуванні можливо токсичну дію на печінку і нирки, а також розвиток фотосенсибілізації.
Макроліди
Представниками старого покоління цієї групи антибіотиків є еритроміцин і олеандоміцин. Вони є антибіотиками вузького спектру, ефективними в основному проти грампозитивних бактерій, пригнічуючи синтез білка. Препарати погано розчиняються у воді, тому використовуються, як правило, всередину. Однак таблетка повинна бути покрита оболонкою для захисту від руйнуючої дії шлункового соку. Виводиться препарат переважно нирками. Еритроміцин є препаратом вибору при дифтерії, а також Хла-мідійних інфекціях дихальних шляхів і сечостатевої системи. Крім того, із-за вельми схожого спектру дії, ця група препаратів є замінником пеніцилінів при алергії до них.
В останні роки впроваджено препарати нового покоління з цієї групи-спіраміцин (ровамицин), рокситроміцин (рулід), азитроміцин (сумамед). Вони є препаратами широкого спектру, надаючи в основному бактерицидний ефект. Вони мають гарну біодоступністю при прийомі всередину, добре проникають в тканині і специфічно накопичуються в місцях інфекційно-запального процесу. Застосовуються при неважких формах інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів, отитах, синуситах і т.д.
Макроліди в цілому є малотоксичними препаратами, але в результаті дратівної дії можуть викликати диспепсичні явища при прийомі всередину і флебіти при внутрішньовенному введенні.
Поліміксини
Ця група включає антибіотики поліпептидного природи ефективні проти грамнегативної флори. Унаслідок вираженої нефротоксичності, всі поліміксини крім В і Е не рекомендуються до застосування. Механізм їх дії полягає в прилипанні до клітинної стінки грамнегативних мікроорганізмів і через це порушення проникності її для поживних речовин. Грам-позитивні бактерії стійкі до дії поліміксинів, оскільки вони не мають у складі стінки ліпоїдів, необхідних для фіксації цих антибіотиків. З кишечнику вони не всмоктуються, а при парентеральному введенні проявляється їх сильна нефротоксичність. Тому використовуються вони або місцево, або локально - плевральна порожнина, суглобова порожнина і ін Виводяться переважно нирками. З інших побічних ефектів характерної порушення вестибулярного апарату і розлади чутливості.
Сульфаніламіди
Сульфаніламіди є сімейством синтетичних антибактеріальних препаратів, що мають у своїй структурі сульфаніламіднийзасіб кільце. Незважаючи на великі досягнення у виробництві ефективних антибіотиків, сульфаніламіди на сьогодні залишаються серед найбільш часто використовуваних антибактеріальних агентів. Це пов'язано, перш за все, з їх дешевизною, а також вживаними останнім часом комбінаціями сульфаніламідів з триметопримом.
б) резорбтивна дія - проявляється після всмоктування ліків у кров і більш-менш рівномірного розподілу в організмі. Основною лікувальною характеристикою ліки, чинного резорбтивна, є доза.
Доза - це кількість лікарської речовини, що вводиться в організм для прояву резорбтивної дії. Дози можуть бути разовими, добовими, курсовими, терапевтичними, токсичними і ін Нагадаємо, що, виписуючи рецепт,
ми завжди орієнтуємося на середні терапевтичні дози препарату, які завжди можна знайти в довідниках.
2. Коли ліки потрапляє в організм, з ним контактують велика кількість клітин і тканин, які можуть по-різному реагувати на ці ліки. У залежності від спорідненості певним тканинам і за ступенем вибірковості виділяють наступні види дії:
а) виборче дію - лікарська речовина діє вибірково тільки на один орган або систему, зовсім не зачіпаючи інші тканини. Це ідеальний випадок дії ліків, який на практиці зустрічається дуже рідко.
б) переважне дію - діє на кілька органів або систем, але є певна перевагу одному з органів або тканин. Це найбільш часто зустрічається варіант дії ліків. Слабка вибірковість ліків лежить в основі їх побічних ефектів.
в) общеклеточное дія - лікарська речовина діє в рівній мірі на всі органи і системи, на будь-яку живу клітину. Препарати подібної дії призначаються, як правило, місцево. Прикладом такої дії є
прижигающим ефект солей важких металів, кислот.
3. Під дією лікарського препарату функція органу або тканини може змінюватися по-різному, тому за характером зміни функції можна виділити наступні види дії:
а) тонізуючу - дія лікарської речовини починається на тлі зниженої функції, а під дією препарату вона підвищується, приходячи до нормального рівня. Прикладом такої дії є стимулюючий ефект холіноміметіков при атонії кишечника, яка досить часто виникає в післяопераційному періоді при операціях на органах черевної порожнини.
б) збуджували - дія лікарської речовини починається на тлі нормальної функції і призводить до посилення функції цього органу або системи.
Прикладом служить дію сольових проносних речовин, що використовуються часто для очищення кишечника перед операцією на органах черевної порожнини.
в) седативний (заспокійливий) дія - лікарський препарат знижує надмірно підвищену функцію і приводить до її нормалізації. Часто використовується в неврологічній і психіатричній практиці, є особлива група препаратів, яка називається "седативні засоби".
г) пригнічують дію - ліки починає діяти на тлі нормальної функції і призводить до зниження її активності. Наприклад, снодійні засоби послаблюють функціональну активність ЦНС і дозволяють пацієнтові
швидше заснути.
д) паралітична дія - ліки призводить до глибокого пригнічення функції органу аж до повного припинення. Прикладом є виробництво засобів для наркозу, що призводять до тимчасового паралічу багатьох відділів ЦНС, крім кількох життєво важливих центрів.
4. Залежно від способу виникнення фармакологічного ефекту лікарського препарату виділяють:
а) пряме дія - результат безпосереднього впливу ліків на той, орган, функцію якого він змінює. Прикладом є дія серцевих глікозидів, які, фіксуючи у клітинах міокарда, впливають на обмінні процеси в серці, що призводить до терапевтичного ефекту при серцевій недостатності.
б) побічна дія - лікарська речовина впливає на певний орган, в результаті чого опосередковано, побічно змінюється і функція іншого органу. Наприклад, серцеві глікозиди, надаючи пряму дію на серце, побічно полегшують дихальну функцію за рахунок зняття застійних явищ, збільшують діурез за рахунок інтенсифікації ниркового кровообігу, в результаті чого зникають задишка, набряки, ціаноз.
в) рефлекторна дія - лікарський препарат, діючи на певні рецептори, запускає рефлекс, що змінює функцію органу або системи. Прикладом є дія нашатирного спирту, який при непритомних станах, дратуючи нюхові рецептори, рефлекторно призводить до стимуляції дихального і судинного центрів у ЦНС і відновлення свідомості. Гірчичники прискорюють дозвіл запального процесу в легенях за рахунок того, що ефірні гірчичні олії, подразнюючи рецептори шкіри, запускають систему рефлекторних реакцій, що призводять до посилення кровообігу в легенях.
5. У залежності від ланки патологічного процесу, на який діє ліки, виділяють наступні види дії, які ще називають видами лікарської терапії:
а) етіотропна терапія - лікарська речовина діє безпосередньо на причину, що викликала захворювання. Типовий приклад - дія антимікробних засобів при інфекційних захворюваннях. Це, здавалося б, ідеальний випадок, проте це не зовсім так. Досить часто безпосередня причина захворювання, надавши свою дію, втратила актуальність, оскільки запустилися процеси, протягом яких вже не контролюється причиною захворювання. Наприклад, після гострого порушення коронарного кровообігу, необхідно не стільки ліквідувати його причину (тромб або атеросклеротична бляшка), скільки нормалізувати обмінні процеси в міокарді і відновити насосну
функцію серця. Тому в практичній медицині найчастіше використовується
б) патогенетична терапія - лікарська речовина впливає на патогенез захворювання. Ця дія може бути досить глибоким, що призводить до лікування хворого. Прикладом є дія серцевих глікозидів, які не впливають на причину, що викликала серцеву недостатність (кардіодістрофія), але нормалізують обмінні процеси в серці таким чином, що симптоми серцевої недостатності поступово зникають. Варіантом патогенетичної терапії є замісна терапія, наприклад, при цукровому діабеті призначається інсулін, який доповнює нестачу власного гормону.
в) симптоматична терапія - лікарська речовина впливає на певні симптоми захворювання, часто не надаючи вирішального впливу на перебіг захворювання. Прикладом є протикашльову і жарознижувальну дію, зняття головного або зубного болю. Однак симптоматична терапія може стати і патогенетичної. Наприклад, зняття сильного болю при великих травмах або опіках попереджає розвиток больового шоку, зняття надзвичайно високого артеріального тиску попереджає можливість виникнення інфаркту міокарда або інсульту.
6. З клінічної точки зору виділяють:
а) бажана дія - головний лікувальний ефект, на який розраховує лікар, призначаючи певну лікарський засіб. На жаль, одночасно з ним, як правило, виникає
б) побічна дія - це дія ліків, яке проявляється одночасно з бажаним дією при призначенні його в терапевтичних дозах.
Є наслідком слабкої вибірковості дії ліків. Наприклад, протипухлинні засоби створюються так, щоб вони активніше всього впливали на інтенсивно розмножуються клітини. При цьому, діючи на пухлинний ріст, вони також впливають на інтенсивно розмножуються статеві клітини і клітини крові, в результаті чого пригнічується кровотворення і дозрівання статевих клітин.
7. За глибиною впливу ліків на органи і тканини виділяють:
а) оборотне дія - функція органу під дією ліків змінюється тимчасово, відновлюючись при відміні препарату. Більшість ліків діють саме так.
б) необоротне дія - більш міцне взаємодія ліки і біологічного субстрату. Прикладом може бути пригнічуючу дію фосфорорганічних сполук на активність холінестерази, пов'язане з утворенням дуже міцного комплексу. У результаті цього активність ферменту відновлюється лише за рахунок синтезу нових молекул холінестерази в печінці.
Способи введення ліків в організм
Всі способи введення ліків в організм прийнято розділяти на дві великі групи - ентеральні, тобто через шлунково-кишковий тракт, і парентеральні, тобто минаючи його. Цим самим підкреслюється найважливіша роль ШКТ основної системи проникнення ліків в організм.
1. Виділяють такі ентеральні способи введення ліків: а) пероральне введення - прийом ліків через рот у шлунок. Самий зручний і простий, тому найбільш часто використовуваний метод. Ефект препарату, введеного всередину, розвивається через 20-40 хвилин, залежно від со-держімого шлунка, ліпофільності ліки, характеру розчинника. Ефект спиртових розчинів препаратів настає приблизно в два рази швидше, ніж водних. Необхідно пам'ятати, що всі ліки, введені через рот, перш ніж потрапити в системний кровотік, проходять через печінку, де певна частина їх мегаболізіруется і втрачає свою активність (Пресистемна елімінація). Характеристикою цього процесу є біодоступність - тобто відношення кількості ліки, що знаходиться в крові, до загальної кількості ліки, введеного в організм.
б) сублінгвального введення - нанесення ліки під язик. Під'язикова область надзвичайно інтенсивно постачається кров'ю, має безліч поверхнево розташованих капілярів, тому вона має високе всмоктувальної здатністю. Пресистемної елімінації ліки при цьому способі введення не відбувається. Цей метод використовується при екстреної терапії - наприклад, нітрогліцерин, прийнятий під язик, починає надавати свою дію вже через 1-2 хвилини.
в) ректальне введення - введення ліків через пряму кишку у вигляді лікарських клізм або свічок. Перевагою цього методу є те, що всмоктуються ліки в основному минуть печінковий бар'єр і відразу надходять в кров. Тобто біодоступність ліків при цьому шляху введення вище, ніж при пероральному.
2. Найбільш поширеними парентеральними шляхами введення лікарських препаратів є наступні:
а) ін'єкції - введення стерильних лікарських препаратів з порушенням цілісності шкірного покриву. Види ін'єкцій:
- Підшкірні - ліки, що не володіють місцево подразнюючу дію, обсяг - 1-2 мл. Ефект настає через 10-20 хвилин.
- Внутрішньом'язові - обсяг - 1-5 мл. Ефект настає через 5-10 хвилин.
- Внутрішньовенні - використовуються для екстреної та інтенсивної терапії. Обсяг
- 10-20 мл, можна і більше, тоді це називається інфузії. Ліки повинні бути ізотонічни з кров'ю або розлучатися ізотонічними розчинами, не можна масляні розчини та емульсії. Цей метод вимагає певного вміння, при неможливості введення цим методом можна вводити у вуздечку мови - ефект буде той самий.
- Внутрішньоартеріальне - вимагають спеціальної підготовки лікаря. Іноді ис
користується для терапії локальних пухлин - введення ліків в артерію,
живильну пухлина.
- Інші - внутрішньопорожнинні, внутрішньокісткових, внутрішньосуставні, в спінномозго
вої канал та ін. Використовуються за особливими показаннями.
б) інгаляції - введення лікарських препаратів через дихальні шляхи.
Використовуються гази, летючі рідини, випаровування, дрібнодисперсні аерозоль
ні порошки. Як правило, використовуються з двома цілями:
- Надати місцеве лікувальний вплив на дихальні шляхи при їх заболева
пах (бронхіти, трахеїти, астма).
- Отримати добре керований фармакологічний ефект (інгаляційний
наркоз).
в) нашкірні аплікації - можуть бути використані для місцевого воздей
ствия - мазі, пасти, лініменти та інше. В останні десятиліття накопичився
великий досвід застосування нашкірних аплікацій для резорбтивної дії ліків. Ці лікарські форми називаються "нашкірні терапевтичні системи". Вони являють собою багатошаровий пластир з резервуаром, що містить певну кількість лікарського препарату. Цей пластир прикріплюється на внутрішню поверхню плеча, де шкіра найбільш тонка, що забезпечує поступове всмоктування і стабільну концентрацію препарату в крові. Прикладом є препарат скоподерм - ліки від морської хвороби, що містить скополамін. Іншим відомим прикладом є нікорет - засіб, що зменшує потяг до тютюнопаління.
Роль рецепторів в дії ліків
Ефект більшості ліків на організм є результат взаємодії їх з певними макромолекулярних комплексів, які прийнято обо-значать поняттям рецептор. У більшості випадків рецептори для ліків утворюють різні білки, при цьому особливий інтерес представляють ті з них, які в нормі є рецепторами для ендогенних сполук. Речовина, яка специфічно з'єднується з рецептором, називається лігандом. Препа-рат, який з'єднується з фізіологічним рецептором і викликає подібні ефекти з ендогенним лігандом, називається агоністом. Препарат, який, зв'язуючись з рецептором, попереджає дію ліганда або викликає проти-ному ефект, ніж ендогенний ліганд, називається антагоністом. З-тимчасова теоретична фармакологія приділяє велику увагу досліджень-ня якісної та кількісної характеристики взаємодії лекарст-ських препаратів з рецепторами. На основі цих знань в даний час створюються препарати з направленим механізмом дії, що впливають лише на певні рецептори.
Фактори, що впливають на ефект лікарського препарату
1. Спосіб введення препарату. Як правило, при парентеральному введенні
препарату його ефект у більшості випадків проявиться швидше і буде сильніше
виражений, ніж при ентеральному введенні. Однак розходження можуть стосуватися не
тільки кількісної характеристики ефекту, а й іноді якісною. На
приклад, сульфат магнію при введенні внутрішньовенно викликає виражений гіпо
тензівний ефект, а при введенні через рот є потужним проносним
засобом, не надаючи впливу на артеріальний тиск.
3. Вік хворого. Добре відомо, що лікарські препарати име
ють особливості дії на організм дітей молодшого віку і літніх людей. Пов'язано це в основному з тим, що у дітей багато систем організму ще не до кінця розвинені, а у літніх - почався природний період згасання функцій.
Саме тому в останні роки сформувалися дві суміжні дисципліни-педіатрична фармакологія і геріатрична фармакологія. У процесі вивчення фармакології ми будемо стосуватися деяких їх аспектів.
4. Пол хворого. У більшості випадків, при інших рівних умовах, ліки надають однаковий вплив на організм чоловіка і жінки. Однак ефекти статевих гормонів та деяких споріднених їм сполук на організм чоловіка і жінки відрізняються принципово. Так, наприклад, при пухлині молочної залози у жінок її власні (жіночі) статеві гормони
є стимуляторами росту пухлини, а чоловічі статеві гормони - гальмують
зростання пухлини. Тому для зниження активності пухлинного росту жінці в
подібних випадках часто вводять чоловічі статеві гормони, і, навпаки, при
пухлинах простати у чоловіків їм з тією ж метою вводять жіночі статеві гормони
ни.
5. Індивідуальна чутливість. Внаслідок низки генетичних (врож
дених) або набутих протягом життя особливостей, деякі люди
можуть незвичайним чином реагувати на введення певного лікарських
ного препарату. Це може бути пов'язано з відсутністю будь-яких ферментів і
рецепторів, що грають важливу роль в дії цього препарату. Проте в біль
шинстве випадків це пов'язано з алергічними проявами при повторному
введення ліків, які можуть варіювати від незначних шкірних про
явищ до загрозливих життя бронхоспазму, колапсу і шоку. Варіантом ін
індивідуальне чутливості людини є ідіосинкразія, при якій
на перше в житті введення лікарського препарату організм хворого відпові
чає зовсім незвично, бурхливо, аж до анафілактичного шоку. Предска
зать таку реакцію буває неможливо.
5. Особливі стани організму. Періоди статевого дозрівання, вагітності
ність, пологи, статеве згасання є особливими станами організму чоло
століття, в які дія деяких лікарських препаратів може значи
тельно змінюватися. Наприклад, при вагітності дію ряду препаратів на
організм жінки може послаблюватися через те, що йде розподіл і в
організм плоду, в тому числі метаболізм в його печінки. При цьому треба враховувати
і можливе побічна дія препарату на плід, що розвивається.
6. Наявність певних умов. Деякі препарати не надають
своєї дії без того, щоб були ряд умов в організмі. Наприклад,
жарознижуючі засоби (парацетамол) надають свою дію лише за
підвищеній температурі, а на нормальну температуру вони не впливають. Сердеч
ні глікозиди проявлять свою кардіотонічну дію лише за наявності сер
дечной недостатності.
7. Режим і дієта можуть значно вплинути на дію лікарського
препарату. Рясна і багата білком їжа, як правило, ускладнює всмоктування
препарату, а значить - знижує швидкість настання та силу прояву ефекту.
З іншого боку, рослинні жири і алкоголь значно прискорюють процес
всмоктування в кишечнику. Регулярність харчування, правильне чергування праці та
відпочинку, фізичні вправи, свіже повітря призводять організм людини до
оптимального стану для найкращого дії ліки.
Явища, що виникають при повторному введенні ліків
Найчастіше в лікувальній практиці лікарські препарати призначаються багаторазово протягом певного часу (курсове лікування). При цьому можливі наступні варіанти відповідної реакції організму:
1. Фармакологічний ефект препарату не змінюється при повторному
застосуванні. Найбільш часто зустрічається варіант і найбільш бажаний.
Всі новостворювані в даний час лікарські препарати не повинні
змінювати свого ефекту при повторних введеннях.
2. Ефект препарату посилюється при повторному застосуванні. Це може
відбуватися в результаті наступних процесів;
а) матеріальна кумуляція - при повторному введенні одного і того ж ве
щества в організмі в результаті зниження процесів елімінації накопичується
лікарський препарат, тобто матеріальний субстрат. У результаті матеріальної
кумуляції ефект препарату при повторних введеннях його стає все біль
ше й більше і може перерости з терапевтичної дії в токсичну.
Прикладами лікарських препаратів, здатних кумулироваться матеріально,
є серцеві глікозиди і непрямі антикоагулянти.
б) функціональна кумуляція - при повторному введенні одного і того ж
речовини накопичується не він сам, а його ефект. Прикладом такої дії яв
ляется тривале застосування етилового спирту при алкоголізмі, що приводить до
токсичної дії на центральну нервову систему у вигляді гострого психозу, званого "біла
гарячка ".
3. Ослаблення фармакологічного ефекту при повторному застосуванні
називається звикання, чи толерантність. Звикання характеризується пості
пінним ослабленням ефекту при тривалому застосуванні лікарського пре
парата, в результаті чого для досягнення того ж самого ефекту доводиться
підвищувати дозу, що вводять ліки. Звикання може виникнути в результаті
інтенсифікації елімінації препарату (підвищення активності печінкових
ферментів - характерно для барбітуратів) або при зниженні чутливості
рецепторів до нього (зменшення числа бета-адренорецепторів при тривалому
застосуванні бета-адреноміметиків). Варіантом цієї дії є тахі-
філаксія - тобто швидке звикання, при якому фармакологічний ефект
може повністю зникнути вже після декількох послідовних введень.
Прикладом тахіфілаксії є ефект непрямого адреномиметика ефедрину.
При першому введенні ефедрин надає гарний судинозвужувальну дію,
а при декількох послідовних введеннях з невеликим інтервалом ефект
його пропадає. Механізм цієї дії пов'язаний з тим, що ефедрин надає
свій ефект за рахунок викиду з нервових закінчень медіатора норадреналіну, а
при виснаженні його запасів зникає і його ефект.
4. Лікарська залежність, чи пристрасть. Деякі хімічні
з'єднання при повторному введенні в організм певним чином вмешваются в обмінні процеси і призводять до того, що в людини виникає тяга до повторного їх прийому. Таким ефектом володіють лікарські препарати з наркотичним типом дії (морфін, кодеїн, етанол та ін), а також ряд нелекарственних наркотичних засобів (героїн, кокаїн, марихуана). При відміні препарату у людини, у якого виникла лікарська залежність до нього, виявляється специфічний симптомокомплекс - абстинентний синдром (ломка, похмілля), який доставляє сильний дискомфорт людині, іноді мучитель-ний, аж до загрозливих для життя станів. Лікарська залежність може бути психічна, що виявляється в основному в психічній сфері, і фізична, виявляється скаргами з боку внутрішніх органів. Лікарські препарати з наркотичним типом дії підлягають особливому обліку, зберігання та відпуску. Лікування наркоманії надзвичайно складне завдання сучасної медицини, і позитивні результати цього лікування, на жаль, бувають набагато рідше, ніж негативні.
5. Сенсибілізація. При введенні в організм препарату, що є антигеном, він стимулює утворення антитіл до нього, і при повторному введенні виникає реакція антиген - антитіло з типовими алергічними проявами. Це характерно в основному для білкових препаратів (інсулін) або великомолекулярних сполук (гормони). Проте така реакція може бути і на низькомолекулярні сполуки, які стають повноцінними антигенами, з'єднуючись з білками (альбумінами) крові.
Взаємодія лікарських препаратів
В даний час монотерапія, тобто терапія тільки одним яким-небудь препаратом, зустрічається рідко. У більшості випадків хворому призначаються два, три і більше ліків одночасно. Пов'язано це буває або з тим, що намагаються підвищити ефект одного ліки іншим, або намагаються зменшити побічні ефекти препарату іншою речовиною. При цьому препарати можуть не надавати ніякого впливу один на одного, а можуть проявляти різні варіанти-ти взаємодії. Ці взаємодії можуть бути фармакодінамічеськімі (вплив на механізм розвитку фармакологічного ефекту) і фармакокінеті-ними (вплив на різні етапи фармакокінетики ліки). При комбі-ного фармакотерапії можливі наступні варіанти взаємодії ліків один з одним:
1. Синергізм - односпрямоване дію ліків, тобто при сумісних-ном застосуванні ефект препаратів підвищується. Синергізм може бути сле-дмуть двох видів:
а) підсумовування - кінцевий ефект сумісного застосування препаратів дорівнює сумі ефектів кожного з них окремо. Зазвичай за принципом сум-мування діють препарати, що мають схожий механізм дії, єдину точку програми. Використовують цей метод зазвичай для того, щоб зменшити дозу кожного препарату в комбінації з метою зменшення ймовірності появи-ня побічних ефектів.
б) потенціювання - ефект комбінованого застосування препаратів значно більше, ніж проста сума ефектів кожного з них окремо. Таким чином діють зазвичай препарати, що викликають один і той же ефект різними механізмами. Це дія використовується, як правило, для отримання більш вираженого фармакологічного ефекту.
2. Антагонізм - протилежну дію ліків, при спільному застосуванні ефект якого-небудь препарату з комбінації знижується. Дуже часто використовується для попередження або виключення побічних ефектів ліків чи при лікарських і нелекарственних отруєннях. Можливими варіантами антагонізму є:
а) фізико-хімічний антагонізм - взаємодія ліків відбувається
на рівні фізичного або хімічної взаємодії і може відбуватися
незалежно від живого організму. Прикладом фізичної взаємодії ле
карств є процес адсорбції великомолекулярних токсинів, що потрапили в
шлунок, на молекулах активованого вугілля, разом з яким вони і виводяться
потім з організму. Прикладом хімічної взаємодії є лікування
розчинами слабкої кислоти при отруєнні лугами або, навпаки, розчину
ми слабких лугів при отруєнні кислотами (реакція нейтралізації).
б) фізіологічний - цей варіант антагонізму може відбуватися тільки в
організмі в результаті дії препаратів на певні функції. Раз
розрізняють наступні варіанти фізіологічного антагонізму:
За точці прикладання виділяють
прямий антагонізм - дві речовини діють протилежно на одну і ту ж систему, на один і той же рецептор, місце дії. Приклад: вплив на те-нус гладких м'язів кишечнику пілокарпіну (М-холіноміметіки) і атропіну (М-холіноблокатор).
непрямий антагонізм - дві речовини роблять протилежні ефекти за рахунок впливу на різні точки прикладання, різні рецептори, різні системи організму. Приклад: вплив на ритм серцевих скорочень адреналіну (адреноміметик) і атропіну (холіноблокатор). По спрямованості дії виділяють
двосторонній (конкурентний) антагонізм, в основі конкурентну взаємо-відношення ліків за одну і ту ж точку програми. Препарати взаємно сни-мают ефекти один одного при підвищенні концентрації будь-якої з них біля точки прикладання. За цим принципом працюють сульфаніламідні пре-парат, які роблять свій антибактеріальну дію за рахунок конкурентного антагонізму з параамінобензойної кислотою, необхідної мікроби для синтезу клітинної стінки.
односторонній антагонізм: один з препаратів надає більш сильний вплив, тому здатний знімати і попереджати дію другого, але не навпаки. Атропін є антагоністом пілокарпіну, але пілокарпін не являв-ється антагоністом атропіну.
По виразності розрізняють ......
повний антагонізм, коли всі ефекти одного препарату, знімаються або
попереджаються іншим, і ... .,
частковий антагонізм, коли препарат знімає або попереджає лише частина ефектів іншого препарату. Наприклад, наркотичний анальгетик морфін крім сильного знеболювального дії має спазмогенний дією на гладку мускулатуру, що може призвести до різкого звуження жовчо-та сечовивідних-водящих шляхів. Для попередження цього ефекту разом з морфіном вводять атропін, який не впливає на знеболюючу дію морфіну, але попереджає його спазмогенний ефект.
3. Несумісність ліків, тобто недоцільність спільного застосування даних ліків, оскільки в результаті різко змінюються властивості одного з них або обох. Несумісність може бути в результаті хімічної взаємодії препаратів в одній лікарській формі (випадання опадів, освіта не всмоктуються комплексів та ін.) Несумісність може бути і біологічна, наприклад, при застосуванні очної ртутної мазі одночасно з препаратами йоду останній, виділяючись слизистою кон'юнктиви, утворює токсичну з'єднання - двуйодістую ртуть, яка порушує прозорість рогової оболонки ока.
ФАРМАКОЛОГІЯ ПЕРИФЕРІЙНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
Периферична нервова система (ПНС) ділиться на два великі відділу - на афферентную, або чутливу, що несе імпульси з периферії в ЦНС, і еферентну, або рухову, несучу імпульси з ЦНС на периферію. Кожен з цих відділів ПНС має свою особливу функцію, яку в узагальнено-ному вигляді можна визначити наступним чином. Для афферентной іннервації - це постачання ЦНС інформацією з усіх поверхонь і органів тіла (шкіра, слизові, кишечник, серце, скелетні м'язи і т.д.) про їх стан і функ-ня. Для еферентної іннервації - це управління всіма органами та тканинами на підставі інформації, отриманої через аферентні нерви.
У більшості випадках передача імпульсу з нервової клітини на іншу нервову клітину або ефекторних орган відбувається за допомогою хімічних посередників - медіаторів. Медіатори виділяються в певній кількості в міжклітинний простір і, досягаючи поверхні іншої клітини, вступають у взаємодію зі специфічними білками - рецепторами, порушують їх, що й забезпечує контакт. Використовуючи лікарські препарати, які посилюючи-ють або послаблюють дію медіаторів, активують або блокують рецептори, ми можемо вибірково впливати на функціонування тих чи інших органів або систем.
Еферентної відділ периферичної нервової системи
Еферентної відділ ПНС може бути розділений на два основних підвідділу: вегетативну, або автономну, і соматичну нервові системи. Вегетативна нервова система переважно автономна, тобто незалежна від прямого контролю свідомості. Вона має справу переважно з вісцеральними функціями-серцева діяльність, кровопостачання різних органів, травлення і т.д., які необхідні для підтримки нормальної життєдіяльності організму. Соматична нервова система переважно неавтономна, тобто контролюється свідомістю людини і має справу з такими функціями, як рух тіла, збереження пози і дихання. Крім цього, вегетативна нервова система має істотне анатомічне відміну від соматичної: нервові шляхи вегетативної нервової системи складаються з двох відрізків - прегангліонарних і постгангліонарні, які з'єднуються в гангліях, що становлять скупчення нервових клітин. У соматичної нервової системи нервові шляхи йдуть до скелетних м'язів, не перериваючись.
У свою чергу, вегетативна нервова система складається з симпатичного і парасимпатичного відділів. Прегангліонарних волокна симпатичної нервової системи починаються на ядрах центральної нервової системи, розташованих у грудному та поперековому відділах спинного мозку. Прегангліонарних волокна парасимпатичної нервової системи відбуваються з ядер ЦНС, що знаходяться в довгастому мозку та в хвостовій частині спинного мозку. Переключення на по-стгангліонарние волокна в симпатичній нервовій системі відбувається в гангліях, розташованих біля хребетного стовпа, тоді як у парасимпатичної нервової системі ганглії найчастіше знаходяться безпосередньо в стінках ін-нервіруемих органів (серце, кишечнику, сечовому міхурі і т.д.).
Ще одним важливим відзнакою симпатичної і парасимпатичної нерв-них систем є те, що медіатором у постгангліонарних симпатичних волокнах є норадреналін (тому вони часто називаються адренергиче-ськими), а медіатором парасимпатичної нервової системи є ацетілхо-лін (тому вони називаються холинергическими). Ділянки контактів нервових клітин між собою або з ефекторними клітинами, в яких відбувається виділення медіатора, називаються синапсами. Для фармакологічного впливу ключовими є чотири основні процеси, що відбуваються в синапсі,-синтез, зберігання, вивільнення і інактивація (припинення дії) медіаторів.
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА холінергічних синапсів
Функціонування холінергічного синапсу
Медіатор холінергічного синапсу - ацетилхолін - синтезується в; нервовому закінченні з ацетілкоензіма-А і холіну і накопичується в бульбашках [у пресинаптичної мембрани. Під дією нервового імпульсу бульбашки лопаються, і ацетилхолін вивільняється в синаптичну щілину. Далі він по-засобом дифузії досягає постсинаптичної мембрани і збуджує хо-лінорецептори, що знаходяться на ній, що й забезпечує контакт. У кінцевому підсумку усі виділені в синаптичну щілину молекули ацетилхоліну розщеплюючи-ються до холіну й оцтової кислоти за допомогою специфічного ферменту-ацетилхолінестерази, що припиняє дію, що активує медіатора на холінорецептори. Активність ацетилхолінестерази настільки велика, що період напівжиття ацетилхоліну в сінаптіческоі щілини вимірюється в мілісекундах.
Рецептори ацетилхоліну на постсинаптичні мембрани (холінорецепто-ри) неоднорідні, вони поділяються на два великих класи в залежності від чув-ствительности до двох природним алкалоїдів - мускарину і нікотину. Виділяють М-холінорецептори, які специфічно активуються мускарином і блокуються атропіном, і Н-холінорецептори, які специфічно активуються малими концентраціями нікотину і блокуються великими концентраціями нікотину. Для розуміння ефектів препаратів, що впливають на холінергічні процеси, важливо знати локалізацію М-і Н-холінорецепторів в організмі.
Основними ділянками локалізації М-холінорецепторів є нервові клітини ЦНС і постгангліонарні нервові закінчення парасимпатичної нервової системи (міокард, гладкі м'язи, залози зовнішньої секреції). Н-холінорецептори знаходяться у закінчень прегангліонарних волокон симпатичної і парасимпатичної нервових систем (в гангліях), у нервових закінчень соматичної нервової системи (у скелетних м'язах), у каротидних клубочках дуги аорти, мозковому шарі надниркових залоз і в ЦНС.
Препарати, що впливають на холінергічні процеси, можуть бути розділені на два великі класи:
1) препарати, що активують холінорецептори, тобто впливають подібно са
мому ацетилхоліну, і тому вони називаються холіноміметікамі.
2) препарати, що блокують холінорецептори, тобто перешкоджають дейст
вию ацетилхоліну, і вони називаються холіноблокаторами.
Кожен з цих класів може бути, у свою чергу, поділені на середовищ-ства, що впливають тільки на М-холінорецептори, що впливають тільки на Н-холінорецептори і впливають і на М-і на Н-холінорецептори.
ХОЛІНОМІМЕТІКОВ
Холиномиметические кошти можуть бути як прямого, так і непрямої дії. Холіноміметіки прямої дії безпосередньо з'єднуються з холінорецепторами і активують їх. Холіноміметіки непрямої дії виявляють свою дію за рахунок пригнічення активності ацетилхолінестерази. Інгібуючи ацетилхолінестеразою, непрямі холіноміметіки, або антіхоліне-стеразние кошти, підвищують концентрацію ендогенного ацетилхоліну в сі-напсе, що і призводить до холіноміметичну дії.
Непрямі холіноміметіки, або антихолінестеразні речовини
До цієї групи відносяться прозерин, фізостигмін, фосфакол, едрофоніум та ін Так як ацетилхолінестерази є й у М-і у Н-холінорецепторів, анти-холінестеразние (антіХЕ) препарати роблять свою дію на обидва типи ре-цепторов, тобто є непрямими М-і Н-холіноміметікамі. У зв'язку з цим вони мають дуже широкий спектр дії. Розглянемо основні ефекти цих препаратів на різні органи і системи.
Практично дуже важливим є вплив антіХЕ речовин на-віч, так як ці препарати використовуються при лікуванні глаукоми. Глаукома - це хронічне прогресуюче захворювання очей, основним проявом якого є підвищення внутрішньоочного тиску, що може призвести до необоротної сліпоти. При закапуванні в око антіХЕ речовини викликають:
1) звуження зіниці - міоз - за рахунок активації М-холінорецепторів
кругового м'яза райдужної оболонки, внаслідок чого відбувається поліпшення відтоку внут
ріглазной рідини через дренажну систему в кутку передньої камери ока і
2) зниження внутрішньоочного тиску;
3) спазм акомодації, тобто встановлення очі на ближню точку кращого
бачення внаслідок стимуляції М-холінорецепторів війкового м'яза -* рас
слабленія цинновой зв'язки -> округлення кришталика.
АнтіХЕ препарати використовуються при атонії шлунково-кишкового тракту, особливо у післяопераційних хворих, так як вони підвищують тонус і моторику шлунково-кишкового тракту. Підвищення тонусу сечового міхура є причиною призначення подібних препаратів при затримках сечі, що теж часто є післяопераційним ускладненням. В обох цих випадках важливо до призначення антіХЕ препаратів упевнитися, що відсутність стільця чи сечі не є результатом механічного порушення прохідності (заворот кишок, здавлюються пухлину і т.п.), так як призначення антіХЕ препаратів у цих випадках може привести до розриву органу в результаті надмірного тиску.
АнтіХЕ засоби застосовуються при міастенії - захворюванні скелетної мускулатури, що проявляється в слабкості в кінцівках навіть при невеликому навантаженні, болі в м'язах, іноді труднощі в розмові, ковтанні і навіть нку-ванні. Причиною захворювання, як правило, є вроджений дефіцит кількості Н-холінорецепторів в нервово-м'язових синапсах. Призначення антіХЕ препаратів при міастенії, з одного боку, дозволяє уточнити діагноз (терапія ex juvantibus), а з іншого - полегшує стан хворих за рахунок підвищення кількості ацетилхоліну, що діє на Н-холінорецептори скелетних м'язів.
АнтіХЕ препарати здатні сповільнювати частоту скорочень серця, що
може бути використано при аритміях, зокрема при пароксизмальній
суправентрикулярної аритмії. У зв'язку з появою більш специфічних анти
аритмічних препаратів це застосування антіХЕ коштів в даний час
є досить рідкісним. АнтіХЕ препарати в малих концентраціях мають стимулюючий вплив на центральну нервову систему, а у великих і особливо токсичних - пригнічують її функцію. Це набуває особливого значення при отруєнні інгібіторами ХЕ.
Токсикологія антіХЕ коштів має велике значення, оскільки препара-ти цього механізму дії досить часто зустрічаються в побуті як ін-сектіцідов (хлорофос, карбофос) або в сільському господарстві в якості пестицидів. Ці речовини найчастіше ставляться до групи фосфорорганічних сполук-ний (ФОС), які мають здатність необоротно пригнічувати ХЕ. Важливою особливістю ФОС є їх висока ліпофільність, що робить їх здатними добре всмоктуватися з будь-яких поверхонь тіла людини, в тому числі, через неушкоджену шкіру.
Ранніми симптомами отруєння ФОС є ефекти збудження М-холінорецепторів - міоз, слинотеча, рясне потовиділення, брадикардія, бронхоспазм, псчос, нудота і блювота. Збудження ЦНС швидко змінюється уг-нетеніем аж до коми і паралічу дихального центру. Терапія отруєнь включає в себе: 1) підтримку життєво важливих функцій (дихальна і серцево-судинна системи), 2) припинення подальшого всмоктування отрути. Ці заходи повинні включати в себе не тільки багаторазові промивання шлунка, а й видалення одягу та обмив поверхонь тіла, якщо отруєння сталося через шкіру з пилом або аерозольним шляхом (дуже часто в сільському господарстві), 3) призначення холіноблокаторів (атропіну) до симптомів переатро- пінізаціі, 4) призначення реактіваторов холінестерази (дипироксим), які здатні відновити активність ХЕ, якщо з моменту отруєння минуло не дуже довгий час (кілька годин).
Прямі М -, Н-холіноміметіки
У цю групу відносяться ацетилхолін і деякі його синтетичні анало-ги. Ацетилхолін клінічного значення не має, оскільки це ензиматичних дуже нестійка речовина, але створений на його основі препарат карбахолін володіє великим періодом напівжиття, і застосовують його частіше всього в очній практиці при глаукомі. Ефекти карбахоліну при резорбтивном застосуванні аналогічні таким антіХЕ коштів, але, як правило, менш виражені.
М-холіноміметіки
Представниками цієї групи препаратів є пілокарпін і ацеклі-дин. Препарати викликають міоз, спазм акомодації і зниження внутрішньоочного тиску, підвищують тонус гладкої і скелетної мускулатури. Використовуються вони в очній практиці при глаукомі, при міастенії, атонії гладком'язових орга-нів.
Н-холіноміметіки
Класичним представником цієї групи є нікотин. І хоча цей алкалоїд не має самостійного клінічного значення, велика непоширене куріння робить необхідним зупинитися на ньому детальніше.
Куріння було завезено до Європи з Північної Америки, і до кінця 19 століття курили в основному чоловіки і переважно трубки. З кінця 19 століття стало бурхливо розвиватися виробництво сигарет, стали палити і жінки, і в даний час відсоток курців в загальній популяції чоловіків і жінок в розвинених країнах коливається в районі 35%. Цікаво, що, хоча відсоток курців не збільшується протягом останніх 10-15 років, кількість споживаних сигарет курящими збільшується з кожним роком. У середньому одна сигарета містить 15-20 мг нікотину, з яких приблизно 10% (1-2 мг) засвоюється курцем. Нікотин з тютюнового диму легко абсорбується легенями, при цьому концентрація його в плазмі крові протягом 10 хвилин досягає піку, а потім повільно спадає. Саме поява нікотину в крові переважно і визначає залежність людини до паління, але не тільки це. В експериментах з хронічними курцями введення у вену відповідної дози нікотину не знижувало тягу до куріння, хоча знижувало кількість викурених сигарет. Такий же ефект мають і жувальні гумки з нікотином.
Що ж поганого в курінні? За даними британських дослідників, серед курців ризик смерті у віці 35-65 років становить 40%, а серед некуривших-щих лише 15%. Рак легенів у 90% випадках обумовлений курінням, крім того, відсоток злоякісних пухлин ротоносоглоткі у курців в кілька разів більше, ніж у некурящих людей. Хронічний бронхіт та інші хронічні захворювання легень зустрічаються у багато разів частіше у курців, ніж у некурящих людей. Ішемічна хвороба серця та інші захворювання периферичних судин забезпечують смертність чоловіків-курців у віці 55-65 років на 60% більше, ніж у некурців. Куріння під час вагітності призводить до зниження маси тіла плоду в середньому на 10%, підвищення ризику внутрішньоутробної загибелі - на 28%, ризику викидня - на 30-70%, передчасних пологів - на 40% відшарування плаценти - на 50%. Нікотин чудово проникає з молоком матері дитині і викликає тахікардію в нього. Діти, народжені від матерів, що палять, відстають у своєму розвитку (розумовому і фізичному) від своїх однолітків.
На закінчення слід сказати, що, крім того, що курці руйнують свій організм, вони змушують робити це і оточуючих їх людей, так званих пасивних курців. Тому в багатьох країнах, у тому числі і в РФ, прийняті закони про заборону куріння в громадських місцях і в закритих приміщеннях. Як медичні працівники ви повинні показувати приклад здоро-вого способу життя і пропагувати відмову від тютюнопаління. Крім того, пам'ятайте, що при наймі на роботу багато прогресивні компанії перевагу віддають некурящим.
Іншими Н-холіноміметікамі, застосовуваними в клінічній практиці, є лобелії і цитітон. При внутрішньовенному введенні ці препарати оказ-вають активуючий вплив на Н-холінорецептори специфічних рецептор-них утворень, які називаються "каротидного клубочки", що знаходяться в дузі АОР-ти. Від цих рецепторів йде рефлекторна дуга в дихальний центр, тому при порушенні їх цититон або лобелін відбувається стимулювання ди-дихальних центру. Цей ефект іноді використовують при рефлекторної зупинки дихання, асфіксії новонароджених.
Холіноблокатори
М-холіноблокатори
Антагоністи М-холінорецепторів, або М-холіноблокатори, або М-холінолітики, перешкоджають дії ацетилхоліну на М-холінорецептори, які, нагадаємо, знаходяться у закінчень постгангліонарних парасімпатіче-ських волокон вегетативної нервової системи. Таким чином, М-холіноблокатори надають антіпарасімпатіческое, або парасіпатолітіче-ське, дія. Основним представником цієї групи є алкалоїд Атро-пін, що міститься в красавка, блекоті і дурмані. Атропін в дуже малій дозі викликає зниження функції залоз зовнішньої секреції - слинних, слізних, бронхіальних, потових, приводячи до неприємної сухості шкіри і рота. Шлункова секреція знижується ненамного. Кількість серцевих скорочень під дією атропіну помірно зростає (80-90 уд. / хв), на артеріальний тиск у терапевтичних дозах він практично не впливає. При закапуванні в око атропін викликає розширення зіниці (мідріаз), параліч акомодації (око встановлюється на дальню точку кращого бачення) та підвищення внутрішньоочного тиску. Останній ефект не має великого значення для здорових людей, але є грізним дією у хворих на глаукому. Рухова активність | ШКТ під дією атропіну істотно знижується, хоча для цього потрібні I великі дози препарату, ніж для досягнення інших описуваних ефектів. Аналогічно, атропін надає розслабляючу дію на гладкі м'язи I бронхів, сечових і жовчних шляхів. На ЦНС атропін надає збудливу I дію, що проявляється в малих дозах помірним занепокоєнням, а у великих | - аж до психозів. Цікаво, що інший природний М-холіноблокатор-I скополамин - в малих дозах надає м'яку пригнічуючий вплив на центральну нервову систему і | використовується у зв'язку з цим при морській та повітряній хворобах (аерон, скопа-| дерми).
Завдяки перерахованим ефектам, М-холіноблокатори використовуються в | клініці за наступними показниками. Премедикація перед дачею наркозу - угне-| тение секреції бронхіальних і слинних залоз і розслаблення бронхів являють-1 ся сприятливими факторами для зниження ризику обструкції бронхів при дачі! '1 Наркозу та розвитку пневмоній в післяопераційний період. Крім того, холінолітики попереджають брадикардію, викликану деякими кошти
ми для наркозу. Для премедикації скополамин має перевагу перед Атро
піном, тому що викликає псіхоседатівний ефект. До недавнього часу Атро
пін часто використовували для лікування виразкової хвороби шлунка та 12-палої
кишки. В даний час є більш ефективні і селективні протівояз
ються кошти з цієї групи, зокрема пірензепін, що є досить
селективним блокатором шлункових М-холінорецепторів. М-
холіноблокатори використовуються для лікування бронхіальної астми - препарати атровент, іпратропіум бромід є ефективними засобами запобіганні та зняття гострих нападів бронхоспазму. Викликаються атропіном рас-ширення зіниці і параліч акомодації використовуються при ряді запальних і травматичних ураженнях очі, а також для огляду очного дна. Слід зазначити, однак, що дія атропіну на-віч триває кілька днів, що ство-дає багато незручностей хворому. Спеціально для очної практики були створені М-холіноблокатори, що володіють більш коротку дію, наприклад гоматропін, що діє не більше 20 годин.
Отруєння М-холіноблокаторами часто відбувається в дитячій практиці, коли діти поїдають плоди беладони або блекоти. Симптоми отруєння очевид-ни з вищесказаного: сухість шкіри і слизових, труднощі ковтання (мова як наждак), підвищення температури, розширені зіниці, тахікардія, запор, здуття живота, затримка сечі і дуже характерний психоз ("блекоти об'їлася - на стінку лізе") . Лікування полягає у видаленні невсосавшегося отрути промивання шлунку, дачею активованого вугілля і проносних засобів, прискорене виведення всмоктався отрути з організму - форсований діурез, а також симптоматична терапія. Призначення холіноміметіков (зокрема, антіхоліне-стеразних коштів) не буде особливо ефективним для боротьби з периферичними ефектами атропіну, однак для зняття психозів це буває необхідно.
Н-холіноблокатори
За основною точці їх дії виділяють дві групи Н-холіноблокаторів-ганліоблокатори і міорелаксанти.
Гангліоблокатори
До цієї групи відносяться бензогексоній, пентамін, гігроній та ін Ганглій-облокатори викликають блокаду передачі імпульсів у вегетативних гангліях. Оскільки ганглії є і в симпатичної і в парасимпатичної нервових системах, зачіпаються обидві ці системи, у зв'язку з чим гангліоблокатори мають дуже широкий спектр дії. Найбільш важливими є їх ефекти на серцево-судинну систему і на гладком'язові органи.
Гангліоблокатори надають виражене зниження артеріального тиску-ня, переважно завдяки пригніченню симпатичних гангліїв. Важливим, є придушення деяких судинних рефлексів. Зокрема, в нормі у людини, встаючи з положення лежачи або сидячи в положення стоячи венозні судини нижніх кінцівок звужуються, що забезпечує стабільне артери-ально тиск. Гангліоблокатори знімають цей рефлекс, в результаті чого при переході в положення стоячи вени не скорочуються, кров спрямовується в розширені судини нижніх кінцівок, і в результаті артеріальний тиск різко падає - виникає ортостатичний колапс.
Гангліоблокатори пригнічують секрецію і рухову активність усіх від-делов ШКТ, що викликає виражений запор. Знижується тонус бронхіальних м'язів, матки, пригнічується скорочувальна активність сечового міхура, становят-ся неможливими ерекція і сім'явивергання.
Гангліоблокатори в даний час рідко застосовуються в клінічній практиці. Хоча історично вони були першими дійсно ефективними засобами лікування артеріальної гіпертонії, в даний час з цього поки-занію вони практично не використовуються внаслідок їх численних побічних-них ефектів. Лише гангліоблокатори короткої дії (гігроній) примі-ються для керованої гіпотонії при деяких операціях для зменшення крововтрати.
Міорелаксанти
Міорелаксанти називаються так тому, що вони викликають розслаблення скелетних м'язів, яке відбувається в результаті блокади Н-холінорецепторів нервово-м'язових синапсів соматичної нервової системи. Міорелаксанти діляться за механізмом дії на дві групи: антидеполяризуючих і деполяризуючих препарати.
Класичним представником антидеполяризуючих міорелаксантів є-ється кураре, що представляє собою суміш алкалоїдів ряду південно-американських рослин. Кураре використовувалося індіанцями як стріляний отрута при полюванні на птахів або тварин. Важливою якістю кураре при цьому було те, що при використанні в їжу м'ясо убитих цією отрутою тварин було абсолютно нешкідливо. Найбільш вивченим алкалоїдом кураре, використовуваним до сьогоднішнього дня, є тубокурарин.
Тубокурарин блокує нервово-м'язову передачу за рахунок прямого конкурентні антагонізму з ацетилхоліном за холінорецептори. Слово "конку-рентний" означає, що кінцевий підсумок дії буде залежати від того, концен-трації якого з речовин буде більше біля синапсу, - більше тубокурарину і буде блокада, більше ацетилхоліну - буде відновлення провідності нервово-м'язового синапсу.
Представником деполяризуючих міорелаксантів є дитилін. У від-відмінність від тубокурарину, дитилін викликає стійку деполяризацію постсінапті-чеський мембрани. Тобто в деякому сенсі він подібний по дії з ацетилхоліном, але ацетилхолін руйнується АХЕ за долі секунди і деполяризація мембрани швидко припиняється. Дитилін представляє собою подвоєну молекулу ацетилхоліну, і дія його триваліше внаслідок більшої стійкості до руйнуючій дії АХЕ.
Міорелаксанти використовуються в клініці в основному для двох цілей - під час дачі наркозу та проведення великих операцій і для зняття судомних станів. При введенні міорелаксантів внутрішньовенно насамперед припиняється функція мімічних і жувальних м'язів обличчя і м'язів ока, потім паралізуються м'язи кінцівок і тулуба, і в останню чергу - діафрагма, після чого власні дихальні рухи стають неможливими. Підключення в цей період штучної вентиляції легенів забезпечує відсутність яких-небудь побічних ефектів. При відміні препарату скорочувальна активність м'язів відновлюється у зворотному порядку. При одноразовому введенні дія дитилина триває 5-10 хвилин, тубокурарин - 30 - 60 хвилин.
Основними побічними ефектами тубокурарину є артеріальна гіпотензія і бронхоспазм, які є результатом їх гангліоблокірующіе-ного дії і стимулювання викиду гістаміну. Дитилін може викликати брадикардію і аритмію міокарда, підвищення внутрішньоочного тиску. Для більш швидкого припинення дії тубокурарину вводять антіхолінестераз-t ні речовини, для припинення дії дитилина необхідне введення свіжої плазми крові, багатої холінестеразою.
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА Адренергічні СИНАПС
Симпатична нервова система є важливим регулятором активності серця і периферичних судин, особливо у відповідь на стрес. Специфічний ефект стимуляції симпатичних нервів опосередковується виділенням в нервових закінченнях норадреналіну, який і збуджує адренорецептори на постсинаптичні мембрани. Крім того, у відповідь на стрес з мозкового шару надниркових залоз викидається адреналін, який кров'ю доставляється в органи-мішені. Норадреналін і адреналін по хімічній структурі відносяться до групи катехоламінів. Лікарські препарати, що діють подібно до адреналіну або норадреналіну, називаються адреноміметиками, препарати, що діють протилежно, називаються адреноблокаторами.
Функціонування адренергічного синапсу
Синтез норадреналіну в нервовому закінченні відбувається з амінокислоти тирозину через освіту ДОФА і дофаміну. Норадреналін накопичується в бульбашках спільно з аденозинтрифосфорної кислотою і виділяється в синап-тичні щілину під дією нервового імпульсу. Виділився норадреналін досягає постсинаптичної мембрани і надає збудливу дію на відповідні адренорецептори. У той же час, норадреналін здатний впливати і на рецептори, що знаходяться на пресинаптической мембрані. Особливо ": велике значення при цьому мають пресинаптичні рецептори, що забезпечують так звану негативну зворотний зв'язок, стимуляція яких при-| водить до припинення викиду нових порцій медіатора. Велика частина виокрем-" лилася в синаптичну щілину норадреналіну піддається зворотному захва-ту_ нервовим закінченням і депонується в бульбашках - це основний шлях припинення ефекту медіатора. У нервових клітинах є фермент моноамінів-оксидаза (МАО), який бере участь у розпаді медіатора, що не встиг потрапити на бульбашки. Деяка частина норадреналіну піддається екстранейрональному захопленню, тобто захоплюється гладком'язовими або іншими клітинами, де, як правило, відбувається руйнування його за допомогою ферменту катехолортометіл-трансфераза (КОМТ).
Адренорецептори неоднорідні за своєю чутливості до різних агентам. Найбільш важливими фармакологічними агентами для класифікації адренорецепторів є адреналін, норадреналін і ізадрин (ізопреналін). За чутливості до них розрізняють два великі класи адренорецепторів-альфа-і бета-адренорецептори. Для альфа-адренорецепторів ряд активності агоністів виглядає так: норадреналін> адреналін> ізадрин, а для бета-| адренорецепторів він протилежний - ізадрин> адреналін> норадреналін. У | кожному з цих класів виділяють підкласи, серед яких найважливішими є-| ються альфа-1-, альфа-2-і бета-1-, бета-2-адренорецептори. Альфа-1-1 адренорецептори локалізуються, як правило, постсинаптичні і опосредуют! ефекти збудження симпатичної нервової системи. Стимуляція цих рецеп-| торів призводить до звуження кровоносних судин, розслабленню поздовжніх! м'язів шлунково-кишкового тракту, скороченню сфінктерів сечового міхура, | мідріаз. Альфа-2-адренорецептори можуть локалізуватися і пре-і постсінап-1 матично. Пресинаптические альфа-2-адренорецептори забезпечують негативний! ву зворотний зв'язок в адренергічної синапсі. Постсинаптичні альфа-2-| адренорецептори опосередковують ефекти адреналіну, що циркулює в крові, в | зокрема його судинозвужувальну дію. Бета-1-адренорецептори локалізують-* ються постсинаптичні, і їх стимуляція призводить до посилення частоти і сили серцевих скорочень, викиду реніну з нирок і вивільнення вільних жирних кислот. Постсинаптические бета-2-адренорецептори знаходяться у гладеньких м'язах судин і внутрішніх органів, і їх порушення призводить до розширення судин і бронхів, розслаблення гладких м'язів кишечнику та сечостатевої системи, а також стимулює розпад глікогену в печінці. Пресинаптические бета-2-адренорецептори забезпечують позитивний зворотний зв'язок, але вони мають менше функціональне значення, ніж пресинаптичні альфа-2-адренорецептори.
Адреноміметики
Як і холіноміметіки, адреноміметики можуть бути розділені на групи в залежності від механізму дії та спектру рецепторів, на які вони впливають. Деякі з цих препаратів діють безпосередньо на адреноре-цепторов, інші надають свою дію не прямо, а за рахунок впливу на вивільнення ендогенного медіатора.
Альфа-ад рсноміметікі
Переважним впливом на альфа-адренорецептори володіють препа-рати нафтизин і галазолін. Обидва препарати мають сильний судинозвужувальні-щим ефектом, який пов'язують з їх дією на постсинаптичні альфа-2-адренорецептори. Застосовуються препарати в основному місцево для лікування ринітів.
Подібним же судинозвужувальну ефектом володіє іншою уявити цієї групи - мезатон, проте механізм його дії заснований на стімулірова-ванні постсинаптичних альфа-1-адренорецепторів. Показання до його застосування більш широкі. Він може застосовуватися як протишокову засіб для підвищення ефектив-ності артеріального тиску, при цьому він ефективний і при прийомі всередину. Може призначатися також місцево при ринітах і за певних видах ДЛАУ-ком.
Бета-адреноміметики
Нагадаємо, що бета-1-адренорецептори розташовуються в серцевому м'язі, і стимулювання цих рецепторів призводить до підвищення сили і частоти серцевих скорочень. Бета-2-адренорецептори знаходяться на гладких м'язах судин, сечового міхура, матки, бронхів, і збудження цих рецепторів призводить до розширення або розслабленню відповідних органів або тканин.
Типовим представником бета-адреноміметиків є ізопреналін (ізадрин). Він має стимулюючий вплив на обидва підтипу бета-адренорецепторів, у зв'язку з чим має досить широкий спектр дії. Впливаючи на бета-1-адренорецептори міокарда, він підвищує число серцевих ско-щень, підвищує провідність і силу серцевих скорочень, за рахунок чого не-скільки підвищує систолічний тиск. У той же час, впливаючи на бета-2-адренорецептори судин, призводить до їх розширення, і діастолічний тиск-ня істотно знижується. У підсумку, середній артеріальний тиск дещо знижується. Ізопреналін є ефективним бронходілятатори за рахунок віз-буждения бета-2-адренорецепторів бронхів, і саме в результаті виникнення-ня цього ефекту він найчастіше застосовується в клініці. Інгаляції препарату швидко купируют напади бронхіальної астми. Однак препарат має суще-жавні обмеження застосування, так як одними з протипоказань для застосування ізопреналіну є ішемічна хвороба серця та порушення ритму серця, що нерідко буває у хворих на астму.
У зв'язку з цим, в даний час часто використовують селективні бета-2-адреноміметики. до яких належать, наприклад, салбутамол і фенотерол, у яких є мінімальний вплив на бета-1-адренорецептори серця. Ці препарати є засобами вибору в даний час для лікування та профілактики нападів бронхіальної астми.
Іншим важливим показанням до застосування селективних бета-2-адреномімтеіков є загроза викидня або передчасних пологів, так як, впливаючи на бета-2-адренорецептори матки, ці препарати розслаблюють її і знімають підвищений тонус.
В даний час є і селективні бета-1-адреноміметики (добу-Таміно), які використовуються як кардіотонічні засоби при порушеннях ритму серця внаслідок атріовентрикулярної блокади.
Альфа-, бета-адреноміметики
Типовими представниками цієї групи сполук є адреналін і норадреналін.
Адреналін володіє широким спектром дії, стимулюючи альфа-1-, | альфа-2-, бета-1-і бета-2-адренорецептори. На великі периферичні судини! адреналін надає судинозвужувальну дію за рахунок активації альфа-1-адренорецепторів, в той же час він розширює судини скелетних м'язів внаслідок порушення бета-2-адренорецепторів. Адреналін стимулює бета-1-адренорецептори серця і тим самим підвищує силу і частоту серцевих скорочень. У підсумку, вплив адреналіну на артеріальний тиск складається з різних і навіть протилежних компонентів. Систолічний тиск виражено підвищується, а діастолічний - дещо знижується, в результаті чого зазвичай адреналін викликає підвищення середнього артеріального тиску, яке потім може змінитися деякої гіпотонією.
Адреналін, впливаючи на бета-2-адренорецептори, викликає розширення брон-хів. Препарат має також і розслаблення гладких м'язів шлунково-кишкового тракту переважно за рахунок збудження альфа-адренорецепторів, хоча в цьому беруть участь і бета-адренорецептори. Гладкі м'язи сечового міхура і матки також розслабляються під дією адреналіну. При закапуванні в око адреналін порушує радіальну м'яз зіниці ока, в результаті зіниця розширюється (мідріаз). Важливо, що при цьому знижується внутрішньоочний тиск, який вважають наслідком підвищення відтоку рідини з ока, при цьому на акомодацію адреналін практично не впливає.
Адреналін у звичайних дозах не проходить гематоенцефалічний бар'єр, але у високих дозах викликає специфічну дію на центральну нервову систему, що описується пацієнтами від нервозності до відчуття жахливої ​​трагедії. Подібні відчуття викликає адреналін як гормон, що виділяється при різних стресових ситуаціях.
З інших ефектів адреналіну слід відзначити його метаболічна дей-ствие - глікогеноліз і ліполіз, тобто розщеплення глікогену і жирів у тканинах і, відповідно, підвищення в крові вмісту глюкози і жирних кислот. Клінічне застосування адреналіну засноване на вищевказаних ефекти. Різка гіпотензія, обумовлена ​​шоком (травматичний, анафілактичний), є до цих пір одним з основних показань до застосування адреналіну. При зупинці серця внутрисердечное ін'єкції препарату здатні відновити його скоротливу активність. Крім того, препарат може бути використаний для лікування блокад серця. Адреналін часто додають у розчини місцевих анестетиків для продовження та посилення їх дії. Адреналін може бути застосований у комплексній терапії бронхіальної обструкції, однак внаслідок численних побічних ефектів практично для лікування бронхіальної астми не використовується. В очній практиці адреналін часто використовується для лікування глаукоми.
Адреноміметичні кошти пресинаптичного дії
Типовим представником цієї групи є ефедрин. Механізм його дії пов'язаний з тим, що він стимулює викид ендогенного норадреналіну з бульбашок в синаптичну щілину, за рахунок якого й відбувається збудження адренорецепторів. Внаслідок цього, ефедрин здатний надати свою дію як на альфа-, так і на бета-адренорецептори, тобто за основним своїм ефектам він схожий з адреналіном. Він поступається адреналіну за силою дії, але перевершує по тривалості ефекту. Перевагою препарату є його ефективність при прийомі всередину. Для ефедрину характерним є розвиток тахі-філаксіі, тобто швидкого звикання, при частих повторних введеннях його. Це пов'язано з тим, що під дією препарату виснажуються запаси медіатора в нейрональних депо, у зв'язку з чим зменшується його викид в синаптичну щілину і, відповідно, знижується ефективність симпатичної стимуляції.
АДРЕНОНЕГАТІВНИЕ ЗАСОБИ
Адренонегатівние кошти поділяються на засоби прямої дії, або адренобяокатори, і кошти пресинаптичного дії, або сімпатоліті-ки. Адреноблокатори по вибірковості дії діляться на засоби, переважно блокуючі альфа-адренорецептори, переважно блокують бета-адренорецептори і надають рівний ефект на обидва підтипу адренорецепторів.
Альфа-адреноблокатори Ч-
Типовими представниками неселективних альфа-адреноблокаторів яв-ляють препарати фентоламін і тропафен. Вони блокують постсинаптичні альфа-адренорецептори периферичних судин, в результаті чого судини розширюються і артеріальний тиск знижується. Однак внаслідок відсутності адресності їх дії ці препарати блокують також пресинаптичні альфа-2-адренорецептори, в результаті чого порушується механізм негативного зворотного зв'язку. Це призводить до надмірного викиду норадреналіну з нервового закінчення і надходженню його у великих кількостях у кров, з якої він досягає серця і починає стимулювати бета-1-адренорецептори міокарда. Тому тропафен і фентоламін рідко застосовуються для лікування гіпертонічної хвороби внаслідок спричиненої ними тахікардії і аритмії міокарда. Найчастіше їх використовують при захворюваннях периферичних судин (ендартеріїти) і для діагностики феохромоцитоми (пухлина мозкового шару надниркових залоз з підвищеним виділенням у кров адреналіну).
Селективним блокатором альфа-1-адренорецепторів є празозин. Він не блокує пресинаптичні альфа-2-адренорецептори, а значить, не порушує механізму негативного зворотного зв'язку, що здійснюється через них. Цей препарат є одним з найбільш ефективних антигіпертензивних засобів у клініці. Слід пам'ятати, однак, що перші прийоми празозину можуть ускладнитися ортостатическим колапсом, втратою свідомості.
Бета-адреноблокатори
Перший клінічно придатний препарат з цієї групи був створений у нача-ле 60-х років, а в даний час використовуються в клініці більше двадцяти раз-особистих бета-адреноблокаторів. Ця група препаратів має дуже велике значення в лікуванні захворювань серцево-судинної системи, досить ска-мовити, що сер Джеймс Блек був удостоєний в 1988 році Нобелівської премії за розробку та впровадження перших бета-адреноблокаторів. Фармакологічні ефекти бета-адреноблокаторів істотно залежать від активності симпатичний-ської системи у того чи іншого суб'єкта і слабо виражені у спокої. Найважливіші ефекти бета-адреноблокаторів проявляються на серцево-судинній системі і на гладких м'язах.
Одним з перших і до цих пір найбільш часто використовуваних бета-адреноблокаторів є анаприлін, синоніми якого ви також повинні добре запам'ятати, тому що під цими назвами препарат теж має ходіння в Росії, - пропранолол, індерал, обзидан. Анаприлін практично не впливає на серцеву діяльність у спокої, але попереджає тахікардію при навантаженнях або збудженні, зменшує розвивається серцем напруга і ударний викид серця. Це веде до зниження потреби серця в кисні. Саме цей ефект анаприліну використовують при призначенні його при стенокардії. Іншим важливим і дещо несподіваним ефектом анаприлина є його здатність знижувати артеріальний тиск. Цей ефект препарату розвивається поступово і вимагає 3-4 тижнів постійного прийому для повного і стійкого ефекту. Механізм антигіпертензивної дії анаприліну складний і включає в себе серцевий компонент (зниження сили серцевих скорочень), нирковий (пригнічення синтезу реніну) і центральний (пригнічення симпатичної їм-пульсації на периферію).
Клінічне значення бета-адреноблокаторів дуже велике. По суті, вони є препаратами вибору при помірній та середньої тяжкості гіпертонії, при цьому вони не володіють такими частими для подібних препаратів побічними ефектами, як ортостатичний колапс. Крім того, використання бета-блокаторів хворими стенокардією призводить до зменшення частоти нападів у більшості пацієнтів і істотно зменшує потребу їх в нітрогліцерині. Застосування бета-адреноблокаторів після первинного інфаркту міокарда істотно знижує ризик повторного інфаркту. Іншим клінічно важливим показанням для застосування є глаукома - ці препарати знижують продукцію внутрішньоочної рідини, не впливаючи на акомодацію і на реакцію зіниці на світло. Головним побічним ефектом неселективних бета-блокаторів є їх бронхоспастические дію за рахунок блокади бета-2-адренорецепторів бронхів. Цей ефект не має великого значення у неастматіков, але у хворих на астму або схильних до бронхоспазму алергіків застосування неселективних бета-блокаторів може призвести до вираженого бронхоспазму.
В даний час в клінічній практиці є селективні бета-1-адреноблокатори (атенолол, метопролол), практично не впливають на бета-2-адренорецептори бронхів і судин, відповідно, вони мають мінімальний-ними побічними ефектами. Ці препарати є препаратами вибору при наявності супутнього бронхо-обструктивного синдрому у хворих зі стено-кард або гіпертонічну хворобу.
Альфа-, бета-адреноблокатори
Типовим представником цієї групи сполук є лабетолол. Він поєднує в собі ефекти неселективного бета-блокатора і альфа-1-адреноблокатора. Таке поєднання забезпечує відсутність або меншу Вира-боргованості тахікардії при гіпотензивний ефект препарату.
Адренонегатівние кошти пресинаптичного дії
Ми говорили, що дія препаратів, що впливають на синаптичні про-процес, може бути непрямим, тобто не пов'язаних безпосередньо з ефек-том на постсинаптичні рецептори. Згадаймо тут антихолінестеразні препарати та ефедрин. Але це були міметікі, а зараз ми поговоримо про адрено-негативних засобах подібного механізму дії.
До препаратів, що порушує нормальний синтез норадреналіну, відноситься метилдофа. Механізм його дії полягає в тому, що він захоплюється адренергічними нейронами, де з нього утворюється помилковий медіатор - метил-норадреналін. Ця речовина багато в чому схоже з істинним медіатором, але має й істотні відмінності.
1. Помилковий медіатор не розщеплюється МАО і тому накопичується у великих кількостях у нервовому закінченні, витісняючи поступово весь норадре-налін з бульбашок.
2. Виділяючись в синаптичну щілину, він робить набагато менший ефект
на постсинаптичні альфа-1-адренорецептори, а відповідно менше звуження
судин.
3. Метилнорадреналин є набагато більш ефективним альфа-2-
адреноміметиком, ніж норадреналін, а отже, могутніше запускає хутра
нізм негативного зворотного зв'язку і тим самим попереджає викид медіа
тора. Всі ці ефекти разом призводять до значного гіпотензивним дейст
вию препарату.
Алкалоїд раувольфії резерпін також досить часто використовується при лікуванні гіпертонії. Механізм його дії пов'язаний з порушенням процесів зберігання норадреналіну в нервових закінченнях. При застосуванні резерпіну норадреналін просочується з бульбашок і піддається розпаду моноамінооксіда-зою. Подібним же механізмом резерпін виснажує запаси інших медіаторів (серотоніну) у ЦНС. Цей ефект резерпіну визначає його нейролептичної дію. Антигіпертензивна дія резерпіну починає виявлятися лише через кілька днів постійного його прийому, наростає поступово і досягає максимуму до кінця першого тижня.
Одним із препаратів, що порушують вивільнення норадреналіну, являє-1 ся гуанетидин (октадін). Механізм його дії многокомпонентен - він сам! здатний накопичуватися в нервовому закінченні, витісняючи норадреналін, виокрем-| ляться під дією нервового імпульсу в синаптичну щілину і робити преси-1 наптических мембрану непрохідною для норадреналіну. Так само як і резер-| пін, при тривалому застосуванні він порушує синтез норадреналіну в нервових | закінченнях.
Метилдофа, резерпін і октадін застосовуються головним чином для лікування? гіпертонічної хвороби. Це досить ефективні засоби м'якого зниження артеріального тиску, однак вони мають істотні побічні ефекти - ортостатичний колапс, діарея, закладеність носа та імпотенція.
ВСТУП У фармакології ЦНС
Препарати, що впливають на ЦНС, були одними з перших коштів, відкритих нашими стародавніми предками, і до цих пір залишаються одними з найбільш часто використовуваних засобів. Крім використання їх з лікувальною метою, деякі засоби, що впливають на ЦНС, є загальнодоступними речовинами, без прийому яких велика категорія осіб не може обходиться в нормальному житті. Такі речовини, як кофеїн, нікотин, етиловий спирт, споживаються дуже широко в світі, в тому числі і в нашій країні.
Механізми дії препаратів на ЦНС довгий час залишалися великою загадкою, можливо тому, що патогенез багатьох захворювань ЦНС також був незрозумілий. І хоча і до цих пір не завжди повністю з'ясовані всі механізми дії засобів, що впливають на ЦНС, за останні два десятиліття наші знання в цій області зробили величезний стрибок. Сформувалася нова наука - психофармакологія, вивчає фармакологію засобів, що впливають на ЦНС. З'явилася можливість вивчати вплив препаратів на окремі клітини ЦНС або навіть на окремі синапси. Стало ясним, що більшість засобів, що впливають на ЦНС, надають свою дію за допомогою взаємодії зі специфічними рецепторами, що призводить, у свою чергу, до зміни синаптичної провідності.
Цікаво те, що досягнення психофармакології внесли не тільки суще-жавні зміни до лікування психічних хворих (наприклад, усмірітельние сорочки замінилися нейролептиками), а й дозволили виявити механізми раз-витія самих захворювань.
Засоби для наркозу
Прагнення придушити біль, що виникає при хірургічних процедурах, сходить до старовини, коли з цією метою людини оглушали ударом по голові або давали випити велику кількість вина. Перша наукова демонстрація наркозу під час операції була проведена Вільямом Мортоном в 1846 році в Бостоні (США) з використанням діетилового ефіру. Проте розквіту анестезія досягла тільки до середини нашого століття, коли з'явилися неінгаляційний наркотичні засоби і почали використовуватися курареподібних кошти для повного розслаблення скелетної мускулатури.
Стан наркозу, або загальної анестезії, звичайно включає втрату чувст-вительной, перш за все - больовий (Анальгезію, знеболювання), втрату ство-нанія, пригнічення рефлексів, розслаблення скелетної мускулатури і амнезію (втрату пам'яті). Виразність цих ефектів при застосуванні різних засобів для наркозу може істотно відрізнятися і залежить від самого препа-рату, від його дози і від клінічних обставин.
Ідеальний засіб для наркозу повинен викликати швидку і спокійну анестезію, яка легко проходить при відміні препарату. Це речовина також має володіти великою широтою терапевтичної дії і не мати по-бочних ефектів. Жоден із сучасних препаратів для наркозу, до жалкую-нію, не має подібних унікальними властивостями, тому звичайної прак-тікой в ​​даний час є використання комбінованого наркозу. При цьому намагаються використовувати в максимальному ступені гідності кожного препарату, що входить в таку комбінацію, мінімалізіруя ймовірність його побічної дії.
Засоби для наркозу діляться на засоби для інгаляційного наркозу та засоби для неінгаляційного наркозу. До першої групи належать закис азоту, що є газом в нормальних умовах, і ряд легко летючих рідин (ді-етиловий ефір, фторотан, циклопропан, хлороформ). Друга група представлена ​​переважно препаратами для внутрішньовенного введення (сомбревін, гексенал, тіопентал-натрій, натрію оксибутират). Достоїнствами інгаляційного наркозу є його гарна керованість і відносна легкість проведення наркотизації, недоліками - тривале входження в наркоз і наявність стадії збудження. Достоїнствами неінгаляційного наркозу є, як правило, швидке настання його і відсутність стадії збудження, недоліком - погана керованість.
Оскільки діетиловий ефір був історично першим засобом для нарко-за, традиційно всі інші препарати прийнято порівнювати з ним.
Ефірний наркоз має досить чітко позначені чотири стадії. Пер-ша - це стадія аналгезії, характеризується тим, що зникає больова чутливих-ність, але хворий перебуває у свідомості. Зумовлена ​​вона пригніченням рети-кулярной формації ЦНС. Наприкінці першої стадії настає амнезія. Друга стадія називається стадією збудження. Зумовлена ​​вона пригніченням кори го-ловного мозку. У хворого рухове і мовне порушення, дихання нере-регулярне, показники функціонування серцево-судинної системи нестабільність більних, може бути блювота, нетримання сечі і калу. Ця стадія небажана і по можливості її намагаються або уникнути, або мінімалізувати її прояв-лення. З настанням регулярних дихальних рухів відбувається перехід хворого в стадію хірургічного наркозу. Зумовлена ​​вона пригніченням біль-шінства підкоркових утворень, за винятком дихального і сосудодві-підсобного центру. З її настанням виявляються всі характерні для наркозу явища і можна проводити необхідні хірургічні втручання. Загально-прийнятих індикатором достатньої глибини наркозу на цій стадії є зникнення реакції зіниці на світло, припинення рухів очного яблука і зникнення рогівкового рефлексу (відсутність моргання при подразненні ро-говіци). При поглибленні наркозу далі може настати четверта стадія-агональному, при якій відбувається повне пригнічення всіх відділів ЦНС і без життєзабезпечуючих заходів швидко настає смерть. При скасуванні ЕФД-ра всі стадії наркозу йдуть у зворотному порядку (стадія пробудження), але, як правило, швидше і з менш вираженими ознаками.
В даний час ці стадії і ознаки наркозу рідко можна простежити в такому класичному вигляді, оскільки найчастіше використовується не мононаркоз, тобто наркоз одним ефіром, а складний наркоз, при якому дають два і більше засобів для наркозу.
Розрізняють такі варіанти складного наркозу:
- Змішаний наркоз - коли два засоби для наркозу вводять одним і тим
ж шляхом (частіше інгаляційним), наприклад, діетиловий ефір + фторотан.
- Комбінований наркоз - застосовують два засоби для наркозу, з кото
яких одне вводять інгаляційно, а інше - неінгаляційний. Варіантами комбі
ного наркозу є: 1) вступний наркоз, наркоз починають бистродей
ціалу інгаляційними препаратами (наприклад, сомбревін) і після
входу в стадію наркозу продовжують наркоз інгаляційними засобами. Таким чином, по-перше, уникають стадії порушення, по-друге, здійснюється швидке введення в наркоз, і, по-третє, зберігається хороша керованість рівнем наркозу. 2) базисний наркоз, як правило, поєднання натрію оксібуті-рату з інгаляційними наркотичними засобами. До операції хворому вводять оскібутірат натрію, ефективність якого як засобу для наркозу недостатня, але він створює базис (основу), на тлі якого ефективність інгаляційних засобів, по-перше, істотно підвищується, і, по-друге, зменшується концентрація інгаляційного анестетика, необхідна для досягнення хірургічного наркозу.
Ще одним варіантом складного наркозу є потенційований наркоз. При цьому до операції хворому вводять так звану літичну суміш, кото-раю сильно підвищує ефективність засобів для наркозу. До складу літичної суміші зазвичай входять анальгетики, холіноблокатори, антигістамінні препарати-ти і деякі інші засоби. Потенційований наркоз дозволяє зменшити побічні ефекти засобів для наркозу із-за меншого споживання цих препа-ратів.
При проведенні ефірного наркозу можуть спостерігатися різні побічні ефекти - ускладнення, які прийнято ділити на ранні, тобто - Відбуваються під час наркотизирования, і пізні, що виявляються, як правило, після опе-ративного втручання.
До ранніх ускладнень відносяться наступні:
місцевоподразнюючу дію ефіру стимулює секрецію в бронхах слизу, може наступити асфіксія, при попаданні в шлунок це може викликати блювоту; роздратування рецепторів верхніх дихальних шляхів викликає рефлекторну зупинку дихання, після якої слід глибокий вдих високих концентрацій ефіру, що може призвести до токсичної дії на центри головного мозку; роздратування рецепторів верхніх дихальних шляхів може викликати рефлекторну стимуляцію центрів блукаючого нерва і внаслідок цього - зупинку серця.
Для профілактики цих ускладнень до операції хворому вводять атропін, який попереджає гіперсекреція бронхіальних залоз і пригнічує пара-симпатичні рефлекси. Однак необхідно пам'ятати, що після застосування атропіну очні рефлекси вже не можуть служити надійним індикатором рів-ня наркозу.
Пізніми ускладненнями є:
бронхіти і пневмонії, пов'язані з переохолодженням альвеол і бронхів испаряющимся ефіром в результаті швидкого виходу з наркозу. Профілактикою цього ускладнення є правильне наркотизирования; токсичну дію на паренхіматозні органи (печінка, нирки, міокард в результаті чого розвиваються дистрофічні зміни. Профілактикою цього ускладнення є використання різних варіантів складного наркозу. Яке лікарська речовина наркотичної дії використовується дуже часто в побуті і має велике соціальне значення ? Звичайно ж
ЕТИЛОВИЙ СПИРТ
При резорбтивній дії етиловий спирт проявляє себе як нізкоеф-бництва засіб для наркозу. При цьому він має ряд особливостей: відсутня стадія аналгезії, стадія порушення тривала і зі збереженням свідомості, характерна виражена розгальмування (мовна, рухова, сексуальна), стадія наркозу дуже швидко переходить в атональну стадію.
У медицині етиловий спирт застосовується місцево як антимікробну середовищ-"ство (70%) і як дратівливий в компресах (40-50%). Резорбтивное дія етилового спирту застосовується рідко, як зігріваючий і як постачальник легкоус-вояемой енергії виснаженим хворим.
Однак саме резорбтивна ефекти етилового спирту призводять до явле-вам звикання і пристрасті і тому мають велике значення в соціаль-ному сенсі. Етиловий спирт в тому чи іншому вигляді споживає більшість че-ловечества, але тільки невелика частина з них страждає алкоголізмом, тобто хро-нічної інтоксикацією етиловим спиртом. Відомо, що в малих дозах етіло-вий спирт має м'яку седативну дію, підвищує апетит, покращує травлення. Постійний прийом малих доз спирту (до 20 мл / добу) вірогідно знижує ризик виникнення інфаркту міокарда та появи нападів стенокардії. Цей ефект спирту пов'язують зі зниженням рівня холестерину в крові і зниженням згортання крові. Однак при постійному прийомі високих доз алкоголю серйозно порушується функція ЦНС, людина втрачає здатність до самокритики, здійснює антисоціальні вчинки. При стійкому пристрасть до алкоголю при його ненадходження в організм розвивається синдром відміни - абстиненція - у вигляді білої гарячки. Успішне лікування алкоголізму є дуже складним завданням, успіх лікування визначає, як правило, одна умова-наявність сильної волі й істинного бажання вилікуватися. Однак у подібних хворих це зустрічається дуже рідко.
Великий соціальним лихом є дитячий алкоголізм. Основою його яв-ся, як правило, п'яне зачаття або надмірне споживання алкоголю бе-ремінної жінкою. При цьому дитина народжується у 80% випадків або недораз-крученим, або з явними ознаками вродженого каліцтва, сильно відстає у своєму розвитку, особливо психічному, емоційно він дуже лабиль, примхливий, а підростаючи, стає психічно нестійким, легко піддається негативному впливу. Тобто в більшості випадків плід, що розвивається в утробі матері питущою, програмується бути антисоціальної особистістю.
Снодійні засоби
Сон є необхідною складовою частиною життєдіяльності людини. Під час сну відбувається відновлення втраченої за день енергії, відпочинок нервових клітин. Нормальний фізіологічний сон складається з двох фаз: повільний-ного і швидкого, які, чергуючись, утворюють цикл сну тривалістю 90-100 хвилин, що повторюється у різних людей 3-5 разів за ніч. Поняття повільний і швидкий сон взяті з показників електроенцефалограми, тобто записи Електричний активності мозку. У нормі людина засинає і прокидається у фазі повільного сну, який становить приблизно 75-80% від тривалості всього сну. У період швидкого сну відбуваються сновидіння, які в нормі забувають-ся, якщо людина прокидається в період повільного сну.
Порушення сну, або безсоння, зустрічається дуже часто в клінічній практиці. Проте слід сказати, що власне безсоння, тобто отсутст-вия сну, практично не буває ніколи. При цьому, говорячи про безсоння, частіше за все мають на увазі порушення якості сну, а не його кількості. Скарги на безсоння охоплюють широке коло проблем, що включає труднощі засинання, часте пробудження, короткий сон і сон, що не приносить задоволення. Безсоння - це серйозний симптом, який вимагає уважного вивчення можливої ​​її причини. Ці причини можуть бути органічного походження, функціонального, психічного або ситуаційного. Найчастіше безсоння може бути легко вилікувана нелікарським впливами, наприклад правильною дієтою, режимом дня, певної фізичною активністю, забезпеченням комфортних умов сну, винятком прийому стимулюючих або дратівливих речовин перед сном.
І тільки якщо не знаходиться конкретна причина безсоння, слід при-бегнуть до призначення снодійних засобів. Ідеальне снодійне засіб повинен викликати сон, близький за структурою і тривалості до фізіологічного, мати малий латентний період (тобто час від прийому препарату до засипання), не мати побічних і токсичних явищ, не викликати пристрасті та звикання, не чинити післядії (тобто головний біль, запаморочення, почуття розбитості, депресія на наступний день).
З усією очевидністю слід визнати, що в даний час жодне з наявних в арсеналі медиків снодійних не задовольняє повністю цим критеріям. Більше того, практично всі снодійні засоби володіють одним загальним негативним властивістю - синдромом віддачі. Він означає, що при відміні препарату безсоння не тільки з'являється знову, а й стає більш вираженою. Крім того, до всіх снодійним засобів у тій чи іншій мірі розвивається звикання і пристрасть. Тому тривале лікування безсоння снодійними засобами (більше тижня) є лікарською помилкою.
За характером дії на ЦНС снодійні засоби близькі до засобів для наркозу, і в залежності від дози вони можуть викликати сон, наркоз або параліч. У малих дозах більшість снодійних має седативний (заспокійливий) дією.
Є різні класифікації снодійних засобів, але в історичному і прак-тичної сенсі їх можна розділити на три групи: похідні барбітурової кислоти (барбітурати), похідні бензодіазепіну і снодійні різної хімічної будови.
Барбітурати давно і з успіхом використовуються в медицині як снодійні засоби. До препаратів цієї групи відносяться фенобарбітал, барбітал-натрій, етамінал-натрій, барбаміл та ін Вони відрізняються один від одного за швидкістю настання сну і тривалості дії. Так, етамінал-натрій та барбаміл викликають сон через 20-30 хвилин після прийому всередину і забезпечують сон дли-ності 4-6 годин. Снодійний ефект фенобарбіталу розвивається повільніше (приблизно 60 хв), але триває довше - близько 8 годин. Для всіх барбітуратів характерне порушення структури сну - збільшення тривалості повільного сну, що не дає задоволення від сну. Крім того, всі барбітурати здатні підвищувати активність антитоксичної функції печінки, за рахунок чого до них досить швидко розвивається звикання. Особливо ефективним препаратом у цьому сенсі є фенобарбітал, який іноді використовується з цього дії для профілактики можливих отруєнь препаратами, які метаболізуються в печінці.
З не барбітурові снодійних останнім часом широко використовується бензодіазепіновие похідні - нітразепам, діазепам, феназепам та ін, з яких найчастіше за все використовується в якості снодійного перший. Він має гарний седативну дію і в той же час вираженим снодійним. Сон настає після прийому нитразепама через 20-45 хвилин і триває до 8 годин. Важливою особливістю препарату є те, що він практично не порушує нормальну фазову структуру сну.
З препаратів третин групи можна відзначити хлоралгідрат, характерними позитивними властивостями якого є хороша тривалість дії, швидкість настання ефекту і відсутність порушень структури сну. Однак хлоралгідрат має істотний местнораздражающим дією і токсичним впливом на паренхіматозні органи і в зв'язку з цим практично не застосовується.
Гострі отруєння снодійними засобами зустрічаються частіше, ніж други-ми препаратами, в результаті або необережного застосування, або з метою самогубства. Отруєння середньої важкості і важкі отруєння протікають по типу глибокого пригнічення центральної нервової системи: втрата свідомості, аналгезія, втрата рефлексів, пригнічення дихання. Допомога при отруєнні зводиться до видалення невсосавшегося отрути (промивання шлунка, дача адсорбентів і проносних), підтримання адекватного дихання (киснева або штучна вентиляція легенів) і видалення всмоктався отрути (форсований діурез, гемодіаліз, гемосорбція). Крім того, слід фіксувати мова для профілактики западання і асфіксії.
Протиепілептичні засоби
Епілепсія - це хронічне захворювання центральної нервової системи, що виявляється періодично-скі наступаючими нападами. Епілептичні напади можуть виявлятися в трьох основних формах: 1) великі судомні напади охоплюють все тіло, протікають з втратою свідомості, після закінчення нападу хворий впадає в тривалий сон; 2) малі напади протікають у вигляді короткочасної (на се-Кунду або декілька секунд) втрати свідомості, але без виражених судом; 3) психомоторні припадки проявляються порушеннями свідомості, руховим і психічним неспокоєм, невмотивованими діями (безцільне рух, руйнування). Крім того, дуже важким проявом хвороби є-ється епілептичний статус, коли великі напади слідують один за іншим і хворий може загинути від порушення дихання.
Історично одним з перших ефективних протиепілептичних засобів був фенобарбітал. Він найбільш ефективний при великих припадках, і, хоча як протисудомну препарат використовується в малих дозах, слід пом-нитка, що фенобарбітал володіє вираженим снодійним дією, у зв'язку з чим застосування його викликає сонливість, відчуття розбитості, головний біль. Пошук більш досконалих протиепілептичних коштів призвів до появи таких препаратів, як дифенін, гексамедін, тріметін. Вони не мають сно-ла плідна дією і перевершують фенобарбітал по протисудомною актив-ності. На жаль, всі вони не позбавлені недоліків, зокрема, кожен препарат ефективний лише при одному або іноді двох видах припадків.
Оцінюючи в цілому все протиепілептичні засоби, слід зазначити, що жодне з них не забезпечує лікування захворювання, але при систематич-ському і тривалому застосуванні полегшують тягар захворювання, зменшують частоту нападів і сповільнюють прогресування хвороби. Зменшення лікув-ної дози препарату, а тим паче скасування його, може викликати різке загострення захворювання аж до настання епілептичного статусу. У зв'язку з цим терапія епілепсії вимагає уважного і суворого виконання всіх приписи саній лікаря, особливо що стосуються дозування і тривалості лікування. Крім того, у зв'язку з необхідністю постійного прийому препаратів слід пам'ятати про їх можливі побічні ефекти та забезпечувати своєчасну заміну на аналогічний за ефектом препарат іншої хімічної групи.
Для лікування епілептичного статусу найбільш ефективним засобом яв-ся внутрішньовенне введення транквілізатора діазепаму. З цією ж метою можуть бути використані сульфат магнію внутрішньовенно або хлоралгідрат у лікувальних клізмах. При недостатній ефективності препаратів призначають неінгаляційний та інгаляційні засоби для наркозу, при необхідності налагоджують штучну вентиляцію легенів.
Протипаркінсонічних засобів
Хвороба Паркінсона (дрожательний параліч) і схожі з нею стану, що позначаються терміном "паркінсонізм", характеризуються такими симптомами, як різко підвищений тонус скелетних м'язів, утруднення нормальних движе-ний, тремтіння рук, маскообразное особа, семенящая хода. Хоча причина забо-левания не відома, патогенез його полягає в тому, що порушується гальмівний вплив нейронів однієї підкіркової області головного мозку (чорної субстан-ції) на іншу підкоркових область (хвостате тіло). У нормі це гальмує дію надає медіатор дофамін. При паркінсонізмі випробовується Вира-ваний дефіцит дофаміну і починають переважати стимулюючі холінергі-етичні впливу, що й обумовлює розвиток зазначених симптомів. Таким об-разом, для лікування паркінсонізму потрібно або заповнити дефіцит дофаміну в головному мозку, або пригнічувати центральні холінергічні впливу.
У зв'язку з тим, що сам дофамін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, для посилення дофамінергічних впливів використовується його предшест-Венніка левадопа, який легко проходить всі бар'єри, і в ЦНС з нього синтези-ється дофамін. Левадопа є в даний час одним з найбільш ефектив-тивних препаратів лікування паркінсонізму. Підсилює дофамінергічні впливу чорної субстанції також препарат мідантан.
З коштів, які пригнічують холінергічні впливу, використовують централь-ні холіноблокатори, зокрема циклодол. Слід зазначити, однак, що у циклодола проявляються також значні периферичні холіноблокуючі-щие властивості, що істотно обмежує його застосування.
Так само як і у випадку з протиепілептичними засобами, антіпаркін-соніческіе препарати не виліковують хворих - вони ефективні лише на час прийому їх хворим. У свій час робили велику надію на радикальне изле-чення подібних хворих пересадкою їм нейронів чорного тіла абортивного плоду, проте до цих пір немає ясності в ефективності цього методу.
Анальгетики
Біль є симптомом багатьох захворювань, а також різних пошкоджень органів і тканин. У фізіологічному відношенні біль - це важливий сигнал про неблагополуччя в будь-якому органі. Однак больові відчуття самі можуть стати причиною патологічних змін у діяльності організму. Біль може бути причиною порушень сну, функцій внутрішніх органів, рухової активності. Надзвичайно сильні больові відчуття можуть призвести до розвитку больового шоку - найтяжчого стану, що супроводжується падінням артеріального тиску і порушенням функції ЦНС.
Ефект Наркотичні Ненаркотичні
Болезаспокійливий Ефективні при Ефективні при бо-
будь-яких болях лях, пов'язаних з запалення-
ням
Снодійний Є Відсутня
Пригнічення дихання Є Відсутня
Ейфорія Є Відсутня
Пристрасть Є Відсутня
Протівовоспалітель-Відсутня Є
ний
Жарознижуючий Відсутній Є
Больові відчуття, як ми відзначили раніше, знімають засоби для наркозу, однак у них цей ефект неспецифічний - разом з больовий вони усувають і інші види чутливості. Препарати, про які піде мова далі, вибірково послаблюють або усувають відчуття болю і тому називаються анальгетиками.
Анальгетики діляться по ряду ознак на наркотичні і ненаркотіче-ські анальгетики. У даній таблиці наведено їх основні відмінні риси.
Наркотичні анальгетики
До наркотичних анальгетиків відносять 1) алкалоїди опію фенантренового ряду і 2) синтетичні наркотичні анальгетики.
Опій - це висохлий молочний сік незрілих коробочок снодійного маку. Чинними началами опію є алкалоїди, яких в опії налічують до 20. Алкалоїди опію за хімічною будовою належать до двох основних класів: фенантренового ряду, що володіють вираженим наркотичною дією, і ізохінолінового ряду, не мають наркотичної дії, але які мають міотропною спазмолітичну дію (папаверин).
Основним алкалоїдом опію фенантренового ряду є морфін. Мор-фін надає різноманітні ефекти на центральну нервову систему - деякі центри він пригнічує, а деякі під його впливом порушуються. Основним терапевтичним ефектом морфіну є сильне болезаспокійливу дію. При цьому, пригнічуючи біль, морфін не порушує інші види чутливості, більше того, слух, зір і нюх можуть загострюватися під його дією. Болезаспокійливу дію морфіну пов'язано з пригніченням проведення больових імпульсів у ЦНС внаслідок взаємодії зі специфічними рецепторами, які називають опіатними. Природними агоністами опіатних рецепторів є речовини, звані ендорфіни та енкефаліни, які мають болезаспокійливу дію. Анальгетический ефект морфіну супроводжується ейфорією - своєрідний стан повного благополуччя і комфорту. Зникають почуття тривоги, страху, голоду, посилюється уява і усувається самоконтроль, з'являється повне без-відмінність до оточення. Людина відмовляється від дійсності на час дії препарату, надалі він відчуває потребу в повторних подібних відчуттях і втягується в залежність від препарату (морфінізм). Морфін викликає поверхневий сон, легко переривається зовнішніми подразниками. Він виражено пригнічує дихальний центр (знижує його чутливість до вуглекислого газу), особливо при його передозування, і це є основною причиною загибелі при гострих отруєннях морфіном. Морфін пригноблює також кашльовий і блювотні центри. Однак при введенні морфіну може виникнути нудота і блювота за рахунок збудження пускової зони блювоти в ЦНС. Морфін стимулює центри окорухових нервів, що проявляється вираженим міозит, і блукаючого нерва - викликає брадикардію. Крім того, на периферії морфін підвищує тонус сфінктерів шлунково-кишкового тракту, сечового міхура і бронхів.
Ефект морфіну проявляється через 10-15 хвилин після підшкірного введе-ня і триває 3-5 годин. Використовують його для профілактики больового шоку при травмах, опіках, при інфаркті міокарда і перед операціями для потенцірова-ня засобів для наркозу. Для знеболювання пологів він, як правило, не використовують-ся, так як, легко проходячи через плаценту, пригнічує дихальний центр плода. Внаслідок цього також не слід призначати морфін дітям до 2 років і годуючим матерям.
До морфіну досить швидко розвиваються звикання і пристрасть (пси-хіческое і фізичне). Тривале застосування морфіну призводить до деградації особистості, зниження інтелекту, деморалізації, порушення функції шлунково-кишкового тракту, виснаження, сухості шкіри, випадання волосся. Нерідко подібні особи всту-пают на шлях злочинів. При відміні препарату у пристрастилися суб'єкта розвивається виражений абстинентний синдром, тобто синдром відміни, який у найважчих випадках може призвести до загибелі. Лікування морфінізму-справа дуже важке, і сприятливий результат тут скоріше виняток, ніж правило. Специфічними антагоністами наркотичних анальгетиків є антагоністи опіоїдних рецепторів налоксон і налорфін, які успішно застосовуються при гострому отруєнні морфіном та його аналогами.
З інших препаратів опію слід відзначити омнопон, який представляє собою суміш кількох алкалоїдів опію, у тому числі в нього входить папаверин. Внаслідок цього омнопон не володіє периферичним спазмогенний дією і навіть, навпаки, здатний знімати спазми гладкої мускулатури.
З наркотичних анальгетиків синтетичного походження найбільш часто використовується промедол. Він поступається морфіну по анальгетическому дію-вию, але не володіє спазмогенний дією. Особливістю препарату є його дію на вагітну матку - він сприяє встановленню правильних ритмічних скорочень матки і прискорює розродження. Промедол є препаратом вибору для знеболювання пологів, хоча потрібно пам'ятати, що він здатний певною мірою пригнічувати дихальний центр плода, хоча і менше, ніж морфін.
Інший синтетичний препарат з цієї групи - фентаніл, є одним з найбільш сильних анальгетиків, але має малою тривалістю ефекту (до 30 хв). Його часто використовують разом з нейролептиком дроперідо-лом для досягнення особливого виду загального знеболювання, званого нейролеп-танальгезіей. При цьому у хворого аналгезія супроводжується збереженням свідомості, але відсутністю почуття страху та занепокоєння, розвитком байдужості до хірургічного втручання. Використовують для короткочасних хірургічних втручань.
Ненаркотичні анальгетики
Головною відмінністю цієї групи препаратів від розібраної вище є відсутність наркотичної дії, що і відображено в їх назві. Ненаркоті-етичні анальгетики не ефективні при інтенсивних болях. Показаннями для їх призначення є в основному болю, що супроводжують запальні про-процес (міозити, артрити, неврити та ін.).
Ненаркотичні анальгетики володіють аналиетіческім, протизапальну та жарознижувальну діями. Механізми прояву цих ефектів в даний час пов'язують зі здатністю ненаркотичних анальгетиків пригнічувати активність ферменту циклооксигенази, внаслідок чого знижується синтез простагландинів. Простагландини - це короткоживучі біологічно активні речовини місцевої дії, яких є кілька різновидів. Вони є продуктами метаболізму арахідонової кислоти і грають важливу роль в регуляції багатьох функцій організму. Разом з тим, простагландини є медіаторами запалення, тобто утримання їх специфічно підвищується в місцях запалення. Зменшення синтезу простагландинів при запаленні під дією ненаркотичних анальгетиків призводить до того, що зменшується больова імпульсація з місця запалення і знижується інтенсивність запальних явищ. Жарознижувальну дію ненаркотичних анальгетиків також обумовлено пригніченням синтезу простагландинів певного класу (Ег), що є пірогенів, тобто викликають підвищення температури. Зниження температури під дією ненаркотичних анальгетиків відбувається за рахунок підвищення тепловіддачі (розширення кровоносних судин шкіри, підвищене потовиділення). При цьому на нормальну температуру тіла вони не впливають.
Виділяють 3 групи ненаркотичних анальгетиків:
похідні саліцилової кислоти (саліцилати) - аспірин (ацетилсаліцилова кислота), метилсаліцилат, похідні піразолону - амідопірин, анальгін, бутадіон, похідні аніліну - фенацетин і парацетамол.
Особливістю останньої групи є відсутність у них протівовосш лительного дії.
Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) є типовим представника саліцилатів і володіє всіма перерахованими вище ефектами. Крім тог <застосування його в малих дозах призводить до зниження агрегації тромбоцитів тим самим до зниження згортання крові. Цей ефект використовується при стін! кардії для профілактики інфаркту міокарда, а при інфаркті міокарда - д; профілактики розширення зони інфаркту. Специфічними побічними ефе тами при застосуванні аспірину можуть бути поразки шлунково-кишкового тракту і порушення слу: (шум у вухах, зниження слуху). Поразки шлунково-кишкового тракту можуть бути аж до образів ня кровоточивих виразок. Ця побічна дія аспірину пов'язано з пригнічення синтезу певного класу простагландинів, захищають в нормі слиз. стую шлунка від дратівної дії, кислого шлункового вмісту.
Похідні піразолону, принципово відрізняючись від саліцилатів по х номічному будовою, дуже близькі до них за проявляють ефектів, в основнс перевершуючи саліцилати по ефективності. Перевагою анальгіну являє можливість його парентерального введення. Грозним специфічним побічною дією похідних піразолону є вплив їх на кровотворення проявом лейкопенії та агранулоцитозу.
Похідні аніліну поступаються двом першим групам по ефективності, крім того, вони не володіють, як уже зазначалося, протизапальну де наслідком. У терапевтичних дозах парацетамол рідко виявляє побічні еф «ти, що дозволяє рекомендувати. Його для застосування в педіатрії. Проте має вузьку терапевтичну широту, і вже при 3-4-кратному перевищенні до в організмі може накопичитися надзвичайно токсичний продукт метаболізуються парацетамолу, що призводить до вираженого порушення функції печінки.
Нестероїдні протизапальні засоби
В даний час у фармакології прийнято виділяти ще одну груг препаратів, яка дуже близька до ненаркотичних анальгетиків. Цю груг препаратів позначають як нестероїдні протизапальні середовищі (НПЗЗ), таким чином, протиставляючи цю групу препаратів стероідк (гормональним) протизапальних засобів. НПЗЗ включають препарг різних хімічних груп - індометацин, вольтарен, ібупрофен та ін Ці пре рати переважно використовуються як протиревматичних, про воартрітіческіх коштів. Індометацин та вольтарен перевершують у кілька протизапальну активність саліцилатів та похідних піразолону, при цьому індометацин є дуже токсичним препаратом і викликає м дружність побічних явищ. В даний час впроваджено НПЗЗ нового поки ня, що є селективними інгібіторами циклооксигенази типу 2 (Мексика), яка в основному відповідальна за утворення простагландинів як медіаторів запалення.
Клінічне застосування НПЗЗ потрібно починати після визначення функціонального стану шлунка, нирок, печінки, серця. Необхідно ретельно зібрати анамнез (особливо лікарський, алергічний). При призначенні НПЗП слід дотримуватися наступних основних принципів:
1. Починати терапію з найменш токсичних препаратів (ібупрофен, напроксен);
2. Необхідно починати лікування з малих доз (мінімальних терапевтічес-ких) і поступово збільшувати дозу до ефективної, але не превишающеймаксімально допустимих.;
3. Необхідно пам'ятати про те, що якщо жарознижувальну та анальгетічес-кое
дію НПЗЗ проявляється через 30 хвилин - 2 години після їх прийому всередину, то
протизапальну дію розвивається поступово і проявляється на 3-7
день регулярного прийому, а для деяких препаратів цей період становить 2-4
тижня. Це пов'язано з накопиченням ефекту препарату, про що хворий повинен
бути попереджений заздалегідь. Якщо ефект нестероїдного антіфлогістіка НЕ
проявляється через цей проміжок часу, необхідно міняти препарат;
4. Дозування НПЗЗ проводити з урахуванням наявності супутньої патології
печінки або нирок. При печінкової і ниркової недостатності, а також
хворим літнього віку дози препаратів необхідно зменшувати. У хворих
з гіпо-і диспротеїнемія (виснаження, хронічні інфекції) також
необхідно знижувати дози НПЗЗ, тому що практично всі вони у високій
мірою зв'язуються з альбумінами крові, і при зниженні рівня останніх
концентрації в крові вільних фракцій НПЗЗ зростають, а відповідно
зростають їх ефективність та токсичність;
5. Недоцільно комбінувати НПЗЗ між собою, так як терапевтичної
ський ефект препаратів в цих випадках не тільки не підвищується, а й може
знижуватися в результаті негативного фармакокінетичної взаємодії.
Також, не рекомендується спільне застосування НПЗЗ з глюкокортікостероі-
дами.
ПСИХОТРОПНІ ПРЕПАРАТИ
Психофармакологія - це розділ фармакології ЦНС, що вивчає засоби, здатні втручатися у психічну діяльність людини (псіхос - душа). Це наука молода, проте швидко прогресуюча. Роком народження психо-фармакології прийнято вважати 1952 рік, коли французькі вчені А. Лабора і К. Ділею вперше описали випадок лікування психічно хворої людини хлор-промазин, який був виписаний з клініки через 20 днів у хорошому стані-ванні. Успіхи психофармакології очевидні - впровадження нейролептиків докорінно змінило умови утримання і лікування в психіатричних клініках, транквілізатори стали одними з найбільш часто призначуваних препаратів не лише в психіатричній практиці, але і в більшості інших клінік. Як відомо, психічну діяльність людини визначають свідомість і емоції. Психотропні препарати впливають на емоції. Оскільки емоції людини фор-нормуються в корі головного мозку та деяких підкіркових структурах (лімба-чна система, таламічна область), то місцем дії більшості психотропних препаратів є саме ці області ЦНС.
Психотропні препарати можна розділити на чотири основні класи:
- Псіхоседатівние кошти - надають заспокійливий вплив на центральну нервову систему;
- Психостимулюючі засоби та антидепресанти - надають возбуж
дає вплив на центральну нервову систему;
- Ноотропні речовини - впливають на процеси мислення (ноос - розум);
- Псіходіслептікі, галюциногени - порушують психічну діяльність
людини. Вони не є ліками, а використовуються як одурманюючі
речовини (наркотики) і є потенційними бойовими отруйними ве
ществами - діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД), гашиш, марихуана.
Псіхоседатівние кошти
Псіхоседатівнимі називаються препарати, які нормалізують, заспокоюють порушену психічну діяльність людини з явищами збудження. Виділяють три основні групи псіхоседатівних коштів: нейролептики, транквілізатори і седативні засоби.
Нейролептики, або антипсихотичні засоби
Нейролептики зробили революцію в психіатрії, і зокрема в ліку-ванні шизофренії. На шизофренію страждають приблизно 1% населення, причому дуже часто з дитячих чи юнацьких років. Типовими симптомами захворювання є-ются маніакальні стани, галюцинації (часто - голоси, що віддають прик-ня), розлади мислення, емоційна нестабільність. При гострих нападах часто бувають психози з сильним руховим збудженням.
В даний час більшість дослідників визнають, що провідною в патогенезі шизофренії є підвищена дофамінергічних активність у певних областях ЦНС. На користь цієї гіпотези свідчать наступних щие факти:
- Більшість антипсихотичних препаратів є сильними блокатора-
ми постсинаптичних дофамінових Д2-рецепторів,
- Речовини, що підвищують дофаминергическую активність (левадопа), можуть
спровокувати напад у хворих на шизофренію або навіть викликати симптоми
шизофренії у психічно здорових людей,
- Кількість дофамінових рецепторів підвищено в ЦНС хворих на шизофренію
їй, не лікованих нейролептиками.
Нейролептики надають виражене пригнічуючий вплив на нервову і психічну діяльність людини без порушення свідомості. Вони мають транквілізуючі (заспокійливою) і антипсихотичною діями. УЗПО-каівающее дія проявляється зменшенням стану психічного, емо-нальні і рухового збудження. Антипсихотична дію нейро-лептіков проявляється усуненням марення і галюцинацій у психічно хворих людей.
Нейролептики класифікуються за хімічною структурою на 4 основні групи:
похідні фенотіазину (аміназин, тріфтазін),
- Похідні бутирофенону (галоперидол, дроперидол),
- Похідні тіоксантена (хлорпротиксен),
нейролептики інших хімічних груп (резерпін, лепонекс, Сульперид).
Аміназин - вітчизняний аналог препарату хлорпромазин - першого ній-ролептіка у світі. До цих пір широко використовується в психіатрії, хоча має багато побічних ефектів. Механізм дії препарату не до кінця з'ясований, проте ясно, що основним у антипсихотичний вплив аміназину є його здатність пригнічувати дофамінові рецептори в різних відділах ЦНС. Аміназин пригнічує передачу збудження з одних відділів ЦНС на інші, угне-тане спинальні рефлекси. Крім того, аміназин має альфа-адреноблокуючою і гангліоблокірующіе активністю, антістамінним і антісеротонінним дією, зменшує кількість норадреналіну в ЦНС.
Основним фармакологічним ефектом аміназину є викликання т.зв. нейролептичного синдрому - емоційне оскудненіе, безвольне, без-різне ставлення до навколишнього світу, рухова загальмованість (апатія). Завдяки цьому у психічно хворих знімаються агресивність, марення, галюцинації, рухове збудження, тобто психоз, тому основна дія аміназину - антипсихотичний. Аміназин ефективний при психозах будь-якої етіології.
Знижуючи активність ЦНС в цілому, аміназин потенціює дію наркоти-чеських, снодійних і знеболюючих засобів, тому може використовуватися для премедикації перед операційними втручаннями. Крім того, він при-змінюється для терапії сильно виражених болів, стійких розладів сну. Пре-парат надає протиблювотний і протівоікотное дія, пов'язана з пригнічення-ням критичної зони блювотного центру. Застосовують при рвотах центрального походження - при токсикозах, менінгітах, пухлинах мозку та ін. Проти-ікотное дія препарату може бути використано при нестримної гикавці, що супроводжує, наприклад, піддіафрагмальний абсцес.
Цікаво вплив препарату на температуру тіла. Аміназин пригнічує центр терморегуляції, внаслідок цього знижує теплопродукцию в м'язах, підвищує тепловіддачу і тому знижує температуру тіла. Причому, на відміну від ненаркотичних анальгетиків, препарат знижує і нормальну температуру, і кінцевий ефект його залежить від температури навколишнього середовища. Аміназин використовується для зниження температури тіла при важких вірусних і септичних станах при неефективності звичайної жарознижувальну терапії. Крім того, цей гіпотермічний ефект препарату використовується в хірургії-зниження температури тіла хворого (приблизно до 30 ° С) при операціях на серці або мозку підвищує стійкість тканин до гіпоксії і дозволяє на більш тривалий час відключати локальне кровопостачання.
Аміназин володіє значним периферичним альфа-адреноблокатори ючий дією, а також пригнічує центральні пресорні реакції. Внаслідок цього препарат знижує артеріальний тиск, особливо сильно при перших прийомах. Ця дія носить характер ортостатичної гіпотонії, тому правилом повинно бути горизонтальне положення хворого не менше ніж на 2 години після прийому препарату. Антигіпертензивна дія аміназину з часом знижується, тому для лікування гіпертонічної хвороби він не показаний, але може використовуватися для зняття гіпертонічних кризів.
Основними побічними ефектами аміназину є лікарський Паркін-сонізм, який проходить за скасування препарату, ортостатичний колапс і сильне подразнюючу дію на місці введення - появу інфільтратів у місцях ін'єкцій, флебіти при внутрішньовенному введенні. Тривале застосування аміназину може призвести до розвитку жовтяниці та агранулоцитозу ..
Іншим представником фенотіазинових похідних є трифтазин. За ефектів подібний з аміназином, але приблизно в 50 разів сильніше його по анти-психотропні дії.
З похідних бутирофенону найчастіше використовується галоперидол. За ефектів дуже схожий з аміназином, але сильніша за антипсихотичної дію-вию і більш виражений лікарський паркінсонізм. На АТ практично не впливав-ет.
Дроперидол володіє дуже сильним, швидко наступаючим, але кратковре-багатьох сучасних дією. Препарат екстреної допомоги при гострих психозах. Частіше використовується разом з фентанілом для нейролептаналиезіі - особлива форма об-щей анестезії при збереженій свідомості пацієнта. Використовується при хворобливий-них короткочасних лікувальних або діагностичних процедур (вправлення вивиху, розтин панарицію та ін.)
З нейролептиків інших хімічних груп слід відзначити препарат ле-понекс. унікальність якого полягає у відсутності лікарського Паркінс-низма. До нейролептикам відноситься ще один препарат, знайомий вам з попе-дущіх розділів фармакології, - резерпін. Резерпін при тривалому застосу-ванні у високих дозах викликає нейролептичний синдром, але в психіатрії він є препаратом резерву. Основне його застосування - лікування гіпертоніче-ської хвороби.
Транквілізатори
Транквілізатори - це препарати, що ослабляють почуття страху, тривоги, неспокою, внутрішньої напруги. Їх часто називають анксиолитики (анксіоз - неспокій). На відміну від нейролептиків вони не мають антипсихотичною дією, не викликають лікарського паркінсонізму, не впливають на периферичну нервову систему. Численні дослідження показують, що в даний час транквілізатори найбільш часто виписуються лікарями для застосування в амбулаторній практиці, а також дуже часто використовуються для лікування різних захворювань в стаціонарних умовах.
Виділяють такі основні групи транквілізаторів за хімічною структурою:
- Похідні бензодіазепіну (хлордіазепоксід, діазепам, феназепам, окса-
зепам),
- Похідні пропандіолу (мепротан),
- Похідні дифенилметана (амізіл),
- Транквілізатори різних хімічних груп (буспірон, триоксазин, мебікар).
Похідні бензодіазепіну є в даний час найбільш часто призначаються транквілізаторами. Механізм дії препаратів бензодіазе-пинового ряду не до кінця вивчений. Встановлено, що в ЦНС є специфічних-ські бензодіазепінових рецепторів, з якими взаємодіють препарати цієї групи. Це призводить до підвищення рівня гамма-аміномасляної кислоти в ЦНС, що є медіатором гальмування. Таким чином, бензодіазепіни посилюють гальмівні процеси в ЦНС.
Основними фармакологічними ефектами препаратів є:
транквилизирующее дія - зменшення рівня тривоги, емоційно-го занепокоєння. Цей ефект використовується при терапії неврозів і неврозопо-добние станів, лікуванні психосоматичних захворювань (виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, гіпертонічна хвороба, стенокардія), при підготовці хворого до операції, при лікуванні наркоманій;
снодійне дію - полегшують настання сну, істотно не впливаючи на структуру фізіологічного сну. Один із препаратів цієї групи - нітразепам-володіє настільки вираженим снодійним дією, що відноситься до групи снодійних засобів;
посилення дії засобів, що пригнічують ЦНС. Посилення ефектів засобів для наркозу і анальгетиків використовується для підготовки до операції і зниження дози наркотичної речовини. Посилення дії алкоголю може призвести до важких отруєнь аж до загибелі людини в результаті пригнічення нку-ного центру;
м'язово-розслаблюючу дію - млявість, м'язова слабкість, порушення-ня координації рухів. Цей ефект допомагає при лікуванні неврозів, без-сонніци, однак у більшості випадків є побічним ефектом;
протисудомну дію - використовується для зняття судом при епілепсії та інших судомних станах.
Побічними ефектами препаратів цієї групи є:
- Звикання і пов'язане з ним пристрасть, що розвиваються при тривалому
безконтрольному прийомі препаратів, з вираженим синдромом відміни після
припинення прийому ліків - різке збудження, загострення невротичної
симптоматики, судомних проявів. Синдром відміни може проявитися у
новонародженого, якщо мати дитини під час вагітності приймала бензодіа-
зепіни;
млявість, сонливість, порушення рухів, м'язова слабкість, тому ці препарати не можна застосовувати в амбулаторній практиці для лікування осіб, робота яких пов'язана з великими фізичними навантаженнями (ковалі, шахтарі) або потребує підвищеної уваги (водії транспорту, монтажники-висотники);
- У деяких хворих можуть викликати падіння артеріального тиску (особливо у немолодих), на
рушення функції печінки, нирок, агранулоцитоз.
Похідне пропандіолу мепротан за хімічною структурою схожий з бар-бітуратамі, тому, крім транквілізуючі, володіє сильним снотвор-ним і протисудомну дію. Він не має суттєвих переваг перед бензодіазепінами.
Похідне дифенилметана амізил за механізмом дії є цін-тральним холіноблокатори. Транквилизирующее дія його поєднується з атропіноподібним, тому в основному використовується при підготовці хворого до операції.
Буспірон є одним з нових транквілізаторів, істотно отли-чающих від інших препаратів відсутністю снодійного, м'язово-розслабляючого і протисудомної ефектів. Тому він ставиться до раз-ряду денних транквілізаторів, тобто може бути використаний в амбулаторній практиці для застосування хворими протягом дня, а не тільки на ніч, як рекомендуються бензодіазепіни. Препарат у меншій мірі викликає пристрасть, не потенціює ефекти засобів, що пригнічують ЦНС. Ефект препарату розвивається повільно і досягає максимуму протягом тижня.
З інших денних транквілізаторів ви повинні знати препарат мебікар. За хімічною структурою він є похідним бициклических бісмочевін. Вивчено та впроваджено препарат співробітниками нашої кафедри фармакології. Препа-рат володіє прекрасним транквілізуючі ефектом, не надаючи снотвор-ного і мишечнорасслабляющего дії, не викликає будь-яких значною-них побічних ефектів (гіркий смак - нудота). Є свідчення сприятливих ятного дії препарату на трофіку міокарда при включенні його в комплекс-ву терапію стенокардії. Випускається в таблетках по 0,3, разова доза - 0,6 (дві таблетки), в добу можна приймати до 4-5 грамів.
Седативні засоби
До появи транквілізаторів це були кошти терапії неврозів. В на-варте час, внаслідок низької ефективності, седативні препарати прак-тично втратили своє значення і мають в основному історичний інтерес.
Седативним ефектом володіють:
броміди (бромід натрію, бромід калію),
снодійні в малих дозах,
препарати валеріани та пустирника (настої, настоянки, екстракти). Механізм дії седативних препаратів на прикладі бромідів був вивчений у лабораторії академіка І.П. Павлова, який встановив, що головним в дії бромідів є підвищення гальмівних процесів в ЦНС. Ефект препаратів не стабільний, він залежить від типу вищої нервової діяльності чоло-століття. При тривалому застосуванні броміди накопичуються в організмі - бромізму-шкірні висипання, подразнення слизових, набряклість носа, сльозотеча, на-сморкаясь. Лікування - скасування бромідів і призначення хлоридів, що є антаго-ність цих препаратів. Седативні засоби рослинного походження малотоксичні і можуть застосовуватися тривало без будь-яких серйозних побічних-них ефектів.
Серцеві глікозиди
Серцеві глікозиди є активними діючими речовинами чи-стьев наперстянки, насіння строфанту, плодів конвалії. Серцеві глікозиди застосовуються протягом вже декількох століть у медицині, причому раніше їх використовували для лікування найрізноманітніших хвороб, наприклад туберкульозу, сіфі-лисиця, епілепсії та ін. У 1785 р. англійський ботанік Вільям Уайтерінг впер-ші описав сприятливий вплив настою трави наперстянки на стан дружин-Київщини, хворий серцевою астмою. Це викликало воістину бум застосування сер-дечний глікозидів, проте дуже скоро з'ясувалося, що серцеві глікозиди є небезпечними речовинами і при невеликій передозуванні можуть стати причиною найсильніший отруєнь. У результаті цього інтерес до цих препаратів швидко згас, і лише через 150 років після відкриття Уайтерінга відбулося друге народження серцевих глікозидів, які в даний час є одними з основних засобів лікування серцевої недостатності.
Головними симптомами серцевої недостатності є задишка осо-бливо сильна при фізичному навантаженні, набряки на нижніх кінцівках, тахікардія дия, збільшення розмірів серця, слабкість. Застосування серцевих глікозидів призводить до поступового зникнення всіх цих симптомів.
У структурі серцевих глікозидів виділяють дві основні частини:
- Цукриста частина (Глікон), що представляє собою ланцюжок Сахаров, кото
яких може бути від одного до чотирьох,
- Несахарістая частина (аглікон), в яку входить стероїдний фрагмент і
лактонне кільце.
Цукру, що входять в структуру серцевих глікозидів, визначають їх водо-і ліпідорозчинним і тому істотно впливають на швидкість розвитку і тривалість дії препаратів. У свою чергу, аглікон відповідальний за весь спектр ефектів серцевих глікозидів, включаючи їх ердечние їй
ні ефекти. Таким чином, можна зробити висновок, що гліюн опредеалжЦ
кокінетіку, а аглікон - фармакодинаміку серцевих гліюзідов. Основними ефектами серцевих глікозидів на серще являютссяповишеніе сили серцевих скорочень, брадикардія, утруднення атріовентрикулярної проводімості.Важнейшім з цих ефектів є перший, що полягає i I збільшується як швидкість скорочення міокарда, так і іаксімальвнШ | Ц скорочення (позитивну інотропну дію). Механізм етсег «| полягає в наступному. Серцеві глікозиди надають гнітюче | активність Na + / K +-ATOa3bi - ферменту, що грає на поверхні ца роль Na + / K + насоса. У результаті цього концентрація 8Нутріклеггоч |! натрію зростає, що, у свою чергу, призводить до підвищення внутрішньоклітинного кальцію. Підвищена кількість кальцію вну _ клітини і відповідально за підвищення скоротливості міокарда. У Резнули; 'серцевий викид збільшується, підвищується ефективність се; рдцЦ ності, нормалізується кровообіг по малому і великому: кр | ^ ются задишка і набряки. Дуже важливо при цьому, що, на відміну від ка / та серцеві глікозиди не підвищують потреби міокарда в кіслоркЩ! 1 ^ Серцеві глікозиди викликають урежение серцевих сокраіде », кар дня). Цей ефект пов'язаний з їх активує впливом на центр б); ^; 1 го нерва в ЦНС як безпосередньо, так і в результаті стімуліровацу! цепторов в дузі аорти підвищеним серцевим викидом. Сніженіе1 дечний скорочень, який поєднується з позитивним інотропна? забезпечує серцю найбільш ефективний режим роботи і відпочинку. Далі, серцеві глікозиди ускладнюють атріовентрікулярйИ тість, аж до атріовентрикулярної блокади, при цьому повиіяаев тизм і збудливість міокарда. Це особливо виражено буває при a ^ j токсичних дозах препаратів. Цей ефект серцевих глікозидів дається як побічна дія, однак має і самостійна тическое значення, яка обумовлює застосування цих препараговЦ. антиаритмічних при пароксизмальних надшлуночкових тахікарД'Ау рілляціях передсердь. Слід зазначити, що вплив серцевих глцатріовентрікулярную провідність посилюється при зниженні іонів калію в крові. Це важливо пам'ятати, оскільки при одночасному серцевих глікозидів з калійнесберегающімі діуретиками токсйчей, ти серцевих глікозидів значно посилюються.
Якщо підсумовувати всі ефекти серцевих глікозидів на серд жении в електрокардіограмі. то буде відбуватися п овишеніе для посилення інтервалу QRS (позитивну інотропну дію), ув «інтервал RR (брадикардія, вплив блукаючого нерва) і збільшення інтервалу g
PQ (уповільнення атріовентрикулярної провідності).
З внесердечних ефектів серцевих глікозидів найважливішими є:,-L підвищення діурезу за рахунок поліпшення ниркового кровотоку і гноблення ак-тивності 7К +-АТФази в нирках,
- Зниження загального периферичного опору судин і підвищення периферичного кровообігу,
У результаті цих ефектів зменшується обсяг циркулюючої крові, знімаються набряки і застій в малому колі кровообігу, нормалізується надходження поживних речовин і кисню в периферичні тканини.
Найважливішими з клінічної точки зору серцевими глікозидами у на-варте час є дигітоксин, дигоксин і строфантин. Вони виявляють всі вищеописані ефекти і розрізняються лише фармакокінетичними показниками. Строфантин застосовується тільки внутрішньовенно, це препарат екстреної терапії гострої серцевої недостатності. Ефект його розвивається відносно швидко (близько 60 хвилин), але триває відносно недовго (до 3 днів). Дигітоксин застосовують всередину, максимальний ефект його розвивається через 10-12 годин і триває до 3 тижнів. Дигоксин має проміжні показники. Велика частина дигоксину виводиться нирками у незмінному вигляді, тоді як основна частина введеного в організм строфантину та дигітоксин піддається метаболізму в печінці. Характерною особливістю серцевих глікозидів є їх здатність до матеріальної кумуляції, особливо сильна - у дигітоксин. Це враховують при призначенні серцевих глікозидів при лікуванні хронічної серцевої недостатності. Курс лікування таких хворих, як правило, складається з насичує терапії, під час якої хворому дають терапевтичну дозу препарату декілька разів на день, і підтримуючої терапії, коли буває достатньо одноразового в день введення препарату для підтримки терапевтичних концентрацій препарату в крові.
Характерними побічними ефектами дії серцевих глікозидів яв-ляють порушення серцевого ритму, анорексія (відмова від їжі), нудота, блювота (в основному центрального походження), порушення кольорового зору, світлобоязнь. Диспептичні розлади є, як правило, першими ознаками токсичного дії серцевих глікозидів. При отруєнні серцевими глікозидами всі викликані ними ефекти, описані вище, виявляються з більшою інтенсивністю і поєднуються ще з порушенням ЦНС за типом гострого психозу. У важких випадках смерть настає від порушення серцевої діяльності (повна атріовентрикулярна блокада, фібриляція шлуночків, тріпотіння передсердь).
При появі ознак передозування слід негайно скасувати призначення серцевих глікозидів і, крім загальноприйнятих заходів з видалення невсосавшегося і всмоктався отрути з шлунково-кишкового тракту, призначити антагоністи ефектів серцевих глікозидів - лрепарати калію, унітіол (донор сульфгідрильних груп), препарати зв'язують кальцій (цитрат натрію, ЕДТА, трилон Б), антиаритмічні препарати (лідокаїн, дифенін), атропін.
Оскільки серцеві глікозиди є високотоксичними з'єднання-ми, в даний час ведеться інтенсивний пошук так званих неглікозід-них кардіотонічних засобів. Ряд препаратів подібної дії вже впроваджений у клінічну практику. Наприклад, препарат дофамін, будучи предшественні-ком норадреналіну, здатний опосередковано стимулювати постсинаптичні адренорецептори, причому в терапевтичних концентраціях у нього виявляється відносна селективність до бета-1-адренорецепторів серця. Інший препа-рат, вживаний з метою підвищення скоротливості міокарда, - добутамін, є селективним бета-1-адреноміметиком. На жаль, обидва препарати мають істотні побічні ефекти - тахікардія, провокування аритмій, гіпертензія та підвищення споживання міокардом кисню. Подібних по-бочних ефектів позбавлені подібні один з одним за хімічною структурою та фармакологічними ефектів препарати амринон і мілренон. Відмінними рисами їх є те, що перший використовується в основному внутрішньовенно і дей-ствует короткочасно, другий може застосовуватися всередину і діє довше. Це нові препарати, тому їх клінічна значимість повинна бути уточнений-на більш тривалим досвідом їх застосування. Проте вже зараз ясно, що і вони не позбавлені недоліків, зокрема викликають розлади з боку шлунково-кишкового тракту і системи крові.
Антиаритмічні засоби
За електрофізіологічних властивостях клітини серця поділяються на два типи - провідні клітини і скоротливі клітини. Перший тип клітини забезпечує генерування та узгоджене розповсюдження імпульсу по всіх відділах серця, а другий забезпечує власне скоротність серцевого м'яза. Провідні клітини складають так звану провідну систему, що складається з синоатріального вузла, правого передсердя, атріовентрикулярного вузла, пучка Гіса та волокон Пуркіньє. Нормальним водієм ритму серця (тобто генератором імпульсів) є синоатріальні вузол, від якого імпульси спочатку досягають передсердь, які, скорочуючись, наповнюють кров'ю шлуночки. Далі по атриовентрикулярному вузлу імпульси передаються на пучок Гіса і волокна Пуркіньє, що викликають скорочення шлуночків і вигнання крові в аорту і легеневу артерію. У нормі синоатріальні вузол забезпечує скорочення міокарда з частотою 60-100 ударів у хвилину.
Імпульси, що досягають скорочувальних клітин, викликають на їх мембрані потенціал дії, який має своєрідний вид в серце. У ньому виділяють п'ять фаз, які характеризують різні електрофізіологічні процеси і дви-жения іонів Na +, K + і Са2 +. З фармакологічної точки зору важливо мати поняття про ефективне рефрактерном періоді, що включає в себе фази нуль, один і два. Під час ефективного рефрактерного періоду клітина не може скорочуватися у відповідь на що надходять до неї імпульси.
Під аритмією міокарда прийнято мати на увазі порушення нормального ритму скорочень серцевого м'яза. Аритмії міокарда можуть бути самостійно-тельной патологією, однак найчастіше супроводжують інші захворювання серця. Так, наприклад, аритмії спостерігаються при стенокардії у 50% випадків, при інфаркті міокарда - у 80% випадків. Клінічно виділяють аритмії за місцем походження (шлуночкові і надшлуночкові) і по тому, знижується чи підвищується число серцевих скорочень (тахікардія або брадикардія). Аритмії виникають в результаті або появи ектопічного (ненормального) вогнища збудження, або порушення проведення імпульсів, або поєднання двох цих причин.
Антиаритмічні засоби прийнято ділити на чотири основні класи, які позначаються відповідними римськими цифрами.
Клас I - засоби, що блокують натрієві канали, вони ж ще називаються стабілізатори клітинних мембран. До препаратів цього класу відносяться хі-нідін, новокаїнамід, лідокаїн та деякі інші. Препарати цього класу діють в основному на скоротливі клітини міокарда, зменшуючи їх збудливість. Однак вони можуть гнітюче впливати і на провідну систему серця.
Препарати класу II пригнічують симпатичні впливи на серце, представлені вони переважно бета-адреноблокаторами (анаприлін, метапролол, талинолол). Відомо, що стимуляція бета-1-адренорецепторів серця призводить до підвищення автоматизму синоатріального вузла. Бета-адреноблокатори усувають цю дію. Крім того, багато бета-адреноблокатори підвищують ефективний рефрактерний період і надають мембраностабілізуючу дію. Далі, ці кошти перешкоджають аритмогенного дії адреналіну на серце, що особливо часто буває при інфаркті міокарда.
У III класі антиаритмічних засобів в даний час мало препаратів, а класичним представником є ​​аміодарон (кордарон). Антиаритмічна дія його пов'язана з подовженням ефективного рефрактерного періоду. Особливістю препарату є велика тривалість розвитку ефекту-зазвичай близько тижня. Препарат має деяким альфа-і бета-адреноблокирующим дією, є слабким антагоністом кальцієвих каналів. Особливо сприятливо використання препарату при ішемічній хворобі серця, оскільки він зменшує потребу міокарда в кисні.
Препарати IV класу представлені блокаторами кальцієвих каналів (віра-| паміл, дилтіазем, ніфедипін). Антиаритмічна дія цих препаратів! пов'язано переважно з їх впливом на синоатріальна і атріовентріку-| лярні вузли, де вони зменшують число виникаючих імпульсів і пригнічують проведення імпульсів, відповідно. Крім того, зменшення надходження кальцію в клітку знижує її скоротність, що, мабуть, теж грає роль в прояві антиаритмічного ефекту препаратів.
Ця класифікація не включає в себе ряд препаратів, що володіють чітким впливом на ритм серцевих скорочень, наприклад атропін або серцеві глікозиди. Пов'язано це з тим, що ці препарати мають інші, більш специфічні для них показання до застосування, однак забувати про їх антиаритмічного ефекту не слід.
Загальним побічним ефектом для більшості антиаритмічних препара-тів є їх здатність знижувати скоротливість міокарда, що у важких випадках може призвести до серцевої недостатності. В даний час ведуться інтенсивні наукові розробки в цій галузі. З впроваджених досягнень можна відзначити появу бета-адреноблокаторів, що поєднують в собі ефект симпатоміметиків, в результаті чого ці кошти не надають кардіо-депресивної дії.