До захворювань, які зазвичай супроводжуються хронічною нудотою і блювотою, відносяться:
1. функціональні порушення евакуації шлункового вмісту (парез шлунка);
2. порушення рухової активності тонкої кишки;
3. психогенна блювота. Головним анамнестичними ознакою у таких пацієнтів є тривало існуюча повторювана блювота після їжі.
1) Парез шлунка являє собою порушення евакуації шлункового вмісту при відсутності механічної перешкоди в шлунку або в тонкій кишці. Парез шлунка може розвиватися при прийомі деяких ліків (зокрема наркотиків), після резекції шлунка (у таких випадках може розвиватися застій у культі шлунку), у пацієнтів з цукровим діабетом, склеродермією, амілоїдозом або за відсутності будь-яких явних причин (ідіопатичний парез шлунка ). Часто буває важко відрізнити ідіопатичний парез шлунка від психогенної блювоти. У постановці діагнозу допомагає вивчення швидкості випорожнення шлунка з твердими продуктами харчування. Найчастіше для цієї мети використовується сендвіч зі смаженим яйцем, міченим радіоактивним ізотопом.
2) Парез тонкої кишки (псевдообструкція), як випливає з назви, розвивається при відсутності будь-яких механічних перешкод у тонкій кишці. Відсутність механічної перешкоди необхідно підтвердити за допомогою різноманітних діагностичних досліджень (у т. ч. тонкої кишки з рентгеноконтрастні речовини), які виконуються в період реконвалесценції. У пацієнтів із стійким парезом тонкої кишки можуть спостерігатися здуття живота, болі в животі, порушення стільця, ортостатична гіпотензія або симптоми з боку сечового міхура (дизуричні розлади). Парез тонкої кишки може розвиватися у пацієнтів на тлі прийому деяких медикаментозних препаратів і при різних системних захворюваннях, наприклад склеродермії, цукровому діабеті та амілоїдозі. При проведенні диференційної діагностики у пацієнтів з парезом тонкої кишки необхідно також виключити дивертикулез худої кишки. При виключенні всіх перерахованих вище захворювань причиною парезу тонкої кишки може бути міопатія або нейропатія тонкої кишки. У таких випадках поставити діагноз дозволяє виявлення порушень рухової активності стравоходу. Якщо рухова активність стравоходу нормальна, а хірург має підстави припускати наявність міо-або нейропатії тонкої кишки, необхідно досліджувати рухову активність тонкої кишки, а також (іноді) виконати гістологічне дослідження ділянки стінки тонкої кишки, взятого під час операції.
3) Психогенна блювота нерідко буває причиною повторюваної блювоти, особливо у молодих жінок. В основі її, як правило, лежать різні емоційні порушення. Іноді психогенна блювота буває проявом глибокої депресії чи істеричних реакцій. У постановці діагнозу психогенної блювоти велике значення відіграє збір анамнезу, а також факт наявності у пацієнта тривалого емоційного напруження на момент виникнення блювоти. Крім того, блювота найчастіше з'являється відразу після прийому їжі, і при необхідності її можна легко придушити. І нарешті, психогенна блювота на диво мало турбує самого пацієнта і в основному турбує членів його сім'ї. Одним з основних супутніх симптомів психогенної блювоти є болі в животі. Дуже важливо вчасно поставити правильний діагноз, з тим, щоб пацієнт уникнув різних інвазивних діагностичних маніпуляцій і операцій, які здатні погіршить стан пацієнта і привести до виникнення різних ускладнень.
Блювота може бути причиною захворювань органів черевної порожнини: гастрит, виразкову хворобу, діафрагмальної грижею, холециститом, гострими хірургічними захворюваннями (апендицит, непрохідність кишечника, жовчні і ниркові кольки), пилороспазмом, пілоростеноз; інфекційними захворюваннями: дизентерією, скарлатиною, кашлюк, грип та т . д.; захворюваннями нервової системи: менінгіт, енцефаліт, пухлинами; з функціональними порушеннями нервової системи: струсом мозку, невропатиями, мігрень, «кінетозів» (блювання з'являється у поїздці на транспорті); захворюваннями з порушенням обміну речовин (Ацетонемічне блювота, цукровий діабет , уремія), а також при недостатності кровообігу, отруєннях. Як самостійна форма хвороби виділяється Ацетонемічне блювота [6].
Блювота Ацетонемічне - важка блювота, виділяється як синдром, який нерідко повторюється з певною періодичністю, супроводжується симптоматичної ацетонеміей. Представляє хвороба дітей дошкільного та шкільного віку, частіше спостерігається у дітей-невропатії у віці 2 - 10 років.
Патогенез до сих пір не ясний. Факторами можуть бути емоційні шоки, фізична та розумова втома, неправильне харчування (надмірне вживання жирів, недостатнє - вуглеводів та ін.) Припускають, що в проміжному мозку виникають домінантні вогнища збудження. З появою нестримного блювання виникають глибокі порушення проміжного обміну, ацетонемія, ацетонурія.
Наслідки блювоти. Метаболічні. При вираженій (сильної і повторної) блювоті розвиваються гіповолемія, гіпокаліємія, метаболічний алкалоз і зменшується вміст загального натрію в організмі. Калій виводиться з організму нирками в обмін на натрій, якщо в організмі міститься недостатньо іона Н + для обміну. Подальше зменшення об'єму рідини в організмі може призвести до парадоксальної ацидурія при спробі зберегти в організмі натрій. Інші. Повторні інтенсивні напади блювоти можуть призвести до розривів слизової оболонки шлунка типу Меллорі-Вейсса (Mallory-Weiss) або розриву дистального відділу стравоходу - синдром Бурхаве (Boerhaave).

2. Історія ВІДКРИТТЯ блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

50-ті роки - початок психофармакології. У 20-х роках ХХ століття великий російський фізіолог І.П. Павлов зробив видатне відкриття. Застосувавши в якості засобу, що стимулює центральну нервову систему кофеїн і заспокійливий засіб натрію бромід, він показав можливість «управління» функціями центральної нервової системи. Це відкриття поклало початок сучасної психофармакології [7].
На початку 50-х років з'явився перший високоефективний антипсихотичний препарат - хлорпромазин (аміназин).
Аміназин вперше синтезований у Франції; повідомлення про нього з'явилося у пресі в 1952 році [8].
Історія хлорпромазину починається з кінця 30-х років, коли шукали протигістамінні препарати серед похідних фенотіазину. Тоді були створені протигістамінні препарати етізін і прометазин [7].
При вивченні прометазину (фенергана) було встановлено, що він не тільки має протигістамінних дією, але і заспокоює нервову систему, надає адреноблокуючу дію. Французький фізіолог Лабора (Laborit) запропонував у зв'язку з цим застосовувати фенерган для «нейроплегіі» і керованої гіпотензії з метою полегшення проведення хірургічних операцій. У розвиток робіт за аналогами фенергана було синтезовано велику кількість інших похідних фенотізіана і серед них з'єднання RP 4560. При вивченні цього з'єднання фармаколог Курвуазьє (Courvoisier) виявила, що, виявляючи відносно слабку протигістамінні активність, воно має виражену заспокійливу дію на центральну нервову систему, крім того, має адренолітична, гіпотермічну та іншими видами активності. З'єднання отримало у зв'язку з цим назва ларгактіл («широко чинне»). Надалі відповідно до хімічної структури воно отримало міжнародну назву хлорпромазин (у Росії - аміназин).
Хлорпромазин (аміназин) залишається до цих пір одним з основних антипсихотичних препаратів, хоча слідом за ним була створена ціла «гамма» інших фенотіазинових препаратів, що надають антипсихотичний вплив.
В даний час з похідних цієї групи застосування мають: хлорпромазин (аміназин), пропазин, левомепромазин (тизерцин), алімемазін (терален), етаперазін (перфеназин), трифтазин (стелазін), піпотіазін (піпортіл), фторфеназін (модитен), тіоперазін (мажептил ) і ряд інших. Розрізняючись дещо по структурі, вони мають також дещо різним спектром дії, різною тривалістю дії, по-різному переносяться хворими.
Дипразин синтезований у 1944 р . у Франції одночасно з дінезіном [8].
За сучасною класифікацією ці препарати відносяться до групи «нейролептики». До неї ж належать ряд створених надалі антипсихотичних препаратів інших хімічних груп: похідні бутирофенону (галоперидол, тріфлуперідол, дроперидол та ін); похідні діфенілбутілпіперідіна (флушпірілен, пімозид та ін); похідні бензамида (сульпірид, тіаприд) [7].
В даний час вивчений в основному нейрохімічних механізм дії нейролептиків. Пов'язаний він головним чином з блокадою центральних дофамінових (Д2) рецепторів, частково також - з блокадою адренергічних рецепторів.
Перше повідомлення про синтез дофаміну було зроблено одночасно і незалежно один від одного G. Barger, PCEwins (1910) і E. Mannich, W. Jacobsohn (1910) [9].
У 1984 році був сінтезорован агоніст Д2-рецепторів бромокриптин (Horn AS, Tepper R., Kebabian JW et al.). У 1989 році синтезований антагоніст Д2-рецепторів: домперидон (Teral M., Hidaka K., Nakamura Y.) і в 1990 році - сульпірид (Amalric M., Merhow M., Polis J. et al.).
Гістамін відноситься до найбільш старим біогенних амінів, історія вивчення якого починається з 1907 року, коли Віндаус і Фогт синтезували його з імдазоліроніоновой кислоти. Перша робота, присвячена вивченню біологічної активності гістаміну з'явилася в 1910 році (Dale H. et al.). Тільки через 26 років після цього був синтезований антагоніст гістаміну, який сприяв ідентифікації гістамінових рецепторів (D. Bovet, A. Staub; 1936) [9].
Антигістамінні препарати були відкриті в кінці 1930-х років. До 1950-х років були запропоновані високоефективні антагоністи гістаміну - тріпеленнамін і діфенілгідрамін, які ініціріровалі широкі дослідження в області синтезу цього типу препаратів [10].
Великим фундаментальним досягненням 50-х років, які зіграли велику роль у прогресі нейрофармакології, було відкриття медиаторной ролі серотоніну [7].
У кінці XIX століття фізіологи виявили, що при утворенні кров'яних згустків з них виділяється речовина, що викликає звуження кровоносних судин, і дали йому назву вазотонін. У 40-х роках ХХ століття було висловлено припущення, що ця речовина відіграє роль у патогенезі артеріальної гіпертензії і почалося його докладне вивчення. У 1948 році воно було виділено в кристалічному вигляді (Раппорт тощо) і названо серотонін. При хімічному вивченні було встановлено, що серотонін є похідним індолу, саме 5-гідрокси (5-НТ). Незабаром серотонін був виявлений у тканинах мозку (Тварог, Пейдж) і було висловлено припущення, що він бере участь в діяльності центральної нервової системи в якості нейромедіатора. Синтез серотоніну був здійснений в 1951 році.
Дослідження фізіологічної та фармакологічної ролі серотоніну розширило уявлення про хімічну природу передачі нервового збудження, про ендогенних фізіологічно активних речовинах, з'явилися нові можливості для пояснення механізмів дії деяких лікарських засобів і для створення нових лікарських препаратів.
При вивченні ендогенних серотонінергічних процесів було виявлено три види серотонінових рецепторів: С1 (5-НТ1) -, С2 (5-НТ 2) - і С3 (5-НТ3)-рецепторів, які локалізуються як у периферичних органах, так і в центральній нервовій системі.
Висока концентрація 5-НТ1-і 5-НТ3-рецепторів виявлена ​​у гладкій мускулатурі та слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту; 5-НТ 2-рецепторів - у гладких м'язах стінок кровоносних судин, в бронхах і тромбоцитах; 5-НТ3-рецепторів - в периферичних тканинах і в центральній нервовій системі.
Прикладними фармакологічними результатами відкриття і вивчення серотоніну стало застосування самого серотоніну і його аналогів у якості лікарських засобів та створення різних ефективних антисеротоніновий препаратів (ондансетрон, тропісетрону та ін)
Великий інтерес викликали синтезовані в 1989 році блокатори серотонінових 5-НТ3-рецепторів препарати ондансетрон (латран), тропісетрону, гранісетрон та ін Через ці рецептори, щільно локалізовані в тригерних зонах блювотного центру мозку, реалізуються нудота і блювання, зумовлені надходженням в організм хімічних сполук , особливо протипухлинних препаратів. Ондансетрон, тропісетрону та їх аналоги знайшли широке застосування для профілактики і терапії цих ускладнень при хіміо-і променевої терапії онкологічних захворювань.
У цілому відкриття і вивчення серотоніну внесли великий внесок у прогрес фармакології.
Розпочате в 50-х роках вивчення серотонінергічної системи продовжується до цих пір [9].
Відкриття алкалоїдів на початку ХIХ столітті мало велике значення для розвитку хімії, оскільки раніше вважали, що рослинні речовини на відміну від речовин тваринного походження не містять азоту [8]. Першим таким речовиною, виділеним в 1804 р . Сертюрнер у вигляді суміші кристалічних речовин з опію, був морфін.
У 1817 році Сертюрнер отримав більш чистий продукт і назвав його морфіном зважаючи виявлених снодійних властивостей.
Апоморфін отриманий вперше в 1869 р . дегідратацією морфіну.
Емпірична формула морфіну була встановлена ​​в 1848 р ., Але протягом кількох десятиліть, незважаючи на численні роботи хіміків, не вдавалося розшифрувати його будова. Структура морфіну була встановлена ​​лише в 1925 - 1927 рр..
Синтез морфіну здійснено Гетісом в 1950 р .
Скополамин виділено Е. Шмідтом у 1888 р . з коріння Scopolia atropoides.
Таблиця 2.1
Хронологічна таблиця історії відкриття блювотних і протиблювотних лікарських препаратів

3. Класифікація блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Існує дві класифікації блювотних і протиблювотних лікарських засобів.

3.1 Класифікація препаратів за Машковським

1. Лікарські засоби, що діють переважно на центральну нервову систему [11].
1.1 Психотропні препарати
А. Нейролептичні кошти
а) похідні фенотіазину

Аміназин	Пропазін
Левомепромазин	Алімемазін
Етаперазін	Френолон
Трифтазин	Фторфеназін
Фторфеназін-деканоат	Тиопроперазин
Періціазін

б) пріозводние гіоксантена
Хлорпротиксен
в) похідні бутирофенону і діфенілбутілпіперідіна
Галоперидол
Тріфлуперідол
Дроперидол
Бенперідол
г) нейролептики різних хімічних груп
Клозапін
Сульпирид
Б. Седативні засоби

Натрію бромід	Бромкамфору
Кореневища з коренями валеріани	Валокормід
Валоседан	Корвалол
Трава пустирника	Трава пасифлори

1.2 Блювотні та протиблювотні препарати
Апоморфін
Тіетілперазін
Метоклопрамід

2. Лікарські засоби, що діють переважно на периферичні нейромедіаторні процеси
2.1 Засоби, що діють на периферичні холінергічні процеси
В. Антихолінергічні засоби, які блокують переважно периферичні холінореактівниє системи
а) Алкалоїди групи атропіну і містять їх рослини
Скополамин
2.2 Засоби, що діють переважно на периферичні адренергічні процеси
А. Адреналін і адреноміметичну речовини
Дименгидринат
2.3 Гістамін та антигістамінні препарати
Димедрол
Дипразин

3. Лікарські засоби, що діють переважно в області чутливих нервових закінчень
3.1 Місцевоанестезуючі
Анестезин
3.2 Кошти, дія яких пов'язана переважно з подразненням нервових закінчень слизових оболонок і шкіри
А. Засоби, що містять ефірні масла
Ментол
Валідол

4. Протимікробні, протипаразитарні та противірусні засоби
4.1 Антисептичні засоби

А. Препарати міді	Б. Препарати цинку
Міді сульфат	Цинку сульфат

4.2 Класифікація за дією на нейромедіаторні процеси

1. Препарати, що блокують серотонінові рецептори [12].
1.1 Тропісетрон
1.2 Ондансетрон
1.3 гранісетрон
2. Препарати, що блокують дофамінові рецептори

2.1 Діметпрамід	2.2 Домперидон
2.3 Метоклопрамід	2.4 Сульпирид
2.5 Тіетілперазін	2.6 Бромокриптин
2.7 Апоморфін	2.8 Галоперидол

3.Препарати, блокаторів гістамінових Н1-рецептори
3.1 Димедрол
3.2 Дипразин
3.3 прометазин
4. М-холіноблокатори
4.1 Скополамин

4. Механізм біологічної активності блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

4.1 Лікарські засоби, що блокують серотонінові рецептори

Препарати цієї групи (ондансетрон, гранісетрон, тропісетрону) є конкурентні антагоністи серотонінових 5НТ3-рецепторів у периферичних тканинах і ЦНС і усувають блювоту, індуковану хіміотерапією, а також синдром шлункової диспепсії в післяопераційному періоді [12].
4.1.1 Тропісетрон (навобан).
Механізм дії пов'язаний з виборчим блокуванням периферичних і центральних серотонінових рецепторів [13]. Тропісетрон - сильнодіючий і високоселективний конкурентний антагоніст 5-HT3-рецепторів - підкласу рецепторів до серотоніну, розташованих на периферичних нейронах і в ЦНС. Хірургічні втручання і лікування із застосуванням певних препаратів, у тому числі деяких хіміотерапевтичних засобів, можуть сприяти виділенню серотоніну (5-HT) з ентерохромаффіноподобних клітин, розташованих у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Це ініціює блювотний рефлекс і супутнє йому відчуття нудоти. Тропісетрон селективно блокує збудження пресинаптичних 5-HT3-рецепторів на периферичних нейронах, що беруть участь у виникненні цього рефлексу, а також може надавати додаткове пряму дію на 5-HT3-рецептори, розташовані в ЦНС і опосередковують вплив блукаючого нерва на area postrema. Як вважається, ці впливи лежать в основі механізму протиблювотний дії тропісетрону. Тривалість дії становить 24 години, що дозволяє застосовувати його один раз на день.
Фармакокінетика. Навобан всмоктується з шлунково-кишкового тракту майже повністю (більше, ніж на 95%). Період напівабсорбції становить близько 20 хв.
Неспецифічне зв'язування тропісетрону з білками плазми (переважно з альфа 1-глікопротеїнами) становить 71%. Обсяг розподілу у дорослих становить від 400 до 600 л; у дітей у віці від 3 до 6 років - близько 145 л , У дітей у віці від 7 до 15 років - приблизно 265 л . Максимальна концентрація в плазмі досягається в межах 3 годин. Біодоступність залежить від величини дози: після прийому препарату в дозі 5 мг вона досягає приблизно 60% і підвищується (аж до 100%) після прийому препарату в дозі 45 мг. Значення біодоступності і кінцевого періоду напіввиведення у дітей подібні з відповідними показниками, що спостерігалися у здорових добровольців.
Метаболізм тропісетрону здійснюється шляхом гідроксилювання в 5, 6 або 7 положеннях індольного кільця, з подальшої реакції кон'югації з утворенням глюкуроніду або сульфату і виведенням з сечею або з жовчю (співвідношення вмісту метаболітів у сечі і калі становить 5:1). Активність метаболітів тропісетрону щодо 5-HT3-рецепторів значно знижена, і вони не беруть участь в реалізації фармакологічної дії препарату.
При повторних призначеннях навобана в дозах, що перевищують 10 мг два рази на день, може відбутися насичення ферментної системи печінки, що бере участь у метаболізмі тропісетрону, що може призвести до дозозалежного підвищення рівнів тропісетрону в плазмі. Проте, навіть в осіб, погано метаболізуючих тропісетрону, застосування таких доз препарату не призводило до збільшення концентрації препарату в плазмі вище переносимих значень. Тому думають, що в тому випадку, коли для попередження виникнення нудоти і блювання під час протипухлинної хіміотерапії протягом 6 днів буде застосовуватися рекомендована доза препарату, складова 5 мг один раз на день, накопичення тропісетрону не буде мати клінічного значення.
У осіб, швидко метаболізуються тропісетрону, період напіввиведення (бета-фаза) становить близько 8 годин, у пацієнтів, погано метаболізуючих тропісетрону, величина цього показника може подовжуватися до 45 год
4.1.2 Ондансетрон (еметрон, зофран).
Надає сильну протиблювотну дію, механізм якої остаточно не встановлений. Препарати, застосовувані для хіміотерапії, і радіологічне дію можуть викликати вивільнення серотоніну у тонкій кишці, запускаючи тим самим блювотний рефлекс через активацію серотонінових 5НТ3-рецепторів і збудження аферентних закінчень блукаючого нерва. Ондансетрон блокує пускові механізми цього рефлексу. Активація аферентних закінчень блукаючого нерва, в свою чергу, може викликати викид серотоніну в зоні пострема, що знаходиться на дні IV шлуночка, і, отже, запустити блювотний рефлекс через центральний механізм. Придушення нудоти і блювоти, спровоковані цитотоксичною хіміотерапією і радіотерапією, мабуть, здійснюється завдяки антагоністичної дії ондансетрону на серотонінові 5НТ3-рецептори нейронів центральної і периферичної нервової системи. При психомоторному тестуванні показано, що ондансетрон не погіршує працездатність і не має седативної дії. Препарат не впливає на концентрацію пролактину в плазмі крові.
Фармакокінетика. Після прийому препарату всередину Сmax досягається приблизно через 1,5 год Абсолютна біодоступність становить близько 60%. Після ректального введення 1 супозиторія ондансетрон визначається в плазмі через 15-60 хв. Концентрація активної речовини збільшується лінійно, Сmax досягається приблизно через 6 год і становить 20-30 нг / мл. Зниження концентрації в плазмі відбувається з меншою швидкістю, ніж після прийому препарату всередину, внаслідок триваючого всмоктування ондансетрону. Абсолютна біодоступність ондансетрону при ректальному введенні становить приблизно 60% і не залежить від статі. Після в / м введення Сmax досягається через 10 хв. Vd як після прийому всередину, так і після парентерального введення становить 140 л . Зв'язування з білками плазми - 70-76%. Біотрансформується в печінці. Як після прийому всередину, так і після парентерального введення T1 / 2 становить 3 ч. Після ректального введення T1 / 2 визначається швидкістю всмоктування ондансетрону, а не системним кліренсом, і становить приблизно 6 годин У незміненому вигляді з сечею виводиться менше 5% від введеної дози. Фармакокінетичні параметри ондансетрону не змінюються при його багаторазовому введенні.

4.2 Лікарські засоби, що блокують дофамінові рецептори

Препарати цієї групи (діметпрамід, домперидон, метоклопрамід, сульпірид, тіетілперазін, бромокриптин, апоморфін) блокують дофамінові рецептори в тригерній зоні блювотного центру. [12].
4.2.1 Діметпрамід.
За структурою і механізмом дії близький до сульпірид і метоклопраміду [13]. Надає протиблювотну дію і застосовується для попередження та купірування нудоти і блювання у післяопераційному періоді, при променевому лікуванні та хіміотерапії онкологічних хворих та ін
4.2.2 Домперидон (мотіліум).
Надає протиблювотну дію, заспокоює гикавку і усуває в деяких випадках нудоту. Чинить регулюючий та нормалізуючий вплив на рухову активність шлунково-кишкового тракту, що пов'язано з блокуючим впливом на дофамінові рецептори (Д2) шлунково-кишкового тракту. За дією близький до метоклопраміду. На відміну від метоклопраміду не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не спричиняє екстрапірамідних розладів.
4.2.3 Метоклопрамід.
Протиблювотний засіб, сприяє зменшенню нудоти, гикавки; стимулює перистальтику шлунково-кишкового тракту. Протиблювальна дія обумовлена ​​блокадою дофамінових рецепторів і підвищенням порога хеморецепторів критичної зони. Вважають, що метоклопрамід інгібує розслаблення гладкої мускулатури шлунка, викликаного дофамином, підсилюючи таким чином холінергічні реакції гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту. Сприяє прискоренню спорожнення шлунка шляхом запобігання розслаблення тіла шлунка та підвищення активності антрального відділу шлунка і верхніх відділів тонкої кишки. Зменшує рефлюкс вмісту в стравохід за рахунок збільшення тиску сфінктера стравоходу у стані спокою і підвищує кліренс кислоти зі стравоходу завдяки збільшенню амплітуди його скорочень. Метоклопрамід стимулює секрецію пролактину і викликає підвищення рівня циркулюючого альдостерону, що може супроводжуватися короткочасною затримкою рідини.
За хімічною структурою близький до сульпірид і діметпраміду.
Фармакокінетика. Після прийому всередину швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту [12]. Зв'язування з білками плазми близько 30%. Cmax його в крові визначається через 30-120 хвилин після прийому. Препарат метаболізується в печінці, у вигляді метаболітів і в незміненому вигляді (менше 20%) виводиться нирками. Т1 / 2 дорівнює 2-4 години. Прискорення евакуації шлункового вмісту після введення метоклопраміду триває 3 години, протиблювотний ефект - близько 12 годин.

4.2.4 Сульпирид.
Є похідним сульфонілбензаміда. За будовою і деяким фармакологічним властивостям сульпірид близька також до метоклопраміду. Подібно до метоклопраміду надає протиблювотну дію; крім того, він володіє фармакологічними властивостями, характерними для психотропних препаратів; виявляє помірну антисеротонінову і каталептогенное дію, кілька послаблює стимулюючі ефекти фенамина. Седативного впливу не виявляє, не посилює впливу барбітуратів і аналгетиків. Протисудомною активністю не володіє.
Клінічно сульпірид характеризується як препарат з регулюючим впливом на центральну нервову систему, у якого помірна нейролептичних активність поєднується з деякими антидепресивними і стимулюючими властивостями. Нейролептичний ефект, можливо, пояснюється тим, що препарат є антагоністом дофамінових рецепторів.
Холиномиметические ефекти метоклопраміду і сульпірид обмежені проксимальним відділом кишечника і усуваються м-холіноблокаторами.
4.2.5 Тіетілперазін (торекан, прикрості, трести).
Відноситься до похідних фенотіазину. Не володіє вираженою седативною активністю, лише слабо потенціює дію снодійних та аналгетических речовин, не має вираженого каталептогенного дії і при клінічному застосуванні звичайно не викликає сильних екстрапірамідних порушень. Разом з тим тіетілперазін надає сильний протиблювотну дію; за цим показником він значно більш активний, ніж аміназин, і перевершує метеразін. Препарат ефективний при блюванні різного походження. В умовах експерименту він пригнічує блювоту, викликану порушенням блювотного центру (апоморфіном) і роздратуванням рецепторів шлунково-кишкового тракту (сульфатом міді). Механізм протиблювотний дії тіетілперазіна складається з заспокійливого впливу на блювотний центр і одночасної дії на хеморецепторную пускову (триггерную) зону довгастого мозку.
4.2.6 Бромокриптин (парлодел).
Напівсинтетичне похідне алкалоїду ріжків - ергокріптіна. Є специфічним агоністом дофамінових рецепторів (головним чином типу Д2). Препарат активно впливає на кругообіг дофаміну і норадреналіну в ЦНС, зменшує виділення серотоніну. Стимулює дофамінові рецептори в мозку; пригнічує секрецію пролактину і в меншій мірі гормону росту аденогипофизом.
У зв'язку зі стимулюючою дією на дофамінові рецептори гіпоталамуса бромокриптин надає характерне гальмівний вплив на секрецію гормонів передньої долі гіпофіза, особливо пролактину та соматотропіну. Ендогенний дофамін є фізіологічним інгібітором секреції цих гормонів.
Синтезу пролактину бромокриптин не порушує. Гальмівний вплив на секрецію гормону знімається блокаторами дофамінових рецепторів (наприклад, аміназином).
Бромокриптин (як і апоморфін, що є стимулятором Д2-рецепторів) надає блювотний дію, знижує температуру тіла, зменшує акинезии, викликану резерпіном, тетрабеназіном, фенотіазинові нейролептиками [13]. Препарат має гіпотензивну дію, пов'язану з впливом на центральну нервову систему, впливає на симпатичні нервові закінчення і гладку мускулатуру судин. Знижує вміст у крові катехоламінів.
На відміну від ергометрину, метілергометріна та інших аналогічних препаратів ріжків, він не робить "маточного" (оксітоціческого) дії [12]. Навпаки, він пригнічує скорочення матки, викликані метілергометріна.
Фармакокінетика. Після прийому препарату всередину ступінь абсорбції бромокриптину з ШКТ становить 30%. Концентрація бромокриптину в плазмі досягає 4-6 нгекв / мл, в еритроцитах - 2-3 нгекв / мл. Бромокриптин на 90-96% зв'язується з альбуміном плазми крові. Біодоступність бромокриптину становить 6% через вираженого ефекту "першого проходження" через печінку. Виводиться переважно з калом (85,6%) і в незначній мірі - з сечею (2,5-5,5%).
4.2.7 Апоморфін.
Зберігає деякі фармакологічні властивості морфіну [13]. Він має слабку анальгезіруюшей активністю, пригнічує вплив на дихальний центр. Особливо виражений вплив апоморфіну на хеморецепторную пускову зону довгастого мозку, порушення якої зумовлює його сильне блювотний дію. Безпосередньо блювотний центр апоморфін, подібно морфіну, пригнічує. Якщо перша доза апоморфіну блювотного дії не зробила, то повторне введення буває неефективним. Застосування апоморфіну не дає також ефекту, якщо пригнічена збудливість блювотного центру (наприклад, при глибокому наркозі) або хеморецепторной пускової зони (наприклад, під впливом нейролептичних речовин). В останні роки привернула до себе увагу здатність апоморфіну стимулювати дофамінергічні структури мозку. В даний час встановлено, що апоморфін є специфічним агоністом для Д-рецепторів. Цілий ряд поведінкових реакцій, що спостерігаються в експериментальних тварин при введенні апоморфіну (стереотип, агресивність та ін), пояснюють його стимулюючим впливом на дофамінові рецептори. З впливом на дофамінові рецептори в певній мірі пов'язано і блювотний дію апоморфіну. У зв'язку зі здатністю проникати через гематоенцефалічний бар'єр і надавати центральне дофамінергічні дію робилися спроби застосовувати апоморфін для лікування паркінсонізму.
Апоморфін дає антипаркінсонічний лікувальний ефект, але не увійшов для цієї мети в медичну практику внаслідок блювотного дії, нефротоксичності та інших побічних явищ. Апоморфіном широко користуються також для експериментальних цілей при фармакологічному вивченні та пошуку нових, більш ефективних психотропних препаратів.
Не виключено, що здатність апоморфіну взаємодіяти з дофаміновими рецепторами пов'язана зі схожістю частини його молекули зі структурою дофаміну.
4.2.8 Галоперидол.
Один з найбільш активних сучасних нейролептиків із групи похідних бутирофенона. Надає виражену антипсихотичний дію, обумовлене блокадою деполяризації або зменшенням ступеня збудження дофамінових нейронів (зниження вивільнення) і блокадою постсинаптичних D2-рецепторів. Має помірну седативну дію, пов'язану з конкурентною блокадою постсинаптичних дофамінових D2-рецепторів у лимбических дофамінергічних структурах кори головного мозку і посиленням метаболізму дофаміну в головному мозку. Надає сильну протиблювотну дію.
Блокада дофамінових рецепторів у допамінових шляхах чорно-смугастої субстанції сприяє розвитку екстрапірамідних рухових реакцій; блокада дофамінових рецепторів викликає зменшення вивільнення СТГ і збільшення вивільнення пролактину гіпофізом. Відзначаються також деякі прояви блокади a-адренорецепторів вегетативної нервової системи.
Фармакокінетика. При прийомі всередину всмоктується з шлунково-кишкового тракту на 60%. Cmax в плазмі при прийомі внутрішньо досягається через 3-6 год, при в / м введенні - через 10-20 хв, при в / м введенні галоперидолу Деканоата - 3-9 днів. Зв'язування з білками становить 92%. Vd при рівноважній концентрації - 18 л / кг. Активно метаболізується в печінці. T1 / 2 при прийомі всередину - 24 год, при в / м введенні - 21 год, при внутрішньовенному введенні - 14 год Галоперидолу деканоат виводиться протягом 3 тижнів. Виводиться нирками - 40% і з жовчю через кишечник - 15%.

4.3 Препарати, блокаторів гістамінових Н1-рецептори

4.3.1 Дифенгидрамин (димедрол).
Є одним з основних представників групи протівогистамінних препаратів, що блокують Н1-рецептори [11]. Він володіє вельми вираженої протигістамінною активністю. Крім того, він надає місцевоанестезуючу дію, розслаблює гладку мускулатуру в результаті безпосереднього спазмолітичної дії, блокує в помірному ступені холінорецептори вегетативних нервових вузлів.
Димедрол добре всмоктується при прийомі всередину. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Важливою особливістю димедролу є його седативну дію, що має деяку схожість з дією нейролептичних речовин; у відповідних дозах він надає снодійний ефект. Є також помірним протиблювотну засобом. У дії димедролу на нервову систему істотне значення має поряд з впливом на гістамінові рецептори (можливо, Н3 - рецептори мозку) його центральна холінолітична активність.
4.3.2 прометазин (дипразин, фенерган).
Володіє сильною протигістамінною активністю (більш активний, ніж димедрол) [13]. Дипразин є похідним фенотіазину; за будовою, а частково і за фармакологічними властивостями близький до аміназину. Найбільш важливою фармакологічною особливістю дипразина є його сильна протигістамінні (Н1-блокуюча) активність
Дипразин добре всмоктується при прийомі всередину. При різних шляхах введення проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Препарат має виражений вплив на ЦНС; має досить сильної седативної активністю, посилює дію наркотичних, снодійних, аналгезуючу та місцевоанестезуючих засобів, знижує температуру тіла, попереджає та заспокоює блювоту. Він надає також помірна периферичний і центральний холіноблокуючу дію. Сильно виражено адренолітична дію дипразина.

4.4 М-холіноблокатори

4.4.1 Скополамин.
Хімічно скополамин близький до атропіну: є складним ефіром Скопина і тропової кислоти [11]. Близький до атропіну по впливу на периферичні холінореактівниє системи. Подібно атропіну викликає розширення зіниць, параліч акомодації, почастішання серцевих скорочень, розслаблення гладких м'язів, зменшення секреції травних і потових залоз
Має також центральне холіноблокуючу дію. Зазвичай викликає седативний ефект: зменшує рухову активність, може надати снодійне дію. Характерною властивістю скополамина є викликане їм амнезія.

5. Методи отримання блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

5.1 Синтез блювотних лікарських засобів

5.1.1 Синтез апоморфіну

Хімічний процес [14]:

морфін апоморфін
Отримання: 1 ч. чистого морфіну і 10 ч. 25%-ної соляної кислоти нагрівають в запаяній трубці протягом 2-3 годин при 140-150 ° С. Після охолоджування до вмісту трубки додають надлишок двовуглекислого натрію і рідина швидко збовтують (при можливому відсутності повітря) з ефіром або хлороформом. При цьому незмінною морфін залишається нерозчинених. До розчину апоморфіну в ефірі або хлороформі доливають невелику кількість міцної соляної кислоти і виділилася хлористоводородную сіль перекрісталлізовивают з невеликої кількості гарячої води. З очищеної таким чином хлористоводневої солі виділяють вільний підставу, додавши до розчину солі двовуглекислої соди.

Апоморфін виходить при нагріванні морфіну з 25%-ної соляної кислотою в автоклаві при температурі 130-140 ° С протягом 2-3 годин. При цьому від морфіну відщеплюється молекула води [15]:

Під дією кислот розривається кисневий місток і етамінная ланцюг переміщується з положення 13 в положення 8. Відбувається перегрупування з перетворенням морфіну в апоморфін (Лівообертальний). Його хімічна будова відрізняється від будови морфіну: апоморфін являє собою майже плоску молекулу, яку можна розглядати як похідне фенантрену і ізохіноліну.
Так як апоморфін-підстава вкрай нестійкий, його застосовують у вигляді хлорістводородной солі. Тому отриману масу нейтралізують содою і витягують ефіром. До ефірної витяжці додають розчин соляної кислоти і ретельно перемішують; виділяється білий осад хлорістводородного апоморфіну.

5.1.2 Синтез О, Оґ-діацілпроізводних апоморфіну

Апоморфін в малих дозах пригнічує активність дофаминергической системи і викликає седативний ефект у тварин [16]. Є дані про використання апоморфіну для лікування психотичних порушень при алкогольному абстинентному синдромі і шизофренії, коли спостерігається підвищення активності дофаминергической системи. Однак наявність небажаних побічних ефектів, як висока еметіческая активність і короткочасність дії, ускладнюють його застосування в клініці. У зв'язку з цим були проведені синтез і фармакологічне вивчення деяких О, Оґ-діацілпроізводних апоморфіну (I - VI) з метою вишукування сполук, позбавлених зазначених недоліків.

I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV: COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh.
Експериментальна хімічна частина
ІЧ-спектри сполук реєстрували на спектрометрі PE-580 (США) у вазеліновій маслі, спектри ПМР отримані на приладі «Varian» (60 МГц), внутрішній стандарт - ГМДС.
О, Оґ-ді (4-бромбензоіл) апоморфін (I). До розчину 1 г (3,2 ммоля) гідрохлориду апоморфіну в суміші 3 мл дігліма та 5 мл абсолютного піридину додають по краплях в струмі азоту 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангідриду 4-бромбензойной кислоти. Реакційну суміш нагрівають протягом 1 год при 100 ° С в струмі азоту, виливають в 25 мл крижаної води і ектрагіруют CHCl3. Екстракт промивають насиченим розчином NaHCO3 і NaCl, сушать безводним MgSO4 і упарюють. Отримують 1,74 г I. Виходи, константи та дані спектрів отриманих речовин наведені в табл. 1.
Таблиця 5.1
Похідні апоморфіну (I-IV)

З'єднання	Вихід,%	Т.пл., ° С	Знайдено,%			Брутто- формула	Обчислено,%			ІЧ-спектр, υСО, см-1
			З	Н	N		З	Н	N
I	86	197-8	58,73	3,78	...	C31H232NO4	58,78	3,76	...	1750
II	75	194-6	...	...	2,85	C31H23F2NO4	...	...	2,73	1750
III	81	184-5	79,02	5,82	3,13	C33H27NO4	78,69	5,80	2,79
IV	40	210-2,5	68,38	5,89	2,30	C37H37NO6 * * 0,5 C10H8O6S2	68,55	5,61	1,96

Примітка. З'єднання V, т.пл. 124 ° С і VI, т.пл. 157 ° С. Для I знайдено,%: Br 25,62. Обчислено,%: Br 25,24. З'єднання I, II, IV очищені перекристалізацією зі спирту, з'єднання III - з CHCl3. Співвідношення апоморфінового і нафталиндисульфокислотного компонентів (2:1) у солі IV підтверджено спектром ПМР.
О, Оґ-ді (4-фторбензоіл) апоморфін (II). З 1 г (3,2 ммоля) гідрохлориду апоморфіну і 1,5 г (9,6 ммоля) хлорангідриду 4-фторбензойной кислоти аналогічно з'єднанню I отримують 1,37 II.
Геми-нафталін-1 ,5-дісульфонат О, Оґ-ді (4-пропоксібензоіл) апоморфіну. Аналогічно з 1 г (3,2 ммоля) гідрохлориду апоморфіну і 1,9 г (9,6 ммоля) хлорангідриду 4-пропоксібензойной кислоти з подальшою обробкою підстави IV розчином нафталін-1 ,5-дисульфокислоти в спирті отримують 0,94 г геми-нафталін-1 ,5-дісульфонат IV.
О, Оґ-ді (4-метілбензоіл) апоморфін (III). Суміш 1 г (3,2 ммоля) гідрохлориду апоморфіну і 5 г (32 ммоля) 4-толуіловой кислоти в 10 мл CF3COOH нагрівають протягом 1 год при 100-110 ° С. Реакційну суміш упарюють у вакуумі, залишок струшують з 50 мл ефіру і 30 мл насиченого розчину NaHCO3. Ефірний розчин відокремлюють, промивають водою, упарюють і одержують 1,04 г III.

5.1.3 Синтез бромокриптину

Промислові методи одержання алкалоїдів ріжків, що застосовуються за кордоном, засновані на вилучення їх з попередньо знежиреної ріжків органічними розчинниками [17].
У Харківському науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті запропонований метод виборчої водної зкстракціі алкалоїдів з ріжків, в результаті якої окремо отримують зкстракти, що містять ергометрин, і екстракти, що містять поліпептидні алкалоїди. Перші використовують для отримання з них зргометріна, другі - для виділення ерготоксин і ерготаміну.
Екстракти, що містять алкалоїди поліпептидного типу, прозорі, слабко пофарбовані; алкалоїдів в них міститься 0,2-0,4 мг / мл (залежно від змісту їх у вихідній ріжків), екстрактивних речовин - 0,2-0,3%, рН екстрактів - близько 2,0.
Таблиця 5.2
Алкалоїдний складу ряду зразків житній ріжків

Місце збору ріжків	Загальний вміст алкалоїдів (у% до ваги ріжків)	Група				Правообертальні групи ерготоксин
		ерготаміну		ерготоксин
		ерготамін	ерготамінін	ергокрістін + ергокорнін	ергокріптін
		у% до загальної суми алкалоїдів
Київська область	0,140	17,5	Сліди	36,3	17,5	11,7
»»	0,266	20,0	0	60,6	0	0
Харківська область	0,300	16,8	Сліди	49,1	Сліди	3,6

Примітка. Всі дані наведені на ергокрістін. Загальний вміст алкалоїдів визначали по водному методом, окремі алкалоїди - методом хроматографії на папері.
Алкалоїдний складу зкстрактов встановлювали методом хроматографії на папері в системі бензол - формамід. Він відповідав складу вихідної ріжків. Вихідною ріжком служили різні зразки дикоростучої житній спорьньі. У таблиці наведено алкалоїдний складу деяких найбільш характерних зразків.
Алкалоїди виділяли з екстрактів за схемою отримання ерготал. Алкалоїди висалівалі додаванням 20-25% розчину хлористого натрію. З випав осаду їх витягували хлороформом в лужному середовищі і після концентрування хлороформні екстрактів облягали петролейним ефорів. Виділений при цьому продукт являв собою суміш нерозчинних у воді алкалоїдів з [a] D20 = -20 °, -60 ° (з 1, хлороформ). Цю суміш обробляли фосфорною кислотою в ацетоновим розчині з метою переведення її повністю в левовращающіе, фізіологічно активні алкалоїди. Отримані фосфорнокислиє солі алкалоїдів переводили потім у підстави шляхом обробки їх бікарбонатом натрію у водному середовищі з подальшою екстракцією хлороформом. З згущених хлороформні екстрактів облягали алкалоїди у формі тартратом додатком 5% розчину винної кислоти. Випали тартрату змішували з окисом магнію. Виділені таким чином підстави екстрагували хлороформом і після згущення хлороформні екстрактів облягали петролейним ефіром. Отриману суміш підстав розчиняли в бензолі і хроматографіровалі на колонці з окисом алюмінію. Бензолом елюіровалі алкалоїди ерготоксіновой групи, потім хлороформом - ерготамін.
Виділення алкалоїдів групи ерготоксин. При упарюванні бензольних елюатов випадав кристалічний ерготоксин у вигляді комплексної сполуки з бензолом з [a] D20 = -130 °, -160 ° (з 1, хлороформ). Аналіз його на паперовій хроматограмі в системі бензол - формамід показав, що він містить в основному ергокрістін, ергокріптіна було менше або він зовсім відсутній. Оскільки ергокорнін в цій системі розташовувався на хроматограмі на рівні ергокрістін, додатково проводився аналіз непрямим шляхом: хроматографії на папері у системі бутанол - оцтова кислота - вода (4:1:5) піддавалися амінокислоти, отримані в результаті кислотного гідролізу ерготоксин. Присутність валіну в кислотному гідролізаті повинно було б вказати на утримання в досліджуваному з'єднанні ергокорніна. Результати аналізу показали, однак, що в більшості отриманих зразків комплексу ерготоксин - бензол ергокорнін був відсутній; це добре узгоджується з даними, отриманими нами раніше, при дослідженні алкалоідного складу дикоростучої ріжків вітчизняного походження.
При перекристалізації комплексу ерготоксин - бензол з ацетону випадало крнсталліческое підставу чистого ергокрістін в поєднанні з ацетоном, [a] D20 = -165 °, -187 ° (з 1, хлороформ). Це підстава була позначена в подальшому як ергокрістін-ацетон. Вихід його складав близько 60% взятого для кристалізації комплексу ерготоксин - бензол.
У ацетонових маточниках залишався частково ергокрістін, а також ергокріптін, якщо він спочатку виявлявся в комплексі ерготоксин - бензол. Всі наші спроби розділити ергокрістін н ергокріптін фракційної кристалізацією з різних розчинників не призвело до позитивних результатів.
Для розділення цих алкалоїдів скористалися методом фракційної кристалізації їх у вигляді солей ді-(n-толуіл)-l-винної кислоти. Поділ піддавали початковий комплекс ерготоксин - бензол і ацетон маточники, отримані після відділення ергокрістін-ацетону.
При фракційній кристалізації в першу чергу випадала кристалічна нейтральна сіль ергокрістін, а потім ергокріптін у формі кислої солі.
Бромування ергокріптіна. Отримують 2-бром-α-ергокріптін бромування α-ергокріптіна - основного алкалоїду ріжків ергокріптінового штаму [18]. Описано декілька методів бромування з використанням різних бромірующіх агентів: брому, N-бромсукцініміда (NБС), N-бромкапролактама, діоксандіброміда, N-бромфталіміда, гідротріброміда піролідону-2, бромсахаріна, гідротріброміда піперідона-2 та ін Однак ці методи, як правило, або складні для промислового виконання, або дають невисокий вихід 2-бром-α-ергокріптіна. Так, найбільш поширений метод бромування NБС дає вихід продукту менше 50%
Метою цієї роботи є пошук більш ефективних методів бромування В якості вихідного матеріалу ми використовували індовідуальние α-і β-ергокріптіни, а також більш доступну суміш α-і β-ергокріптінов без попереднього їх розділення, Це завдання вирішували або шляхом модернізації відомого методу бромування NБС, або шляхом застосування нових для цієї реакції бромірующіх агентів 2,4,4,6-тетрабромціклогексадіен-2 ,5-вона (ТБЦГ), 2,2-дібром-5 ,5-діметілцікло-гександіона-1, 3 (дібромдімедон), перброміда фенілтріметіл-амонію (ФТМА) і «полімерного перброміда» на основі амберліта ІРА-402.
Експериментальна частина
Контроль реакційних сумішей здійснювався хроматографічно на платівках «Silufol UV-254» в системі СН2Сl2 - діоксан - етиловий спирт - аміак конц., 36:3:1:0,2, або на пластинках «DC-Alufolien» з нейтральною Al2O3 60F254 Typ E (ФРН) у системі бензол - CHCl3, 1:1. Визначення виходу 2-бромергокріптінов при кінетичних дослідженнях проводили шляхом контролю на хроматографічних пластинок на денситометрі «Сromoscan 200» (Jouce Loebl).
Для вивчення реакцій бромування в якості вихідного субстрату використовували технічну суміш ізомерів α-і β-ергокріптінов складу 60:40% відповідно, а також індивідуальні ізомери.
Полімерний пербромід на основі іонобменной смоли амберліт ІРА-402. Змішують 10 г іонобменной смоли амберліт ІРА-402 з 5% розчином KBr так, щоб смола була повністю покрита шаром розчину, і залишають для набухання на ніч. Потім зливають верхній водний шар, смолу заливають свіжим розчином KBr і доливають по краплях 2 мл брому при безперервному перемішуванні. Отриманий бромірующій агент фільтрують, промивають водою, потім сухим діоксаном. Сушать спочатку над CaCl2 у вакуум-ексикаторі, а потім над P2O5.
Бромування ергокріптінов NБС. До нагрітого до 60 ° С розчину 1 г (1,74 ммоля) суміші ізомерів α-і β-ергокріптінов в 20 мл абс. діоксану (перегнанного над бензофенонкетілнатріем) в атмосфері азоту і в темряві (або в зачернений зовні колбі) додають по краплях протягом 5 хв при перемішуванні розчин 0,37 г (2,04 ммоля) NБС в 6,5 мл абс. діоксану. Реакційну суміш перемішують в цих же умовах ще 70 хв, охолоджують, діоксану упарюють у вакуумі при 40-50 ° С. Залишок розчиняють в 30 мл СН2Сl2, отриманий розчин промивають 20 мл 2 н. розчину Na2CO3. Водну фазу екстрагують СН2Сl2 (2Ч10 мл). Об'єднані органічні фази промивають 50 мл води, сушать над Na2SO4, розчинник упарюють. Отримують 1,1 г темного в'язкого масла, яке очищають хроматографічно на колонці (10Ч2 см) з Al2O3 III ст. активності, елюіруя послідовно бензолом, сумішшю бензол - CHCl3, 4:1, 3:2, 1:1. Отримують 625 мг (55%) суміші α-і β-2-бромергокріптінов. Отриманий зразок хроматографічно ідентичний із зразками, отриманими при хроматографування на Силуфол, Al2O3 («Merek»), а також методом ВЕРХ.
Бромування ергокріптінов 2,4,4,6-тетрабромціклогексадіен-2 ,5-оном. До нагрітого до 60 ° С розчину 575 мг (1,0 ммоль) суміші α-і β-ергокріптінов в 20 мл абс. діоксану при перемішуванні додають відразу розчин 410 мг (1,0 ммоль) тетрабромциклогексадиенона в 10 мл абс. діоксану. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хв при 60 ° С. Охолоджують, діоксану упарюють у вакуумі, залишок розчиняють в 30 мл СН2Сl2. Отриманий розчин промивають 20 мл 5% розчину NaHCO3, потім водою і сушать над Na2SO4. Розчинник упарюють у вакуумі, залишок очищають хроматографічно на колонці (10Ч2 см) з Al2O3 III ст. активності, елюіруя послідовно сумішшю бензол - CHCl3, 3:1, 3:2, 1:1. Отримують 382 мг (85%) суміші α-і β-2-бромергокріптінов.
Бромування ергокріптінов пербромідом фенілтріметіл-амонію. До розчину 575 мг (1,0 ммоля) суміші α-і β-ергокріптінов в 30 мл абс. СН2Сl2 (перегнанного над P2O5) при перемішуванні додають 2 г дрібно подрібненої і попередньо висушеної при 120 ° С MgO. До отриманої суспензії при перемішуванні додають протягом 30 хв розчин 320 мг (0,85 ммоля) перброміда фенілтріметіламмонія в 30 мл абс. СН2Сl2. У процесі додавання перброміда до реакційної суміші через кожні 5-7 хв вносять свіжі порції MgO по 50-100 мг. Реакційну суміш фільтрують, осад MgO ретельно промивають кілька разів 40 мл СН2Сl2, фільтрат промивають 20 мл 5% розчину NaHCO3. Водний шар додатково екстрагують СН2Сl2 (2Ч10 мл). Об'єднані органічні фракції промивають водою і сушать над Na2SO4. Розчинник упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у мінімальній кількості бензолу і наносять на хроматографічну колонку (16Ч2 см), заповнену Al2O3 IV ст. активності. Елюіруют послідовно бензолом, сумішшю бензол - CHCl3, 5:1, 4:1, 3:1, 1:1. Отримують 460 мг (70%) суміші α-і β-2-бромергокріптінов. Отриманий зразок ідентичний зразкам, отриманим при хроматографування на Силуфол, Al2O3 і методом ВЕРХ.
Бромування ергокріптінов «полімерним пербромідом» на основі амберліта ІРА-402. Розчиняють 2 г α-і β-ергокріптінов в 40 мл абс. СН2Сl2, додають 4 г сухий MgO і при перемішуванні протягом 0,5 годин вносять 6 г вищевказаної смоли. Премешівают протягом ще 75 хв. Після чого растовр відокремлюють від MgO і смоли. Розчин обробляють 40 мл 2 н. Na2CO3, потім водою (2Ч20 мл), органічні фази об'діняют, сушать Na2SO4, фільтрують і упарюють. Отримують 2,1 г технічного продукту, який очищають на колонці з Al2O3 III ст. активності у співвідношенні 1:30. Алкалоїди елюіруют бензолом, сумішшю бензол - CHCl3 (5-30%). Отримують 0,4 г (20%) суміші α-і β-2-бромергокріптінов.

5.2 Синтез протиблювотних лікарських засобів

5.2.1 Синтез аминазина
2-Хлорфенотіазін - основний напівпродукт синтезу цінного і широко застосовується лікувального препарату аміназину [19]. Крім того, він є основним напівпродуктів синтезу іншого лікувального препарату - хлорацізіна, що застосовується при лікуванні захворювань серцево-судинної системи.
Найбільш раціональноной схемою отримання 2-хлорфенотіазіна є конденсація 3-хлордіфеніламіна з сіркою (сплавлення) у присутності йоду.

Реакція протікає з утворенням двох ізомерних хлорфенотіазінов - 2-хлорфенотіазіна і 4-хлорфенотіазіна.
Вперше ця реакція описана Шарпантье і Жоліо. Автори проводили конденсацію при невеликому надлишку сірки в присутності 1% йоду при 180 ° С. Вони наводять дані про температуру плавлення виникають продуктів без опису методу поділу і вказівки виходу 2-хлорфенотіазіна.
Н. В. Савицька та співавтори розробили умови конденсації 3-хлордіфеніламіна з сіркою і очищення плаву хлорфенотіазіна. Реакцію 3-хлордіфеніламіна з невеликим (2% теоретичного кількості) надлишком сірки проводять у присутності йоду (1% ваги 3-хлордіфеніламіна). Реакційну масу нагрівають до 175-180 ° С і витримують при цій температурі до припинення виділення сірководню. Плав після кип'ятіння у хлорбензолі з активованим вугіллям фільтрують. Викристалізувалися й відфільтрований хлорфенотіазін промивають хлорбензол і спиртом. Вихід 2-хлорфенотіазіна становить 56,2%, вважаючи на 3-хлордіфеніламін. Температура плавлення 2-хлорфенотіазіна 191-194 ° С.
У виробництві аміназину отримання 2-хлорфенотіазіна є найбільш важким процесом, що обуловлено відносно високою температурою сплаву (175-180 ° С), освітою ізомеру - 4-хлорфенотіазіна, смолистих речовин і виділенням великих кількостей сірководня. У виробничих умовах в силу ряду причин осмоленню більш значно, ніж в лабораторних умовах, тому навіть порівняно невисокий вихід 2-хлорфенотіазіна (56%) у виробництві практично не досягається.
Всі ці обставини змусили нас шукати шляхів зсуву рівноваги реакції з метою підвищення виходу 2-хлорфенотіазіна. Спроби вести реакцію в будь-яких найбільш доступних і звичайно застосовуваних органічних розчинниках не призвели до позитивних результатів. Кращою середовищем для ведення реакції опинилося саме основна речовина - 3-хлордіфеніламін. Ми встановили, що проведення реакції 3-хлордіфеніламіна з сіркою при надлишку 3-хлордіфеніламіна і в присутності залишку після відділення 2-хлорфенотіазіна, що містить головним чином 4-хлорфенотоазін, зміщує реакцію у бік преомущественного утворення 2-хлорфенотіазіна.
Експериментальна частина
У трехгорловую круглодонну колбу, забезпечену мішалкою і термометром, поміщають 100 г перегнанного 3-хлордіфеніламіна (0,49 г / м), 20 г сірки (0,31 г / м) і 1 г йоду (0,005 г / м). Отриману суміш нагрівають при перемішуванні до 170-180 ° С і витримують при цій температурі до припинення виділення сірководню (1 - 1Ѕ години). Після закінчення витримки до реакціовной маси додають 175 мл хлорбензолу і 5 г вугілля, кип'ятять протягом 15 хвилин (130-132 ° С) і потім фільтрують гарячий розчин, звільняючи його від вугілля і смолистих домішок. Фільтрат охолоджують до 5-10 ° С і залишають на 3-4 години для кристалізації. Вьіпавшій осад 2-хлорфенотіазіна фільтрують, промивають невеликою кількістю хлорбензолу і етилового спирту і сушать при 100 ° С. Отримують 42-45 г 2-хлорфенотіазіна з температурою плавлення 195-200 ° С (у межах 1 ° С).
Від маткового розчину після відділення 2-хлорфенотіазіна відганяють спирт і хлорбензол, до залишку додають 32 г 3-хлордіфеніламіна, 10 г сірки і 0,5 г йоду і повторюють синтез, як описано вище. Подібним же чином діють із залишками після відділення 2-хлорфенотіазіна в наступних 9-10 дослідах з тією тільки різницею, що нагрівають до 175-180 °, а не до 150-160 °, як у перших двох дослідах.
У результаті при вживанні в циклі з 11 дослідів 420 г 3-хлордіфеніл-аміну отримують 380 г 2-хлорфенотіазіна, що становить 79% теоретичного виходу, вважаючи на який витрачено 3-хлордофеніламін.
Кількість 3-хлордіфеніламіна ( 32 г ) У другому та наступних дослідах визначається вагою одержуваних залишків після відділення 2-хлорфенотіазіна з урахуванням того, щоб сума ваги 3-хлордіфеніламіна і залишку була близька до первісної завантаженні, тобто до 100 г .
Оскільки в циклі перебуває надлишок 3-хлордіфеніламіна, кількість взятої сірки близьке до теоретичного (по відношенню до знов завантажуваного 3-хлордіфеніламіну).
Вага залишку не збільшується зі збільшенням числа проведених дослідів, що підтверджує припущення про зміщення рівноваги реакції в бік утворення 2-хлорфенотіазіна, коли в залишку вже є ізомер 4-хлорфенотіазін, тому що знову завантажується 3-хлордіфеніламін витрачається головним чином на освіту 2-хлорфенотіазіна, інакше із збільшенням числа проведених дослідів повинен був би істотно збільшуватися вага залишку.
Рециркуляція залишку триває до тих пір, поки не скінчиться надлишок 3-хлордіфеніламіна. При 10-й рециркуляції залишку 2-хлорфенотіазін має точку плавлення 193-194 ° С, забарвлення хлорфенотіазіна темно-зеленаяж. Подальша рециркуляція вже недоцільна, оскільки настає ще більш різке зниження якості.
Ми провели серію дослідів, в якій, починаючи з 3-го досвіду, брали по 35 г 3-хлордіфеніламіна тобто на 10% більше, ніж у попередніх дослідах. У цьому випадку вдалося вести рециркуляцію залишку до 20-го досвіду, але вихід залишився на колишньому рівні (77%). Тому співвідношення компонентів реакції в першій серії дослідів слід вважати найбільш раціональним.
Описаний спосіб дозволяє отримувати 2-хлорфенотіазіі високої якості, з температурою плавлення 195-200 ° С (у межах 1 ° С) і виходом 79% теоретичного, вважаючи на 3-хлордіфеніламін.
Заключною стадією в синтезі аміназину (I * HCl) є алкілування 2-хлорфенотіазіна (II) діметіламінохлорпропаном (III) [20]. Підібрано оптимальний режим процесу: реагенти II і III кип'ятять в суміші толуолу з хлорбензол у присутності порошкоподібного їдкого натру, причому вихід I досягає 90%. Проведення реакції аналогічним чином, але в присутності каталізатора міжфазного переносу (КМФ) не дає очевидних переваг; вихід I складає 78%. У більш м'яких умовах, типових для реакції міжфазного переносу (80 ° С, 25 мовляв.% КМФ, бензол / водний розчин NaOH) з'єднання I отримати не вдалося, хоча в тих же умовах фенотіазін II алкілюється хлористим бензилом і бромистий етил. Низька ефективність III як алкілуючі агента була відзначена, але не отримала пояснення.

I: R = (CH2) 3NMe; II: R = H; IV: R = CH2Ph; V: R = Me; VII: R = CH2CH = CH2
Експериментальна частина
ГЖХ-аналізи проведені на хроматографах «Varian-3700» (США) і «Chrom-5» (ЧССР) з полум'яно-іонізаційним детектором; колонки скляні або сталеві (100Ч0, 3 см), заповнені сорбентом (5% OV-17) на хроматоне «N-super». Заміна скляних колонок на металеві, а також зміна температури випарника (210-350 ° С) не призводить до термокаталітіческого розкладанню підстави аминазина I: на хроматограмі не змінюється співвідношення піків і не з'являються додаткові піки. Режим аналізу: температура аналізу колонок 210 ° С, випарника 250 ° С, детектора 250 ° С, швидкість газу-носія (азот) 30 мл / хв, час утримування речовин V, VII і I 3, 3,8 і 7 відповідно.
Мас-спектри електронного удару отримані на хромато-мас-спектрометрі МАТ-112 («Varian», ФРН), енергія іонізуючих електронів 70 еВ. Введення зразка реакційної маси здійснювався через хроматограф «Varian Aerograph 1440»; колонки і режим їх роботи такі ж, як і при ГЖХ-аналізі.
Гідрохлорид 2-хлор-10-(γ-діметіламінопропіл)-фенотіазину (I * HCl) і 2-хлор-10-метілфенотіазін (V). Реакцію II (0,05 моль) і III проводять згідно [1], тривалість відгону води 4,5 год Далі реакційну суміш промивають водою, суміш розчинників відганяють у вакуумі, залишок сушать до постійної маси ( 16,13 г ) І аналізують методом ГЖХ.
Отриману суміш розчиняють в 70 мл толуолу, додають розчин HCl в етанолі, розчин упарюють у вакуумі до обсягу 30 мл, випали кристали фільтрують і після перекристалізації із суміші толуол-ізопропіловий спирт (4:1) отримують 10,92 г I * HCl (61,4%).
Матковий розчин після відділення технічного I * HCl промивають водою, толуол відганяють, залишок ретельно сушать у вакуумі і аналізують на хромато-мас-спектрометрі. Мас-спектр m / z (IОТН): V - 247 (100), 232 (65), 215 (12), 212 (19); VII - 273 (11), 247 (8), 233 (95), 232 (100), 198 (39). Після двох перекристалізації з гексану отримують 0,1 г V, т.пл. 81-83 ° С.

5.2.2 Синтез анестезина
5.2.2.1 Синтез анестезина з р-нітротолуол
В якості вихідної сировини для отримання цього продукту краще всього застосовувати р-нітротолуол, по-перше, тому, що його легко і дешево можна купити, і, по-друге, тому, що окремі фази отримання через етиловий ефір р-нітробензойною кислоти до ефіру р-амінобензойної кислоти дають хороші виходу і протікають гладко, хоча і вимагають частково досить тривалого часу для завершення реакції [21]:

р-нітробензойною кислота з р-нітротолуол. У гомогенно освинцьованою двостінні казані з кришкою, мішалкою, зворотним холодильником і трубкою для видавлювання великого внутрішнього діаметра заливають 200 л води, до яких при помішуванні і охолодженні водою повільно доливають 150 кг технічної сірчаної кислоти 66 ° Ве. За охолодженні додають 60 кг біхромату калію і 15 кг р-нітротолуол, закривають люк і нагрівають до кипіння 24 години при помішуванні із зворотним холодильником. Перемішують для того, щоб нітробензойною кислота не обволікали нітротолуол і не заважала окислення. Кипіння сприяє окислення; при температурі нижче кипіння окислювання протікає повільніше. Охолоджуюча вода в зворотному холодильнику повинна підігріватися гострим чи глухим паром до 40-45 ° С, для того щоб захоплений водяними парами р-нітротолуол не застиг там і не викликав закупорювання. Після закінчення окислення видавлюють реакційну масу при 60-70 ° С на нучу. Остання виготовляється з гомогенно освинцьованою заліза; для фільтрування служить кислототривка фільтрувальний плитка. Гарячі розчини негайно спускають в емальовані або ж у гончарні судини. З них протягом декількох днів кристалізується велика частина взятого хрому у вигляді хромовокаліевих квасцов. Нітробензойною кислоту промивають на нуче до зникнення сірчаної кислоти, розчиняють у розведеному розчині соди, розчин фільтрують через мішок і в облогу технічною соляною кислотою, відсмоктують на нуче, промивають водою і висушують при 40-50 ° С.
Вихід досягає найменше 16 кг .
Етиловий ефір р-нітробензойною кислоти. Для одержання його беруть той же апарат, як і для р-нітробензойною кислоти, тільки крім зворотного холодильника потрібен ще і прямий холодильник.
У апарат завантажують 16 кг сухий р-нітробензойною кислоти, заливають її чотириразовим за вагою кількістю 96%-ного етилового спирту, розчиняють при помішуванні, додають 8 кг технічної сірчаної кислоти 66 ° Ве і нагрівають без помішування 16-20 годинника із зворотним холодильником до кипіння.
Після охолодження нейтралізують при відкритому люку повільно і обережно водним розчином соди; для нейтралізації слід 11-12 кг соди Сольве. Відганяють спирт з прямим холодильником, по охолодженні видавлюють залишок на глиняну нучу і промивають на останній ефір водою.
З фільтрату виділяють не увійшла в реакцію нітробензойною кислоту технічною соляною кислотою, відсмоктують на нуче, промивають водою і висушують.
Вихід 13,5-14,5 кг чистого ефіру. Залишок отримують у вигляді незміненої кислоти назад.
Етиловий ефір р-амінобензойної кислоти. Щоб отримати і сирий продукт по можливості в чистому вигляді, раніше відновлювали нітроефіри порошком олова і соляною кислотою. Отриману суміш після відновлення розбавляли великою кількістю води, точно нейтралізували їдким натром, нагрівали до кипіння і гарячий водний розчин підстави анестезина відокремлювали фільтруванням через невеликий фільтрпрессах від випавшого гідрату окислу олова. Технічний анестезин, що випав по охолодженні фільтрованого розчину, був досить чисте. Маточники його можна було застосовувати замість чистої води при нових операціях. Отриманий таким чином технічний продукт можна було перетворити на чисте підставу лише однієї перекрісталліаціей з 80%-ного спирту. Пасту гідрату окислу олова з фільтрпрессах можна було продати, як таку, або відновити вугіллям в металеве олово в вагранках.
Цей метод відновлення був би гарний за умови, якщо б він проводився у вільній від заліза апаратурі і технічний продукт можна було дуже легко очищати. Анестезин при зіткненні з залізом червоніє, так само як і калій сульфогваяколовий. Але фінансові збитки при продажу пасти окислу олова були значні, а регенерація олова в вагранках для порівняно невеликих кількостей була складна.
Тому в даний час всюди відновний процес ведуть залізом і оцтовою кислотою і отриманий таким чином технічний продукт перед кристалізацією переганяють у вакуумі. Анестезин можна переганяти вже при звичайному тиску при 305 ° С, але при цьому до кінця операції неможливо уникнути розкладання. Навпаки, при залишковому тиску в 10-20 мм виходить майже білий, злегка жовтуватий продукт.
Для відновлення залізом і оцтовою кислотою застосовують апарат, для якого достатньо обсягу в 200 л . Завантажують у нього 20 кг знежирених і просіяних чавунних тирси і 10 л води. і труять при 70 °, при помішуванні 4 кг 80%-ний оцтової кислоти. Потім зупиняють приплив пари і при безперервному помішуванні поступово доливають в апарат 16 кг етилового ефіру р-нітробензойною кислоти. Реакція сильно екзотермічну, і вода випаровується, хоча апарат не підігрівають. Час від часу підливають свіжої води замість випаровується. За долитий усього ефіру, що бере 1Ѕ - 2 години, продовжують помішування при легкому підігріванні ще 2 години. Відновлення закінчено, коли краплі рідини від відновлення більш не фарбують просоченої розчином соди фільтрувального паперу. Тоді дають рідини охолонути і нейтралізують на лакмус розчином соди. Виділилися при цьому у вільному стані підставу анестезина витягають при 60 ° три рази, щоразу 50 кг бензолу. Останню витяжку зберігають, щоб ужити замість свіжого бензолу для першого вилучення наступної порції.
З двох перших бензольних витяжок, висушених хлористим кальцієм, відганяють бензол і переганяють залишок - сильно забарвлене підстава технічного анестезину, - у вакуумі. Службовець для цього маленький апарат краще за все робити з чистого алюмінію; для спостереження за перегонкою служить надставка зі скла або краще з плавленого гірського кришталю. Переривають перегонку, коли погонів не стікає більше безбарвним. Нагрівання можна робити маленькій газовою піччю.
Погон перекрісталлізовивают з 80%-ного спирту. Для перетворення підстави, що для цього має бути чисто білим, в його хлоргідрат, розчиняють його на холоду в абсолютному спирті і обережно і повільно нейтралізують розчин на конго 30%-ний спиртової соляною кислотою. На наступний день виділився солянокислий анестезин відсмоктують на нуче, промивають невеликою кількістю холодного абсолютного спирту і висушують при З0 - 40 °.
Вихід за способом відновлення залізом і оцтовою кислотою буває не менше 80% теорії.

5.2.2.2 Синтез анестезина з р-толуидина
Іншим вихідним продуктом для анестезина є р-толуидин. Він перекладається в ацетил-р-толуидин, а останній окисленням марганцевокислим калієм - в р-ацетамінобензойную кислоту. Ця кислота з одночасним утворенням оцтового ефіру переходить в етиловий ефір р-амінобензойної кислоти:

Ацетилювання. У колбі Шотта ємністю 15 л нагрівають на масляній лазні 5 кг р-толуидина і 6,5 кг 80%-ний оцтової кислоти протягом 12 годин до 140 °. На колбу встановлюють широку висхідну трубку, до якої приєднують прямий холодильник. Нагрівають дуже повільно. Надлишок оцтової кислоти відганяється. Якщо останні години тримати температуру 135 - 140 °, то ацетилювання закінчується о 12 год. Вміст колби виливають у 25 л води, що виділився технічний ацетат відсмоктують на нуче і висушують.
Вихід: 5,5 кг ацето-р-толуидина.
Окислення. У дерев'яному чану ємністю 600 л з мішалкою і паровим змійовиком нагрівають 500 л води і 11 кг дрібно порошкованного ацето-р-амінотолуідіна до 30 ° і до розчину додають спочатку 8 кг товченого запашного марганцевокислого калію. Температура сама піднімається до 40 °. Невеликим підігріванням пором її піднімають до 45 °. Через 2 години додають ще 8 кг марганцевокислого калію і через 3 наступні години - третю порцію, теж 8 кг , Так що всього йде 24 кг марганцевокислого калію. Після того, як весь марганцевокислого калій доданий, перемішують ще деякий час, потім зупиняють мішалку і дають осісти осадку перекису марганцю.
Прозорий розчин зливають, осад переносять в мішки і відмивають його там від ацетил-р-амінобензойної кислоти. Нарешті осад ще фугуют. Усі розчини з'єднують, і ще раз фільтрують. З фільтрату осаджують додатком розведеної сірчаної кислоти до кислої реакції на конго, фільтрують, промивають і висушують.
Вихід: 13 кг ацето-р-амінобензойної кислоти.
Відщеплення ацетільной групи і одночасне утворення ефіру. У колбі Шотта ємністю 15 л кип'ятять 1 годину з зворотним холодильником 3 кг ацето-р-амінобензойної кислоти з 6,8 кг 96%-ного спирту і 2,4 кг сірчаної кислоти 66 ° Ве. Після цього всі виливають у 40 л води і поступово доводять поташем до лужної реакції на фенолфталеїн. Технічний ефір відсмоктують на нуче і висушують. Він має жовтуватий відтінок, який, якщо продукт не хочуть переганяти у вакуумі, можна видалити тільки тим, що його розчиняють у десятикратному кількості води за допомогою вільної від заліза соляної кислоти з надбавкою невеликої кількості сірчистої кислоти і вугілля для знебарвлення, вільного від металу, і розчин Фільт. Фільтрат знову осаджують поташем. Цей процес розчинення і осадження іноді доводиться повторювати декілька разів. Нарешті, попередньо очищений таким чином ефір перекрісталлізовивают з розбавленого спирту. Розчиняють 5 кг технічного ефіру в 7 л 50%-ного спирту. Викристалізовується 85 - 90% ефіру. Маточники можна використовувати 1 - 2 рази для перекристалізації, після чого з них відгонять спирт. З водного залишку виділяється технічний ефір, який після промивання висушують і знову перекрісталлізовивают.
Вихід: 2,5 кг анестезину.
5.2.2.3 Вивчено метод отримання анестезина гідруванням етилового ефіру n-нітробензойною кислоти на паладієвих каталізаторах [22].

5.2.4 Синтез Бромкамфору

Виробництво монобромкамфори рентабельно тому, що у вигляді побічного продукту виходить бромістоводородная кислота, яка має великий попит і тому досить дорога [21].
Апаратура для бромування аналогічна застосовуваної при виробництві трібромфенола.

Рис. 5.3 Апаратура для бромування трібромфенола.
Так як завантаження роблять навряд чи більше 10 кг , То достатня глиняна турілла ємністю 50 л і відповідний глиняний горщик для уловлювання бромистого водню. Глиняну туріллу добре замінити фарфорової і нагрівати потрібно не гарячою водою, а на масляній бані, обігрівається парою.
Вихідним продуктом є чиста природна камфора, а не синтетична. Остання, навіть якщо вона відносно чиста, завжди дає гірші виходу, ніж природна камфора.
У порцелянову туріллу вносять 10 кг порошкованной камфори і при частому помішуванні товстої скляної палицею доливають протягом 3 годин точно 10,45 кг брому. Внаслідок повільного пріліваніем брому його можна робити з маленької ділильної воронки.
Потім суміш нагрівають протягом 3 годин до 80 ° С, піднімаючи після цього температуру протягом 3 годин до 100 ° С. Вирізняється бромистий водень вловлюється дистильованою водою.
Після закінчення виділення бромистого водню видавлюють плав з порцелянової турілли в глиняний горщик, в який налитий попередньо профільтрований 5%-ний розчин соди. Помішують до тих пір, поки плаваюча на поверхні технічна Бромкамфору не застигне в крупитчатую масу. Її відсмоктують на нуче і промивають холодною дистильованою водою, поки промивні води не перестануть реагувати з азотнокислим сріблом. Водні розчини йдуть на приготування бромистого натрію; технічну Бромкамфору сушать при 35 ° С.
Розчиняють 3 частини Бромкамфору в 4 частини гарячого 95%-ного спирту, додають до гарячого розчину небагато вільного від металів знебарвлюються вугілля і через 10 хвилин фільтрують через складчастий фільтр у велику колбу Ерленмейера для кристалізації. Вже при звичайній температурі кристалізується близько 50% Бромкамфору у вигляді безбарвних голок. Для посилення кристалізації колбу ставлять на кілька годин в суміш льоду з сіллю, відсмоктують кристали на нуче, споліскують невеликою кількістю спирту і сушать при 35 ° С.
Маточник з промивним спиртом упарюють на водяній бані до ј обсягу і знову дають кристалізуватися. Цю операцію повторюють ще раз. Останні досить темні розчини від різних операцій збирають і переробляють разом. Їх розбавляють полуторним за вагою кількістю дистильованої води, внаслідок чого виділяється мазеподібної речовина. Його відокремлюють від прозорого розчину, від якого відганяють спирт. З охолодженого залишку від дистиляції виділяється технічна Бромкамфору, яку сушать і приєднують до іншої технічної Бромкамфору для очищення перекристалізацією.
Мазеподібної речовина сушать і визначають його точку плавлення. Вона зазвичай вище внаслідок домішки непробромірованной камфори. Тоді продукт броміруют, беручи 4-5% від його ваги брому, і знову визначають температуру плавлення. Якщо вона задовільна, то продукт приєднують до технічної Бромкамфору. Якщо точка плавлення цієї речовини низька, то значить воно містить дібромкамфору. Тоді його кип'ятять Ѕ години зі зворотним холодильником з 10% від його ваги лугу, виливають плав у воду, фільтрують, відмивають від лугу і після сушіння знову визначають температуру плавлення.
Вихід: 122% від взятої в роботу камфори, якщо це була чиста природна камфора. З синтетичної камфори вихід тим нижче, чим менше її чистота.
5.2.4 Синтез валідолу
Ментиловому ефір валериановой кислоти можна приготувати пропусканням сухого хлористого водню через суміш з моногідрату валериановой кислоти і ментолу [21].

У достатньої величини круглодонну колбу з ієнського скла або пірекс, що стоїть на паровій бані, вносять: 5,1 кг моногідрату валериановой кислоти і 7,8 кг ментолу і пропускають в суміш сухий хлористий водень спочатку 4 години без нагріву, потім починають поступово нагрівати, весь час продовжуючи пропускати хлористий водень. Беруть зрідка проби, збовтують з водою, нейтралізують содою і дивляться, наскільки пройшов процес етерифікації. Коли він закінчений (приблизно через 7 годин пропускання хлористого водню), суміш промивають в одній або декількох склянках з тубусом у дна. Спочатку грунтовно промивають водою, поки промивна вода майже не перестане давати реакції з азотнокислим сріблом. Потім слід промивка дуже розбавленим розчином їдкого натру (але не содою, тому що внаслідок виділення вуглекислоти в склянках може створитися надлишковий тиск, що небезпечно і може призвести до втрат!). Спочатку збовтують Ѕ хв., Щонайбільше 1 хв., З маленьким надлишком розчину лугу, потім швидко відокремлюють розчин і знову промивають водою. Розбавлена ​​луг і навіть вода діють на ефір омиляюще, хоча і повільно. Збовтування і відділення обох шарів має тому проводитись дуже ретельно.
Відмивання від кислоти і подальша сушка збезводненої глауберової сіллю повинні проводитися з самим ефіром, а не з його розчином в ефірі, бензолі або яких-небудь інших органічних розчинниках, так як вони можуть змінити запах продукту в несприятливу сторону.
Отриманий ефір повинен бути обов'язково перегнав у високому вакуумі при 3-5 мм залишкового тиску. Ця операція необхідна, інакше не можна бути впевненим, що він на світлі не пожовтіє. Він кипить при зазначеному вакуумі пі 165-170 ° С. При перегонці його не можна нагрівати голим вогнем пальника або на піщаній бані, треба на масляній бані, щоб уникнути місцевих перегрівів, які шкідливо відбиваються на запаху.
Після перегонки у вакуумі визначають число омилення Кетсторфа. Для чистого продукту це число дорівнює 233. Потрібно мати на увазі, що повне омилення триває дуже довго - близько 4 годин.
Продажний Mentholum valerianicum має число омилення 162, тому що містить до 30% вільного ментолу. За допомогою розчинення в ньому ментолу продукт встановлюють на це число омилення, для чого ментолу зазвичай йде 25-30% від ваги ефіру.
Вихід із зазначеної завантаження: чистого ефіру 11-11,5 кг, і продажного Mentholum valerianicum 14-14,5 кг.
Щоб продукт на світлі залишався безбарвним не володів чисті запахом, всі початкові матеріали повинні бути можливо чистіше.
Ментол має бути фармакопейного якості. Чистий валеріанова кислота дуже дорога, тому беруть технічну валеріанову кислоту і очищають самі. Для очищення її переганяють з великої кварцовою або скляній реторти через колонку, наповнену скляними бусами або кільцями Рашига, додаючи в колбу, дивлячись за ступенем препарату чистоти (попередня проба) 3-6% від її ваги біхромату натрію і відповідну кількість сірчаної кислоти. Іноді технічна валеріанова кислота настільки забруднена (тобто містить смолисті речовини), що її спочатку доводиться просто переганяти без колонки, а потім вже піддавати обробці хромпиком та сірчаної кислотою і одночасно ректифікації.
Описана очищення валериановой кислоти повинна проводитися на відкритому повітрі під невеликий дахом, внаслідок її неприємного і надзвичайно прилипливого запаху.

6. Методи аналізу блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ лікарських засобів

6.1 Методи аналізу блювотних лікарських засобів. Аналіз апоморфіну

Опис. Білий, злегка сіруватий або злегка жовтуватий кристалічний порошок без запаху. На повітрі і на світлі зеленіє [24].
Розчинність. Важко розчинний у воді і спирті, практично не розчиняється в ефірі та хлороформі.
Справжність. При змочуванні декількох крупинок препарату 1 краплею азотної кислоти з'являється криваво-червоне забарвлення
До 1 мл розчину препарату (1:100) додають 1 мл 5% розчину гідрокарбонату натрію, 3 краплі 0,1 н. розчину йоду, 5 мл ефіру і збовтують. Ефірний шар набуває червоно-фіолетове забарвлення, а водний стає зеленим.
До 2 мл розчину препарату (1:100) додають 0,5 мл розведеної азотної кислоти і фільтрують. До фільтрату додають 0,5 мл розчину нітрату срібла; виділяється білий сирнистий осад.
Питоме обертання. Від -46 ° до -52 ° (1,5% розчин в 0,02 н. Розчині соляної кислоти).
Кольоровість розчину. 0,1 г препарату розчиняють в 10 мл води. Свіжоприготований розчин повинен бути безбарвним.
Кислотність. рН 4,3-5,3 (1% водний розчин, потенціометрично).
Продукти окислення. 5 мл ефіру при струшуванні з 0,1 г препарату можуть забарвлюватися лише ви слабо рожевий колір.
Морфін. 0,05 г препарату поміщають на фільтр і промивають 3 мл розведеної соляної кислоти, попередньо охолодженої до 10 ° С. До фільтрату додають 1 краплю реактиву Майера; допускається лише слабка опалесценція.
Втрата у вазі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 100-105 ° С до постійної ваги. Втрата у вазі не повинна перевищувати 4,5%.
Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1%.
Кількісне визначення. Близько 0,3 г препарату (точна наважка) розчиняють в суміші 20 мл безводній оцтової кислоти і 10 мл розчину ацетату окисной ртуті і титрують 0,1 н. розчином хлорної кислоти до зеленого фарбування (індикатор - кристалічний фіолетовий).
Паралельно проводять контрольний дослід.
1 мл 0,1 н. розчину хлорної кислоти відповідає 0,03038 г C17H17NO2 * HCl, якого в перерахунку на суху речовину повинно бути не менше 98,0%
Зберігання. Список А. У добре укупоренних банках оранжевого скла.

6.2 Методи аналізу протиблювотних лікарських засобів

6.2.1 Аналіз аминазина

Опис. Білий або білий із слабким кремовим відтінком дрібнокристалічний порошок. Злегка гігроскопічний, темніє на світлі [24].
Розчинність. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний в 95% спирті і хлороформі, практично нерозчинний в ефірі і бензолі.
Справжність. 0.05 г препарату розчиняють в 10 мл води, додають 1 мл бромної води і нагрівають до кипіння; виходить прозорий світло-малиновий розчин.
0,01 г препарату розчиняють в 1 мл води і додають 2 краплі концентрованої азотної кислоти. Розчин забарвлюється в червоний колір і з'являється біла муть. При додаванні наступних 2-3 крапель концентрованої азотної кислоти розчин стає прозорим і безбарвним.
0,1 г препарату розчиняють в 5 мл води і додають 0,5 мл розчину їдкого натру, негайно ж випадає осад білого кольору; через 5 хвилин фільтрують через щільний паперовий фільтр. Фільтрат дає характерну реакцію на хлориди.

Температура плавлення 194-198 °.
Прозорість і кольоровість розчину. 0,25 г препарату розчиняють в 10 мл води. Отриманий розчин повинен бути прозорим і фарбування його не повинна бути інтенсивніше еталона № 5а.
Кислотність. Розчин 0,5 г препарату в 10 мл свіжопрокип'яченої та охолодженої води при додаванні 1 краплі розчину метилового червоного може забарвлюватися в рожевий колір, що переходить від 0,05 мл 0,05 н. розчину їдкого натру в оранжево-жовтий.
Сульфати. Розчин 0,2 г препарату в 10 мл води повинен витримувати випробування на сульфати (не більше 0,05% в препараті).
Хлорфенотіазін. 0,5 г препарату розтирають в маленькому стакані з 10 мл бензолу, фільтрують у ділильну воронку і бензольного розчину промивають спочатку 0,1 н. розчином соляної кислоти (3 рази по 2 мл), а потім водою (2 рази по 2 мл) Промитий бензольних шар фільтрують у фарфорову чашку, випарюють насухо на водяній бані, залишок переносять в пробірку 3 мл спирту, додають 1 мл насиченою на холоду бромної води і нагрівають на киплячій водяній бані близько 2 хвилин до зникнення жовтого забарвлення від брому. Потім доводять розчин до 8 мл спиртом. Забарвлення отриманого розчину не повинна перевищувати забарвлення еталонного розчину.
Примітка. Приготування еталонного розчину: 2 г гексагідрату хлориду кобальту (СоСl2 • 6Н2О) розчиняють в 100 мл води.
Органічні домішки. 0,1 г препарату розчиняють в 1 м спирту. 0,01 мл отриманого розчину наносять на смужку бистрофільтрующей папери для хроматографії. Хроматографіруют низхідним методом у системі н-бутиловий спирт - вода - оцтова кислота (50:50:1) до тих пір, поки фронт розчинника не пройде 12-15 см (приблизно 5 годин). Підсушену на повітрі хроматограму обприскують реактивом Драгендорфа. Не повинно бути плями на лінії старту.
Примітка. 1. Хроматограму, виявлену реактивом Драгендорфа, водою не промивають. 2. Використовують поздовжньо розрізану папір для хроматографії. Перед хроматографування смужку з нанесеними речовинами витримують протягом 30 хвилин в камері для насичення.
Втрата у вазі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 100-105 ° до постійної ваги. Втрата у вазі не повинна перевищувати 0,5%.
Сульфатна зола і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1% і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001% в препараті).
Кількісне визначення. 0,25-0,30 г препарату (точна наважка) розчиняють в суміші 30 мл ацетону і 5 мл розчину ацетату окисной ртуті і додають 1 мл насиченого розчину метилового оранжевого в ацетоні. Титрують 0,1 н. розчином хлорної кислоти до рожевого забарвлення.
Паралельно проводять контрольний дослід.
1 мл 0,1 н. розчину хлорної кислоти відповідає 0,03553 г С17Н19СlN2S • НСl, якого в перерахунку на суху речовину повинно бути не менш 99,0% і не більше 101,0%.
Зберігання. Список Б. У банках темного скла, щільно закритих пробками. залитими парафіном, в сухому, захищеному від світла місці.

6.2.2 Аналіз анестезина

Опис. Білий кристалічний порошок без запаху, слабо гіркого смаку. Викликає мовою відчуття оніміння [24].
Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, ефірі, хлороформі, важко розчинний в жирних оліях та розведеної соляної кислоти.
Справжність. Препарат дає характерну реакцію на ароматичні первинні аміни.
0,05 г препарату нагрівають з 5 мл розчину їдкого натру і доливають 0,1 н. розчин йоду до незникаючих жовтого фарбування; з'являється запах йодоформу.
0,05 г препарату розчиняють в 2 мл води з 5 краплями розведеної соляної кислоти і додають 2 мл розчину хлораміну. Через 2-3 хвилини додають 2 мл ефіру і збовтують; ефірний шар забарвлюється в оранжевий колір.
Температура плавлення 89-91,5 °.
Прозорість і кольоровість розчину. Розчин 1 г препарату в 10 мл нейтралізованого за фенолфталеїном спирту повинен бути прозорим і безбарвним.
Кислотність. До отриманого розчину додають 3 краплі розчину фенолфталеїну. Рожеве забарвлення мають з'явитися від додавання не більше 0,1 мл 0,05 н. розчину їдкого натру.
Хлориди. Розчин 1 г препарату в 10 мл спирту повинен витримувати випробування на хлориди (не більше 0,002% в препараті).
Органічні домішки. 0,5 г препарату розчиняють в 5 мл концентрованої сірчаної кислоти. Забарвлення отриманого розчину не повинна бути інтенсивніше еталона № 5а.
Сульфатна зола і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1% і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001% в препараті).
Кількісне визначення. Близько 0,2 г препарату (точна наважка) розчиняють в 10 мл води і 10 мл розведеної соляної кислоти. Додають води до загального обсягу 80 мл, 1 г броміду калія і при постійному перемішуванні титрують 0,1 мовляв розчином нітриту натрію, додаючи його на початку зі швидкістю 2 мл в хвилину, а в кінці титрування по 0,05 мл через хвилину. У разі застосування внутрішніх індикаторів використовують нейтральний червоний або тропеолін 00 в суміші з метиленовим синім.
1 мл 0,1 мовляв розчину нітриту натрію відповідає 0,01652 г С9Н11NО2, якого в препараті повинно бути не менше 99,5%.
Зберігання. Список Б. У добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла.

6.2.3 Аналіз Бромкамфору

Опис. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок камфорного запаху і смаку [24].
Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, ефірі, хлороформі та жирних оліях.
Справжність. 0,1 г препарату розчиняють в 3 мл спирту, додають 1 мл розчину їдкого натру і 0,3 г цинкового пилу. Суміш кип'ятять протягом 1-2 хвилин і після охолодження фільтрують; фільтрат дає характерну реакцію А на броміди.
Температура плавлення 74-76 °.
Кислотність або лужність. 1 г препарату збовтують протягом 1 хвилини з 20 мл свіжопрокип'яченої та охолодженої води і фільтрують. До 5 мл цього фільтрату додають 1 краплю розчину метилового червоного; з'явилося жовте забарвлення має перейти в рожеве від збільшення не більше 0,05 мл 0,05 н. розчину соляної кислоти.
Галогени. 10 мл того ж фільтрату повинні витримувати випробування на хлориди (не більше 0,004% в препараті).
Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1%.
Кількісне визначення. Близько 2 г препарату (точна наважка) розчиняють в 25 мл 95% спирту в конічній колбі ємністю 100 мл, добавляють 10 мл свіжоприготованого 30% розчину їдкого калі, 2 краплі розчину сульфату міді і 2 г цинкового пилу. Колбу з'єднують зі зворотним холодильником і залишають на 30-40 хвилин. Потім вміст колби кип'ятять на водяній лазні протягом 30 хвилин. Кип'ятіння припиняють, холодильник промивають 5 мл 95% спирту і суміш знову кип'ятять протягом 5 хвилин.
Після охолодження рідину зливають з осаду в мірну колбу ємністю 100 мл, осад переносять на фільтр і промивають невеликими порціями води в ту ж мірну колбу до повного вилучення броміду і доводять водою до мітки. Отриманий розчин фільтрують через вату в суху колбу. Перші 10-45 мл фільтрату відкидають. До 10 мл фільтрату додають 5 мл розведеної азотної кислоти, 5 крапель розчину железоаммоніевих квасцов, 0,1 мл 0,1 н. розчину роданида амонію і титрують 0,1 н. розчином нітрату срібла до зникнення червонуватого забарвлення.
З обсягу 0,1 н. розчину нітрату срібла, витраченого на титрування, віднімають 0,1 мл (кількість доданого 0,1 н. розчину роданида амонію) і отриману різницю перераховують на Бромкамфору.
1 мл 0,1 н. розчину нітрату срібла відповідає 0,02311 г С10Н15BrО, якої в препараті повинно бути не менше 99,0%.
Зберігання. У добре укупоренних банках оранжевого скла, в захищеному від світла місці.

6.2.4 Аналіз валідолу

Опис. Прозора масляниста безбарвна рідина із запахом ментолу [24].
Розчинність. Практично не розчиняється у воді, дуже легко розчинний у спирті.
Справжність. 1 г препарату розчиняють в 1 мл концентрованої сірчаної кислоти, додають 1 мл розчину ваніліну в сірчаної кислоті, перемішують і розбавляють 1 мл води; з'являється малиново-червоне забарвлення.
Щільність 0,894-0,907.
Кислотність. 5 г препарату розчиняють в 10 мл нейтралізованого за фенолфталеїном спирту і додають 1-2 краплі розчину того ж індикатора; рожеве забарвлення має з'являтися від додавання не більше 0,1 мл 0,05 н. розчину їдкого натру.
Нелетких залишок. 1 г препарату випарюють на водяній бані до суха. Залишок не повинен перевищувати 0,1%.
Кількісне визначення. Близько 2 г препарату (точна наважка) вносять у конічну колбу ємністю 250 мл, в яку заздалегідь завадять 20 мл безбарвного 1 н. спиртового розчину елкого кали. Кип'ятять на закритій електроплитці із зворотним холодильником протягом 5 годин, потім промивають холодильник і пробку 50 мл води, охолоджують і титрують 0,5 н. розчином соляної кислоти до зникнення рожевого забарвлення (індикатор - фенолфталеїн).
Паралельно проводять контрольний дослід.
1 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти відповідає 0,1202 г С15Н28О2, якого в препараті повинно бути не менше 68,5% і не більше 75,0%.
Зберігання. У прохолодному місці, у добре закупореній тарі.

7. ЗВЕДЕНА ТАБЛИЦЯ ПРЕПАРАТІВ

№ п / п	Структурна формула	Міжнародна непатентована назва (синонім)	Систематичне хімічне назва	Методи отримання	Методи аналізу	Примітка
7.1 Блювотні лікарські препарати
1.			Апоморфіну гідрохлорид 3,4-дигідрокси- апорфін	[14], [16]	[24]	Білий, злегка сіруватий або злегка жовтуватий кристалічний порошок без запаху. Важко розчинний у воді (1:60) і спирті (1:50), практично не розчинний у діетиловому ефірі і хлороформі.
2.		Бромокриптину мезилат, Парлодел, Бромергон, Правідел	Бромокриптин 2-Бром-α-ергокріптін	[17], [18]
3.	NH4OH	Нашатирний спирт	Розчин аміаку 10% (Solutio Ammonii Caustici)		[24], [26]	Прозора, безбарвна рідина. Розчинна у воді і 96% спирті. Відносна щільність 0, 892-0, 910.
4.		Мідний купорос, Мідь сірчанокисла,	Міді сульфат		[24]	Сині кристали або синій кристалічний порошок без запаху, металевого смаку. Легко розчинний у воді (1:3 в холодній і 1:8 в киплячій).
5.			Цинку сульфат		[24]	Безбарвні прозорі кристали або дрібнокристалічний порошок в'яжучого смаку, без запаху. Дуже легко розчинний у воді, розчиняється у спирті.
7.2 Протиблювотні лікарські препарати
1.		Хлорпромазин, Ларгактіл, Плегомазін	Аміназин 2-Хлор-10-(3-диметиламіно-пропіл)-фенотіазину гідрохлорид	[19], [20], [25]	[24], [26]	Білий або білий із слабким кремовим відтінком дрібнокристалічний порошок. Злегка гігроскопічний, темніє на світлі. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний в 95% спирті і хлороформі, практично нерозчинний в ефірі і бензолі. Температура плавлення 194-198 °.
2.		Ампразін, Френе, Празін	Пропазін 10 - (3-диметил-амінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид		[24]	Білий або білий із слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Дуже легко розчинний у воді. Гігроскопічний. На світлі порошок і його розчини набувають синювато-зелене забарвлення.
3.		Нозінан, Тизерцину	Левомепромазин 2-метокси-10-(3-диметиламіно-2-метілпропіл)-фенотіазину гідрохлорид
4.		Терален	Алімемазін 10 - (3-диметил-аміно-2-метілпропіл)-фенотіазін			Білий або злегка жовтуватий кристалічний порошок; розчинний у воді і спирті.
5.		Хлорпіпразін, Фентазін, Трелафон, перфеназин	Етаперазін 2-Хлор-10-{3 - [1 - (b-оксіетил) - піперазиніл-4]-пропіл)-фенотіазину дигідрохлорид	[25]		Білий або білий з ледь помітним сіруватим відтінком кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, мало - в спирті. Гігроскопічний. Порошок і водні розчини розкладаються під дією світла. Температура плавлення 212-216 °.
6.		Метофеназат	Френолон 3,4,5-Тріметоксі-бензоат 2-хлор-10-{3 - [1 - (Я-оксіетил)-піперазиніл-4]-пропіл)-фенотіазину діфумарат (або діетансульфонат)
7.		Стелазін	Трифтазин 2-трифторометил-10-[3 - (1-метил-піперазиніл-4)-пропіл]-фенотіазину дигідрохлорид	[25]	[24]	Білий або злегка зеленувато-жовтуватий кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, розчинний у 95% спирті, практично не розчиняється в ефірі і бензолі. На світлі темніє. Температура плавлення 232-240 °.
8.		Мірен, модитен, Флуфеназін	Фторфеназін 2-трифторометил-10-{3 - [1 - (Я-оксіетил)-піперазиніл-4]-пропіл}-фенотіазину дигідрохлорид
9.		Фторменазін-депо, модитен-депо, Модекейт, Мірену-ретард	Фторфеназін-деканоат 2-трифторометил-10-{3 - [1 - (Я-капріноіл-оксіетил)-піперазиніл-4]-пропіл}-фенотіазін
10.		Мажептил	Тиопроперазин 2-диметил-сульфаміди-10-[3 - (1-метил-піперазиніл-4)-пропіл]-фенотіазін
11.		Неулептил	Періціазін 2-Ціан-10-[3 - (4-оксіпіперідіно)-пропіл]-фенотіазін
12.		Атозіл, Фенерган, Пипольфен	Дипразин 10 - (2-диметил-амінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид		[24]	Білий кристалічний порошок. Дуже легко розчинний у воді, легко в спирті, рН 2,5% водного розчину 3,9-4,9. Порошок і водні розчини темніють під впливом світла.
13.		Смутку, Трест, Торекан	Тіетілперазін 2 - (етілтіо) -10 - [3 - (4-метілпіперазін-1-іл) пропіл]-10H-фенотіазину дімалеат
14.		Хлотіксен, Мінітіксен	Хлорпротиксен Цис-2-Хлор-9-(3-діметіламінопропіліден)-тіоксантена гідрохлорид
15.		Галофен	Галоперидол 4 - [4 - (n-хлорфеніл)-4-гідроксіпіперідіно]-41-фторбутіро-фенон		[26]	Порошок білого або майже білого кольору. Практично не розчинний у воді, мало розчинний у 96% спирті, метанолі і метиленхлориді. Температура плавлення 150-153 °.
16.		Триседил	Тріфлуперідол 4 - (мета-Тріфторметілфеніл) -1 [3'-(пара-фторбензоіл)-пропіл] піперідінол-4, або 4 - [4 - (мета-тріфторметілфеніл)-4-оксіпіперідіно] 4'-фторбутірофенон
17.		Дегідробензперідол, Дрідол, Дролептан, Інапсін, Сінтодріл	Дроперидол 1 - {1 - [3-пара-Фторбензоіл) пропіл] -1,2,3,6-тетрагідро-4-піридил} 2-бензімідазолінон			Світло-кремовий кристалічний порошок. При зберіганні на повітрі і на світлі жовтіє. Практично не розчинний у воді, мало розчинний у спирті.
18.		Догмат, Армінол, Конфідан, Еглоніл	Сульпирид N-(1-етил-2-пірролідінілметіл)-2-метокси-5-сульфамоілбензамід
19.		Мепробамат, андаксин, Мільтаун	Мепротан Дікарбамат 2-метил-2-пропілпропан-диола-1, 3			Білий кристалічний порошок. Мало розчинний у воді, легко - в спирті.
20.		Драмамін, Пермігал, Дедалон, Адразін, Авіомарін	Дименгидринат 8-Хлортеофіллінат Я-диметиламіно-етилового ефіру бензгідрола
21.		Бімарал, Клометол, Реглан, Церукал	Метоклопрамід 4-Аміно-5-хлор-N-(2 - (діетиламіно)-етил)-2-метоксібензаміда гідрохлорид
22.		Навобан	Тропісетрон (1αН, 5αН)-тропана-3α-індол-3-карбоксилат
23.		Еметрон, Зофран	Ондансетрон 2,3-дигідро-9-метил-3-((2-метил-1H-імідазол-1-іл) метил)-1H-карбазол-4 (9H)-він
24.		Кітрі	Гранісетрон 1-метил-N-(9-метил-9-аза-біцикло [3.3.1] нонан-3-іл)-1H-індол-3-карбоксамідів
25.		Бромурал, Аллувал, Дорміген, Ізобромул, Сомнурол	Бромізовал N-(α-Бромізо-валеріану)-сечовина			Білий кристалічний порошок зі слабким запахом, гіркуватого смаку. Дуже мало розчинний у воді, розчинний у 95% спирті. Температура плавлення 145-150 °.
26.		Клозапін, Алемоксан, Лепонекс	Азалептин 8-Хлор -11 - (4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е] [1,4]-діазепін			Зеленувато-жовтий дрібнокристалічний порошок. Практично не розчиняється у воді, важко розчинний у спирті.
27.		Скополамина гідробромід, гіосцін гідробромід	Скополамин		[24]	Безколірного прозорі кристали або білий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді (1:3), розчинний у спирті (1:17).
28.		Бензокаїн	Анестезин Етиловий ефір n-амінобензойної кислоти	[21], [22]	[24]	Білий кристалічний порошок без запаху, слабо гіркого смаку. Викликає мовою відчуття оніміння. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, ефірі, хлороформі, важко розчинний в жирних оліях та розведеної соляної кислоти. Температура плавлення 89-91,5 °.
29.		Дифенгидрамин гідрохлорид, Амідріл, Бенадріл, Рестамін	Димедрол Я-диметиламіно-етилового ефіру бензгідрола гідрохлорид	[25]	[24]	Білий дрібнокристалічний порошок, без запаху, гіркого смаку; викликає оніміння мови. Гігроскопічний. Легко розчинний у воді, дуже легко - в спирті. Мало розчинний у хлороформі, не розчинний в ефірі і бензолі. Температура плавлення 166-170 °.
30.		Меклозин гідрохлорид, меклізін, Бонін	Меклозин 1 - [(4-хлорфеніл)-метил] -4 - [(3-метілфеніл)-феніл]-піперазин
31.			Діметпрамід 5-нітро-4-диметиламіно-2-метокси-N-(2-діетіламіноетіл)-бензамида гідрохлорид
32.		Бімарал, Албекс, Антемекс, Бром, Дігезан, Емепрід, Мепрамід	Бромопрід 4-аміно-5-бром-N-(2-N, N-діетіламіноетіл)-2-метоксібензамід
33.			Валідол Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти	[21]	[24]	Прозора масляниста безбарвна рідина із запахом ментолу. Щільність 0,894-0,907. Практично не розчиняється у воді, дуже легко розчинний у спирті.
34.		Камфора бромистий	Бромкамфору	[14], [21]	[24]	Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок слабкого камфорного запаху і смаку. Температура плавлення 74-76 °. Нерозчинна у воді, легко розчинний в ефірі (1:2), спирті (1:9), хлороформі.
35.			Ментол		[24]	Безбарвні кристали з запахом перцевої м'яти і холодить смаком. Не розчинний у воді, розчиняється в спирті, ефірі, оцтової кислоти, рідкому парафіні, жирних оліях. При звичайній температурі летючий; переганяється з водяною парою. При зсуві з рівним за вагою кількістю камфори, хлоралгідрату, фенолу, резорцину або тимолу утворює евтектичні суміші. Температура плавлення 41-44 °.

Словник термінів

N. vagi (cardiaci superiores) - верхні серцеві гілки блукаючого нерва [27].

Аденогіпофіз - частка гіпофіза, що має залозисте будова і функціонує як залоза внутрішньої секреції [27].

Алкалоз - форма порушення кислотно-лужної рівноваги в організмі, що характеризується зрушенням співвідношення між аніонами кислот і катіонами підстав у бік збільшення катіонів [27].

Альдостерон - гормон тварин і людини, що виробляється в корі надниркових залоз; регулює мінеральний обмін в організмі, головним чином обмін Na +, К + і води [27].

Акінезія - відсутність активних рухів внаслідок паралічів, болів, нерухомості суглобів та ін причин [27].

Амілоїдоз - білково-вуглеводна дистрофія; освіта і системне (або локальне) відкладення в тканинах білкового речовини амілоїду; обумовлено генетично (наприклад, при періодичної хвороби); може виникати як ускладнення хронічних інфекцій (наприклад, остеомієліту) і т. д. [27] .

Анамнез (від грец. Anamnesis - спогад) - сукупність відомостей про розвиток хвороби, умови життя, перенесені захворювання та ін, що збираються з метою їх використання для діагнозу, прогнозу, лікування, профілактики [27].

Анорексія (від грец. An - заперечення і orexis - бажання є, апетит) - відсутність апетиту при наявності фізіологічної потреби в харчуванні, зумовлене порушеннями діяльності харчового центру [27].

Антральний (від грец. Antron - печера, порожнину тіла) - належить до печери, наприклад соскоподібного, прівратніковой [27].

Аферентні волокна (від лат. Afferens - приносить) - несучі до органу або до нього; передають імпульси від робочих органів (залоз, м'язів) до нервового центру [27].

Ахалазія стравоходу (кардіоспазм) - стійке функціональне порушення прохідності нижнього (кардіального) відділу стравоходу; проявляється дисфагією, загрудинної болем, відрижкою [27].

Ацетонемія (кетонемія) - наявність в крові кетонових тіл; в нормі 1,0 - 2,0 мг% (по ацетону) [27].

Ацетонурія (кетонурія) - підвищений виведення кетонових тіл з сечею; спостерігається при цукровому діабеті, отруєннях ацетоном, голодуванні і т.д. [27].

Ацидурія (від лат. Acidus - кислий і грец. Uron - сеча) - спадкова хвороба, обумовлена ​​дефектом ферменту метілмалоніл-КоА-ізомерази-2 і що виявляється затримкою психічного і фізичного розвитку [27].

Аерофагія (від грец. Phagein - є, поглинати) - заковтування надлишкової кількості повітря з подальшим його відригуванні; спостерігається при неправильному прийомі їжі, при деяких захворюваннях травного апарату, при неврозах [27].

Булімія (грец. bulimia, буквально - бичачий голод) - патологічне, різко посилена почуття голоду, що супроводжується загальною слабкістю, болем у надчеревній ділянці; спостерігається при ендокринних і деяких інших захворюваннях [27].

Ваготомія (від лат. Nervus vagus - блукаючий нерв і грец. Tome - розріз) - хірургічна операція перетину блукаючого нерва або його окремих гілок, застосовується для лікування виразкової хвороби [27].

Вагусних (вагальних) - пов'язаний з блукаючим нервом [27].

Гастрит - запальне захворювання слизової оболонки шлунка. Причини - неправильне харчування, вплив алкоголю, нікотину, харчові отруєння та ін Може бути гострим (болі під ложечкою, нудота, блювота) і хронічним (відчуття тяжкості і болю під ложечкою, печія, відрижка та ін) [27].

Гематоенцефалічний бар'єр (від грец. Enkephalos - мозок) - фізіологічний механізм, що регулює обмін речовин між кров'ю, спинномозковою рідиною й мозком. Захищає центральну нервову систему від проникнення чужорідних речовин, введених в кров, або продуктів порушеного обміну речовин [27].

Гиперпаратиреоз - ендокринне захворювання, обумовлене надмірним утворенням паратиреоїдного гормону (переважно при аденомі околощітовідних залоз): розм'якшення кісток, патологічні переломи, утворення ниркових каменів, виразок шлунка і характеризується вираженим порушенням обміну кальцію і фосфору [27].

Гіповолемія (від грец. Hypo - зменшення, франц. Volume - обсяг і грец. Haima - кров; син.: Олігемія) - зменшене загальна кількість крові [27].

Гіпокаліємія - понижений вміст калію в сироватці крові [27].

Гіпопаратиреоз (від лат. Parathyreoidea - околощітовідних заліза) - синдром недостатності функції околощітовідних залоз, що характеризується судомами, нервовими і психічними розладами, зниженням вмісту кальцію в крові [27].

Глюкуроніди - сполуки глюкуронової кислоти, що утворюються в організмі при знешкодженні та виділення токсичних речовин [27].

Депонування (від лат. Depono - складати, відкладати) - 1) тимчасове виключення будь-яких субстанцій (наприклад, формених елементів крові, гормонів, жирів) з процесів циркуляції та обміну та їх зберігання в організмі для подальшого використання; системна реакція організму, що служить підтримання гомеостазу, 2) накопичення в тканинах і органах лікарських, радіоактивних, токсичних і інших речовин, що надходять з навколишнього середовища [27].

Дефекація (від лат. Defaecatio - очищення) - рефлекторне виведення з травного тракту незасвоєних організмом залишків їжі; у ссавців тварин і людини - спорожнення прямої кишки від калу. Центр рефлексу дефекації - в поперековій частині спинного мозку [27].

Діафрагмальна грижа - грижа живота з виходом органів черевної порожнини в грудну порожнину через розширені щілини або дефекти діафрагми [27].

Дивертикулез тонкої кишки - наявність множинних дивертикулів (випинань стінки порожнистого органу, сполучені з його порожниною); спостерігається частіше в шлунково-кишковому тракті [27].

Дизентерія (від грец. Enteron - кишка) - гостре інфекційне захворювання людини з ураженням товстого кишечнику (пронос) і загальною інтоксикацією. Збудники - бактерії роду шигел. Зараження від хворих і бактеріоносіїв через їжу, воду, брудні руки, мух [27].

Дизурія - загальна назва розладів сечовипускання, наприклад, у вигляді його хворобливості або утруднення виведення сечі з сечового міхура [27].

Дистальний (від лат. Disto - відстою) - розташований далі від серединної площини тіла (в руці пензель - дистальний відділ) або від основного органу відповідної системи (дистальні судини знаходяться далі від серця) [27].

Дисфагія (від грец. Phagein - є, ковтати) - розлад ковтання при захворюваннях глотки, стравоходу, нервової системи [27].

Ідіопатичний (від грец. Idios - сам по собі, окремий і pathos - страждання, хвороба) - виникає без видимих ​​причин [27].

Інтрамуральний (від лат. Murus - стінка) - внутрістінкова, що локалізується в стінці порожнього органу або порожнини [27].

Катехоламіни - похідні пірокатехіна, бере участь в обміні речовин і пристосувальних реакціях організму, забезпечуючи гомеостаз [27].

Кліренс (від англ. Clearance - очищення) - швидкість очищення крові від якої-небудь речовини в процесі його хімічних перетворень [27].

Коклюш (франц. coqueluche) - гостре інфекційне захворювання переважно дітей (напади судомного кашлю). Викликається бактерією Борде-Жангу. Передається через повітря з крапельками слизу [27].

Кон'югація (від лат. Conjugatio - з'єднання) - клітинний контакт мікроорганізмів, під час якого відбувається перехід генетичного матеріалу з однієї клітини в іншу [27].

Кукса - частина кінцівки або органу, що залишилася після ампутації, або заміняє кінцівку освіту при її природженому недорозвиненні. Кукс називається також залишок нерва або бронха після їх перетину і перев'язки і т. п. [27].

Лабіринтит - запалення внутрішнього вуха частіше в результаті переходу запального процесу із середнього вуха. Приводить до порушення рівноваги і до зниження або повної втрати слуху [27].

Лімбічна система - сукупність ряду структур головного мозку. Бере участь у регуляції функцій внутрішніх органів, нюху, інстинктивної поведінки, емоцій, пам'яті, сну, неспання і ін [27].

Менінгіт (від грец. Meninx - мозкова оболонка) - гнійне або серйозне запалення оболонок головного та спинного мозку, що викликається бактеріями, вірусами та ін Виникає як самостійне захворювання або як ускладнення іншого процесу. Проявляється головним болем, блювотою, розладом свідомості і т. д. [27].

Міопатія (від грец. Myos - м'яз і pathos - страждання, хвороба) - загальна назва ряду спадкових хвороб м'язів, обумовлених порушенням скорочувальної здатності м'язових волокон і які м'язовою слабкістю, зниженням тонусу, атрофією [27].

Ніктурія (від грец. Nyktos - ніч і uron - сеча) - виділення більшої частини добової кількості сечі вночі (нормальне співвідношення кількості нічний та денний сечі 1:3). Може бути симптомом захворювань нирок (поєднується з поліурією) або серцевої недостатності [27].

Параліч акомодації - порушення зорового сприйняття [27].

Патогенез (від грец. Pathos - страждання, хвороба) - механізми розвитку захворювань і патологічних процесів (наприклад, запалення) [27].

Патофізіологія (фізіологія патологічна) - медична наука, що вивчає загальні закономірності виникнення, розвитку, перебігу та результату хвороб і патологічних процесів [27].

Перистальтика (від грец. Peristaltikos - обхоплюють і стискає), хвилеподібний скорочення стінок порожнистих трубчастих органів (кишок, шлунка, сечоводів та ін), що сприяє просуванню їх вмісту до вихідних отворів [27].

Пилорический відділ (канал воротаря) - кінцева частина шлунка, що примикає до воротаря [27].

Пілоростеноз (від грец. Pyloros - воротар і stenos - вузький) - звуження вихідної частини шлунка - вроджене або набуте (рубець після хімічного опіку або виразки шлунку). Основний симптом - блювота (при вродженому пілоростенозі - з двотижневого віку) [27].

Сторож - звужена частина шлунка в місці його проходу в дванадцятипалу кишку [27].

Продромальний період - стадія розвитку хвороби, що передує її основним клінічним проявам [27].

Проксимальний (від новолат. Proximalis - найближчий, від лат. Proximus - ближній) - розташований ближче до центру тіла або до його медіанної площині, наприклад, плече - проксимальний відділ по відношенню до передпліччя, а кисть - дистальний [27].

Реконвалесценция (позднелат. reconvalescentia) - період одужання після перенесеної хвороби [27].

Резекція (від лат. Resectio - відсікання) - хірургічна операція: видалення частини органа чи анатомічного освіти, звичайно з з'єднанням його збережених частин [27].

Ретикулярна формація (formatio reticularis, син.: Ретикулярна субстанція, сетевидная формація) - скупчення нейронів, оточене нервовими волокнами, розташоване в центральних відділах стовбура головного мозку і між бічними і задніми рогами спинного мозку; здійснює активуюча вплив на кору великого мозку і контролює рефлекторну діяльність спинного мозку [27].

Рефлюкс (від лат. Refluxus - зворотне витікання) - пересування рідкого вмісту порожнистих органів (травних, сечовивідних і ін) у зворотному напрямку, наприклад закидання шлункового вмісту в стравохід при діафрагмальної грижі [27].

Симпатична нервова система - частина вегетативної нервової системи, що включає нервові клітини грудного і верхнепояснічного відділів спинного мозку й нервові клітини прикордонного симпатичного стовбура, сонячного сплетення, брижових вузлів, відростки яких іннервують всі органи. Симпатична нервова система бере участь в регуляції ряду функцій організму: за її волокнах проводяться імпульси, що викликають підвищення обміну речовин, почастішання серцебиття, звуження судин, розширення зіниць та ін [27].

Скарлатина (від лат. Scarlatum - яскраво-червоний) - інфекційне захворювання, переважно дітей. Збудник - гемолітичний стрептокок. Характерні лихоманка, ангіна, висип з подальшим лущенням шкіри. Зараження від хворих і бактеріоносіїв через повітря [27].

Склеродермія - ураження шкіри, що характеризується її дифузним або обмеженим ущільненням з подальшим розвитком фіброзу та атрофії уражених ділянок [27].

Соматотропін (від грец. Somatos - тіло і tropos - напрямок) - гормон передньої частки гіпофіза, що стимулює анаболічні процеси [27].

Стереотип - мимовільне повторення одноманітних, позбавлених виразності рухів [27].

Сфінктер (грец. sphinkter, від sphingo - стискаю) - кругова м'яз, звужує або замикає при скороченні зовнішнє (наприклад, ротовий) або перехідне (наприклад, сечового міхура в сечовипускальний канал) отвір [27].

Тіреотоксіческій криз - раптово виникає, щодо короткочасний стан у хворого, що характеризується появою нових або посилених симптомів, обумовлених підвищеною функцією щитовидної залози [27].

Токсикоз (від грец. Toxikon - отрута) - патологічний стан, обумовлений дією на організм екзогенних токсинів (наприклад, мікробних) або шкідливих речовин ендогенного походження (наприклад, при токсикозі вагітних, тиреотоксикозі) [27].

Токсин - речовина бактеріального, рослинного або тваринного походження, здатне при попаданні в організм людини або тварин викликати захворювання або їх загибель [27].

Уремія - патологічний стан, обумовлений затримкою у крові азотистих шлаків, ацидозом і порушеннями електролітного, водного та осмотичного рівноваги при нирковій недостатності; зазвичай проявляється слабкістю, апатією, ступором, гіпотермії, артеріальною гіпертензією, може виникнути кома [27].

Холецистит (від грец. Chole - жовч і kystis - міхур) - гостре або хронічне запалення жовчного міхура, зазвичай при жовчнокам'яній хворобі [27].

Цитостатичні протипухлинні препарати - лікарські засоби, що пригнічують поділ клітин; використовуються головним чином для лікування злоякісних пухлин [27].

Ексікоз (зневоднення організму) - хворобливий стан, обумовлений виділенням значної кількості рідини (поліурія, посилене потовиділення, багаторазова блювота, пронос і т. д.) при деяких захворюваннях або водним голодуванням. Прояви: спрага, втрата маси, у важких випадках - судоми, психічні порушення, колапс [27].

Екстрапірамідні розлади - порушень координації рухів із зменшенням їх обсягу і тремтінням [27].

Ендогенний (від грец. Endo - усередині і genes - породжуваний) - виникає в організмі внаслідок внутрішніх причин [27].

Ентеротоксин - загальна назва екзотоксинів, продукованих деякими видами бактерій (стафілококи, клостридій, ешерихій, шигел) при їх паразитуванні в кишечнику [27].

Ентерохромаффіноподобние клітини - клітини епітелію кишкових крипт і слизової оболонки шлунка, що містять в цитоплазмі гранули, здатні відновлювати срібло і хром з їх сумішей при відсутності відновників. Виробляють біогенні аміни (серотонін) [27].

Енцефаліт - запалення головного мозку (підвищення температури, головний біль, паралічі, розлади свідомості і т. п.). Викликається вірусами (первинний, епідемічний енцефаліт) або є ускладненням інших інфекційних захворювань [27].

Ерготоксіновая група (ерготоксин) - суміш ергокрістін, ергокорніна і ергокріптіна [28].

Еферентні волокна (від лат. Efferens - виносить), що виносять виводять, передають імпульси від нервових центрів до робочих органів, волокна [27].

Література

1. Секрети гастроентерології. - Під ред. Резник М. І., Новик Е. К. / Електронна версія.

2. Довідник Харрисона по внутрішніх хворобах. - Під ред. проф. В.П. Медведєва / Електронна версія.
3. Фізіологія людини. У 3-х томах. Т.3. Пер.с англ. / Под ред. Р. Шмідта і Г. Тевса / Електронна версія.
4. Фізіологія людини. Підручник у 2-х томах. Т.2./Под ред. В.М. Покровського, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 1997. - 368 с.

5. Довідник по хірургії. - Під ред. С. Шварца, Дж. Шайерса, Ф. Спенсора / Електронна версія.

6. Довідник педіатра. - Під ред. О. П. Фоміна / Електронна версія.
7. Машковский М.Д. Ліки ХХ століття. - М.: ТОВ «Видавництво Нова хвиля», 1998. - 320с.

8. Халецький А.М. Фармацевтична хімія. - М.: Медицина, 1966. - 762 с.

9. Сергєєв П.В., Шимановський Н.Л., Петров В.М. Рецептори фізіологічно активних речовин: Монографія. - К.: Видавництво «Сім вітрів», 1999. - 640 с.
10. Вартанян Р.С. Синтез основних лікарських засобів. - М.: Медичне інформаційне агенство, 2004. - 845 с.
11. Машковский М.Д. Лікарські засоби. У двох частинах. Ч. 1. - 12-е изд., Перераб. і доп. - М.: Медицина, 1998. - 736 с.
12. Кукес В.Г. Клінічна фармакологія: Уч. / Науч.ред. О.З. Байчурін. - 2 изд., Перераб. і доп. - М.: ГЕОТАР Медицина, 1999. - 528 с.
13. Сучасні лікарські препарати. - С. А. Крижанівський, М. Б. Вітітнова. - М.: "РИПОЛ КЛАСИК", 2000. - 1040 с.
14. Кацнельсон М.М. Приготування синтетичних хіміко-фармацевтичних препаратів. 2-е вид. М.: Державне технічне видавництво, - 1923. - 291 с.
15. Майофіс Л.С. Хімія і технологія хіміко-фармацевтичних препаратів. - М.: Медицина, 1964. - 718с.
16. Синтез та фармакологічне вивчення о, оґ-діацілпроізводних апоморфіну / Буров Ю.В., Загоревскій В.А., Варко А.І. и др. / / Хіміко-фармацевтичний журнал. - 1985. - Вип. 10, № 19. - С. 1192-1195.

17. Виділення алкалоїдів груп ерготоксин і ерготаміну вітчизняному ріжків / Тропп М.Я., Пелішенко І.І., Сінілова М.Г. / / Медична промисловість СРСР. - 1963. - № № 2. - С. 19-22.

18. Бромування ергокріптінов / Токмаков Г.П., Монахова Т.Є., Толкачов О.Н. / / Хіміко-фармацевтичний журнал. - 1991. - Вип. 26, № 6. - С. 54-57.
19. Синтез 2-хлорфенотіазіна/Русецкій Л.О. / / Медична промисловість СРСР. - 1962. - № 8. - С. 34-36.
20. До синтезу аминазина / Іванов П.Ю., Бокань А.І., Буданова Л.І., Кузовкін В.А. и др. / / Хіміко-фармацевтичний журнал. - 1986. - Вип. 21, № 9. - С. 1119-1121.
21. Швіцер Ю. Виробництво хіміко-фармацевтичних та техно-хімічних препаратів. - М.: Ленінград, 1934. - 484 с.
22. Абдуллаєв М.Г / Отримання анестезина гідруванням етилового ефіру n-нітробензойною кислоти на паладієвих каталізаторах / / Хіміко-фармацевтичний журнал. - 2001. - Вип. 35, № 1. - С. 42-45.
23. Мелентьєва Г.А., Антонова Л.О. Фармацевтична хімія. - М.: Медицина, 1985. - 480 с.
24. Державна фармакопея СРСР. 10-е видання. - М.: Медицина, 1968. - 1078 с.
25. Рубцов М.В., Байчіков А.Г. Синтетичні хіміко-фармацевтичні препарати. - М.: Медицина, 1971. - 328 с.
26. Державна фармакопея України. 1-е видання. - Харків: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
27. Енциклопедичний словник медичних термінів / Електронна версія.
28. Хімічна енциклопедія. У 5-ти томах. Т.5 - М.: «Велика російська енциклопедія», 1998. - 783 с.