Міністерство освіти і науки України
УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Курсова робота
НА ТЕМУ:
Блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЗАСОБИ
Дніпропетровськ
ЗМІСТ
ВСТУП .. 3
1. ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ .. 6
2. ІСТОРІЯ ВИНИКНЕННЯ блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ПРЕПАРАТІВ .. 12
3. МЕХАНІЗМ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ .. 16
3.1. Блювотний засіб .. 17
3.2. ПРОТИВОРВОТНОЕ ЗАСОБИ .. 19
3.3. НЕЙРОЛЕПТИКІВ .. 21
3.4. Антихолінергічні (холіноблокуючі, холінолітичними) ЗАСОБИ .. 22
3.5.ПРОТІВОГІСТАМІННИЕ ЗАСОБИ .. 23
4. КЛАСИФІКАЦІЯ ПРЕПАРАТІВ .. 25
5. ТАБЛИЦЯ ПРЕПАРАТІВ .. 26
6. МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ І АНАЛІЗУ .. 31
6.1. Отримання та аналіз метоклопраміду. 31
6.2. Отримання та аналіз бромопріда і діметпраміда. 35
6.3. Отримання та аналіз ондансетрону. 38
СЛОВНИК ТЕРМІНІВ .. 40
ЛІТЕРАТУРА .. 42
Блювоту підрозділяють на фізіологічну і патологічну. Перша форма являє собою, по суті, захисний фізіологічний механізм, завдяки якому організм позбавляється від нелегкотравних фізичних і хімічних речовин, що потрапили в шлунково-кишковий тракт. Патологічна блювота не переслідує цієї мети, може викликатися найрізноманітнішими причинами і призводить до появи вторинних клінічних порушень.
Патологічна блювота може бути усвідомленим і довільним актом.
Блювота - складно - рефлекторний акт, який призводить до виверження вмісту шлунка (іноді разом з вмістом кишечнику) назовні через рот (рідше і через ніс).
При аналізі психогенної блювоти мають на увазі, що і у здорових осіб реакція на неприємні харчові або на стресові подразники нерідко супроводжується блювотою і що схильність людей до блювоти досить індивідуальна. Відомо, що жінки більш схильні до блювоти, ніж чоловіки, діти - більшою мірою, ніж дорослі.
Блювота часто є захисним актом, спрямованим на звільнення шлунку від потрапили в нього дратівливих токсичних речовин. У таких випадках це фізіологічний процес, для прискорення якого може знадобитися застосування спеціальних лікарських (блювотних) речовин.
Блювота контролюється спеціальними структурами довгастого мозку: блювотним центром і так званої хеморецепторной пусковий зоною. Блювота розвивається при порушенні блювотного центру, що може відбутися шляхом безпосереднього впливу на нього токсичних або лікарських речовин, рефлекторного її порушення з доцентрових шляхів, а також при вступі до нього імпульсів від хеморецепторів пускової зони. Хеморецептівная зона завдяки своїй локалізації здатна приймати роздратування як через кров (тому що розташована перед гематоенцефалічний бар'єр), так і через спинномозкову рідину (завдяки близькості з простором шлуночка).
Подразнення рецепторів травного каналу передається через структури через спинномозкову рідину до ядер одиночного шляху (Nucleus tractus solitarii) довгастого мозку, хоча частина волокон досягає безпосередньо хеморецептівной зони. [2].
Ця зона особливо чутлива до дії хімічних речовин і блювотний, так само як і протиблювотну, дія багатьох лікарських речовин реалізується шляхом первинного порушення або гальмування цієї зони. З лікарських речовин безпосереднє центральну дію на пускову зону надають морфін та інші наркотичні анальгетики, апоморфін, протипухлинні препарати та ін
Основне застосування в якості лікарського блювотний засіб має апоморфін.
Акту блювоти передують нудота і ряд супроводжуючих її ефектів, у тому числі посилення салівації та бронхіальної секреції. Ці ефекти спостерігаються також при застосуванні блювотних засобів в малих дозах, причому деякі з них використовуються як відхаркувальних засобів.
Протиблювотну дію можуть надавати речовини, що впливають на різні ланки нервової регуляції.
Якщо блювота викликана місцевим подразненням шлунка, то після видалення дратівливих речовин у разі необхідності можуть бути застосовані обволікаючі та в'яжучі засоби. Зменшення збудливості рецепторів шлунка і придушення нудоти і блювоти може бути досягнуто призначенням місцевих анестетиків.
Для зняття збудження блювотного центру раніше основне застосування мали седативні та снодійні засоби. Істотні успіхи в отриманні специфічних, високоефективних протиблювотних засобів центральної дії пов'язані з розвитком робіт з вивчення холінолітичних, протівогистамінних, нейролептичних препаратів.
Протиблювотну дію різних нейротропних препаратів значною мірою пов'язане з їх впливом на нейромедіаторні системи блювотного центру та хеморецепторной пускової зони. Хеморецепторной зона містить дофамінові рецептори, в різних ядрах блювотного центру є холінергічекіе, гістамінові та серотонінові 5-НТ 3-рецептори.
Останнім часом важливу роль у розвитку блювоти і механізм дії протиблювотних коштів надають серотонінових (5-НТ 3) рецепторів.
Холінолетіческіе препарати знайшли найбільше застосування в профілактиці та лікуванні морської та повітряної хвороби.
Для цих же цілей широко застосовують протигістамінні препарати: димедрол, дипразин та ін У механізмі дії цих препаратів певну роль відіграють також їх седативний ефект і холінолетіческій компонент.
Ефективними протиблювотними засобами є нейролептичні препарати групи фенотіазину і бутирофенону, що діють на дофамінергічні системи. Їх дія пов'язана головним чином з гальмуючим впливом на хеморецепторную зону. Високої протиблювотної активністю в ряду похідних фенотіазину володіють етаперазін, метеразан, трифтазин та ін, в ряду бутерофенов - галоперидол і ін
До похідних фенотіазину, що володіє сильним і більш вибірковою дією, ніж інші нейролептики, і не викликає тому побічних ефектів, пов'язаних із загальною нейролептичної активністю, відноситься препарат тіетілперазін.
До протиблювотну препаратів, дія яких пов'язане переважно з впливом на серотонінові (5-НТ 3) рецептори, відносять ондансетрон, тропісетрону.
Метопрокламід і його аналоги впливають на серотонінові (5-НТ 3) рецептори, одночасно блокуючи дофамінові (D 2) рецептори.
У зв'язку з комплексністю нейрохіміческіе організацією блювотного акта найбільш виражений протиблювотний ефект може спостерігається при комбінованому застосуванні речовин, що впливають на різні медіаторні системи. [3].
Блювота спостерігається у багатьох видів ссавців, за винятком гризунів, у яких відсутній блювотний центр. Блювоту не спостерігають також у деяких травоїдних.
Блювотні засоби (emetica) застосовують для видалення сильно подразнюючих речовин, які потрапили в шлунок при отруєнні. По суті вона являє собою захисний механізм, що забезпечує видалення подразнюючої та токсичної речовини з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту [5].
Слизові рота, шлунку і кишечника забезпечені рецепторами, що володіють високою чутливістю до подразників, що надходять з їжею і питвом. З цих рецепторів виникають рефлекси, що забезпечують секреторну і рухову реакцію на їжу, а так само захисні реакції при попаданні через рот шкідливих або «відкидала», речовин, як їх називав І.П. Павлов.
Дослідженнями І.П. Павлова, проведеними за створеному ним методу хронічних фістул, доведена надзвичайна вибірковість реакцій цих рецепторів. Завдяки цьому, склад слини, характер секреції шлункового, підшлункового і кишкового соків суворо залежать від хімічного складу харчових подразників і від характеру механічного впливу на слизові оболонки [4].
Блювотний центр може порушуватися або безпосередньо (через кров, наприклад, при запальних явищах в центральній нервовій системі, інтоксикації, гострої анемії мозку і т. п.), або рефлекторно через закінчення чутливих нервів задньої стінки глотки, кореня язика, носоглотки, шлунка, верхніх відділів кишок, печінки, нирок, очеревини та ін Причиною блювоти можуть бути і психічні роздратування, які викликають почуття огиди. На основі безумовних рефлексів блювотних може бути викликана умовно-рефлекторна блювота на алкоголь при лікуванні алкоголіків.
Акт блювоти знаходиться під контролем центру блювання, локалізованого в довгастому мозку поряд з іншими центрами, регулюючими функції органів і систем організму, так само залучаються до процесу блювоти і визначальними супутні фізіологічні зміни в продромальному періоді і під час блювоти. Вона виникає при активації центру блювання найрізноманітнішими стимулами. Це можуть бути викликають огиду зорові, нюхові чи смакові відчуття. Роздратування вестибулярного апарату і інтероцепторов різної локалізації так само може бути причиною блювоти [5].
Заставлений, що з центром блювоти пов'язана спеціальна зона, що одержала назву пускової зони (trigger zone), яка дуже чутлива до дії хімічних речовин, далеких для організму. Розташована вона на дні IV шлуночка (рис.1).
Блювота настає при порушенні блювотного центру, а також при вступі до нього імпульсів від хеморецепторів критичної зони [6].
Розрізняють центральний і рефлекторний механізм збудження блювотного центру. Звідси і поділ блювотних засобів на дві групи - центрального (прямого) і рефлекторного (периферичного) дії. З лікарських речовин безпосереднє центральну дію на пускову зону надають морфін та інші наркотичні анальгетики, апоморфін, протипухлинні препарати та ін Периферичний дію надають речовини, дратівливі рецептори слизової оболонки шлунка, такі як міді, сульфат, цинку сульфат і ін Серцеві глікозиди (при передозуванні) можуть викликати блювоту, діючи безпосередньо на пускову зону довгастого мозку, а так само рефлекторним шляхом. Речовини, які діють центрально або безпосередньо на блювотний центр, слід вводити парентерально, а речовини, які діють рефлекторно - всередину [5].
Блювотний центр координує акт блювання на підставі надходження сигналів з різних джерел:
1) хеморецепторів критичної зони (ХРТЗ), дуже чутливою до впливу лікарських та інших хімічних речовин;
2) вестибулярної системи;
3) з периферичних відділів, наприклад, при розтягуванні чи роздратування кишечника, інфаркті міокарда, з коркових центрів.
Блювотний центр містить багато мускаринових холінергічну рецепторів, H 1 - рецепторів гістаміну і серотонінових 5-HT 3 - рецепторів. У ХТЗ переважають дофамінові рецептори [7].
В даний час ХРТЗ являє собою скоріше фізіологічну або фармакологічну структуру, ніж морфологічну одиницю. Численні агенти, в тому числі морфін, апоморфін, алкілуючі кошти і глікозиди наперстянки, стимулюють ХРТЗ, а фенотіазини і деякі антигістамінні засоби їх тиснуть. Проте слід сказати, що ХРТЗ є лише проміжним пунктом на шляху сенсорної чутливості і у відсутності стимуляції блювотного центру не здатна викликати блювоту, в той час як безпосереднє електричне або хімічне подразнення блювотного центру може провокувати блювоту. Блювоті зазвичай передує почуття нудоти і підвищена секреція слини, бронхіального секрету і поту. М'язи, які беруть участь в акті кашлю, беруть участь і в акті блювоти, а центри блукаючого нерва, блювотний і кашльовий тісно пов'язані функціонально. Блювота - акт, частково керований, вона може бути викликана насильно, довільно і у дітей легше, ніж у дорослих [8].
Блювотний акт може настати при механічному подразненні слизової оболонки зіву. Механічне подразнення зіву тому є найбільш простим способом заклики блювоти. Блювота спостерігається при безпосередньому порушення блювотного центру або пов'язаної з ним частин мозку, наприклад при пухлинах мозку, запаленні мозкових оболонок та інших інфекційних захворюваннях.
Показанням до застосування блювотних засобів центральної дії є необхідність викликати швидку блювоту при неможливості видалити отруйну речовину промиванням шлунка (у вчинив замах на самогубство, психічно хворих, при втраті свідомості і порушення ковтання і т. п.).
Однак слід підкреслити, що застосування блювотних засобів не забезпечує повного видалення потрапив у шлунок отрути, так як спазматичні скорочення окремих частин шлунка створюють умови для утримання частини отрути в складках слизової оболонки.
Протипоказаннями до застосування блювотних засобів є захворювання серця, гіпертензія, туберкульоз легень з кровотечами, запальні процеси органів травної системи, важкі випадки пригнічення нервової системи з ураженням блювотного центру, виражені форми виснаження, опіки стравоходу і шлунка внаслідок дії міцних кислот і лугів, вагітність (небезпека аборту в результаті енергійних скорочень м'язів живота), грижа (небезпека обмеження). Через значне порушення під час блювоти серцевої діяльності, артеріального тиску й дихання блювотні засоби дуже важко переносять особи із захворюваннями серцево-судинної системи, а також особи старечого віку.
Слід підкреслити, що застосування блювотних засобів не забезпечує повного видалення потрапив у шлунок отрути, так як спазматичні скорочення окремих частин шлунка створюють умови для утримання частини отрути в складках слизової оболонки [5].
Проте у ряді випадків блювання є супутнім процесом, що погіршує стан організму. Нерідко блювота розвивається внаслідок загального токсикозу, обумовленого надходженням в організм (не тільки через шлунок, але і парентеральним шляхом) токсичних продуктом, у тому числі лікарських засобів. Блювота може бути обумовлена різними захворюваннями, оперативними втручаннями, емоційним збудженням і т.п. Променева терапія також звичайно ускладнюється блювотою. Нерідко блювота настає в результаті перезбудження лабіринтового апарату (наприклад, при морській і повітряній хворобі). У цих та інших випадках часто необхідне застосування засобів, заспокійливих блювоту.
Якщо блювотні засоби в даний час застосовуються рідко, то боротьба з блювотою, виснажливої і зневоднює організм (призначення протиблювотних засобів), необхідна досить часто [7].
Механізм блювотного акта обов'язково повинен враховуватися при виборі протиблювотних засобів у кожному конкретному випадку. Протиблювотні засоби, як і блювотні, можна розділити на дві групи: центрального і рефлекторної дії [8].
Протиблювотну дію можуть надати речовини, що впливають на різні ланки нервової регуляції. Наприклад, якщо причина блювоти пов'язана з безпосереднім роздратуванням блювотного центру, слід застосовувати засоби, що надають заспокійливу і чинять вплив на центральну нервову систему (седативні, снодійні, антихолінергічні, протигістамінні і особливо нейролептики).
Протиблювотну дію нейролептиків групи фенотіазину (аміназин та ін) і групи бутерофенона, пов'язане, головним чином, з гальмуючим впливом їх на хеморецепторную пускову зону в довгастому мозку.
При блювоті рефлекторного характеру, причиною якої є подразнення чутливих нервів у слизовій оболонці шлунка або кишок, застосовують місцевоанестезуючі та обволікаючі засоби. При спазмі кишок, жовчних і ниркових проходів, сечових шляхів, що супроводжуються блювотою, застосовують спазмолітики.
Показаннями до призначення препаратів цієї групи, зокрема Етаперазін, служить блювота вагітних, блювота, пов'язана із захворюваннями шлунка або викликана лікарськими речовинами. Препарат має виражену розслаблюючу дію на м'язи, добре заспокоює гикавку. При блювоті, пов'язаної з вестибулярними порушеннями, етаперазін і йому подібні речовини малоефективні. Тому при морської або повітряної хвороби зазвичай призначають скополамін (м-антихолінергічну засіб), який має прямим гнітючим впливом на блювотний центр у довгастому мозку. Скополамин входить до складу таблеток «аерон», застосовуваних проти заколисування і при хворобі Меньєра.
Крім зазначених засобів, протиблювотну дію при порушеннях функції вестибулярного апарату володіють препарати ментолу (валідол), застосовувані всередину. При блювоті, викликаної роздратуванням слизової оболонки шлунка, показано промивання шлунка, анестезія його слизової оболонки холодом (ковтати шматочки льоду), ментол, м'ятна вода або місцевоанестезуючі засоби (анестезин, новокаїн). При спазмі органів черевної порожнини (пілороспазм, жовчна та кишкова колька) і сечових шляхів показані спазмолітики (атропін, папаверин, ношпа), амилнитрит (вдихання 2-3 крапель). При застійних явищах у шлунку ефективний прийом 2-3 крапель розчину йоду на чарку води. При періодичних скороченнях «голодного» шлунка показаний розчин хлористоводневої кислоти. УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Курсова робота
НА ТЕМУ:
Блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ЗАСОБИ
Дніпропетровськ
ЗМІСТ
ВСТУП .. 3
1. ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ .. 6
2. ІСТОРІЯ ВИНИКНЕННЯ блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ПРЕПАРАТІВ .. 12
3. МЕХАНІЗМ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ .. 16
3.1. Блювотний засіб .. 17
3.2. ПРОТИВОРВОТНОЕ ЗАСОБИ .. 19
3.3. НЕЙРОЛЕПТИКІВ .. 21
3.4. Антихолінергічні (холіноблокуючі, холінолітичними) ЗАСОБИ .. 22
3.5.ПРОТІВОГІСТАМІННИЕ ЗАСОБИ .. 23
4. КЛАСИФІКАЦІЯ ПРЕПАРАТІВ .. 25
5. ТАБЛИЦЯ ПРЕПАРАТІВ .. 26
6. МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ І АНАЛІЗУ .. 31
6.1. Отримання та аналіз метоклопраміду. 31
6.2. Отримання та аналіз бромопріда і діметпраміда. 35
6.3. Отримання та аналіз ондансетрону. 38
СЛОВНИК ТЕРМІНІВ .. 40
ЛІТЕРАТУРА .. 42
ВСТУП
Блювота є одним з найбільш частих клінічних симптомів, що зустрічаються в повсякденній практиці лікарів різних спеціальностей, особливо бригад швидкої та невідкладної допомоги. У деяких випадках - при гострих отруєннях, харчової токсикоінфекції, синдромі гострого живота і т.д. - Причина блювота ясна і тактика ведення хворих добре розроблена. Але в певних ситуаціях етіологія і патогенез блювоти залишаються вельми важким диференційно-діагностичної проблемою. Випадок такий важкопояснимою блювоти в англомовній літературі отримали назву "unexplained vomiting" ("незрозуміла блювота"). [1].Блювоту підрозділяють на фізіологічну і патологічну. Перша форма являє собою, по суті, захисний фізіологічний механізм, завдяки якому організм позбавляється від нелегкотравних фізичних і хімічних речовин, що потрапили в шлунково-кишковий тракт. Патологічна блювота не переслідує цієї мети, може викликатися найрізноманітнішими причинами і призводить до появи вторинних клінічних порушень.
Патологічна блювота може бути усвідомленим і довільним актом.
Блювота - складно - рефлекторний акт, який призводить до виверження вмісту шлунка (іноді разом з вмістом кишечнику) назовні через рот (рідше і через ніс).
При аналізі психогенної блювоти мають на увазі, що і у здорових осіб реакція на неприємні харчові або на стресові подразники нерідко супроводжується блювотою і що схильність людей до блювоти досить індивідуальна. Відомо, що жінки більш схильні до блювоти, ніж чоловіки, діти - більшою мірою, ніж дорослі.
Блювота часто є захисним актом, спрямованим на звільнення шлунку від потрапили в нього дратівливих токсичних речовин. У таких випадках це фізіологічний процес, для прискорення якого може знадобитися застосування спеціальних лікарських (блювотних) речовин.
Блювота контролюється спеціальними структурами довгастого мозку: блювотним центром і так званої хеморецепторной пусковий зоною. Блювота розвивається при порушенні блювотного центру, що може відбутися шляхом безпосереднього впливу на нього токсичних або лікарських речовин, рефлекторного її порушення з доцентрових шляхів, а також при вступі до нього імпульсів від хеморецепторів пускової зони. Хеморецептівная зона завдяки своїй локалізації здатна приймати роздратування як через кров (тому що розташована перед гематоенцефалічний бар'єр), так і через спинномозкову рідину (завдяки близькості з простором шлуночка).
Подразнення рецепторів травного каналу передається через структури через спинномозкову рідину до ядер одиночного шляху (Nucleus tractus solitarii) довгастого мозку, хоча частина волокон досягає безпосередньо хеморецептівной зони. [2].
Ця зона особливо чутлива до дії хімічних речовин і блювотний, так само як і протиблювотну, дія багатьох лікарських речовин реалізується шляхом первинного порушення або гальмування цієї зони. З лікарських речовин безпосереднє центральну дію на пускову зону надають морфін та інші наркотичні анальгетики, апоморфін, протипухлинні препарати та ін
Основне застосування в якості лікарського блювотний засіб має апоморфін.
Акту блювоти передують нудота і ряд супроводжуючих її ефектів, у тому числі посилення салівації та бронхіальної секреції. Ці ефекти спостерігаються також при застосуванні блювотних засобів в малих дозах, причому деякі з них використовуються як відхаркувальних засобів.
Протиблювотну дію можуть надавати речовини, що впливають на різні ланки нервової регуляції.
Якщо блювота викликана місцевим подразненням шлунка, то після видалення дратівливих речовин у разі необхідності можуть бути застосовані обволікаючі та в'яжучі засоби. Зменшення збудливості рецепторів шлунка і придушення нудоти і блювоти може бути досягнуто призначенням місцевих анестетиків.
Для зняття збудження блювотного центру раніше основне застосування мали седативні та снодійні засоби. Істотні успіхи в отриманні специфічних, високоефективних протиблювотних засобів центральної дії пов'язані з розвитком робіт з вивчення холінолітичних, протівогистамінних, нейролептичних препаратів.
Протиблювотну дію різних нейротропних препаратів значною мірою пов'язане з їх впливом на нейромедіаторні системи блювотного центру та хеморецепторной пускової зони. Хеморецепторной зона містить дофамінові рецептори, в різних ядрах блювотного центру є холінергічекіе, гістамінові та серотонінові 5-НТ 3-рецептори.
Останнім часом важливу роль у розвитку блювоти і механізм дії протиблювотних коштів надають серотонінових (5-НТ 3) рецепторів.
Холінолетіческіе препарати знайшли найбільше застосування в профілактиці та лікуванні морської та повітряної хвороби.
Для цих же цілей широко застосовують протигістамінні препарати: димедрол, дипразин та ін У механізмі дії цих препаратів певну роль відіграють також їх седативний ефект і холінолетіческій компонент.
Ефективними протиблювотними засобами є нейролептичні препарати групи фенотіазину і бутирофенону, що діють на дофамінергічні системи. Їх дія пов'язана головним чином з гальмуючим впливом на хеморецепторную зону. Високої протиблювотної активністю в ряду похідних фенотіазину володіють етаперазін, метеразан, трифтазин та ін, в ряду бутерофенов - галоперидол і ін
До похідних фенотіазину, що володіє сильним і більш вибірковою дією, ніж інші нейролептики, і не викликає тому побічних ефектів, пов'язаних із загальною нейролептичної активністю, відноситься препарат тіетілперазін.
До протиблювотну препаратів, дія яких пов'язане переважно з впливом на серотонінові (5-НТ 3) рецептори, відносять ондансетрон, тропісетрону.
Метопрокламід і його аналоги впливають на серотонінові (5-НТ 3) рецептори, одночасно блокуючи дофамінові (D 2) рецептори.
У зв'язку з комплексністю нейрохіміческіе організацією блювотного акта найбільш виражений протиблювотний ефект може спостерігається при комбінованому застосуванні речовин, що впливають на різні медіаторні системи. [3].
1. ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ
При подразненні слизової оболонки зіву, стравоходу і шлунку велике значення мають рефлекси захисного характеру. У результаті цих рефлексів виникає блювота. Блювота сприяє видаленню з шлунка токсичних продуктів, перешкоджаючи їх подальшому надходженню в кишки і всмоктуванню в кров. [4].Блювота спостерігається у багатьох видів ссавців, за винятком гризунів, у яких відсутній блювотний центр. Блювоту не спостерігають також у деяких травоїдних.
Блювотні засоби (emetica) застосовують для видалення сильно подразнюючих речовин, які потрапили в шлунок при отруєнні. По суті вона являє собою захисний механізм, що забезпечує видалення подразнюючої та токсичної речовини з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту [5].
Слизові рота, шлунку і кишечника забезпечені рецепторами, що володіють високою чутливістю до подразників, що надходять з їжею і питвом. З цих рецепторів виникають рефлекси, що забезпечують секреторну і рухову реакцію на їжу, а так само захисні реакції при попаданні через рот шкідливих або «відкидала», речовин, як їх називав І.П. Павлов.
Дослідженнями І.П. Павлова, проведеними за створеному ним методу хронічних фістул, доведена надзвичайна вибірковість реакцій цих рецепторів. Завдяки цьому, склад слини, характер секреції шлункового, підшлункового і кишкового соків суворо залежать від хімічного складу харчових подразників і від характеру механічного впливу на слизові оболонки [4].
Блювотний центр може порушуватися або безпосередньо (через кров, наприклад, при запальних явищах в центральній нервовій системі, інтоксикації, гострої анемії мозку і т. п.), або рефлекторно через закінчення чутливих нервів задньої стінки глотки, кореня язика, носоглотки, шлунка, верхніх відділів кишок, печінки, нирок, очеревини та ін Причиною блювоти можуть бути і психічні роздратування, які викликають почуття огиди. На основі безумовних рефлексів блювотних може бути викликана умовно-рефлекторна блювота на алкоголь при лікуванні алкоголіків.
Акт блювоти знаходиться під контролем центру блювання, локалізованого в довгастому мозку поряд з іншими центрами, регулюючими функції органів і систем організму, так само залучаються до процесу блювоти і визначальними супутні фізіологічні зміни в продромальному періоді і під час блювоти. Вона виникає при активації центру блювання найрізноманітнішими стимулами. Це можуть бути викликають огиду зорові, нюхові чи смакові відчуття. Роздратування вестибулярного апарату і інтероцепторов різної локалізації так само може бути причиною блювоти [5].
Заставлений, що з центром блювоти пов'язана спеціальна зона, що одержала назву пускової зони (trigger zone), яка дуже чутлива до дії хімічних речовин, далеких для організму. Розташована вона на дні IV шлуночка (рис.1).
Блювота настає при порушенні блювотного центру, а також при вступі до нього імпульсів від хеморецепторів критичної зони [6].
Розрізняють центральний і рефлекторний механізм збудження блювотного центру. Звідси і поділ блювотних засобів на дві групи - центрального (прямого) і рефлекторного (периферичного) дії. З лікарських речовин безпосереднє центральну дію на пускову зону надають морфін та інші наркотичні анальгетики, апоморфін, протипухлинні препарати та ін Периферичний дію надають речовини, дратівливі рецептори слизової оболонки шлунка, такі як міді, сульфат, цинку сульфат і ін Серцеві глікозиди (при передозуванні) можуть викликати блювоту, діючи безпосередньо на пускову зону довгастого мозку, а так само рефлекторним шляхом. Речовини, які діють центрально або безпосередньо на блювотний центр, слід вводити парентерально, а речовини, які діють рефлекторно - всередину [5].
Блювотний центр координує акт блювання на підставі надходження сигналів з різних джерел:
1) хеморецепторів критичної зони (ХРТЗ), дуже чутливою до впливу лікарських та інших хімічних речовин;
2) вестибулярної системи;
3) з периферичних відділів, наприклад, при розтягуванні чи роздратування кишечника, інфаркті міокарда, з коркових центрів.
Блювотний центр містить багато мускаринових холінергічну рецепторів, H 1 - рецепторів гістаміну і серотонінових 5-HT 3 - рецепторів. У ХТЗ переважають дофамінові рецептори [7].
В даний час ХРТЗ являє собою скоріше фізіологічну або фармакологічну структуру, ніж морфологічну одиницю. Численні агенти, в тому числі морфін, апоморфін, алкілуючі кошти і глікозиди наперстянки, стимулюють ХРТЗ, а фенотіазини і деякі антигістамінні засоби їх тиснуть. Проте слід сказати, що ХРТЗ є лише проміжним пунктом на шляху сенсорної чутливості і у відсутності стимуляції блювотного центру не здатна викликати блювоту, в той час як безпосереднє електричне або хімічне подразнення блювотного центру може провокувати блювоту. Блювоті зазвичай передує почуття нудоти і підвищена секреція слини, бронхіального секрету і поту. М'язи, які беруть участь в акті кашлю, беруть участь і в акті блювоти, а центри блукаючого нерва, блювотний і кашльовий тісно пов'язані функціонально. Блювота - акт, частково керований, вона може бути викликана насильно, довільно і у дітей легше, ніж у дорослих [8].
Блювотний акт може настати при механічному подразненні слизової оболонки зіву. Механічне подразнення зіву тому є найбільш простим способом заклики блювоти. Блювота спостерігається при безпосередньому порушення блювотного центру або пов'язаної з ним частин мозку, наприклад при пухлинах мозку, запаленні мозкових оболонок та інших інфекційних захворюваннях.
Показанням до застосування блювотних засобів центральної дії є необхідність викликати швидку блювоту при неможливості видалити отруйну речовину промиванням шлунка (у вчинив замах на самогубство, психічно хворих, при втраті свідомості і порушення ковтання і т. п.).
Однак слід підкреслити, що застосування блювотних засобів не забезпечує повного видалення потрапив у шлунок отрути, так як спазматичні скорочення окремих частин шлунка створюють умови для утримання частини отрути в складках слизової оболонки.
Протипоказаннями до застосування блювотних засобів є захворювання серця, гіпертензія, туберкульоз легень з кровотечами, запальні процеси органів травної системи, важкі випадки пригнічення нервової системи з ураженням блювотного центру, виражені форми виснаження, опіки стравоходу і шлунка внаслідок дії міцних кислот і лугів, вагітність (небезпека аборту в результаті енергійних скорочень м'язів живота), грижа (небезпека обмеження). Через значне порушення під час блювоти серцевої діяльності, артеріального тиску й дихання блювотні засоби дуже важко переносять особи із захворюваннями серцево-судинної системи, а також особи старечого віку.
Слід підкреслити, що застосування блювотних засобів не забезпечує повного видалення потрапив у шлунок отрути, так як спазматичні скорочення окремих частин шлунка створюють умови для утримання частини отрути в складках слизової оболонки [5].
Проте у ряді випадків блювання є супутнім процесом, що погіршує стан організму. Нерідко блювота розвивається внаслідок загального токсикозу, обумовленого надходженням в організм (не тільки через шлунок, але і парентеральним шляхом) токсичних продуктом, у тому числі лікарських засобів. Блювота може бути обумовлена різними захворюваннями, оперативними втручаннями, емоційним збудженням і т.п. Променева терапія також звичайно ускладнюється блювотою. Нерідко блювота настає в результаті перезбудження лабіринтового апарату (наприклад, при морській і повітряній хворобі). У цих та інших випадках часто необхідне застосування засобів, заспокійливих блювоту.
Якщо блювотні засоби в даний час застосовуються рідко, то боротьба з блювотою, виснажливої і зневоднює організм (призначення протиблювотних засобів), необхідна досить часто [7].
Механізм блювотного акта обов'язково повинен враховуватися при виборі протиблювотних засобів у кожному конкретному випадку. Протиблювотні засоби, як і блювотні, можна розділити на дві групи: центрального і рефлекторної дії [8].
Протиблювотну дію можуть надати речовини, що впливають на різні ланки нервової регуляції. Наприклад, якщо причина блювоти пов'язана з безпосереднім роздратуванням блювотного центру, слід застосовувати засоби, що надають заспокійливу і чинять вплив на центральну нервову систему (седативні, снодійні, антихолінергічні, протигістамінні і особливо нейролептики).
Протиблювотну дію нейролептиків групи фенотіазину (аміназин та ін) і групи бутерофенона, пов'язане, головним чином, з гальмуючим впливом їх на хеморецепторную пускову зону в довгастому мозку.
При блювоті рефлекторного характеру, причиною якої є подразнення чутливих нервів у слизовій оболонці шлунка або кишок, застосовують місцевоанестезуючі та обволікаючі засоби. При спазмі кишок, жовчних і ниркових проходів, сечових шляхів, що супроводжуються блювотою, застосовують спазмолітики.
Показаннями до призначення препаратів цієї групи, зокрема Етаперазін, служить блювота вагітних, блювота, пов'язана із захворюваннями шлунка або викликана лікарськими речовинами. Препарат має виражену розслаблюючу дію на м'язи, добре заспокоює гикавку. При блювоті, пов'язаної з вестибулярними порушеннями, етаперазін і йому подібні речовини малоефективні. Тому при морської або повітряної хвороби зазвичай призначають скополамін (м-антихолінергічну засіб), який має прямим гнітючим впливом на блювотний центр у довгастому мозку. Скополамин входить до складу таблеток «аерон», застосовуваних проти заколисування і при хворобі Меньєра.
У зв'язку з комплексністю нейрохіміческіе організації блювотного акта найбільш виражений протиблювотний ефект може спостерігатися при комбінованому застосуванні речовин, що впливають на різні медіаторні системи [5].
2. ІСТОРІЯ ВИНИКНЕННЯ блювотних і ПРОТИВОРВОТНОЕ ПРЕПАРАТІВ
Раніше як блювотний засіб застосовували корінь іпекакуани, або блювотний корінь, діючою речовиною якого є алкалоїд еметин. Після прийому всередину кореня іпекакуани блювота настає не відразу, а лише після досить тривалого періоду часу, протягом якого відбувається сумація імпульсів, що надходять з чутливих нервових закінчень до блювотного центру. У 1817году з кореня іпекакуани був виділений алкалоїд еметин.У 1890 році був синтезований анестезин. Роком раніше російський вчений В. К. Анреп відкрив місцевоанестезуючі властивості алкалоїду кокаїну. У 1905 році був здійснений синтез новокаїну. Ці події поклали початок широкому застосуванню лікарських засобів для місцевої анестезії. Анестезин вельми активний при місцевому застосуванні. До цих пір його застосовують у вигляді присипок, мазей, мікстур (меновазін та ін) при шкірному свербінні, невралгії, міалгіях, саднах, тріщинах, опіках, при болю в області шлунка, іноді призначають всередину при блювоті, при морській і повітряній хворобі.
Пріоритет у відкритті та вивчення механізму дії блювотних засобів належить Н. М. Токарєву в лабораторії І. П. Павлова, який в
У 1918 році був розшифрований механізм дії атропіну. Стало очевидно, що для ендогенного ацетилхоліну повинні існувати в організмі "місця зв'язування" - рецептори, для яких ацетилхолін є природним лігандом. Таким чином, сформувалися перші уявлення про холінорецепторів.
Спеціальної групою антихолінергічних препаратів є кошти, які надають переважне вплив на центральні холінреактівниє системи. Блокатором центральних холінорецепторів до певної міри є атропін, проте значно більш специфічне блокуючий вплив на ці рецептори надають, створені починаючи з 40 - 50-х років, синтетичні "центральні холінолітики".
У 1919 році Кеннон виявив "шокоподобная" дію гістаміну при його внутрішньому введенні тваринам. Інтерес до гістаміну ще більше збільшився, коли в 1927 році його виявили в легенях і інших тканинах тварин. Так у 1917 - 1929 роках було виявлено, що гістамін вивільняється з клітин організму при опіках. При внутрикожном введенні розчинів гістаміну виявилося підвищення проникності судин, набряк тканин. Гістамін став розглядатися, як один з "медіаторів" запалення і алергії. Т.ч., стали назрівати ідеї про доцільність створення фармакологічних засобів, що впливають на гистаминергическая процеси, в першу чергу протівогистамінних препаратів. Реалізувати цю ідею вдалося лише в 1935-1937 роках. У 1945-1946 роках були створені фенотіазинові протигістамінні препарати: етізана, дипразина та ін У 50-ті роки стали широко застосовувати димедрол.
Великим фундаментальним досягненням 50-х років виявилося відкриття медиаторной ролі серотоніну.
В кінці минулого століття фізіологи виявили, що при утворенні кров'яних згустків з них виділяється речовина, що викликає звуження кровоносних судин, і дали йому назву вазотонін. У 40-х роках ХХ століття було висловлено припущення, що ця речовина відіграє роль у патогенезі артеріальної гепертензіі і почалося його докладне вивчення. У 1948 році воно було виділено в кристалічному вигляді і названо серотонін. Синтез серотоніну був здійснений в 1951 році.
При вивченні ендогенних серотонінергічних процесів було виявлено три види серотонінових рецепторів.
У 1952 році була виявлена специфічна ефективність хлорпропазіна (аміназину) і резерпіну для лікування психічних хворих.
У 1957р. були відкриті вперше антидепресанти (Іпроніазід, іміпрамід). Потім виявили транквілізуючі властивості мепробамат і похідних бензодіазепіну.
У 1966р. наукова група ВООЗ запропонувала для психотропних препаратів першу класифікацію:
- Нейролептики, вони ж "антипсихотичні засоби", раніше позначалися як "великі транквілізатори";
- Анксіолітичні кошти, раніше позначалися "великі транквілізатори";
- Антидепресанти, іноді їх називають також "психічні енергізатори";
- Психостимулятори;
- Псіходіслептікі, звані також "псіхозоміметіческіе речовини".
Нова група психотропних препаратів - "натрапив", першим представником яких був пірацетам, з'явилася на початку 70-х років.
Розділ фармакології, який займається вивченням цих речовин, отримав назву "психофармакологія", а препарати зазначених видів дії стали називатися психотропними.
У 1967р. Конгрес психіатрів у Цюріху запропонував розділити ці препарати на дві групи:
а) нейролептичні речовини, застосовувані переважно при тяжких порушеннях діяльності центральної нервової системи (психозах);
б) транквілізуючі речовини, застосовувані при менш виражених порушеннях функцій ЦНС, головним чином при неврозах.
Нейролептичні речовини спочатку називалися "нейроплегікі". Транквілізатори позначалися також як "атарактики", "антіфобіческіе кошти" та ін
У 1989 році були синтезовані блокатори серотонінових 5-нт 3 - рецепторів препарати ондансетрон (латран), тропісетрону та інші. Через ці рецептори, щільно локалізовані в тріерних зонах блювотного центру мозку, реалізуються нудота і блювання, зумовлені надходженням в організм хімічних сполук, особливо протипухлинних препаратів.
Великий інтерес викликали синтезовані останнім часом (1989) препарати ондансетрон (латрін), тропісетрону та ін Через ці рецептори, щільно локалізовані в тригерних зонах блювотного центру мозку, реалізується нудота і блювання, зумовлені надходженням в організм хімічних сполук, особливо протипухлинних препаратів. Ондансетрон і тропісетрону, їх аналоги знайшли широке застосування для профілактики і терапії цих ускладнень при хіміо-і променевої терапії онкологічних захворювань.
Під психотропними маються на увазі лікарські засоби, що застосовуються спеціально для лікування психічних захворювань.
Перші сучасні психотропні препарати були створені на початку 50-х років XX століття. До цього основними препаратами, що використовуються для цієї мети, були снодійні та седативні засоби, інсулін, кофеїн.
Хронологічна таблиця.
| Рік | Подія |
(Н. М. Токарєв.) - | Перші дослідження блювотного дії алкалоїду еметином і встановлення рефлекторного характеру його дії |
| Виділення з продуктів гниття білків гістаміну | |
| Синтезовано анестезин | |
| Здійснено синтез новокаїну | |
| Розшифровано механізм дії атропіну | |
(Кеннон.) | Виявлено "шокоподобная" дію гістаміну при його внутрішньовенному введенні тваринам |
| Виявлення гістаміну в легенях і інших тканинах тварин | |
| 1917-1929 роках | Виявлено, що гістамін вивільняється з клітин організму при опіках |
| 1935-1937 роках | Створення протівогистамінних препаратів |
| 1945-1946 роках | Створено фенотіазинові протигістамінні препарати: дипразин, етізан та ін |
| 1948 роках | Виділений в кристалічному вигляді серотонін |
| 1951 роках | Синтез серотоніну |
| 1952 роках | Виявлена специфічна ефективність аминазина для лікування психічних хворих |
| 1957 роках | Відкрито антидепресанти |
| 1966 роках | Науковою групою ВООЗ була запропонована для психотропних препаратів перша класифікація |
| 1989 роках | Синтезовано препарати ондансетрон, тропісетрону та ін |
3. МЕХАНІЗМ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
У процесі блювоти приймають участь дихальна мускулатура, м'язи черевного процесу і харчової канал. Спочатку спостерігається антиперистальтика тонкої кишки, і її вміст частково закидається у шлунок. Потім виникає спазм воротаря і препилорического частини шлунка з одночасним розслабленням дна шлунка і стравоходу, вхід у шлунок відкривається. У момент блювоти відбувається глибокий вдих, створюється негативний тиск у грудній порожнині, присмоктуються дію сприяє переходу вмісту шлунку в стравохід. Одночасно різко скорочується діафрагма і черевний прес, що призводить до підвищення внутрішньошлункового тиску, і в момент видиху вміст шлунка викидається через стравохід і порожнину рота назовні.Важливим моментом в блювотному акті є те, що в початковій фазі його спостерігається посилення відділення слини, секреції бронхіальних залоз, розслаблення мускулатури бронхів, що полегшує виділення мокротиння. Ці ефекти спостерігаються також при застосуванні блювотних засобів в малих дозах, що дає можливість деякі з них використовувати в якості відхаркувальних засобів.
Перед блювотою відбувається почастішання, а потім уповільнення дихання, зміна ритму скорочень серця, спостерігається потовиділення, посилення секреції слинних залоз, слизових залоз стравоходу і зіву, а також слизових залоз дихальних шляхів.
Під час блювоти короткочасно підвищується артеріальний тиск, після чого настає швидке його зниження і як наслідок - слабкість м'язів.
Блювоті зазвичай передує період nausea (морська хвороба, нудота).
Походження нудоти, місце виникнення чутливих імпульсів та шляхи їх проведення до кінця не вивчені. Причиною нудоти можуть бути роздратування лабіринтів, болюче подразнення внутрішніх органів, негативні емоції.
У людини нудота зазвичай супроводжується блідістю, холодним потім, посиленою секрецією залоз порожнини рота, шлунку, бронхів, сльозотечею, неправильним диханням, зниженням артеріального тиску, слабкістю м'язів, пригніченням довільних рухів.
Найважливішим результатом взаємодії лікарської речовини з певною тканиною є фізико-хімічна взаємодія молекули лікарської речовини зі специфічними, з родинними молекулами біологічної системи клітини цієї тканини. Така специфічна біомолекули (або її частина) називається ціторецептором. Специфічність ціторецептора визначається структурною компліментарністю його з даними лікарською речовиною. У результаті комплексування змінюється конформація біомолекули. Це тягне за собою зміну її функції в клітині, а потім і зміна функції самої клітини (первинна, або стартова, фармакологічна реакція). Зміна функції окремих клітин призводить до зміни функції органу або системи.
Даний механізм лежить в основі дії лікарського препарату на організм людини загалом, проте, якщо розглядати безпосередньо вплив певних груп лікарських засобів на ті чи інші органи, то виникає ряд характерних особливостей. Тому при висвітленні фармакодинамічних властивостей лікарських речовин фіксується увагу не стільки на загальних моментах, скільки на особливості, що характеризують механізм дії кожної групи лікарських речовин.
3.1. Блювотний засіб
Блювотні засоби застосовують для видалення сильно подразнюючих речовин, які потрапили в шлунок, і для спорожнення шлунка при отруєнні.Проте у ряді випадків блювота є симптомом захворювання, погіршує стан організму.
Блювота являє собою складний координований процес, що веде до звільнення шлунка від його вмісту. У цьому процесі беруть участь дихальна мускулатура, м'язи черевного преса і харчової канал. На початку спостерігається антіперістатіка тонкої кишки, і її вміст частково закидається у шлунок. Потім виникає спазм воротаря і препілоріческой частини шлунка з одночасним розслабленням дна шлунка стравоходу, вхід у шлунок відкривається. У момент блювоти відбувається глибокий вдих, створюється негативний тиск у грудній порожнині, присмоктується дію сприяє переходу вмісту шлунку в стравохід. Одночасно різко скорочується діафрагма і черевний прес, що призводить до підвищення внутрішньошлункового тиску, і в момент виходу вміст шлунка викидається через стравохід і порожнину рота назовні.
Важливим моментом в блювотному акті є те, що в початковій фазі його спостерігається посилення відділення слини, секреції бронхіальних залоз, розслаблення мускулатури бронхів, що полегшує виділення мокротиння.
Перед блювотою відбувається почастішання, а потім уповільнення дихання, зміна ритму скорочень серця, спостерігається потовиділення, посилення секреції слинних залоз, слизових залоз стравоходу і зіву, а також слизових залоз дихальних шляхів.
Під час блювоти короткочасно підвищується артеріальний тиск, після чого настає швидке його зниження і як наслідок - слабкість м'язів.
Блювоті зазвичай передує період nausea (морська хвороба, нудота). Походження нудоти, місце виникнення чутливих імпульсів та шляхи їх проведення до кінця не вивчені. Причиною нудоти можуть бути роздратування лабіринтів, болюче подразнення внутрішніх органів, негативні емоції.
У людини нудота зазвичай супроводжується блідістю, холодним потім, посиленою секрецією залоз порожнини рота, шлунку, бронхів, сльозотечею, неправильним диханням, зниженням артеріального тиску, слабкістю м'язів, пригнічення довільного руху.
Координація блювотного акта здійснюється за допомогою парного блювотного центру, що знаходиться в довгастому мозку, в основному, у боковій частині сітчастого утворення, в солітарні пучку та його ядрі. Блювотний центр розташований в довгастому мозку поряд з кашлевих центром і центром блукаючого нерва.
Нервові волокна, які мають порушення до блювотного центру, проходять головним чином у складі блукаючого нерва.
Блювотний центр у довгастому мозку має хеморецепторную пускову (триггерную) зону, яка дуже чутлива до дії хімічних речовин, чужої для організму. Блювота настає при порушенні блювотного центру, а також при вступі до нього імпульсів від хеморецепторів критичної зони.
Блювотний центр може порушуватися або безпосередньо (через кров, наприклад, при запальних явищах в ЦНС і т.п.), або рефлекторно через закінчення чутливих нервів задньої стінки глотки, кореня язика, носоглотки, шлунка, верхніх відділів кишок, печінки, нирок, очеревини та ін Причиною блювоти можуть бути і психічні роздратування, які викликають почуття огиди. На основі безумовних блювотних рефлекторів може бути викликана умовно-рефлекторна блювота на алкоголь при лікуванні алкоголіків.
Блювотний акт може настати при механічному подразненні слизової оболонки зіву. Механічне подразнення зіву тому є найбільш простим способом викликання блювоти. Блювота спостерігається при безпосередньому порушення блювотного центру або пов'язаних з ним частин мозку, наприклад при пухлинах мозку, запаленні мозкових оболонок та інших інфекційних захворюваннях.
Розрізняють центральний і рефлекторний механізм збудження блювотного центру. Звідси і поділ блювотних засобів на дві групи - центрального і рефлекторної дії. Речовини, які діють центрально або безпосередньо на блювотний центр (апоморфін), слід вводити парентерально, а речовини, які діють рефлекторно, - усередину.
До препаратів блювотних засобів центральної дії відноситься, насамперед, апоморфіну гідрохлорид. Практично він є єдиним вживаних в даний час блювотним засобом. Середня доза апоморфіну викликає звичайно багаторазову блювоту після дуже короткої стадії нудоти. Великі дози апоморфіну діють протиблювотну, що порозумівається гнобленням сітчастого утворення. Блювотний дія його може бути використано і при хронічному алкоголізмі. Для цього за допомогою апоморфіну виробляють негативний умовний рефлекс на алкоголь.
Серед блювотних засобів рефлекторної дії можна відзначити солі важких металів - цинку і міді сульфат. Міді та цинку сульфат найбільш швидко викликають блювоту рефлекторного характеру. Проте практичне застосування їх обмежене, так як вони діють дратівливо на слизову оболонку шлунку і можуть викликати общетоксічекое дію.
Механізм блювотного акта обов'язково повинен враховуватися при виборі протиблювотних засобів у кожному конкретному випадку. Протиблювотні засоби, як і блювотні, можна розділити на дві групи: центрального і рефлекторної дії.
Якщо причина блювоти пов'язана з безпосереднім роздратуванням блювотного центру, слід застосовувати засоби, що надають заспокійливу і чинять вплив на ЦНС (седативні, снодійні, антихолінергічні, протигістамінні і особливо нейролептики).
Протиблювотну дію нейролептиків групи фенотіазину (аміназин) пов'язано, головним чином, з гальмуючим впливом їх на хеморецепторную пускову зону в довгастому мозку.
При блювоті рефлекторного характеру, причиною якої є подразнення чутливих нервів слизової оболонки шлунка або кишок, застосовують местноанастезірующіе кошти. При спазмі кишок, жовчних і ниркових ходів, сечових шляхів, що супроводжуються блювотою, застосовують спазмолітики.
Серед найбільш відомих у даний час протиблювотних коштів слід відзначити етапіразін, який в 10 разів активніше, ніж аміназин. Етапіразін є активним нейролептическим засобом. Механізм його дії пов'язаний зі здатністю пригнічувати рецептори тригер-зони довгастого мозку.
Показаннями до призначення препаратів цієї групи, зокрема етапіразіна, служить блювота вагітних, блювота, пов'язана із захворюванням шлунка або викликана лікарськими речовинами. Препарат має виражену розслаблюючу дію на м'язи, добре заспокоює гикавку.
При блювоті, пов'язаної з вестибулярними порушеннями, етаперазін і йому подібні речовини малоефективні. Тому при морської або повітряної хвороби зазвичай призначають скополамін (м-антихолінергічну засіб), який має прямим гнітючим впливом на блювотний центр у довгастому мозку. Скополамин входить до складу таблеток "аеронам", застосовуваних проти заколисування і при хворобі Меньєра.
Крім зазначених засобів, протиблювотну дію при порушеннях функції вестибулярного апарату мають препарати ментолу (валідол), що застосовуються всередину. При блювоті, викликаної роздратуванням слизової оболонки шлунка, показано промивання шлунка, анестезія його слизової оболонки холодом (ковтати шматочки льоду), ментол, м'ятна вода або місцевоанестезуючі засоби (анестезин). При спазмі органів черевної порожнини (пілороспазм, жовчна та кишкова колька) і сечових шляхів показані спазмолітики (папаверин).
Таблиця 1. Лікарські засоби, ефективні при блювоті і нудоту
Аміназин, як і інші похідні фенотіезана, розчиняється у воді, добре всмоктується і легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У мозку похідні фенотіазину у великій кількості накопичуються в зоровому горбі, подбугорной області, в середньому мозку і значно менше - в корі великого мозку.
Знижуючи збудливість рецепторів тригер-зони блювотного центру, закладеного на дні четвертого шлунка, похідні фенотіазину володіють протиблювотну дію. Вони здатні пригнічувати гикавку. Однак при блювоті, пов'язаної з роздратуванням рецепторів вестибулярного апарату і слизової оболонки травного каналу, ні аміназин, ні інші похідні фенотіазину не ефективні.
Залучення до реакцію центрів подбугорной області, а також інших близько розташованих структур супроводжується зниженням центрального впливу на секреторну діяльність надниркових і інших ендокринних залоз, що призводить, зокрема, до зменшення секреції адреналіну і кортикостероїдів. Обмін речовин і температура тіла знижується. У механізмі гіпотермії, з одного боку, грає роль зниження тонусу симпатичних судиноруховий центри, розширення периферичних судин і збільшення тепловіддачі, а з іншого - зниження теплопродукції у зв'язку зі зниженням обміну речовин.
На біохімічному рівні похідні фенотіазину пригнічують процеси аеробного окислення в нейронах. Гальмують НАД-та НАДФ-залежні дегідрогінази, аденозинтрифосфатаза, цитохромоксидазу і фосфодіестеразу, що призводить до накопичення глюкози і глікогену і сприяє процесам регенерації та відновлення структури нервових клітин. Паралельно зі зменшенням енергетичного обміну під дією похідних фенотіазину знижує обмін фосфоліпідів і білків мозку, а разом з гальмуванням активності аденозинтрифосфатаза зменшується трансмембранний перенос метаболітів.
У низки лікарських препаратів групи бутерофена, що надають виражене депремірующее дію на емоційну і рухову сфери ЦНС, особливий інтерес представляє галопередол.
Механізм депремірующего дії вивчений не достатньо. Подібно аміназину, галоперидол володіє адренолітичний дією на синаптичні освіти центральної і периферичної нервової системи, усуває невротичні та реактивні стани, блювоту різного походження, має виражену протисудомну дію.
За будовою і фармакодинамічним властивостями до групи фенотіазину близько прилягають похідні тіоксантена, зокрема хлорпротиксен.
На відміну від аміназину хлорпротиксен усуває стан депресії, відчуття болю та відчуття страху. Тому він часто застосовується при психозі, що супроводжується агресивністю, психомоторним збудженням. Надає сильну протиблювотну дію.
м-холіноблокатори. Ця група включає природні речовини, а саме алкалоїди - гіосціаміну, його рецемат атропін, скополамін, що виділяються з беладони, блекоти і дурману. Загальним властивостями речовин є вибірково блокувати м-холінорецепторои. Ця властивість обумовлена подібністю будови м-холіноблокаторів з ацетилхоліном. В основі дії м-холіноблокаторів лежить їх конкурентний антагонізм з ацетилхоліном в деяких холінергічну синапсах. У результаті м-холіноблокатори ускладнюють або роблять неможливою передачу імпульсів з парасимпатичних постгангліонарних волокон на клітини виконавчих органів (серця, гладком'язових органів, залоз зовнішньої секреції), а також імпульсів вступників до потових залоз по симпатичних холінергічну нервах.
Скополамин володіє сильнішим, ніж в атропіну, гнітючим впливом на ЦНС, особливо на ядра вестибулярного нерва. Тому його застосовують при паркінсонізмі, вестибулярних порушеннях, при купировании епілептичного статусу.
Припускають, що ці препарати реагують також з відповідними компонентами клітинної мембрани, роблячи їх непроникними для гістаміну, а гладкі м'язи - нечутливими до нього.
Дані останніх років показують, що існує два типи гістамінових рецепторів. Порушення гістаміном рецепторів Г 1 (Н 1) викликає скорочення гладком'язових органів, в тому числі кишок і бронхів. Ці рецептори блокуються димедролом, дипразином та ін
Порушення гістаміном рецепторів Г 2 (Н 2) стимулює секрецію хлористоводневої кислоти слизовою оболонкою шлунка, викликає тахікардію у морських свинок і гальмує скорочення матки щури. Ці рецептори вибірково блокуються новими синтетичними похідними гістаміну - циметидином і метіамідом. Блокатори гістамінових Н 2-рецепторів позбавлені негативного дії.
Протигістамінні засоби застосовують в основному, з метою симптоматичної терапії. Вони показані при захворюваннях, у патогенезі яких є алергічний компонент (кропив'янка, сінна лихоманка, алергічні ускладнення лікарської терапії) і патологічні реакції організму на переливання крові і кровозамінників.
Крім того, протигістамінні засоби показані: при безсонні (димедрол і похідні фенотіазину) і при променевої хвороби, ці засоби ефективні при паркінсонізмі, хореї, блювоті вагітних, при вестибулярних розладах (хвороба Меньєра), при морській і повітряній хворобі. м-холіноблокатори застосовують з метою профілактики бронхоспазму, при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, при кишковій, нирковій та печінковій кольці, при хворобі Паркінсона, для розширення зіниці і профілактиці заколисування.
1. Засоби центральної дії, що стимулюють ХРТЗ (апоморфин та ін.)
2. Засоби периферичної дії (гірчиця, сульфат міді, блювотний камінь тощо). Препарати викликають блювоту рефлекторно внаслідок подразнення слизової оболонки шлунка. Після перерізання блукаючого нерва блювота не виникає.
3. Кошти як центрального так і периферичного дії (іпекуана та ін.)
Деякі автори ділять блювотні і протиблювотні препарати тільки на дві групи:
препарати центральної і периферичної дії [8].
Ще в одному джерелі пропонується наступна класифікація лікарських засобів, ефективних при блювоті і нудоту [7]:
3.2. ПРОТИВОРВОТНОЕ ЗАСОБИ
Якщо блювотні засоби в даний час застосовуються рідко, то боротьба з блювотою, виснажливої і зневоднює організм, необхідно досить часто.Механізм блювотного акта обов'язково повинен враховуватися при виборі протиблювотних засобів у кожному конкретному випадку. Протиблювотні засоби, як і блювотні, можна розділити на дві групи: центрального і рефлекторної дії.
Якщо причина блювоти пов'язана з безпосереднім роздратуванням блювотного центру, слід застосовувати засоби, що надають заспокійливу і чинять вплив на ЦНС (седативні, снодійні, антихолінергічні, протигістамінні і особливо нейролептики).
Протиблювотну дію нейролептиків групи фенотіазину (аміназин) пов'язано, головним чином, з гальмуючим впливом їх на хеморецепторную пускову зону в довгастому мозку.
При блювоті рефлекторного характеру, причиною якої є подразнення чутливих нервів слизової оболонки шлунка або кишок, застосовують местноанастезірующіе кошти. При спазмі кишок, жовчних і ниркових ходів, сечових шляхів, що супроводжуються блювотою, застосовують спазмолітики.
Серед найбільш відомих у даний час протиблювотних коштів слід відзначити етапіразін, який в 10 разів активніше, ніж аміназин. Етапіразін є активним нейролептическим засобом. Механізм його дії пов'язаний зі здатністю пригнічувати рецептори тригер-зони довгастого мозку.
Показаннями до призначення препаратів цієї групи, зокрема етапіразіна, служить блювота вагітних, блювота, пов'язана із захворюванням шлунка або викликана лікарськими речовинами. Препарат має виражену розслаблюючу дію на м'язи, добре заспокоює гикавку.
При блювоті, пов'язаної з вестибулярними порушеннями, етаперазін і йому подібні речовини малоефективні. Тому при морської або повітряної хвороби зазвичай призначають скополамін (м-антихолінергічну засіб), який має прямим гнітючим впливом на блювотний центр у довгастому мозку. Скополамин входить до складу таблеток "аеронам", застосовуваних проти заколисування і при хворобі Меньєра.
Крім зазначених засобів, протиблювотну дію при порушеннях функції вестибулярного апарату мають препарати ментолу (валідол), що застосовуються всередину. При блювоті, викликаної роздратуванням слизової оболонки шлунка, показано промивання шлунка, анестезія його слизової оболонки холодом (ковтати шматочки льоду), ментол, м'ятна вода або місцевоанестезуючі засоби (анестезин). При спазмі органів черевної порожнини (пілороспазм, жовчна та кишкова колька) і сечових шляхів показані спазмолітики (папаверин).
Таблиця 1. Лікарські засоби, ефективні при блювоті і нудоту
| № п / п | ПРЕПАРАТ | ТОЧКА ДОДАТКИ ДІЇ |
| 1. | Холинолитики, скополамін і деякі кошти, які стосуються блокаторам Н 1-рецепторів гістаміну [ціклізін, дименгидринат (димедрол), дифенгидрамин, меклозин, мепірамін, прометазин] | Блювотний центр |
| 2. | Антагоністи дофаміну, домперидон, метоклопрамід, галоперидол | ХТЗ і кишечник |
| 3. | Фетотіазіни, хлорпромазин (аміназин), прохлорперазин, тріетілперазін | Блювотний центр і ХТЗ |
| 4. | Інші лікарські засоби (при блювоті, зумовленої цитотоксическим дією): кортикостероїди (дексаметазон, метілпреднізалон), набілон (каннабіноїди), бензодіазепіни (діазепам, лоразепам) | Блювотний центр і ХТЗ |
3.3. НЕЙРОЛЕПТИКІВ
Дія похідних фенотіазину є досить складним. Вони підвищують поріг збудливості не тільки чутливих, і рухових елементів підкіркової області і кори великого мозку. Класичним представником похідних фенотіазину є аміназин.Аміназин, як і інші похідні фенотіезана, розчиняється у воді, добре всмоктується і легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У мозку похідні фенотіазину у великій кількості накопичуються в зоровому горбі, подбугорной області, в середньому мозку і значно менше - в корі великого мозку.
Знижуючи збудливість рецепторів тригер-зони блювотного центру, закладеного на дні четвертого шлунка, похідні фенотіазину володіють протиблювотну дію. Вони здатні пригнічувати гикавку. Однак при блювоті, пов'язаної з роздратуванням рецепторів вестибулярного апарату і слизової оболонки травного каналу, ні аміназин, ні інші похідні фенотіазину не ефективні.
Залучення до реакцію центрів подбугорной області, а також інших близько розташованих структур супроводжується зниженням центрального впливу на секреторну діяльність надниркових і інших ендокринних залоз, що призводить, зокрема, до зменшення секреції адреналіну і кортикостероїдів. Обмін речовин і температура тіла знижується. У механізмі гіпотермії, з одного боку, грає роль зниження тонусу симпатичних судиноруховий центри, розширення периферичних судин і збільшення тепловіддачі, а з іншого - зниження теплопродукції у зв'язку зі зниженням обміну речовин.
На біохімічному рівні похідні фенотіазину пригнічують процеси аеробного окислення в нейронах. Гальмують НАД-та НАДФ-залежні дегідрогінази, аденозинтрифосфатаза, цитохромоксидазу і фосфодіестеразу, що призводить до накопичення глюкози і глікогену і сприяє процесам регенерації та відновлення структури нервових клітин. Паралельно зі зменшенням енергетичного обміну під дією похідних фенотіазину знижує обмін фосфоліпідів і білків мозку, а разом з гальмуванням активності аденозинтрифосфатаза зменшується трансмембранний перенос метаболітів.
У низки лікарських препаратів групи бутерофена, що надають виражене депремірующее дію на емоційну і рухову сфери ЦНС, особливий інтерес представляє галопередол.
Механізм депремірующего дії вивчений не достатньо. Подібно аміназину, галоперидол володіє адренолітичний дією на синаптичні освіти центральної і периферичної нервової системи, усуває невротичні та реактивні стани, блювоту різного походження, має виражену протисудомну дію.
За будовою і фармакодинамічним властивостями до групи фенотіазину близько прилягають похідні тіоксантена, зокрема хлорпротиксен.
На відміну від аміназину хлорпротиксен усуває стан депресії, відчуття болю та відчуття страху. Тому він часто застосовується при психозі, що супроводжується агресивністю, психомоторним збудженням. Надає сильну протиблювотну дію.
3.4. Антихолінергічні (холіноблокуючі, холінолітичними) ЗАСОБИ
Антихолінергічними засобами, або холіноблокаторами, називають речовини, що блокують холінорецептори, передуючи вплив з ними ацетилхоліну. У результаті блокади холінорецепторів порушується передача імпульсів з холінергічних нейронів на іннервіруемие ними клітини. Речовини, які блокують м-і н-холінорецептори, володіють недостатньою вибірковістю дії, малоактивні, тому застосовуються дуже обмежено. Більш широко використовуються холіноблокатори, вибірково блокують тільки м-і н-холінорецептори.м-холіноблокатори. Ця група включає природні речовини, а саме алкалоїди - гіосціаміну, його рецемат атропін, скополамін, що виділяються з беладони, блекоти і дурману. Загальним властивостями речовин є вибірково блокувати м-холінорецепторои. Ця властивість обумовлена подібністю будови м-холіноблокаторів з ацетилхоліном. В основі дії м-холіноблокаторів лежить їх конкурентний антагонізм з ацетилхоліном в деяких холінергічну синапсах. У результаті м-холіноблокатори ускладнюють або роблять неможливою передачу імпульсів з парасимпатичних постгангліонарних волокон на клітини виконавчих органів (серця, гладком'язових органів, залоз зовнішньої секреції), а також імпульсів вступників до потових залоз по симпатичних холінергічну нервах.
Скополамин володіє сильнішим, ніж в атропіну, гнітючим впливом на ЦНС, особливо на ядра вестибулярного нерва. Тому його застосовують при паркінсонізмі, вестибулярних порушеннях, при купировании епілептичного статусу.
Припускають, що ці препарати реагують також з відповідними компонентами клітинної мембрани, роблячи їх непроникними для гістаміну, а гладкі м'язи - нечутливими до нього.
3.5.ПРОТІВОГІСТАМІННИЕ ЗАСОБИ
Механізм дії протівогистамінних засобів заснований на їх конкурентному антагонізмі (хімічної або біологічної конкуренції) з гістаміном з подальшою блокадою гістамінореактівних біохімічних систем (гістамінових рецепторів). Вони витісняють гістамін з ділянок цитоплазми, з якими він зв'язується. У цих випадках лікувальну дію забезпечується їх центральним антихолінергічний, седативний і протиблювотну властивостями. У зв'язку з цим все протигістамінні кошти можна розділити на 2 групи: 1) засоби, що пригнічують ЦНС, для яких характерний седативний і снодійний ефект - "нічні" протигістамінні засоби (димедрол, похідні фенотіазину), 2) засоби, що стимулюють ЦНС - "денні" протигістамінні засоби (перновін, діазолін).Дані останніх років показують, що існує два типи гістамінових рецепторів. Порушення гістаміном рецепторів Г 1 (Н 1) викликає скорочення гладком'язових органів, в тому числі кишок і бронхів. Ці рецептори блокуються димедролом, дипразином та ін
Порушення гістаміном рецепторів Г 2 (Н 2) стимулює секрецію хлористоводневої кислоти слизовою оболонкою шлунка, викликає тахікардію у морських свинок і гальмує скорочення матки щури. Ці рецептори вибірково блокуються новими синтетичними похідними гістаміну - циметидином і метіамідом. Блокатори гістамінових Н 2-рецепторів позбавлені негативного дії.
Протигістамінні засоби застосовують в основному, з метою симптоматичної терапії. Вони показані при захворюваннях, у патогенезі яких є алергічний компонент (кропив'янка, сінна лихоманка, алергічні ускладнення лікарської терапії) і патологічні реакції організму на переливання крові і кровозамінників.
Крім того, протигістамінні засоби показані: при безсонні (димедрол і похідні фенотіазину) і при променевої хвороби, ці засоби ефективні при паркінсонізмі, хореї, блювоті вагітних, при вестибулярних розладах (хвороба Меньєра), при морській і повітряній хворобі. м-холіноблокатори застосовують з метою профілактики бронхоспазму, при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, при кишковій, нирковій та печінковій кольці, при хворобі Паркінсона, для розширення зіниці і профілактиці заколисування.
4. КЛАСИФІКАЦІЯ ПРЕПАРАТІВ
Лікарські засоби, що викликають блювоту, класифікують залежно від локалізації точок докладання їх дії. За таким принципом вони поділяються на:1. Засоби центральної дії, що стимулюють ХРТЗ (апоморфин та ін.)
2. Засоби периферичної дії (гірчиця, сульфат міді, блювотний камінь тощо). Препарати викликають блювоту рефлекторно внаслідок подразнення слизової оболонки шлунка. Після перерізання блукаючого нерва блювота не виникає.
3. Кошти як центрального так і периферичного дії (іпекуана та ін.)
Деякі автори ділять блювотні і протиблювотні препарати тільки на дві групи:
препарати центральної і периферичної дії [8].
Ще в одному джерелі пропонується наступна класифікація лікарських засобів, ефективних при блювоті і нудоту [7]:
5. ТАБЛИЦЯ ПРЕПАРАТІВ
| № п / п | Структурна формула | Назва та синоніми | Систематичне назву | Методи отримання | Аналіз | Різне |
| 1. | Апоморфін | 6-methyl-5, 6,6 a ,7-tetrahydro-4 H-dibenzo [de, g] quinoline-10 ,11-diol | [10] | [9], [10] | Вперше синтезовано в 1869 році | |
| 2. | Аміназин (Largactil, Megaphen, Thorazine) | Гідрохлорид 2-хлор-10-(3-діметіламінопро пив)-фенотіазину | [11], [12] | [13] | Вперше синтезований у Франції. Перше повідомлення про нього з'явилося в 1952 році. | |
| 3. | Алімемазін терален, alimezine, nedeltran, temaril. | 10 - (3-диметиламіно-2-метілпропіл)-фенотіазину гідротартрат | ||||
| 4. | Бромопрід. Біморал, Ablex, Digesan, Modulan, Viadil, та ін | 4-аміно-5-бром-N-(2-N, N-діетіламіноетіл)-2-метоксібензамід. | [14] | |||
| 5. | Дімепрамід | 5-нітро-4-диметиламіно-2-метокси-N-(2-діетіламіноетіл)-бензоміда гідрохлорид. | ||||
| 6. | Домперидон мотіліум, домперон, cilroton, peridal. | 5-хлор-1 (1 - (3 - (2-оксо-1-бензімідазолініл) пропіл)-4-піперіділ)-2-бензімідазолінон | ||||
| 7. | Метоклопрамід апо-метоклоп, гастросіл, клометол, метпрамід. | 4-аміно-5-хлор-N-(2-діетіламіноетіл)-2-метоксібензаміда гідрохлорид. | [15] | [16], [17] | ||
| 8. | CuSO 4 * 5H 2 O | Міді сульфат | ||||
| 9. | Меклозин, Бонін | 1 - ((4 - хлорфеніл) фенілметіл) 4 - ((3 - метілфеніл) метил) піперазин | ||||
| 10. | Ондансетрон зофран, латран. | 4Н-карбазол-4-він, 1, 2, 3, 9 - тетрагідро - 9 - метил-3-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл) метил | ||||
| 11. | Пиридостигмина бромід, калімін 60 Н, калімін форте | 3 - ((диметиламіно) карбоніл) окси) - 1-метілпірідінія бромід | ||||
| 12. | Пропазін ampazine, frenyl, promazine, sediston. | Гідрохлориду 10 - (g-діметіламінопропіл)-фентіазіна | [12] | [14] | ||
| 13. | Скополамин, scopolaminum hydrobromicum, hyoscini hydrobromidum. | 9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0 2,4] non-7-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate | [18] | [19] | Вперше синтезовано в 1988 році Е. Шмідтом. | |
| 14. | Трифтазин, стелазін, тріфлюперазін | Дигідрохлорид 2-трифторометил-10-[g-(4 ¢-метілперазініл-1 ¢)-пропіл]-фентіазіна | [12] | [14] | ||
| 15. | Тіетілперазін торекан, торестен, трест. | 2-Етілтіо-10-(3 - (1-метілпіперазініл-4)-пропіл)-фенотіазину дімалеат | ||||
| 16. | Тропісетрон навобан, тропіндол. | {(1αН, 5αН)-8-метил-8-азабіцикло-(3,2,1)-жовтень-3α-муловий ефір} 1Н-індол-3-карбонової кислоти гідрохлорид | ||||
| 17. | Тиопроперазин мажептил, cephalin, thioperazine, vontil. | 2-Діметілсульфамідо-10-(3 - (1-метілпіперазініл-4)-пропіл)-фенотіазін | ||||
| 20. | Флуфеназін, миренні | 4 - (3 - (2 - (трифторометил)-10Н-фенотіазін-10-іл) пропив)-1-піперазінілетанол | ||||
| 22. | Етаперазін, chlorpiprazin, fentazin, perphenazine, trilafon. | 2-Хлор-10-{3 - (1 - (β-оксиетил)-піперазиніл-4)-пропіл}-фенатіазіна дигідрохлорид | [12] |
6. МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ І АНАЛІЗУ
6.1. Отримання та аналіз метоклопраміду
4-аміно-5-хлор-N-[2 - (діетиламіно) етил]-2-метоксібензаміда гідрохлорид Метоклопрамід є специфічним блокатором дофамінових (D2) рецепторів, а також серотонінових (5-HT3) рецепторів.
Препарат має протиблювотну дію, заспокоює гикавку, і, крім того, чинить регулюючий вплив на функції шлунково-кишкового тракту: тонус і рухова активність органів травлення посилюються, а секреція шлунка не змінюється.
Застосовують як протиблювотний засіб при нудоті, блювоті, пов'язаних з наркозом, променевою терапією, побічною дією ліків (препаратів наперстянки, цитостатиків, антибіотиків та ін), при блювоті вагітних, при порушеннях дієти та ін На блювоту вестибулярного генезу метоклопрамід не діє.
Опис. Білий або майже білий кристалічний порошок без запаху або майже без запаху.
Розчинність. Дуже легко розчинний у воді; легко розчинний в етанолі (~ 750 г / л) ІР; помірно розчинний у хлороформі Р; практично не розчиняється в ефірі Р.
Зберігання. Метоклопраміду гідрохлорид слід зберігати в добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла.
ВИМОГИ
Загальна вимога. Метоклопраміду гідрохлорид містить не менше 98,0 і не більше 101,0% C14H22ClN3O2 * HCl в перерахунку на безводну речовину.
Справжність. Можна застосовувати або випробування А і Г, або випробування Б, В і Г.
А. Проводять випробування в інфрачервоній області спектру. Інфрачервоний спектр відповідає спектру, отриманого зі стандартним зразком метоклопраміду гідрохлориду СО, або спектру порівняння метоклопраміду гідрохлориду.
Б. Спектр поглинання розчину випробуваного речовини в HCl (0,01 моль / л) ТР з концентрацією 20 мкг / мл при спостереженні між 230 і 350 нм дає максимуми при довжинах хвиль близько 273 і 309 нм; поглинання в кюветі з товщиною шару 1 см при цих довжинах хвиль становлять відповідно 0,79 і 0,69.
В. Розчиняють 0,05 г випробуваного речовини в 5 мл води і додають 5 мл 4-диметиламінобензальдегідом ІР5; з'являється жовто-оранжеве забарвлення.
Г. Розчин випробуваного речовини з концентрацією 20 мг / мл дає характерну для хлоридів реакцію.
Прозорість і забарвлення розчину. Розчин 1,0 г випробуваного речовини в 10 мл вільної від діоксиду вуглецю воді Р прозорий і пофарбований не більше інтенсивно, ніж стандартний пофарбований розчин ЖлЗ.
Сульфатна зола. Не більше 1,0 мг / м.
Вода. Проводять визначення методом Карла Фішера, використовуючи близько 0,5 г випробуваного речовини; вміст води не менше 45 і не більше 55 мг / м.
PH розчину. PH розчину випробуваного речовини у вільній від діоксиду вуглецю воді Р з концентрацією 0,10 г / мл становить 4,5-6,5.
Сторонні домішки. Проводять випробування, використовуючи в якості сорбенту силікагель Р4, а в якості рухомої фази суміш 95 обсягів 1-бутанолу Р і 5 обсягів аміаку (~ 260 г / л) ІР. Наносять на платівку окремо по 5 мкл кожного з двох розчинів у метанолі Р, містять (А) 50 мг випробуваного речовини в 1 мл і (Б) 0,50 мг випробуваного речовини в 1 мл. Після вилучення платівки з хроматографічної камери дають їй висохнути на повітрі і оцінюють хроматограму в ультрафіолетовому світлі (254 нм). Будь-яке пляма, яка дає розчин А, крім основного плями, не повинно бути більш інтенсивним, ніж пляма, яке дає розчин Б.
Кількісне визначення. Розчиняють близько 0,3 г випробуваного речовини (точна наважка) у 80 мл оцтового ангідриду Р, додають 10 мл розчину ацетату ртуті в оцтовій кислоті ІР і титрують хлорного кислотою (0,1 моль / л) ТР, визначаючи кінцеве значення потенціометричним методом. Кожен мілілітр хлорної кислоти (0,1 моль / л) ТР відповідає 33,63 мг C14H22ClN3O2 * HCl.
ОТРИМАННЯ
1.Соедіненіе формули 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, що володіє протиблювотну дію, отримують хлоруванням сполук формули 2-MeO-4-H2NC6H3COOR (R = алкіл) у положення 5, ацилированием реакційноздатними похідними сполук формули HOOC (CH2) nCOOH (n = 0-2) і обробкою утворюються сполук формули R1HNOC (CH2) COHNR2 [R1 = 2-Cl-4-(ROOC)-5-MeOC6H2] аміном формули H2NCH2CH2NEt2.
2. 2-метокси-4-аміно-5-хлор-N-(2-діетіламіноетіл)-бензаміди (I) отримують реакцією 2-метокси-4-ацетиламіно-5-хлорбензойной кислоти (II), H2NCH2CHNEt2 (III) і PCl3 у співвідношенні 1:1:0,63 при 60-90 ° в присутності піридину, отриманий 2-метокси-4-ацетиламіно-5-хлор-N-(2-діетіламіноетіл)-бензамида витягають толуолом і гідролізують при кип'ятінні з HCl (кислотою).
20 г III в 350 мл абсолютного піридину охолоджують до ~ 10 ° C , При 0 ° доливають 11,83 г PCl3, перемішують при ~ 10 °, додають 35 г безводній II, перемішують при нагріванні до ~ 80 ° C і ~ 4 год при 80-90 °, відганяють у вакуумі піридин, додають 150 мл води і продовжують отгонку залишку піридину, додають 70 мл води і 200 мл толуолу, при охолодженні подщелачивают 20% -ним NaOH до pH 9,5-10,0, розділяють шари, водний шар витягають невеликою кількістю толуолу, органічний шар і екстракт з'єднують, промивають невеликою кількістю води, витягають сумішшю 70 мл концентрованої HCl і 140 мл води, солянокислий екстракт нагрівають 1 год при ~ 100 °, знебарвлюють активованим вугіллям при нагріванні 10-15 хв при 100-102 °, охолоджують до ~ 20 °, встановлюють на pH 6,5-6,8, фільтрують, розбавляють водою, при охолодженні подщелачивают на фенолфталеїн 20% - вим NaOH, осад промивають, сушать, кристалізують з толуолу, отримують I, вихід ~ 88%, t пл. 147-8 °.
АНАЛІЗ
1. Фотометричний метод визначення метоклопраміду (I) заснований на описаній раніше реакції його з о-амінофенолом (II) або його N-заміщеними (N-бензил-, N-саліціліл-або N, N-диметил-) похідними і KIO3. До 15 мл гліцінового буферного розчину (pH 1,7) додають 1 мл 0,05%-ного розчину (II) у спирті або в розведеною HCl (pH 1,5), 1 мл 0,003 М розчину KIO3, вносять пробу розчину (I), розбавляють водою до 25 мл і вимірюють ВП при 520 нм. Розчин I готують, розчиняючи по 200 мг його в 0,5 мл спирту або 0,5 HCl і розбавляючи водою до об'єму 100 мл. По 5 мл приготовлених розчинів розбавляють водою до 50 мл. Розчини підпорядковуються закону Бера в інтервалі концентрацій I 250-1000 мкг в 25 мл. Метод придатний для визначення I в лікарських формах.
2. Швидке і просте визначення метоклопраміду в плазмі здійснюють методом ВЕРХ після депротеїнізация досліджуваних проб за допомогою MeCN, що містить прокаїнамід (внутрішній стандарт). Аналіз проводять на Кл ( 25 см * 4,6 мм ), Що містить Ультрасфер Si (5 мкм), в потоці 65%-ного водного розчину MeCN, що містить 5 ммоль / л (NH4) H2PO4, (pH 7,0) при витраті ПФ 1 мл / хв і флуоріметріческом детектуванні (312/360 нм). ПрО дорівнює 0,89 нг / мл, відкриваємо 99,6%.
3. Метоклопрамід [I, N-(діетіламіноетіл)-2-метокси-4-аміно-5-хлорбензамід] ідентифікують, визначаючи його спектри поглинання в ІЧ-і УФ-області [l (макс.) 278 і 308 м m], реакцією диазотирования або реакцією осадження з йодвісмутовим розчином, БХ в системі C4H9OH + CH3COOH + вода 100:5:30 (Rf плями 0,55) або електрофорезом у 2н HCOOH (проявник - в реактив Ерліха). Кількісне визначення I, що містить у своїй молекулі алифатическую ланцюг і NH2-групу в ароматичному кільці, засноване на ацетилювання I (CH3CO) і алкаліметріческом титруванні ацетілпроізводного I у безводному розчиннику.
4. Методика нітрометріческого мікроопределенія ді-ХГ 2-метокси-5-хлорпрокаінаміда (I прімперан) у таблетках і ін'єкційних розчинах з індикатором Na-сіллю N-нитрозодифениламиноазобензол-м (або п-)-сульфокислоти. 20 мг I змішують з 5 мл 1н HCl, додають 5 мл води, 0,2 г KBr і 1 краплю індикатора, потім титрують 0,01 М розчином NaNO2 до переходу забарвлення розчину з фіолетової в жовту (1 мл 0,01 М розчину NaNO2 відповідає 0,00373 г I). Отримані результати відповідають даним потенціометричного аналізу. Наведено результати визначення I в різних готових лікарських формах.
Бромопрід по структурі і дії близький до метоклопраміду. Хімічно відрізняється лише наявністю атома брому замість хлору в положенні 5 бензольного ядра.
За свідченнями до застосування також близький до метоклопраміду.
Призначають головним чином при нудоті і блювоті, пов'язаних з розладами шлунково-кишкового тракту (зниження тонусу шлунка і кишечника, відрижка, метеоризм і т.д.).
5-нітро-4-диметиламіно-2-метокси-N-(2-діетіламіноетіл)-бензамида гідрохлорид
Діметпрамід також за структурою і механізму дії близький до метоклопраміду.
Застосовують для попередження та купірування нудоти і блювання у післяопераційному періоді, при променевому лікуванні та хіміотерапії онкологічних хворих та ін
Отримання
1.Запропонуєте мають заспокійливу дію з'єднання формули 2-RO-4-R ¢-5-R ¢ ¢ C6H2COR ¢ ¢ ¢ (I).
Приклад. Суміш 40,2 г I (R = Me, R ¢ = NH2, R ¢ ¢ = Cl, R ¢ ¢ ¢ = OH) (Iа), 300 мл NEt3 і 23,2 г Et 2 NCH 2 CH 2 NH 2 кип'ятять 8 год, упарюють, додають 300 мл 10%-ного розчину NaOH, отримують 54,5 г I [R = Me, R ¢ = NH2, R ¢ ¢ = Cl, R ¢ ¢ ¢ = Et2NCH2CH2NH (A)], вихід 91%, т.пл. 145-7 °; з маткового розчину після підкислення виділяють 2,5 г Iа, т.пл. 202-5 °.
Аналогічно отримують I (R = Me, R ¢ = NH2, R ¢ ¢ = Br, R ¢ ¢ ¢ = A) з виходом 93,2%, т.пл. 134-6 °.
2. Сполуки загальної формули 1-ZO-4-X-5-YC6H2CONH-(CH2) nNR ¢ R (R і R ¢ - C2H5; Z - CH3; X - NH2, N (CH3) 2; Y - Cl, Br, NO2 ; n = 2) отримують виходячи з п-аміносаліцилової кислоти (I). I послідовно естеріфіціруют, ацилюється по NH2-групі, алкилируют по OH-групі, вводять заступник Y в 5-положення, обробляють H2N (CH2) NRR ¢ і гідролізують. 883 г I і 970 г 93%-ної H2SO4 кип'ятять з 1875 р абсолютного MeOH 5-6 годин, охолоджують до 30 °, виливають при перемішуванні в розчин 975 г Na2CO3 в 12,5 л води, фільтрують осад, сушать при 60 ° С, отримують МЕ I (II), вихід 86%, т.пл. 119 °. 361 г II ацилюється в 725 мл абсолютного спирту 225 г Ac2O при температурі> 50 °, розбавляють 7,5 л води, перемішують 1,5 години, сушать при 55-60 °, отримують метил-п-ацетіламіносаліцілат (III), вихід 94%, т.пл. 152-3 °. 427 г III розчиняють при ~ 48 ° і перемішують, в 1500 мл ацетону швидко додають 276 г Na2CO3 і 277 г Me2SO4, нагрівають до кипіння, кип'ятять 15 годин, відганяють 1200 мл ацетону, охолоджують до 50 °, розбавляють 2500 мл води, фільтрують осад, сушать при 55-60 °, отримують метил-2-метокси-4-ацетил-амінобензоат (IV) , вихід 78%, т.пл.127 °. 348 г IV в 1800 мл AcOH нагрівають до 30 °, пропускають Cl2 при 15-20 ° до приросту ваги на 112 г , Виливають у 19 л води, витримують 1 год, центрифугують, відмивають осад від ClЇ, сушать при 60 °, отримують метил-2-метокси-4-ацетиламіно-5-хлор-бензоат (V), вихід 86%, т.пл. 153 °. До 345 г V, 670 мл ксилолу і 156 г EtNHCH2CH2NHEt додають 67 г (З-Pr) 3Al, обережно нагріваючи до кипіння і відганяючи дистилят через колонку (висота 30 см ), Після відгону MeOH і частини ксилолу (4 години) охолоджують, додають 1600 мл води і 400 мл концентрованої HCl, фільтрують, відокремлюють водний шар, додають 600 мл 30%-ної Na2CO3, фільтрують N-(діетіламіноетіл)-2-метокси- 4-ацетиламіно-5-хлорбензамід, кип'ятять з 1340 мл концентрованої HCl і 2200 мл води 1,5 години і ще 10 хв з 2 - 3 г активованого вугілля, фільтрують, з фільтрату дією Na2CO3 виділяють N-(діетіламіноетіл)-2-метокси-4-аміно-5-хлорбензамід, вихід 65%, т.пл. 144 °, т.пл. ді-ХГ 136-7 °.
Використання відомих антиеметиків, таких, як антагоністи допаміну (метоклопрамід), кортикостероїди, лоразепам і їх комбінації, надає певний протиблювотну дію, але викликає ряд побічних явищ, у тому числі екстрапірамідні рсстройства, характерні для метоклопраміду. Створення нових протипухлинних препаратів з групи антагоністів рецепторів серотоніну третього типу (5HT3) було результатом спрямованого пошуку активних антиеметиків для хворих, які отримують цитостатичну терапію.
Нудота і блювання, що виникають у процесі цитостатичної терапії, пов'язані з викидом серотоніну (5HT) з ентерохромаффіноподобних клітин слизової оболонки тонкого кишечника. 5HT викликає блювотний рефлекс і відчуття нудоти через активацію аферентних волокон блукаючого нерва. Це в свою чергу викликає звільнення серотоніну в area postrema, розташованої в області дна IV шлуночка головного мозку. Ця багата рецепторами серотоніну формація схильна і прямого впливу цитостатиків, що надходять сюди з кров'ю. Ефект препаратів з групи антагоністів рецепторів 5HT3 щодо попередження нудоти і блювоти, викликаних цитостатиками та опроміненням, пов'язаний з блокадою цих рецепторів на рівні нейронів як периферичної, так і центральної нервової системи.
Клінічне застосування отримали три препарати групи антагоністів 5HT3 - зофран (ондансетрон), навобан (тропісетрону) і Кітрі (гранісетрон). Використання цих антиеметиків істотно розширило можливості застосування високоеметогенних цитостатиків, в першу чергу похідних платини, дозволивши попередити або значно зменшити нудоту і блювання у 70-80% хворих.
Незважаючи на близьке механізм дії, різні препарати групи антагоністів рецепторів 5HT3 (зофран, навобан, Кітрі) відрізняється за своїми фармакокінетичними характеристиками і у зв'язку з цим з оптимального режиму їх застосування.
Препарат зофран (ондансетрон) фірми "Glaxo" в даний час широко використовується як антіеметогенний компонент протипухлинної хіміотерапії. У ряді рандомізованих багатоцентрових досліджень на репрезентативних групах хворих була переконливо показана як значно більша, ніж у метоклопраміду, ефективність препарату, так і його краща переносимість, зокрема повна відсутність серйозних побічних дій, таких, як часті при застосуванні метоклопраміду екстрапірамідні розлади. Так, за зведеними даними літератури, ефективність зофрана по купіруванню блювоти становить 65-86%, а метоклопраміду - 41-64%. Екстрапірамідні розлади спостерігалися у 18-19% хворих, що застосовували метоклопрамід, і не відзначені при використанні зофрана.
У нашій країні зофран зареєстрований наприкінці 1992р. В даний час він вже застосовується у ряді клінік при проведенні протипухлинної хіміотерапії.
2. Машковский М. Д. Ліки CC століття. - М.: ТОВ "Видавництво Нова Хвиля" 1998. - 320 с.
3. Популярна медична енциклопедія. Глав. Ред. Ф. М. Петров, А. Ф. Серенко. М., "Рад. Енциклопедія ", 1968.
4. Анічков С.В., Бєлєнький П.М. Підручник фармакології, - Медгиз Ленінградське відділення, 1955р.
5. Батрак Г.Є. Фармакологія, Київ, "Вища школа", 1980, с. 320
6. Фармакологія, Харкевич Д.А. - Москва «Медицина», 1981р., Стор.246-249
7. Клінічна фармакологія, т.2, Лоуренс Д.Р., Бенітт П.М. - Москва «Медицина», 1993р., Стр.496-505
8. Фармакологія, Кудрін О.М. - Москва «Медицина», 1991р.
9. Новий колориметричний метод визначення хлоргідрату апоморфіну в ін'єкційних розчині. Тончева п., Клоушева А., "Фармація", 1962, 12, № 4, с.10-14
10. Новий спектрофотометричний мікрометод визначення апоморфіну. Clenrum Desigan "Z. Analyt. Chem. ", 1969, 248, № 3-4, 179-180
11. Рубцов М.В., Байчіков А.Г. Синтетичні хіміко-фармацевтичні препарати, Москва, Медицина, 1971, 328 с.
12. Спосіб виділення аміназину. Яригіна Т.І., Москаленко Р.І., Яковлєва Л.Ф., Савельєва Г.І., Кудима Г.І., Шмаков Н.М. [Перм. фармац. ін-т]. Авт. св. СРСР, кл. С07д 93/14, № 487890
13. Державна Фармакопея: Х видання, Москва, Медицина, 1968, 1040 с.
14. Спосіб одержання похідних бензамідів Морі Хіросі, Сібута ТАТЕ. [Тейкоку дзоку Сейяку к.к.], япон. пат. кл. 16С624, (С07с 103/82), № 49-7150
15. Спосіб отримання N-(b-діетіламіноетіл)-2-метокси-4-аміно-5-хлорбензаміда. Лернер О.М., Рачинський Ф.Ю., Авт. Св.СССР, кл.12о.16, (С07с), № 249367
16. Халецький А.М. «Фармацевтична хімія», Ленінград, Медицина, 1966, 764с.
17. Флуоресцентні властивості метоклопроміда і його визначення в готових лікарських формах. Balyens W., Moerloose P. "Analyst", 1978, 103, № 1225, 359-367
18. Метод отримання скополамина з трави індійського Татула. О.М. Бабець, «Фармація», 1963, 8, № 6, с.23-34
19. Кількісний мікроаналіз похідних тропана за допомогою йодмонохлоріда на основі полійодной реакції. Супрун П.П. «Фармація респ. мiжвiд. СБ », 1975, вип.2, 63-66
Препарат має протиблювотну дію, заспокоює гикавку, і, крім того, чинить регулюючий вплив на функції шлунково-кишкового тракту: тонус і рухова активність органів травлення посилюються, а секреція шлунка не змінюється.
Застосовують як протиблювотний засіб при нудоті, блювоті, пов'язаних з наркозом, променевою терапією, побічною дією ліків (препаратів наперстянки, цитостатиків, антибіотиків та ін), при блювоті вагітних, при порушеннях дієти та ін На блювоту вестибулярного генезу метоклопрамід не діє.
Опис. Білий або майже білий кристалічний порошок без запаху або майже без запаху.
Розчинність. Дуже легко розчинний у воді; легко розчинний в етанолі (~ 750 г / л) ІР; помірно розчинний у хлороформі Р; практично не розчиняється в ефірі Р.
Зберігання. Метоклопраміду гідрохлорид слід зберігати в добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла.
ВИМОГИ
Загальна вимога. Метоклопраміду гідрохлорид містить не менше 98,0 і не більше 101,0% C14H22ClN3O2 * HCl в перерахунку на безводну речовину.
Справжність. Можна застосовувати або випробування А і Г, або випробування Б, В і Г.
А. Проводять випробування в інфрачервоній області спектру. Інфрачервоний спектр відповідає спектру, отриманого зі стандартним зразком метоклопраміду гідрохлориду СО, або спектру порівняння метоклопраміду гідрохлориду.
Б. Спектр поглинання розчину випробуваного речовини в HCl (0,01 моль / л) ТР з концентрацією 20 мкг / мл при спостереженні між 230 і 350 нм дає максимуми при довжинах хвиль близько 273 і 309 нм; поглинання в кюветі з товщиною шару
В. Розчиняють
Г. Розчин випробуваного речовини з концентрацією 20 мг / мл дає характерну для хлоридів реакцію.
Прозорість і забарвлення розчину. Розчин
Сульфатна зола. Не більше 1,0 мг / м.
Вода. Проводять визначення методом Карла Фішера, використовуючи близько
PH розчину. PH розчину випробуваного речовини у вільній від діоксиду вуглецю воді Р з концентрацією 0,10 г / мл становить 4,5-6,5.
Сторонні домішки. Проводять випробування, використовуючи в якості сорбенту силікагель Р4, а в якості рухомої фази суміш 95 обсягів 1-бутанолу Р і 5 обсягів аміаку (~ 260 г / л) ІР. Наносять на платівку окремо по 5 мкл кожного з двох розчинів у метанолі Р, містять (А) 50 мг випробуваного речовини в 1 мл і (Б) 0,50 мг випробуваного речовини в 1 мл. Після вилучення платівки з хроматографічної камери дають їй висохнути на повітрі і оцінюють хроматограму в ультрафіолетовому світлі (254 нм). Будь-яке пляма, яка дає розчин А, крім основного плями, не повинно бути більш інтенсивним, ніж пляма, яке дає розчин Б.
Кількісне визначення. Розчиняють близько
ОТРИМАННЯ
1.Соедіненіе формули 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, що володіє протиблювотну дію, отримують хлоруванням сполук формули 2-MeO-4-H2NC6H3COOR (R = алкіл) у положення 5, ацилированием реакційноздатними похідними сполук формули HOOC (CH2) nCOOH (n = 0-2) і обробкою утворюються сполук формули R1HNOC (CH2) COHNR2 [R1 = 2-Cl-4-(ROOC)-5-MeOC6H2] аміном формули H2NCH2CH2NEt2.
2. 2-метокси-4-аміно-5-хлор-N-(2-діетіламіноетіл)-бензаміди (I) отримують реакцією 2-метокси-4-ацетиламіно-5-хлорбензойной кислоти (II), H2NCH2CHNEt2 (III) і PCl3 у співвідношенні 1:1:0,63 при 60-90 ° в присутності піридину, отриманий 2-метокси-4-ацетиламіно-5-хлор-N-(2-діетіламіноетіл)-бензамида витягають толуолом і гідролізують при кип'ятінні з HCl (кислотою).
АНАЛІЗ
1. Фотометричний метод визначення метоклопраміду (I) заснований на описаній раніше реакції його з о-амінофенолом (II) або його N-заміщеними (N-бензил-, N-саліціліл-або N, N-диметил-) похідними і KIO3. До 15 мл гліцінового буферного розчину (pH 1,7) додають 1 мл 0,05%-ного розчину (II) у спирті або в розведеною HCl (pH 1,5), 1 мл
2. Швидке і просте визначення метоклопраміду в плазмі здійснюють методом ВЕРХ після депротеїнізация досліджуваних проб за допомогою MeCN, що містить прокаїнамід (внутрішній стандарт). Аналіз проводять на Кл (
3. Метоклопрамід [I, N-(діетіламіноетіл)-2-метокси-4-аміно-5-хлорбензамід] ідентифікують, визначаючи його спектри поглинання в ІЧ-і УФ-області [l (макс.) 278 і
4. Методика нітрометріческого мікроопределенія ді-ХГ 2-метокси-5-хлорпрокаінаміда (I прімперан) у таблетках і ін'єкційних розчинах з індикатором Na-сіллю N-нитрозодифениламиноазобензол-м (або п-)-сульфокислоти. 20 мг I змішують з 5 мл 1н HCl, додають 5 мл води,
6.2. Отримання та аналіз бромопріда і діметпраміда
4-аміно-5-бром-N-(2-N, N-діетіламіноетіл)-2-метоксібензамідБромопрід по структурі і дії близький до метоклопраміду. Хімічно відрізняється лише наявністю атома брому замість хлору в положенні 5 бензольного ядра.
За свідченнями до застосування також близький до метоклопраміду.
Призначають головним чином при нудоті і блювоті, пов'язаних з розладами шлунково-кишкового тракту (зниження тонусу шлунка і кишечника, відрижка, метеоризм і т.д.).
5-нітро-4-диметиламіно-2-метокси-N-(2-діетіламіноетіл)-бензамида гідрохлорид
Діметпрамід також за структурою і механізму дії близький до метоклопраміду.
Застосовують для попередження та купірування нудоти і блювання у післяопераційному періоді, при променевому лікуванні та хіміотерапії онкологічних хворих та ін
Отримання
1.Запропонуєте мають заспокійливу дію з'єднання формули 2-RO-4-R ¢-5-R ¢ ¢ C6H2COR ¢ ¢ ¢ (I).
Приклад. Суміш
Аналогічно отримують I (R = Me, R ¢ = NH2, R ¢ ¢ = Br, R ¢ ¢ ¢ = A) з виходом 93,2%, т.пл. 134-6 °.
2. Сполуки загальної формули 1-ZO-4-X-5-YC6H2CONH-(CH2) nNR ¢ R (R і R ¢ - C2H5; Z - CH3; X - NH2, N (CH3) 2; Y - Cl, Br, NO2 ; n = 2) отримують виходячи з п-аміносаліцилової кислоти (I). I послідовно естеріфіціруют, ацилюється по NH2-групі, алкилируют по OH-групі, вводять заступник Y в 5-положення, обробляють H2N (CH2) NRR ¢ і гідролізують.
6.3. Отримання та аналіз ондансетрону
4H-карбазол-4-він ,1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-[(2-метил-1H-імідазол-1-іл) метил]Використання відомих антиеметиків, таких, як антагоністи допаміну (метоклопрамід), кортикостероїди, лоразепам і їх комбінації, надає певний протиблювотну дію, але викликає ряд побічних явищ, у тому числі екстрапірамідні рсстройства, характерні для метоклопраміду. Створення нових протипухлинних препаратів з групи антагоністів рецепторів серотоніну третього типу (5HT3) було результатом спрямованого пошуку активних антиеметиків для хворих, які отримують цитостатичну терапію.
Нудота і блювання, що виникають у процесі цитостатичної терапії, пов'язані з викидом серотоніну (5HT) з ентерохромаффіноподобних клітин слизової оболонки тонкого кишечника. 5HT викликає блювотний рефлекс і відчуття нудоти через активацію аферентних волокон блукаючого нерва. Це в свою чергу викликає звільнення серотоніну в area postrema, розташованої в області дна IV шлуночка головного мозку. Ця багата рецепторами серотоніну формація схильна і прямого впливу цитостатиків, що надходять сюди з кров'ю. Ефект препаратів з групи антагоністів рецепторів 5HT3 щодо попередження нудоти і блювоти, викликаних цитостатиками та опроміненням, пов'язаний з блокадою цих рецепторів на рівні нейронів як периферичної, так і центральної нервової системи.
Клінічне застосування отримали три препарати групи антагоністів 5HT3 - зофран (ондансетрон), навобан (тропісетрону) і Кітрі (гранісетрон). Використання цих антиеметиків істотно розширило можливості застосування високоеметогенних цитостатиків, в першу чергу похідних платини, дозволивши попередити або значно зменшити нудоту і блювання у 70-80% хворих.
Незважаючи на близьке механізм дії, різні препарати групи антагоністів рецепторів 5HT3 (зофран, навобан, Кітрі) відрізняється за своїми фармакокінетичними характеристиками і у зв'язку з цим з оптимального режиму їх застосування.
Препарат зофран (ондансетрон) фірми "Glaxo" в даний час широко використовується як антіеметогенний компонент протипухлинної хіміотерапії. У ряді рандомізованих багатоцентрових досліджень на репрезентативних групах хворих була переконливо показана як значно більша, ніж у метоклопраміду, ефективність препарату, так і його краща переносимість, зокрема повна відсутність серйозних побічних дій, таких, як часті при застосуванні метоклопраміду екстрапірамідні розлади. Так, за зведеними даними літератури, ефективність зофрана по купіруванню блювоти становить 65-86%, а метоклопраміду - 41-64%. Екстрапірамідні розлади спостерігалися у 18-19% хворих, що застосовували метоклопрамід, і не відзначені при використанні зофрана.
У нашій країні зофран зареєстрований наприкінці 1992р. В даний час він вже застосовується у ряді клінік при проведенні протипухлинної хіміотерапії.
СЛОВНИК ТЕРМІНІВ
| 1. | Блукаючий нерв - | десята пара черепних нервів у хребетних тварин і людини. Іннервує органи голови, шиї, грудної та черевної порожнин. Беруть участь у регуляції рефлекторних актів. |
| 2. | Хвороба Меньєра - | хворобливий стан, обумовлений дією але організм екзогенних токсинів (наприклад, мікробних) або шкідливих речовин ендогенного походження (наприклад, при токсикозі вагітних. |
| 3. | Булімія - | невгамовний голод, що супроводжується слабкістю, болем у надчеревній ділянці; спостерігається при ендокринних і деяких інших захворюваннях. |
| 4. | Ваготомія - | перетин блукаючих нервів. |
| 5. | Гематоенцефалі- чний бар'єр - | комплексний фізіологічний механізм, знаходиться в ЦНС на кордоні між кров'ю і нервової тканиною. |
| 6. | Гіпертензія - | підвищення гідростатичного тиску в судинах, порожнистих органах або порожнинах організму. |
| 7. | Інтероцепторов - | чутливі нервові закінчення, що сприймають подразнення із внутрішнього середовища організму, розсіяні у внутрішніх органах і кровоносних судинах. |
| 8. | Медіатори - | хімічні речовини, молекули яких здатні реагувати зі специфічними рецепторами клітинної мембрани і змінювати її проникність для певних іонів, викликаючи виникнення потенціалу дії. |
| 9. | Перистальтика - | хвилеподібний скорочення стінок порожнистих трубчастих органів (кишок, шлунка та ін), що сприяють просуванню їх вмісту до вихідних отворів. |
| 10. | Пилорической частини - | трубчасті залози у слизовій оболонці шлунка, розташовані в області переходу шлунка в дванадцятипалу кишку. |
| 11. | Продромальний період - | стадія провісників хвороби - поява її не специфічних ознак. |
| 12. | Секреція - | утворення і виділення залозистими клітинами особливих продуктів - секретів, необхідних для життєдіяльності організму. |
| 13. | Спазмолітики - | лікарські речовини, що знімають спазми гладкої мускулатури внутрішніх органів та ін |
| 14. | Хеморецептори - | чутливі нервові закінчення, що сприймають хімічні подразнення. |
| 15. | Цитостатики - | лікарські речовини, що блокують ділення клітин, що пригнічують реакції імунітету. |
| 16. | Екстрапірамідні система - | сукупність структур, розташованих у великих півкулях і стовбурі головного мозку, що беруть участь в управлінні рухами, регуляції м'язового тонусу, емоційних проявах (сміх, плач). |
| 17. | Етіологія - | вчення про причини хвороби. |
ЛІТЕРАТУРА
1. Машковский М. Д. Лікарські засоби: У 2-х томах. М.: Медицина 1997.2. Машковский М. Д. Ліки CC століття. - М.: ТОВ "Видавництво Нова Хвиля" 1998. - 320 с.
3. Популярна медична енциклопедія. Глав. Ред. Ф. М. Петров, А. Ф. Серенко. М., "Рад. Енциклопедія ", 1968.
4. Анічков С.В., Бєлєнький П.М. Підручник фармакології, - Медгиз Ленінградське відділення, 1955р.
5. Батрак Г.Є. Фармакологія, Київ, "Вища школа", 1980, с. 320
6. Фармакологія, Харкевич Д.А. - Москва «Медицина», 1981р., Стор.246-249
7. Клінічна фармакологія, т.2, Лоуренс Д.Р., Бенітт П.М. - Москва «Медицина», 1993р., Стр.496-505
8. Фармакологія, Кудрін О.М. - Москва «Медицина», 1991р.
9. Новий колориметричний метод визначення хлоргідрату апоморфіну в ін'єкційних розчині. Тончева п., Клоушева А., "Фармація", 1962, 12, № 4, с.10-14
10. Новий спектрофотометричний мікрометод визначення апоморфіну. Clenrum Desigan "Z. Analyt. Chem. ", 1969, 248, № 3-4, 179-180
11. Рубцов М.В., Байчіков А.Г. Синтетичні хіміко-фармацевтичні препарати, Москва, Медицина, 1971, 328 с.
12. Спосіб виділення аміназину. Яригіна Т.І., Москаленко Р.І., Яковлєва Л.Ф., Савельєва Г.І., Кудима Г.І., Шмаков Н.М. [Перм. фармац. ін-т]. Авт. св. СРСР, кл. С07д 93/14, № 487890
13. Державна Фармакопея: Х видання, Москва, Медицина, 1968, 1040 с.
14. Спосіб одержання похідних бензамідів Морі Хіросі, Сібута ТАТЕ. [Тейкоку дзоку Сейяку к.к.], япон. пат. кл. 16С624, (С07с 103/82), № 49-7150
15. Спосіб отримання N-(b-діетіламіноетіл)-2-метокси-4-аміно-5-хлорбензаміда. Лернер О.М., Рачинський Ф.Ю., Авт. Св.СССР, кл.12о.16, (С07с), № 249367
16. Халецький А.М. «Фармацевтична хімія», Ленінград, Медицина, 1966, 764с.
17. Флуоресцентні властивості метоклопроміда і його визначення в готових лікарських формах. Balyens W., Moerloose P. "Analyst", 1978, 103, № 1225, 359-367
18. Метод отримання скополамина з трави індійського Татула. О.М. Бабець, «Фармація», 1963, 8, № 6, с.23-34
19. Кількісний мікроаналіз похідних тропана за допомогою йодмонохлоріда на основі полійодной реакції. Супрун П.П. «Фармація респ. мiжвiд. СБ », 1975, вип.2, 63-66