Ароматичні ацетамінопроізводние

NH ₂ - + H ₂ SO ₄
SO ₃ H

3. Окремі представники ароматичних ацетамінопроізводних
1. Лікарські препарати, похідні п - амінофенолу.
Похідні п - амінофенолу в основі хімічної структури містять молекулу аніліну. Відомо, що анілін, будучи дуже токсичним метгемоглобінобразующім речовиною, разом з тим має здатність знижувати температуру тіла. У як жарознижуючий засіб застосовувався препарат антіфібрін, що представляє собою ацетильований анілін - ацетаніліду. Він має меншу токсичність, але при тривалому застосуванні також викликає отруєння, тому в даний час в медицині не застосовується.
Встановлено, що утворився в результаті гідролізу ацетаніліду анілін окислюється в організмі до п - амінофенолу. Цей процес можна розглядати як захисну реакцію організму, тому що п - аминофенол менш токсичний і порівняно легко виводиться з організму. На основі вивчення фармакологічної дії похідних п - амінофенолу були синтезовані малотоксичні препарати. створення нових лікарських речовин на основі дослідження продуктів перетворення аніліну в організмі стало відомо під назвою «принципу фенацетину».
- Phenacetinum -
1-етокси 4-ацеамінобензол. C ₁₀ H ₁₃ O ₂ N М. М. 179,22
OC ₂ H ₅


NH-C-CH
O

Синоніми: ацетофенетідін, ацетофенелід, фенелін, Фенін та ін
Опис: білий дрібнокристалічний порошок без запаху, злегка гіркого смаку. Температура плавлення 134-136 ⁰ С. Розчиняється в 1400 частинах холодної води, 70 частинах киплячої води і 16 частинах спирту, даючи нейтральні розчини.
Отримання: фенацетин отримують з п - нітрохлорбензола, який дією спиртового розчину їдкого калію в присутності мідного каталізатора переводиться в п-нітрофенетол:
CI OC ₂ H ₅


+ C ₂ H ₅ OH + KOH + KCI + H ₂ O
NO ₂ NO ₂
П - нітрофенетол сірчистим натрієм відновлюють у п - фенетидину:
OC ₂ H ₅ OC ₂ H ₅
4 +6 Na ₂ S +7 H ₂ O 4 +3 Na ₂ S ₂ O ₃ +6 NaOH
NO ₂ NH ₂
Отриманий п - фенетидину переганяють у вакуумі та ацетилює 80% оцтовою кислотою:
OС ₂ H ₅ OC ₂ H ₅
+ CH ₃ COOH + H ₂ O
NH ₂ NHCOCH ₃
Після закінчення реакції масу виливають у воду, фільтрують випав технічний фенацетин і очищають перекристалізацією з води із застосуванням активованого вугілля.
Випробування на справжність:
1. Реакція нітрування.
При струшуванні крупинки препарату з розведеною азотною кислотою розчин забарвлюється в жовтий колір:
OC ₂ H ₅ OC ₂ H ₅
+ HNO ₃ + HOH
NO ₂
NHCOCH ₃ NHCOCH ₃
А при подальшому струшуванні випадає досить об'ємний осад 3 - нітро4-ацетамінофенетола.
2. Реакція окислення з дихроматом калію.
Кип'ятять препарат з розведеною HCI, охолоджують, фільтрують і додають краплю розчину біхромату калію
K ₂ Cr ₂ O _7; при цьому з'являється синьо - фіолетове забарвлення (п - аминофенол), що переходить у вишнево - червоне. Реакція заснована на гідролізі та освіті індофенола:
H ₃ C ₂ O - - N-C-CH ₃ ^HCI H ₅ C ₂ O ^- - NH ₂ +
HO
+ CH ₃ COOH
H OC ₂ H ₅
H ₅ C ₂ O ^- - NH ₂ ^K2Cr2O7 H ₅ C ₂ O - - N-
NH ₂
OC ₂ H ₅
 

^K2Cr2O7 H ₅ C ₂ O - - N = = N - - OC ₂ H ₅
NH _{2
фенетідіновий червоний}
Непрореагіровавшіх п - аминофенол при взаємодії з хіноніміном утворює індофенол:
NH NH ₂
+ O = = N - - NH ₂
O OH
_{хінонімін п-аминофенол}
3. При кип'ятінні з розведеною HCI виділяється CH ₃ COOH, яку можна виявити за запахом.
OC ₂ H ₅ OC ₂ H ₅
+ HCI + HOH +
CI ^-
NH-C-CH ₃ NH ₃ ⁺
    
O
+ CH ₃ COOH
4. Реакція утворення етілацетета.
При дії на фенацетин конц.H ₂ SO ₄ при нагріванні відбувається гидролитическое розщеплення як по амідній, так і з простої ефірної зв'язків, в результаті чого утворюється п - аминофенол, оцтова кислота і етиловий спирт. Оцтова кислота і етиловий спирт утворюють уксусноетіловий ефір.
Методика: обережно нагрівають 1,0 фенацетину з 2 мл конц.H ₂ SO ₄ до початку кипіння, охолоджують і додають 2 мл води; відчувається запах етилацетату.

OC ₂ H ₅ NH ₂
+ H ₂ SO ₄ + CH ₃ COOH + C ₂ H ₅ OH
NH-C-CH ₃ OH
O
CH ₃ COOC ₂ H _{5
етилацетат}
5. Реакція утворення іодоформа.
Фенацетин при нагріванні з кристалічним йодом у лужному середовищі за рахунок етоксігруппи утворює іодоформ.
Методика: до 0,02 фенацетину додають кристалик йоду, кілька крапель розчину їдкого натру і нагрівають, утворюється іодофрм, виявляється по запаху.
2NH-C-CH ₃ - - OC ₂ H ₅ + I ₂ ^NaOH 2 CH ₃ I +
O _{іодоформ}
+2 NH-C - - OC ₂ H ₅ + H ₂ O
Na
6. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 5-10 мл препарату додають 3-5 крапель свіжоприготованого реактиву марки (1 кап формаліну в 1 мл конц.H ₂ SO _4), утворюється буро - червоне забарвлення.
7. Реакція утворення азокрасителя.
Методика: 0,02-0,03 г препарату кип'ятять 2-3 хв з 2-3 мл розведеної HCI, охолоджують і додають 2-3 кап розчину натрію нітрату, отриманий розчин додають по краплях до 2 мл лужного розчину в-нафтолу до появи червоного фарбування:

C ₂ H ₅ O - - NH-C-CH ₃ + HCI OH - - NH ⁺ ₃ CI ^-
O
+ CH ₃ COOH


OH - - NH ₃ ⁺ CI + NaNO ₂ OH - - N ⁺ = N CI ^-
+2 H ₂ O + NaCI OH
OH - - N ⁺ = N CI ^- + ^NaOH HO - - N =
NaO
= N-
_{червоне забарвлення}
Випробування на чистоту
1. Препарат не повинен містити домішок ацетанаіліда (при дії бромної води не повинно бути осаду і каламуть).
2. Не повинно бути вільного п-фенетидину (не повинно бути рожевого забарвлення від додавання 0,1 Н розчину йоду і кип'ятіння цієї суміші).
3. Не повинно бути п-хлорацетаніліда (встановлюється за еталоном на хлорид-іон).
4. Сульфатної золи може бути невагомий залишок, який не повинен давати реакції на важкі метали вище еталона. (Менше 0,1% на 1,0 г препарату).
5. домішка 4-амінофенолу може бути визначена з реакції освіти азо-барвника (див. п. 2) або з розчином нитропруссида натрію (блакитне забарвлення).
Кількісне визначення
У ГФ IX не наведено, проте у разі потреби фенацетин можна визначати кількісно, ​​використовуючи реакцію омилення (в першу чергу).
Але в ГФ Х рекомендують визначати фенацетин в таблетках методом нітрітометріі. Після нагрівання точної наважки препарату з розчином HCI протягом 30 хв утворюється в процесі гідролізу п - фенетидину титруються нітритом натрію в присутності змішаного індикатора: тропеоліну 00 і метилового синього. У еквівалентній точці червоно-фіолетове забарвлення розчину переходить у блакитнувато-зелену.
NHCOCH ₃ NH ₂ N ⁺ = N
^{HCI t NaNO} ₂ CI ^-
_HCI
H ₅ C ₂ OH ₅ C ₂ OH ₅ C ₂ O
Застосування: відрізняється жарознижувальну і болезаспокійливу дію. Але протизапальної активності значно поступається салицилатам, похідним піразолону та іншим сучасним протизапальних засобів.
Є вказівки, що викликає помірну ейфорію.
Застосовують фенацетин головним чином у поєднанні з іншими засобами (анальгіном, кофеїном та ін) при невралгіях, головного болю. Призначають всередину дорослим по 0,25-0,5 г 2-3 рази на день.
ВРД 0,5 ВСД1, 5
При застосуванні фенацетину можуть спостерігатися алергічні реакції. Великі дози препарату можуть викликати метгемоглобінемію та анемію. Описано також випадки «фенацетінового» нефриту, що характеризується канальцевої недостатністю з ацидозом, поліурією, підвищенням вмісту сечовини в крові та інше, не виключено, що порадженіе нирок (типу каппілярного некрозу) викликаються не тільки самим фенацетином, а що міститься в ньому домішкою п - хлорацетанілідом. Сучасні фармакопеї суворо лімітують вміст цієї речовини у препараті.
Припускають, що нефротоксична дія може бути викликано гальмуванням білсінтеза вазодилатирующих простагландинів (ПГЕ). Цей механізм може лежати в основі нефротоксичності інших НПВС.
Імеютс вказівки, що при тривалому застосуванні фенацетину деякі з утворюються метаболітів (ацетил-п-аминофенол, 2 - оксіацето - фенетидину тощо) можуть провокувати утворення пухлин в сечових шляхах.
У минулому фенацетин широко застосовувався у медичній практиці, проте в останні роки у зв'язку з високими токсичними явищами застосування фенацетину заборонено.
Зберігання: список Б, у добре закупореній тарі.
- Paracetamolum -
n-ацетамінофенол, N - (4-гідроксифеніл) ацетаніліду.
NH-C-CH ₃ C ₈ H ₉ NO ₂ M / m 151,16
Про
OH
Синоніми: Опрадол, Панадол, Ушамол, Abesanil, Acemol, Astasol, Efferalgan, Dolamin, Opradol, Panadol, Tylenol, Ushamol, Valadon, Valorin, Volpan, Winadol та ін
Опис: білий або білий з кремовим відтінком кристалічний порошок без запаху. Температура плавлення 168-172 ⁰ С. Легко розчинний у спирті. Має характерний ІЧ-спектр.
Отримання: парацетамол отримують ацетилюванням п-амінофенолу оцтовим ангідридом.
CH _3-C = O
HO - - NH ₂ + O
_{п - аминофенол} CH _3-C = O
_{оцтовий ангідрид}


HO - - NH-C-CH ₃ + СН ₃ СООН
O
_{парцетамол}
Випробування на справжність:
1. проводять по температурі плавлення і поглинання світла в УФ-області. Крім того. Проводять порівняння ІЧ - спектра зі спектром стандартного зразка працетамолоа.
2. Реакція окислення з дихроматом калію K ₂ Cr ₂ O ₇


HO - - NH-C-CH ₃ ^t,-CH3COOH HO - - NH ₂
O
_{парацетамол}
 

^K2Cr2O7 O = = NH + HO - - NH _{2
хінонімін п-аминофенол}
O = = N - - NH _{2
індофенол}
При кип'ятінні з розведеною кислотою хлороводородной парацетамол піддається гідролітичного розщеплення з утворенням оцтової кислоти і п-амінофенолу. Останній окислюється калію дихроматом до хіноніміна, який далі вступає у взаємодію з непрореагіровавшіх п-амінофенолом. У результаті реакції утворюється індофеноловий барвник фіолетового кольору, незмінна при стоянні.
Методика: 0,1 препарату кип'ятять з 2 мл розведеної HCI в теч 1 хв. Додають 10 мл води, охолоджують і додають 1 кап розчину калію дихромата.
3. Реакція гідролітичного розщеплення.
При кислотному гідролізі парацетамолу утворюється CH ₃ COOH, яка може бути виявлена ​​за запахом (п-аминофенол можна виявити по реакції освіти з реакції азокрасителя)
Методика: 0,1 г препарату обережно кип'ятять з 2 мл розведеної H ₂ SO ₄ в теч 2 хв, відчувається запах оцтової кислоти.
HO - - NH-C-CH ₃ + H ₂ SO ₄
O
HO - - NH + CH ₃ COOH
3. Реакція утворення азокрасителя після гідролізу.
Методика: 0,02-0,03 г препарату кип'ятять 2-3 хв з 2-3 мл розведеної HCI, охолоджують і додають 2-3 кап розчину натрію нітрату, отриманий розчин додають по краплях до 2 мл лужного розчину в-нафтолу до появи червоного фарбування:
OH - - NH-C-CH ₃ + HCI OH - - NH ⁺ ₃ CI ^-
O
+ CH ₃ COOH


OH - - NH ₃ ⁺ CI + NaNO ₂ OH - - N ⁺ = N CI ^-
+2 H ₂ O + NaCI OH
OH - - N ⁺ = N CI ^- + ^NaOH HO - - N =
NaO
= N-
_{червоне забарвлення}
5. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 5-10 мл препарату додають 3-5 крапель свіжоприготованого реактиву марки (1 кап формаліну в 1 мл конц.H ₂ SO _4), утворюється буро - червоне забарвлення.
6. Реакція комплексоутворення з заліза (III) хлоридом.
Методика: 0,1 г препарату збовтують з 10 мл води і додають кілька крапель хлориду заліза, з'являється синьо - фіолетове забарвлення.
Про
HO - - N Н-C-CH ₃ + FeCI ₃ - C - З
O Про                                    ₃ Fe *
* Fe (OH) ₃ * H ₂ O + (CH ₃ COO ^-) CI
З одного боку, цю реакцію можна розглядати як взаємодію кислоти (фенольної гідроксіпарацетамола) з сіллю (FeCI _3).
З іншого боку, комплексоутворення є не що інше, як взаємодія кислоти Льюїса-іона Fe ⁺ й підстави - ​​фенолят-аніону.
7. Реакція утворення азокрасителя (№ 2).
Методика: 0,1 парацетамолу збовтують з 2 мл води і додають 1 мл натрію гідроксиду. Потім додають 3 мл свіжоприготованого розчину диазореактивом, з'являється червоне забарвлення.
OH OH
N = N-Ar
+ Ar-N ⁺ = N CI ^{- --NaOH}
NH-COCH ₃ NH-COCH ₃

Приготування диазореактивом: до 50 мл 0,5% розчину кислоти сульфаниловой в 1.5% розчині HCI додають 1мл0, 5% свіжоприготованого розчину NaNO ₂ (натрію нітрату).
8. Реакція з срібла нітратом.
Наявність фенольного гідроксилу обумовлює восстаносітельние властивості парацетамолу - він відновлює металеве срібло з аміачного розчину срібла нітрату.
Методика: до 1 мл 1% розчину парацетамолу в 95% спирті додають 1 краплю аміачного розчину срібла нітрату (змішують 0,1 Н розчин ArNO ₃ з 5Н розчином аміаку в співвідношенні 1:1) і нагрівають. З'являється сірий осад срібла (фенацетин не дає забарвлення).
O
HO - - NH-C-CH ₃ +2 Ag (NH _{3) 2} OH 2Ar +
HO
+ HO - - NC-CONH ₄ +3 NH ₃ + H ₂ O
Випробування на чистоту:
1. Не повинно бути вільного п - амінофнола.
HO - - NH-C-CH ₃ + I ₂ не повинно бути рожевого
O фарбування.
Кількісне визначення:
1. Проводять після гідролізу парацетамолу. В якості титранту застосовують сульфат церію. В основі визначення лежить реакція:
HO - - NH ₂ + 2Ce (SO _{4) 2} O = = NH +
+ Ce ₂ (SO _{4) 3} + H ₂ SO ₄
Ind - ферроген (ЄФ). Титрують до жовтого забарвлення.
2. Нітрітометрія.
Метод заснований на властивості препарату диазотироваться нітритом натрію в соляно - кислому середовищі. Остання потрібна для утворення диазотируются частинки. Титрування проводять в присутності каталізатора KBr.
HO - - NH ₂ + NaNO ₂ +2 HCI - N ⁺ = N CI ^- +
+ NaCI + 2H ₂ O
У присутності калію броміду утворюється диазотируются частка - нітроза бромід Br-N = O, швидкість утворення якої в 300 разів вище, ніж нітрозілхлоріда, а, отже, і швидкість реакції диазотирования зростає. Титруют повільно, тому що швидкість реакції диазотирования мала. Визначення проводять на холоду, оскільки сіль діазонію при нагріванні у водних розчинах нестійка і легко розкладається з виділенням азоту:
проводять у присутності каталізатора KBr.
-N ⁺ = N CI ^{- --OH} + N ₂ + HCI
При визначенні ацильних похідних ароматичних амінів попередньо проводять кислотний гідроліз:
_{HCI, H2O}
HO - - NH-C-CH _3-CH3COOH HO - - NH ₂
O
HO - - NH ₂ + NaNO ₂ +2 HCI HO ₃ S - - N ⁺ = N CI ^- + NaCI +2 H ₂ O
Методика: близько 0,25 г препарату (точна наважка) поміщають в конічну колбу місткістю 100 мл, доливають 10 мл розведеної кислоти хлористоводневої і кип'ятять із зворотним холодильником в теч 1 ч. Потім холодильник промивають 30 мл води, вміст колби кількісно переносять у склянку для диазотирования , промивають колбу 30 мл води, додають 1г KBr. Далі титрують нітритом натрію. Кінцеву точку титрування визначають двома способами:
1) електрохімічним (потенціонометріческое титрування)
2) візуальним (за допомогою внутрішніх і внешгіх індикаторів).
При потенціометріческоі титруванні в якості індикаторного електрода застосовують платиновий електрод; електродом порівняння служить каламельний електрод.
Внутрішні індикатори вказуються конкретно в приватних статтях ГФ. Серед внутрішніх індикаторів використовують тропеолін 00 і 2 краплі розчину метиленового синього, нейтральний червоний (2 кап 0,5% розчину на початку і в кінці титрування) і ін Індикатор тропеолін 00, який у кислому середовищі забарвлений в червоно - фіолетовий колір, від надлишку HNO ₂ стає безбарвним або слабо-жовтим. Титрування з сумішшю індикаторів (тропеолін 00 + метиленовий синій) ведуть до переходу забарвлення від червоно - фіолетового до блакитний, з нейтральним червоним - від темно-червоної до синьої. Витримку в кінці ня з нейтральним червоним збільшують до 2-х хвилин.
Іодкрахмальная папір як зовнішній індикатор може бути застосована в усіх випадках нітрітометріческого визначення фармакопейних препаратів. Індикатор-іодкрахмальная папір - це просочена водними розчинами крохмалю та калію йодиду фільтрувальний папір. Титрує рідина скляною паличкою наносять на смужку іодкрахмальной паперу.
Титрування з іодкрахмальной папером ведуть до тих пір, поки крапля титруемого розчину, узята через 1 хв після додавання розчину натрію нітриту, не буде негайно викликати синє забарвлення паперу.
2KJ +2 NaNO ₂ +4 HCI J ₂ +2 NO + 2NaCI + 2KCI + 2HOH
Паралельно проводять контрольний дослід.
Методика нітрітометріческого методу представлена ​​у вигляді загальної фармакопейної статті «Нітрітометрія» (ГФ XI, вип 1, ст190).
Застосування: основними фармакологічними ефектами препарату є болезаспокійливу і жарознижуючу дії. При прийомі всередину в звичайних терапевтичних дозах (500-600 мг) він швидко і практично повністю всмоктується з травного тракту (при ректальному введенні цей процес більш тривалий). Біодоступність при ентеральному і ректальному введенні схожа. Розподіл в рідких середовищах організму відбувається швидко (досягаючи концентрацій у сироватці крові 5-20 мкг / мл), t _{1 \ 2} з плазми 2-2,5 год, у дітей до 4-5 год, близько 80% препарату виводиться з сечею у глюко-і сульфосвязанной формах і менше 5% у незміненому вигляді. Невелика частина гідроксіміруется з утворенням активного проміжного метаболіту. При передозуванні в умовах виснаження запасів глютаніона проміжні активні метаболіти виявляють гепатотоксичну дію.
Застосовують як болезаспокійливий засіб при головному болю, невралгіях, міалгії, як жарознижувальний - при простудних захворюваннях.
Звичайні дози для дорослих (всередину) - по0 ,5-1, 0 г 4 рази на день (2-х до 4-х г на добу).
Порівняно з фенацетином парацетамол менш токсичний, у меншій мірі сприяє утворенню метгемоглобіну, проте він також може викликати властиві фенацетину побічні явища, при тривалому застосуванні, особливо у великих дозах, не виключена ймовірність нефротоксичної дії.
Побічна дія з боку органів і систем.
1. Серцево-судинна система: при передозуванні може викликати серцево-судинної колапс і ураження печінки;
2. Дихальна система: посилює бронхоспазм у хворих, чутливих до аспірину та інших НПЗЗ; цю обставину необхідно враховувати при призначенні фіксованих комбінацій ацелтілсаліціловой кислоти та парацетамолу, при тяжких отруєннях парацетамолом спостерігається пригнічення функції дихання центрального характеру;
3. Нервова система: в терапевтичних дозах не впливає на настрій, при некрозах печінки, що розвиваються в результаті передозування, спостерігаються енцефалічний розлади з психічними порушеннями, сплутаністю свідомості та порушеннями концентрації, але звичайно без втрати свідомості.
4. Ендокринна система, обмін речовин: експерементально встановлено, що високих дозах пригнічують функцію щитовидної залози і сперматогенез;
5. Кров: дискразії крові - рідкісні ускладнення терапії парацетамолом, не викликає метгемоглобінемію у людей навіть при прердозіровке; є поодинокі повідомлення про розвиток тромбоцитопенії, пов'язані з парацетамолом, іноді може виникати лейкопенія (в 1961 р. описаний випадок розвитку агранулоцитозу); панцитопенія з летальним результатом спостерігалася в одиничних випадках; описані кілька випадків гемолітичної анемії, в одному з яких був генетичний варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази червоних кров'яних клітин;
6. Печінка: є повідомлення, які стверджують, що парацетамол у дозах, значно менших, приймаються при суїцидальних спробах, може викликати ураження печінки у чутливих хворих;
7. Шлунково-кишкового тракту: при коротких курсах лікування не викликає шлунково-кишкових кровотеч; інформація для висновку про вплив препарату на шлунково-кишкового тракту при тривалому застосуванні все ще недостатньо; є також поодинокі повідомлення про виникнення панкреатитів на тлі терапії парацетамолом;
8. Сечовивідна система: ниркова недостатність розвивається при передозуванні приблизно у 12% хворих, які зазвичай беруть алкоголь або препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки (проте вважають, що це, ускладнення не пов'язане з печінковою енцефалопатією); інша точка зору стверджує, що ниркова недостатність виникає при наявності захворювань печінки (поки остаточної відповіді на це питання немає); немає достатніх доказів на користь впливу парацетамолу на формування анальгетической нефропатії;
9. Шкіра: відносно рідко виникають шкірні реакції у вигляді кропив'янки, висипу і дерматитів, що супроводжуються сверблячкою;
Ситуація ризику: застосування парацетамолу пов'язане з ризиком у новонароджених протягом перших декількох тижнів життя, коли шлях перетворення препарату ще не сформувався. Основний шлях біотрансформації парацетамолу - кон'югація з глюкуроновою кислотою. Захворювання печінки можуть загострюватися при лікуванні препаратом, його не рекомендують застосовувати у хворих з важкими захворюваннями серця, нирок і легень. Препарат може пригнічувати активність генетичного варіанту ферменту глюкозо-6-фосфатгідрогенази.
Вплив на плід: вважають, що препарат можна застосовувати під час вагітності та в період лактації, хоча в літературі є одне повідомлення про полігідроамніоне і розвитку ниркової недостатності після народження дитини, мати якої під час всієї вагітності регулярно застосовувала парацетамол.
Передозування: основними ускладненнями передозування парацетамолу є гострий некроз центральної частини печінки або масивний некроз печінки, іноді з летальним результатом. У хворих з гострим некрозом печінки, викликаним парацетамолом, змінюється обмін препарату: подовжується період напівелімінації. При збільшенні t _{1 \ 2} препарату до 4 год і більше слід думати про некрозі печінки.
Зазвичай при ураженнях печінки концентрація препарату становить 250-300 мкг / мл через 4 год і 50-75 мкг / мл через 12 годин після введення препарату.
Тяжкі ураження печінки можуть розвиватися після прийому таких малих доз, як 5,4-5,8 г, а некроз з летальним результатом - після прийому 10г.
Прогноз отруєння парацетамолом різний. При ранній діагностиці та адекватному лікуванні летальність відносно не висока (коливається в інтервалі 2-3,5%).
Лікування: лікування отруєнь зводиться до традиційного промивання шлунка, якщо з моменту отруєння минуло не більше 4 ч.
Специфічна терапія показана, якщо концентрація препарату в плазмі перевищує 200 мкг / мл через 4 год і 500 мкг / мл через 12 ч. Дуже ефективні для запобігання важких уражень печінки донатори сульфгідрильних груп, якщо вони вводяться не пізніше перших 10 год Дуже ефективно лікування цістамін , який в даний час витісняється метіоніном і особливо N - ацетилцистеїном. Природно, що викладена вище інформація про можливе побічну дію парацетамолу і препаратів його містять, анітрохи не претендує на будь-які санкції або обмеження, що стосуються їх застосування, випуску або продажу. По-перше, що складається і набирає чинності система контролю за ефективністю та безпекою приходять на ринок Росії препаратів (як вітчизняних, так і закордонних) стає все більш надійною. По-друге, у зв'язку зі збільшенням номенклатури вітчизняних парацетамолом зменшується кількість зарубіжних препаратів, що випускаються маловідомими виробниками. По-третє, те, про що говорилося вище, відноситься до так званих очікуваним ефектів (тобто відомості про це є у відповідних довідниках, посібниках, підручниках та ін.) Тому, рекомендуючи парацетамол, лікар як і при призначенні будь-якого іншого лікарського засобу, зобов'язаний зважити користь \ ризик від подібного призначення в кожному конкретному випадку. З іншого боку, необхідно пропагувати серед населення необхідність дотримуватися інструкцію із застосування препарату, а при виникненні будь-яких неясностей, а тим більше незвичайної реакції після прийому препарату, негайно обртіться до лікаря.
Парацетамол входить до складу багатьох вітчизняних і зарубіжних комбінованих препаратів (колдрекс, солпадеін, Панадол екстра, сарідон, Ендрюс ансвер, цітрапар, цитрамон та ін.)
Всі ці препарати застосовують при головному болю, простудних захворюваннях.
Сумарний ефект визначається болезаспокійливу та жарознижувальну дію парацетамолу і фармакологічними властивостями додаткових компонентів: протикашльовим - кодеїну, психостимулирующим - кофеїну, судинозвужувальну - фенілефрину (мезатон), відхаркувальну - терпингидрат.
Специфічним протиінфекційних дією дані препарати не володіють.
При їх застосуванні (тим більш тривалому) слід враховувати можливі побічні ефекти парацетамолу і особливості дії інших компонентів (судинозвужувальну властивість мезатону, можливість обстіпаціонного дії кофеїну та ін.) Безконтрольне призначення (в першу чергу дітям) парацетамолсодержащіх препаратів на рекомендується.
Зберігання: список Б.
2. Лікарські препарати, похідні діалкіламіноацетаніліда.
З похідних діалкіламіноацетаніліда в медичній практиці застосовують лідокаїн та тримекаїн, які відрізняються один від одного кількістю метильних груп у бензольному ядрі. Подібність у хімічному будову обумовлює спільність способів отримання, властивостей, випробувань і застосування цих препаратів.
- Trimekainum -
CH ₃ C ₂ H ₅
H ₃ C - - NH-C-CH _2-N * HCI C ₁₅ H ₂₄ N ₂ O
CH ₃ OC ₂ H ₅
М.м. 264,16
2 - (діетиламіно) - N - (2,4,6 - тріметілфеніл) ацетамид гідрохлорид.
Синоніми: Mesdicain, Mesocain.
Опис: білий або білий із слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Дуже легко розчинний у воді, легко-в спирті. Розчини (рН 4,5-5,2) готують на основі ізотонічного розчину натрію хлориду. Температура плавлення 139-142 ⁰ с.
Отримання: препарат отримують з 2,4,6 - тріметіланіліна за наступною схемою:
СН _{3 O} CH _{3 C2H5}
CICH ₂ C _CI HN - _C2H5
Н ₃ З CH ₃ H ₃ C CH ₃ HCI
NH ₂ NH _{2-C-CH 2} CI
O _{2,4,6 - тріметілхлорацетанілід}
CH ₃


H ₃ C CH ₃
NH C ₂ H ₅
C-CH _2-N - * HCI
OC ₂ H _{5 тримекаїн}
Випробування на справжність:
1. Реакція утворення азокрасителя.
При нагріванні препарату з розчинами лугів або кислот утворюється вихідний продукт синтезу - 2,4,6 - тріметіланілін, який дає реакцію диазотирования і освіти азокрасителя, характерна для первинних ароматичних амінів.
CH ₃ OC ₂ H ₅ CH ₃
H ₃ C - - NH-CN NaOH H ₃ C - - NH ₂ +
CH ₃ C ₂ H ₅ CH ₃
C ₂ H ₅
+ NaOOC-CH _2-N
C ₂ H ₅
CH ₃ CH ₃
H ₃ C - - NH ₂ NaNO ₂ H ₃ C - - N ⁺ = N
CH ₃ HCI CH ₃ CI ^-
CH ₃
OH NaO
H ₃ C - - N = N-
CH ₃
2. Відмінна реакція тримекаина від інших місцевоанестезуючих засобів.
У результаті реакції з'являється синє забарвлення, а при УФ - опроміненні спостерігається червоно-рожева флюоресценція.
Методика: 0,005-0,02 г препарату поміщають в пробірку, додають 1 краплю розчину CuSO _4, 0,5 ml H ₂ SO ₄ і повільно нагрівають до 165-175 ⁰ С. Потім охолоджують на повітрі і пробірку поміщають у склянку з холодною водою, обережно по стінці додають по краплях 10 крапель концентрованого розчину аміаку, охолоджують і спостерігають УФ0свете червоно-рожеву флюоресценцію.
3. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 0,001-0,002 препарату додають 4-5 крапель реактиву Марки і нагрівають на водяній бані на протязі 10 хвилин. Утворюються продукти концентрації червоного кольору.
4. Реакція з дихроматом калію у кислому середовищі.
Через кілька хвилин після додавання K ₂ Cr ₂ O ₇ утворюються кристали у вигляді голок, зібрані в пучки.
Методика: 0,05 г препарату розчиняють в 2 мл розведеної HCI, додають 5 мл води і 2-3 кап розчину K ₂ Cr ₂ O _7.
Кількісне визначення.
1. Метод кислотно - основного титрування (КОТ).
Метод КІТ в середовищі протогенного розчинника (крижаної оцтової кислоти, оцтового ангідриду). Метод заснований на властивості протогенного розчинника протонізіровать органічна підстава, посилюючи його основні засоби, і на властивості віднімати протон у молекули титранту. Титрант-0, 1Н розчин хлорної кислоти в безводній оцтовій кислоті, індикатор - кристалічний фіолетовий.
При титруванні розчину слабкої основи в безводній СН ₃ СООН розчином хлорного кислоти ацетат-іони, що зумовлюють в безводній СН ₃ СООН лужність розчину, нейтралізуються іонами ацетон, які зумовлюють в тому ж розчиннику кислотність розчину:
N-+ CH ₃ COOH NH ⁺ - + CH ₃ COO ^-
_{підставу кислота сполучена поєднане підставу
кислота}
HCIO ₄ + CH ₃ COOH CIO ₄ + CH ₃ COOH ₂ ⁺
_{кислота сопряж.основ. сопряж.кіслота}
СН ₃ СОО ^- + СН ₃ СООН ₂ ⁺ 2СН ₃ СООН
Сумарна запис: N - + HCIO ₄ -N ^+-H CIO ₄
2. Методи аналізу по кислоті, пов'язаної з молекулою ароматичного аміну.
Похідні ароматичних амінів, що застосовуються в медичній практиці у вигляді хлористоводневої солей, кількісно можуть визначатися аналогічно солям алкалоїдів методами нейтралізації, аргентометріі або меркуріметріі.
А) Метод нітрітометріі:
Точну навішення препарату розчиняють у воді, додають органічний розчинник для придушення дисоціації виділився при титруванні підстави (додають спирт в кількості 40-60% кінцевого обсягу визначається розчину), 5 крапель розчину фенолфталеїну і титрують при струшуванні розчином їдкого натру до рожевого забарвлення:
CH ₃ C ₂ H ₅
H ₃ C - - NH-CH _2-N * HCI + NaOH
CH ₃ C ₂ H ₅
CH ₃ C ₂ H _{5
ф \ фт} H ₃ C - - NH-CH _2-N + NaCI + H ₂ O
CH ₃ C ₂ H ₅
При цьому обов'язково враховується константа дисоціації.
Б) Меркуріметріческій метод.
До розчину лікарського препарату додають 2-3 кап розчину діфенілкарбазона або 5-7 крапель розчину дифенілкарбазидом, 1-2 краплі розведеної азотної кислоти і титрують 0,1 Н розчином нітрату окисной ртуті до фіолетового фарбування: